基金项目:卫生部科学研究基金(编号:WKJ2011-2-014);
浙江医院医药卫生科研基金(编号:2011YB005);浙江省医学高等专科学校科研基金(编号:2009X ZB09)
作者单位:1.310013 浙江医院,浙江省老年医学重点实验室;
2.310020 浙江省林业技术推广总站
作者简介:毛根祥(1982-),博士,主管药师
通讯作者:王国付,主任医师,E -mail :z pkl g @yahoo .com .cn
·基础研究·
松花粉对D -半乳糖衰老模型小鼠学习记忆功能的影响及机制研究
毛根祥1,曹永葆1,何志华2,王雅珍1,胡细连1,吕远栋1,徐伟红1,王国付1
[摘 要] 目的 探讨松花粉对脑衰老的作用及其相关机制。方法 以100mg /kg D -半乳糖皮下注射建立小鼠衰老模型,灌胃给予模型小鼠高、中、低三个剂量(500mg /kg 、1000mg /kg 、1500mg /kg )的松花粉,并以非酶糖基化抑制剂盐酸氨基胍(AG )为阳性对照,连续给药8周后,采用跳台法测定小鼠的学习记忆能力。处死小鼠获取血清及脑组织,检测晚期糖基化终末产物(AGE )水平,超氧化物歧化酶(SOD )活力、MDA 水平以及炎症因子IL -6和TNF -α水平等衰老相关指标。结果 跳台法检测模型组较正常组潜伏期显著缩短,5min 内错误次数显著增加(P <0.05),而松花粉处理后能显著逆转这一变化(P <0.05),高剂量组效果最佳;同时,松花粉处理组能显著抑制模型组血清及脑组织中AGE 水平及IL -6、TNF -α水平的升高(P <0.05),提高血清及脑组织SOD 活力(P <0.05)并下调MDA 水平(P <0.01)。结论 松花粉能显著改善衰老模型小鼠的学习记忆功能,并上调抗氧化活性和降低衰老相关的炎症介质水平,抑制体内非酶糖基化可能是其发挥延缓衰老作用的机制之一。
[关键词] 松花粉;D -半乳糖;衰老;小鼠;晚期糖基化终末产物
中图分类号:R743 文献标识码:A 文章编号:1009-816X (2012)04-0290-04D OI :10.3969/j .issn .1009-816X .2012.04.10
Effect of Pine Pollen on Learning and Memory Function in D -galactose -induced Aged Mice as well as Its Related Mecha -nisms .M AO Gen -xiang ,CAO Yo ng -b ao ,H E Z hi -hua ,et al .Zhejiang H ospital &Zhejiang Key Labor ato ry o f Ger iatrics .Zhejiang 310013,China [Abstract ]Objective To investigate the effects of pine pollen against cerebral aging as well as its related mechanis ms in an accelerat -ed mouse aging model induced by D -galactose .Methods A group of 4-month -old C57BL /6J mice were treated daily with D -galactose ,D -galactose combined with various dosages of pine pollen (500mg /kg ,1000mg /kg ,1500mg /kg ),D -galactose combined with AGE formation inhibitor aminoguanidine (AG ),and control buffer for 8weeks .At the end of the treat ment ,the learning and memory of mice were detected by step -down test .Serum and cerebral AGE concentration ,SOD activity ,MDA content as well as IL -6and TNF -αlevels were measured .Results D -galactose induced mouse aging model was developed as described before .Pine pollen reversed D -galactose induced aging effects in neural activity and inflammatory cytokine levels ,as evidenced b y improved memory latency time and reduced error rate in step -down test (P <0.05).and decreased concentrations of IL -6and TNF -αboth in serum and brain in aged model mice (P <0.05).Pine pollen blocked D -galactose induced increase of AGE levels in serum and brain .Further more ,the de -clined anti -oxidant activity in the aged model mice was also partly reversed upon pine pollen treatment (P <0.05).Conclusions Pine pollen inhibits AGE formation in vivo ,which at least partially contributes to its beneficial effect on cerebral aging in a D -galactose in -duced aging model .
[Key words ]Pine pollen ;D -galactose ;Aging ;Mice ;Advanced glycation end prod ucts
衰老的非酶糖基化(nonenzymatic glycosylation ,NE G )理论认为糖基化造成的蛋白质等生物大分子的交联损伤是引起衰老的主要原因[1],研究表明非酶糖基化终产物(advanced glycosylation endproduct ,AGE )呈
增龄性升高,与人体的退行性病理生理改变有着密不可分的联系[2]。D -半乳糖致小鼠衰老模型是国内经典的衰老模型,D -半乳糖作为一种还原糖,促进机体的非酶糖基化反应是其加速衰老的主要机制之一[3,4]。松花粉药名松花、松黄,是我国特有的乡土树种———马尾松和油松的花粉,其药食兼用的历史已
逾千年,《本草纲目》等医林著作记载松花粉具有养颜益寿的功效,但就其延缓衰老的现代医学研究罕见报道。本实验拟从体内外水平研究松花粉对非酶糖基化的抑制作用,通过观察松花粉对D-半乳糖致衰老小鼠脑功能的影响,以及脑组织及血清中AGE含量及氧化应激、炎症反应指标等方面的变化,阐明松花粉延缓衰老的作用及其相关机制。
1 资料与方法
1.1 实验动物及主要试剂:雌性C57BL/6J小鼠4月龄,合成证号SCXK(沪)2008-0016,购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。松花粉由中国林业科学研究院松花粉开发研究中心提供,采用5%羧甲基纤维素钠(C MC-Na)配制成所需浓度的混悬液。D-半乳糖、盐酸氨基胍购于Sigma公司。AGE、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)检测试剂盒为R&D公司产品。超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化产物丙二醛(MDA)检测试剂盒购于南京建成生物工程研究所。BCA蛋白浓度测定试剂盒购于上海捷瑞生物工程有限公司。
1.2 实验方法:将60只4月龄雌性C57BL/6J小鼠适应培养1周后,随机分为6组,每组10只,即正常组、模型组、松花粉给药低、中、高剂量组和阳性对照组。采用每天5%D-半乳糖溶液(生理盐水配制) 100mg/kg颈背部皮下连续注射8周建立衰老模型,正常组采用等体积生理盐水皮下注射,松花粉给药组在造模的同时分别每天灌胃给予500mg/kg、1000mg/ kg、1500mg/kg的松花粉,阳性药物组以100mg/kg的氨基胍灌胃,年轻对照组与衰老模型组以等体积的5%C MC-Na溶液灌胃。连续给药8周后,进行小鼠学习记忆能力的测定。处死动物,收集血清、脏器组织进行生化指标检测。
D-半乳糖衰老模型小鼠学习记忆能力的测定(跳台法):将动物放入跳台箱内适应3min,然后立即通36V交流电,动物受到电击,其正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激。记录小鼠第一次从跳台跳下的时间(潜伏期)和5min内从跳台跳下的次数(错误次数)。
小鼠血清和脑组织中AGE、IL-6和TNF-α含量的测定按试剂盒说明书操作进行,采用Elisa法测定。小鼠血清和脑组织中MDA含量和总超氧化物岐化酶(T-SOD)活力测定按试剂盒说明书操作进行,可见分光光度法测定。蛋白浓度测定采用BCA法按照试剂盒说明书进行操作。
松花粉干预AGE生成的体外研究:D-半乳糖0.5mol/L与牛血清白蛋白(B SA,50mg/ml)在10mmol/ L,pH7.4的无菌PB S溶液中、37℃下温育10周,其中含有蛋白酶抑制剂1.5mmol/L PMSF和0.5mmol/L EDTA以及100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。实验组在上述基础上分别加入120m g/dl(低剂量组)和240mg/dl(高剂量组)的松花粉,阳性对照组加入200mmol/L的盐酸氨基胍其余条件不变。空白对照组除了不含上述单糖外也在同样条件下温育。B CA 法测定蛋白含量,而后进行AGE含量测定。
1.3 统计学处理:各组数据采用(x-±s)表示,K-S检验和Levene's检验分别用于分析样本的数据分布正态性和方差齐性,如果数据符合正态分布和方差齐性,则两组间比较采用t检验,否则采用Mann-Whit-ney秩和检验。P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 实验前后小鼠体重变化:通过单因素方差(One-way ANOVA)分析发现,实验开始前各组小鼠间体重无统计学差异(P>0.05),经过8周的处理后,各组小鼠的体重均有增加,各组间的小鼠体重差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 松花粉对衰老模型小鼠记忆的影响:与正常对照组比较,模型组小鼠记忆明显衰退,表现为错误次数增加,潜伏期缩短(均P<0.05)。与模型组比较,松花粉三种剂量均能显著促进衰老小鼠的学习记忆能力,使小鼠错误次数明显减少,潜伏期明显延长,高剂量下效果最佳,与阳性药物氨基胍效果相当,见表1。
表1 跳台法测定小鼠记忆能力的变化(x-±s,n=10)
组 别潜伏期(s)5min内错误次数
正常组138.89±25.467.13±2.11
衰老模型组102.50±34.32＊9.91±3.54＊
低剂量组137.25±30.89■6.41±2.89■
中剂量组132.89±19.17■6.88±1.83■
高剂量组148.13±29.71■4.67±4.18■
氨基胍组136.56±23.60■5.74±2.16■
注:与正常组比较＊P<0.05;与衰老模型组比较■P<0.05
2.3 松花粉对D-半乳糖致小鼠衰老模型血清、脑内AGE含量的影响:与正常组比较,衰老模型小鼠血清、脑组织AGE含量显著增高,而松花粉在低剂量(500mg/kg)时能显著下调血清中的AGE水平,效果接近于阳性药物氨基胍组(100mg/kg),而高剂量下则显著下调脑组织中AGE的生成,见图1。
图1 松花粉对D-半乳糖致衰老模型小鼠
血清(A)或脑组织(B)中AGE含量的影响注:与正常组比较＊P<0.05;与衰老模型组比较#P<0.052.4 松花粉对D-半乳糖致衰老模型小鼠血清和脑组织中炎症因子水平的影响:与正常组比较,衰老模型小鼠血清和脑组织中的IL-6和TNF-α含量显著升高,而不同剂量的松花粉均能显著降低脑组织中的IL-6含量,对于血清只有中剂量(1000mg/kg)的松花粉具有显著下调作用。与模型组比较,各给药组的血清和脑组织中的TNF-α均没有显著下调,见表2。
2.5 松花粉对D-半乳糖致衰老模型小鼠血清和脑组织中MDA水平和总SOD活力的影响:与正常组比较,衰老模型小鼠MDA含量增加,而松花粉可显著抑制MDA含量的增加,见图2。与正常组比较,衰老模型小鼠SOD活力有所下降,松花粉则能部分逆转之。这些结果表明松花粉能显著增强衰老小鼠的抗氧化能力。
2.6 松花粉对体外AGE生成的影响:体外实验表明200mmol/L氨基胍能有效抑制AGE的生成,而120mg/dl(低剂量组)和240mg/dl(高剂量组)的松花粉并不能抑制AGE的生成,见表3。
表2 松花粉对D-半乳糖致衰老模型小鼠炎症因子水平的影响(x-±s,n=10)组 别血清IL-6(pg/ml)脑组织IL-6(pg/mg prot)血清TNF-α(pg/ml)脑组织TNF-α(pg/mg prot)正常组107.94±37.2120.90±19.59154.32±37.9332.45±28.03
衰老模型组145.69±16.71＊47.47±17.08＊260.91±88.90＊86.25±55.10＊
低剂量组131.50±16.0025.67±17.55■210.46±79.8348.34±43.37
中剂量组117.20±19.43■28.09±23.54■187.64±45.2449.48±47.03
高剂量组127.78±26.7828.59±21.89■199.05±76.2152.37±29.35
氨基胍组120.37±38.7325.56±15.29■181.07±81.8638.61±36.20
注:与正常组比较＊P<0.05;与衰老模型组比较■P<0.05
表3 松花粉对AGE生成的体外作用
组 别AGE(ng/mg prot)
空白对照组6.95±0.35
AGE孵育组33.00±3.98＊
松花粉低剂量组(120mg/dl)26.15±5.61
松花粉高剂量组(240mg/dl)28.83±5.59
氨基胍组(200mmol/L)8.53±0.68■
注:与空白对照组比较＊P<0.01;与AGE孵育组比较■P<0.01
3 讨论
AGE的蓄积与脑衰老具有重要的联系,在老年和阿尔兹海默病(Alzheimer's Disease,AD)、帕金森氏病(Par kingson's disease,PD)等神经退行性疾病患者的脑海马区和海马旁区神经细胞中具有较高的AGE 水平,在神经纤维网的神经细胞核周体外AGE也明显多于年轻个体,并且在非AD神经退行性疾病大脑的老年斑和神经纤维缠结中也表现出类似AD的现象[5,6]。
在本实验中,松花粉在不同剂量下对血清和脑组织内的AGE抑制效果不同,对脑组织的AGE生成呈一定的量效关系,高剂量下(1500mg/kg)AGE水平较低,与之对应的是跳台实验显示的是高剂量下D-半乳糖小鼠的学习记忆能力最佳,而对于血清中的AGE生成,松花粉低剂量(500mg/kg)下的抑制效果优于中、高剂量。此外,尽管松花粉在体内显示出一定的抑制非酶糖基化的作用,但通过体外孵育体系发现松花粉并没有直接抑制AGE生成的作用。对此的解释如下:(1)松花粉含有多种成分[7,8],所以在体外实验未能观察到松花粉对AGE的抑制作用可能是其本身所含的促进非酶糖基化的物质产生的作用与其他
抑制非酶糖基化物质产生的作用相互抵消了。(2)松花粉在低剂量下抑制血清AGE 的生成效果优于中、高剂量也可能是由于松花粉含有非酶糖基化的底物,抵消了其他物质对AGE 的抑制作用。(3)脑组织中松花粉高剂量下抑制AGE 的效果最优,可能是由于该剂量下通过血脑屏障而进入脑组织中的活性物质最多。(4)尽管松花粉含有直接抑制AGE 生成的物
质,但在体内还可能通过其抗氧化机制来发挥该作用,因为AGE 可诱导细胞内氧应激水平增加,而活性氧的增加反过来也可以促进非酶糖基化[9,10]
。本实
验的研究发现松花粉确实具有良好的抗氧化作用,低剂量(500mg /kg )下即能显著下调衰老模型小鼠血清和脑组织中的MDA 水平,并且逆转SOD 活力的下降(图2)
。
图2 松花粉对D -半乳糖致衰老模型小鼠的血清(A )和脑组织(B )MDA 水平
以及血清(C )和脑组织(D )总SOD 活力的影响
注:与正常组比较＊P <0.05,
＊＊P <0.01;与衰老模型组比较#P
<0.05,##P <0.01
此外,衰老进程中机体内存在着增龄性慢性低度促炎性反应状态,Franceschi 等将这种现象命名为炎性衰老,它被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决
定因素,与老年相关疾病密切相关[11]。在本实验中,D -半乳糖处理的小鼠血清和脑组织中也确实出现了炎症因子IL -6和TNF -α水平的升高,而松花粉对两者均有一定的抑制作用,表明松花粉延缓衰老的作用与
其抑制炎症反应可能也有一定的关系。
总之,通过本次实验发现松花粉具有一定的改善D -半乳糖衰老模型小鼠学习记忆能力的作用,同时能降低小鼠体内的炎症因子水平,表现出一定的抗衰老效应,其机制可能是通过抑制小鼠体内非酶糖基化来实现的。
(本课题受浙江省林业厅、中国林业科学研究院松花粉开发研究中心和遂昌县人民政府的资助。)
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(收稿日期:2011-12-11)
第16卷第2期北华大学学报（自然科学版） Vol．16No．22015年4月 JOUＲNAL OF BEIHUA UNIVEＲSITY （Natural Science ） Apr．2015 文章编号：1009-4822（2015）02-0199-04DOI ：10．11713/j．issn．1009-4822．2015．02．014 D -半乳糖致衰老小鼠模型的实验研究 鞠文博1，于春艳1，陈建光 2 （1．北华大学基础医学院，吉林吉林132013；2．北华大学药学院，吉林吉林132013） 摘要：目的 探讨应用D-半乳糖制作小鼠衰老模型，并进行指标检测．方法 D-半乳糖连续皮下注射42d 制作 小鼠衰老模型，同时进行体质量变化测量、行为学测试和形态学衰老指标的测定．结果 与正常对照组相比，造 模4周后，D-半乳糖致衰老小鼠体质量显著降低（P ＜0．01）；D-半乳糖致衰老小鼠学习记忆能力减弱，水迷宫探索路径长度、 搜台潜伏期均显著延长（P ＜0．01）；形态学观察显示各器官组织结构出现衰老改变．结论D-半乳 糖可以成功制作小鼠衰老模型． 关键词：D-半乳糖；衰老；行为学检测；形态学检测中图分类号：Ｒ32 文献标志码：A 【引用格式】鞠文博， 于春艳，陈建光．D-半乳糖致衰老小鼠模型的实验研究［J ］．北华大学学报：自然科学版，2015，16（2）：199-202． 收稿日期：2014-11-19基金项目：吉林省教育厅科学技术研究项目（2013-194）；吉林市科技发展计划项目（201464064）．作者简介：鞠文博（1970－），男，副教授，主要从事组织学、药理组织学研究，E-mail ：1024716077@qq．com ；通信作者：陈建光（1962－），男，博士，教授，硕士生导师，主要从事心血管药理学研究， E-mail ：644257703@qq．com．Experimental Study of Aging Mice Model Induced by D-galactose Ju Wenbo 1，Yu Chunyan 1，Chen Jianguang 2 （1．Basic Medical College of Beihua University ，Jilin 132013，China ； 2．Pharmacy College of Beihua University ，Jilin 132013，China ） Abstract ：Objective To explore the application of D-galactose in establishing aging mice model ，and to detect the related indexes．Method D-galactose was given to the mice continuously by subcutaneous injection for 42 days to make aging model．During this period ，their changes in weight ，behavior and senescence indications were measured as well．Ｒesults Compared to the control group ，the body weight of the aging mice decreased significantly after 4weeks modeling （P ＜0．01）．Besides ，both exploration path length and escape latency were seriously prolonged in the water maze experiment （P ＜0．01）， indicating that the ability of learning and memory retarded in the aging mice．Morphological observations showed aging changes in the structures of several organs and tissues．Conclusion D-galactose can successfully establish aging mice model． Key words ：D-galactose ；aging ；behavior detection ；morphological detection 老龄人口的增多促使人们更加关注衰老的研究，脑衰老是人衰老的最明显表现．脑衰老是一个非常复杂的过程，导致脑结构与功能的改变，是由多种因素引起的，学习和记忆能力的减退是其最重要的表现之一 ［1］ ． D-半乳糖是一种机体内正常的营养成分， 能够在正常机体代谢中转变为葡萄糖，从而参与葡萄糖代谢，如果摄入过量则会导致代谢紊乱．在半乳 糖氧化酶作用下，D-半乳糖转化成醛糖和过氧化氢，从而产生大量的超氧化阴离子自由基，使多种
循环神经?网络（RNN ）在实际应?用中很难处理理?长距离依赖的问题。 有的时候，我们仅仅需要知道先前的信息来完成预测任务。例例如，我们有?一个语?言模型?用来基于先前的词来预测下?一个词，?比如我们预测“the clouds are in the sky”最后的词的时候，我们不不需要任何其他的上下?文，很显然下?一个词就是sky 。在这种情况下，相关的信息与需要预测的词位置之间的间隔很?小，?而RNN 可以学会使?用较近距离的信息。 但是到了了?一个更更加复杂的场景，假设我们试着预测“I grew up in France......I speak ?uent French”中最后的词，从这句句话的信息来看，下?一个词很有可能是?一种语?言的名字，但具体到是哪种语?言，我们就需要在与之距离较远的“I grew up in France”中得到。这说明相关信息与当前预测位置之间的间隔就肯定变得相当的?大。 不不幸的是，在这个间隔不不断增?大时，RNN 会丧失学习到连接如此远的信息的能?力力。 深度学习系列列（5）：?长短时记忆?网络（LSTM ） ?一、?长期依赖问题（Long-Term Dependencies ）
当然，在理理论上，RNN绝对可以处理理这样的?长期依赖问题。?人们可以通过调参来解决，但是在实践中，RNN肯定不不能够成功学习到这些知识。Bengio, et al. (1994)等?人对该问题进?行行了了深?入的研究，它们发现?一些使训练RNN变得?非常困难的相当根本的原因。 既然找到了了问题的原因，那我们就能解决它。从问题的定位到解决，科学家们?大概花了了7、8年年的时间。终于有?一天，Hochreiter和Schmidhuber两位科学家发明出?长短时记忆?网络，?一举解决了了这个问题。 ?二、LSTM的核?心思想 Long Short Term?网络，?一般就叫做LSTM，是?一种特殊的RNN变体，它可以学习?长期依赖信息。LSTM由Hochreiter和Schmidhuber在1997年年提出，并在近期被Alex Graves进?行行了了改良和推?广。在很多问题上，LSTM都取得了了相当巨?大的成功，并得到了了?广泛的使?用。 LSTM通过刻意的设计来避免?长期依赖问题。记住?长期的信息在实践中是LSTM的默认属性，?而?非需要付出很?大的代价才能获得的能?力力！ 所有的RNN都具有?一种重复神经?网络模块的链式的形式。在标准的RNN中，这个重复的模块只有?一个?非常简单的结构，例例如?一个tanh层。 LSTM同样是这样的结构，但是其中重复的模块拥有?一个不不同的结构。不不同于单?一神经?网络层，
第八章记忆 1、记忆的多重存储模型 每一结构都有自己的特点，如感觉存储、短时存储与长时存储作为三种不同的记忆结构，在信息存储的时间长短、容量和遗忘快慢等方面有所不同。 A. 感觉存储 视觉形象存储-部分报告法 视觉形象的存储可以瞬间保存较多信息，但是这些信息也可以飞快地消失。 听觉回声存储-部分报告法 B.短时记忆 容量——记忆广度测验、组块测量 声音编码——人们更容易记住听觉呈现的材料。 区别短时记忆与长时记忆实验——自由回忆任务 系列位置曲线——近因效应、首因效应。 为得到这个目标：近因效应来自短时存储，首因效应来自长时存储。 以不同的系列顺序呈现给不同的被试，用拉丁方的方法做到不完全的平衡。 得到：单词频率、呈现速度、系列长度以及心理状态都对首因效应与渐进线有显著作用，但不影响近因效应。 还得到负近因效应：近因部分的回忆率低于系列位置曲线近因部分前面所有部分的回忆率。显著特点：在最后的自由回忆中所有系列的最后几个单词的回忆成绩显著低于渐近线，而在各个系列的立即自由回忆中这些单词的回忆成绩最好，表现成为了近因效应。 另外一种方法 恒定比例法： 三种条件下的系列位置效应：自由回忆、延迟回忆、连续分心实验 立即自由回忆产生了典型的系列位置曲线，延迟自由回忆消除了近因效应，而连续分心实验表现出典型的系列位置曲线. 项目之间的间隔时间/某项目呈现完毕到开始回忆的时间 部分报告法： 2、记忆的加工层次 3、记忆的提取过程 4、启动效应与记忆系统 启动效应：是执行某一任务对后来执行同样的或类似的任务的促进作用，基本特征是与意识分离，是一种无意识的记忆。 启动效应又分直接启动与间接启动。测量方法有知觉辨认、词干补笔、补笔等。碰巧填对的概率是机遇概率，作为测量启动效应的基础值。它们又叫做内隐记忆测验，特点是不要求被试有意识地去提取信息，而是专注于完成眼前的作业即可。而非外显记忆测验，通过自由回忆和再认等传统的测验记忆的方法，其特点是这些测验要求被试有意识地努力去提取信息内隐记忆测验会受到外显记忆测验的影响。 5、遗忘症病人的实验性分离 在同一自变量有向下两种测验产生相反结果的情形称作实验性分离。 遗忘症病人由于某种形式脑损伤而丧失记忆，但是知觉能力、语言能力、智力基本保持完好。实验方法： 将4位遗忘症病人与16位控制组病人学习字单，进行4中记忆测验，自由回忆、再认、模糊字辨认、词干补笔。
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/9017192.html, D-半乳糖衰老小鼠模型的建立 作者：刘佳 来源：《健康必读（上旬刊）》2019年第04期 【摘; 要】目的：建立 D-半乳糖亚急性衰老小鼠模型建立。方法：8周龄ICR小鼠，32只，雌性各半，10%D-半乳糖溶液500mg/（kg·d）颈后部皮下注射.连续注射 56天后后摘眼球取血，颈椎脱臼处死小鼠，并通过检测小鼠血清中 SOD 活力和 MDA 含量，对此衰老模型做出生物学鉴定。结果：造模过程中模型小鼠逐渐变得不活泼，喜蜷缩，脊椎隆起，体形消瘦，皮肤松弛，毛发稀疏、竖起失去光泽等一系列衰老体征，而正常对照组未出现上述衰老体征;与正常对照组相比，模型组血清SOD活力明显降低（P<0.01），差异有显著性意义;与正常对照组相比，血清MDA含量明显升高（P<0.01），差异有显著性意义。结论：本课题组成功建立了 D-半乳糖亚急性衰老小鼠模型。 【关键词】D-半乳糖 【中图分类号】R764;;;;; 【文献标识码】A;;;;; 【文章编号】1672-3783（2019）04-0031-01 【Abstract】Objective：To establish a D - galactose subacute aging mice model.Methods：8 weeks of ICR mice， 32， female and male in half，500 mg/D - galactose 10% solution （kg·D） at the back of the neck subcutaneous; injection . After 56days continuousinjection，blood were sampled from the eyes ，then the mice were executed.Through testing the SOD activity and MDA contentsin the serum， we can make biology identification of the aging mod.Results： The process of building model ，the model mice gradually became less active，liked curled， the spine upheavaled，body were thin ，skin were loose， hair were sparse，erecting and lost shineetc，a series of signs of aging，.However the normal control group did not appear the aging https://www.doczj.com/doc/9017192.html,pared with the normal control group， the model group serum SOD activity decreased significantly （P < 0.01）;Compared with the normal control group， serum MDA contents increased significantly （P<0.01）.Conclusion：Our research group had established the D-galactose subacute aging model mice sucssessfully 【Key word】D- galactose 有文献报道选用D-半乳糖来建立衰老动物模型时发现，雄性大鼠相对于雌性大鼠更为敏感，可以首选雄性SD大鼠作为动物来源。但亦可选用Wistar大鼠、昆明小鼠、ICR小鼠等。目前D-半乳糖致衰老动物模型所需剂量及时间尚无统一规定，剂量范围从50-1250mg/（kg·d）不等。有学者认为，在制备D-半乳糖衰老大鼠或小鼠模型时，给D-半乳糖 50-500mg/（kg·d），连续6-8周比较合适。
一、记忆模型 1、多重存储模型的特点、内容 多重存储模型，记忆由三种记忆存储构成，即感觉记忆、短时记忆和长时记忆。由于特别强调短时记忆和长时记忆分开存储，所以，该模型有时也称作双重记忆模型。外部环境中的刺激，首先进入感觉记忆。感觉记忆是一个大容量存储系统，它记录个体所感觉到的所有信息。需要说明的是，视觉感觉记忆和听觉感觉记忆研究较多。感觉记忆中的信息很快被传递到短时记忆，短时记忆只包含一小部分信息。短时记忆中的记忆很脆弱。除非得到重复否则大约30秒之内便会从记忆中丢失。长时记忆有一个非常大的容量。除了几分钟以上的记忆之外，长时记忆好包含几十年以前的记忆。长时记忆中的记忆相对永久，丢失的可能性相对要小。 按照Atkinson和Shiffrin的假设，短时记忆中的材料按听觉或声音特性编码，而长时记忆中的材料按语义和意义特性编码。 2、工作记忆是我们完成认知任务时，对信息进行暂存储和操作的一个记忆系统。工作记忆不单单是一个被动的存储器。相反，对信息操作的强调意味着，工作记忆更象是一个工作台。在这个工作台上，材料持续地得到处理、结合和转化 3、产生效应是指被试在产生条件下的回忆成绩更好。许多实验都观察到这种效应。实验以英文单词为材料，并且使用了两组被试。一组被试完成产生任务，另一组被试完成大声朗读任务。结果发现，产生任务条件下，被试后来的回忆成绩更好，即出现了产生效应。 4、自我参照效应是指当人们尽力将信息和自己相联系时，回忆出的信息更多。实验要求被试从词的物理特性、听觉特性、语义特性或自我参照等四个角度，对词表进行加工。当人们联系自身加工或考虑一个词时，该词的记忆效果最好。在自我参照研究中，同不能用到自己身上的词相比，人们更可能回忆出能用到自己身上的词。 5、Tulving的记忆模型则把注意力集中在记忆中所存储的材料的性质上。Tulving（1972）认为，情节记忆中存储着关于事件发生时间以及事件之间关系的信息。情节记忆不仅储存着过去发生的事件，还储存着将来发生的事件以及记忆测验上的项目表。 语义记忆是指被组织起来的一般知识，它包括相当稳定的知识结构，包括关于词的知识，也包括许多不容易用词来表达的我们所知道的东西。 程序性记忆是关于如何做某事或关于刺激和反应之间联系的知识。程序性知识经常难以用语言来描述，从发展的角度看，程序性知识在婴儿期最先发展，接着是语义知识，最后才是情节记忆。 二、外显记忆和内隐记忆 1、外显记忆任务要求对先前经历进行有意识回忆。象自由回忆、线索回忆和再认这样的传统记忆测验，都属于外显记忆任务。它们有一个共同特征，即它们都需要外显地参照特定的学习情节，都需要对特定的学习情节进行有意识回忆。 2、内隐记忆任务不要求人们对先前经历进行有意识回忆，而只是要求人们完成一种知觉任务或一种认知任务。典型地，这些任务看起来与先前学习过的任何材料都无关。任务的指导语中也丝毫不提“记得”或“回忆”这样的字样。常用的内隐记忆任务包括词干补全、残词补全、指明几个刺激中自己所偏爱的那一个、词汇判断和知觉辩认。共同特征是在这些任务中，特定学习情节中所编码的信息，无需后来有意识的或深思熟虑的回忆，而是通过先前学习情节中所获得的信息对后来作业的促进作用，表达出来。 3、纯粹暴光效应是指被试对原来不熟悉，但现在通过暴露而熟悉了的刺激的偏爱，因此也称偏爱效应。因为在实际的测验期间并没有提及先前的学习情节，所以，纯粹暴露效应，在性质上，属于内隐记忆任务。 4、目击者证词的可信度的影响因素 心理学家从以下方面提出目击者证词的可信度。当人们识别面孔时，当人们在所目击的事件发生之后接受了误导性的信息时，当人们对从未发生的事件产生虚假记忆时，记忆的不精确性都会出现。面孔识别的准确性受很多因素的影响，人们通常对属于自己种族的面孔记忆得更好，如果事发时目击者对嫌疑犯面孔的注意受到其他刺激的干扰，记忆的准确性也会下降倒摄抑制是记忆研究中的一个重要概念，它是指因为最近学过的新材料的干扰，人们回忆旧材料有困难。倒摄抑制也会导致目击者不精确的记忆。 5、Loftus等人的幻灯片实验，说明什么？ 研究者向被试呈现一系列幻灯片。一辆跑车在一个交叉路口停下来，然后转弯，撞上一个行人。一半被试所看的幻灯片上交叉路口处又准许其他车辆先行的标志。另一半被试则在交叉路口处看到停车标志。呈现时间20分钟～一周，被试回答一些关于交通事故的细节问题。一个关键问题，或者包含于幻灯片中细节一致的信息，或者包含不一致的信息，或者不提及这种细节。回答完问题后，被试看到两张幻灯片，一张上面又准许其他车辆先行的标志，另一张上面有停车标志。被试的任务是选出他们先前看过的幻灯片。结果发现，同接受一致和中性两种信息的被试相比，接受了不一致信息的被试，再认的准确率要低。这说明，事后的误导性信息，会导致不精确的记忆。
5.1.1 LSTM模型概述 长短时记忆网络是一种深度学习方法，目前是机器学习领域中应用最广泛的模型，并在科技领域有了众多应用。在2015年，谷歌通过LSTM模型大幅提升了安卓手机和其他设备中语音识别的能力，之后谷歌使用LSTM 的范围更加广泛，它可以自动回复电子邮件，生成图像字幕，同时显著地提高了谷歌翻译的质量；苹果的iPhone 也在QucikType和Siri中使用了LSTM；微软不仅将LSTM用于语音识别，还将这一技术用于虚拟对话形象生成和编写程序代码等等[56]。 LSTM算法全称为Long short-term memory，最早由Sepp Hochreiter和Jürgen Schmidhuber于1997年提出[57]，是一种特定形式的循环神经网络（RNN，Recurrent neural network，），而循环神经网络是一系列能够处理序列数据的神经网络的总称。RNN在处理时间序列上距离较远的节点时会发生梯度膨胀和梯度消失的问题，为了解决RNN的这个问题，研究人员提出基于门限的RNN（Gated RNN），而LSTM就是门限RNN中应用最广泛的一种，LSTM通过增加输入门（Input Gate），输出门（Ouput Gate）和遗忘门（Forget Gate），使得神经网络的权重能够自我更新，在网络模型参数固定的情况下，不同时刻的权重尺度可以动态改变，从而能够避免梯度消失或者梯度膨胀的问题。LSTM的结构中每个时刻的隐层包含了多个记忆单元（Memory Blocks），每个单元（Block）包含了多个记忆细胞（Memory Cell），每个记忆细胞包含一个细胞（Cell）和三个门（Gate）[58]，一个基础的LSTM结构示例如图5- 1所示：
第四章记忆的贮存 第一节信息加工观 第二节初级记忆和次级记忆 第三节神经水平的贮存 第一节信息加工观 Atkinson ＆Shiffrin（1968）以及Waugh＆Norman（1965）提出了一种信息加工记忆理论。这种理论认为，记忆贮存过程具有以下几步： 一、感觉登记(sensory storage) 1．特点 （1）记亿系统具有加工各种认知代码表象的能力。 （2）认知代码可以通过控制过程(control process)从一个贮存器转移到另一贮存器。其中一个是感觉登记器(sensory register简称SR)， （3）特征觉察和模式识别过程能够迅速产生认知代码，并将其暂时贮存。它不需要分配资源，是自动进行的。 （4）感觉登记器的容量必须很大，因为它对所有的新刺激都要进行短暂地贮存。 （5）感觉登记器具有通道特异性(modality specific)：一部分用来贮存视觉刺激，另一部分用来贮存听觉刺激，可能还有一些部分负责贮存其他各类感觉刺激。 （6）材料在感觉贮存器中保持的时间并不长，视觉刺激大约为250?300毫秒，听觉刺激的保持时间约为它的10倍。 （7）认知编码随着时间的流逝而衰退（decay）或丧失。 （8）为了从感觉登记中转移认知代码，个体必须在它消退之前分配一些资源来提取信息。2．实验证据 全部报告法(whole-report technique)与部分报告法(partial-report technique) Sperling(1960)证明了人们似乎对视觉刺激有极准确和完整的记忆，但保持时间很短。Sperling对其实验结果进行了解释： （1）信息加工系统能够在记忆或缓冲器中将所有的视觉刺激贮存一段极短暂的时间。（2）感觉储存是完整的，因为初始刺激的所有特征都出现在其中。 （3）贮存内容具有前类别性质(precategorical)(Crowder＆Morton，1969；Long，1980)，即信息尚未转换为短时储存和长时储存结构中的听觉编码或语义编码。 （4）Sperling用一个视知觉理论的解释：视觉信息在感觉阶段过后可以被识别、精心制做和复述。被试者之所以不能够报告出多于4个或5个的字母的原因，是因为他们必须对感觉贮存记忆中的内容进行识别并将其转换成能够更持久的代码，而这需要花费时间。再加上项目转移需要按序列顺序进行，所以转换问题更加复杂。当前4个项目从感觉登记中提取出来后，其他内容就已经衰退了。 Neisser(1967)把这种短暂的视觉记忆称为图符(icon)记忆。另外，感觉登记并不仅限于视觉事件，其中还贮存有听觉刺激，可以称为音响(echo)记忆。我们可以猜想，尽管目前的研究主要针对图像记忆和音响记忆，但所有的感官都应该能形成对新近刺激的精确感觉记忆。 二、短时贮存(short-term storage，简称STS) 上述研究表明，呈现时间少于200毫秒的视觉刺激能够保持到形成较持久的认知编码为止，这种较持久的贮存称为短时贮存。短时贮存通常被称为“心理工作台”(Klatzky，1980)。“心理工作台”的含义：
记忆是多重性的 不管你是沉浸在幸福快乐的某段日子，还是陷入悲痛欲绝的某个时期；无论你怦然心动的一刻，还是依依不舍之际，记忆都会潜伏在你身心某处，悄无声息。但几乎我们的所有言行，乃至瞬间的回眸、转身的泪光、浅淡的笑意，记忆都会“原汁、原味、原貌”地收集，存记。如果我们对某句话、某个眼神、某副表情更为留心和在意，那么记忆也会储存得更真切、持久和清晰。当然，记忆不会全部、永远地保存我们所有的经历。有些，记忆甚至可能完全“空白”。而另一些，记忆如刀刻斧凿，任时光流转、岁月漫长，也无法抹去。 记忆无法逃避，如果不想参加晚宴，可以不去。不喜欢某部影片，也可退场；不愿与某人碰面，甚至能遇前回避。但是，记忆的闸门一旦被打开，我们无法逃避。当记忆以贴心的伴侣出现时，我们是快乐、欣慰的。那些曾经的人和事，那些逝去的情景和境地，只有记忆，能让我们恍若回到了从前，如同进入了那亦真亦幻、甜美温馨的梦里。而当记忆似烦人的家伙“不请自来”时，不管你在走路、看书或正观察
某人、某物，乃至酣睡中，它也会“缠上”我们，不仅扰乱思维，还会坏了心绪。尽管我们想摆脱、驱赶，它却像“幽灵附体”，总是“挥之不去”。 记忆是人生的伴侣。这世上，没有什么人和物能与我们一直相随、时刻不离。只有记忆，才是我们最忠实的一生伴侣。不管你身处何方，无论你是怎样的思虑和心绪，只要“一息尚存”，一张褶皱的照片、一首曾流行的歌曲、一本泛黄的日记、一个曾到过的境地、一部留有泪痕的书籍，都可能瞬间激起我们心湖记忆的涟漪。或令我们倍觉温暖和快慰，或使我们深陷伤感和悲凄。而且，不管时隔多久，即使有一天，我们老得都失去了走路和讲话的气力。但记忆犹存，它就像影片，永不过期。一旦放映，总是情节如故、景象依然，一切总是那么动人、清晰，犹似昨昔。 人生不能选择经历，也就无法选择记忆。
小鼠全体实验记录 1，全身拍照 衰老治疗正常组 正常组衰老治疗组 2，全身称重 寿命 1.对平均寿命（mean lifespan）/最大寿命（maximum lifespan）的影响 二、衰老性心脏肥大 1.心室中部横截面染色，观察截面大小情况，年轻小鼠较小，老年小鼠肥大。
2.心脏重量/胫骨长度（mg/mm），表征肥大状况，数值越大，衰老程度越高。（选择原因：胫骨长度在小鼠发育成熟后不再有变化，可作为量化对比标准） 3.左心室（left ventricle，LVs）PAS染色（过碘酸雪夫染色，periodic acid Schiff stain），观察细胞横截面积大小。（心脏肥大是因为细胞个体变大还是细胞数量变多） 4.心肌细胞（cardiomyocyte，CM）横截面积（crosssectional area，CSA）测定。雌雄分组，每个动物选5个独立切片，结果根据平均值计算，测量方法：选取一定面积区域，数区域内细胞数量，计算出心肌细胞横截面积。
5.小鼠心脏部位取材，RT-PCR测量心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）,脑钠素（brain natriuretic peptide，BNP）,肌浆网钙ATP酶（sarcoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA-2）的表达量。 6.Western测生长分化因子11 （growth differentiation factor 11，GDF11）在血浆的水平。老年小鼠少，年轻小鼠多。
三、认知功能 1.Morris水迷宫实验（Morris water maze，MWM）。学习逆转阶段评估短期学习记忆能力、探索阶段评估长期记忆、对象偏好评估识别记忆、对新伙伴的认可能力。 2.海马裂解物中，免疫印迹定量突触蛋白I（synapsin I）、突触素（synaptophysin）、突触后密度蛋白（postsynaptic density protein 95，PSD95）。 3.测定整个海马的基因表达谱，2090个可变表达基因分层聚类。156个最上调和76个最下调的转录物进行基因本体富集分析的网络可视化。
情景联想的记忆方法 情景联想法，是指根据文字内容展开想象，同时通过加入额外的动作、故事、逻 辑等，把前后文的图像联起来，构想出生地活泼的、连续情景的一种记忆方法。 情景联想的记忆方法： 情景记忆法记忆短诗 我们来看《六月二十七日望湖楼醉书》(宋?苏轼)这首诗： 黑云翻墨未遮山，白雨跳珠乱入船。 卷地风来忽吹散，望湖楼下水如天。 诗句翻译：黑云翻滚如同打翻的墨砚与远山纠缠，一会儿我的小船突然多了一些 珍珠乱窜，那是暴虐的雨点。一阵狂风平地而来，将暴雨都吹散。当我逃到望湖楼上，喝酒聊天，看到的却是天蓝蓝，水蓝蓝。 死记硬背：把这首诗读很多遍，脑海中没有图像或者并不关注脑海中的图像。 情景联想：我正坐着船在西湖上游玩，忽然，大片黑云飘了过来，把山顶都遮住了，大滴大滴的雨点像珠子一样“啪嗒啪嗒”地跳到船上，弄得我无处躲藏。正当我着 急的时候，忽然，一阵卷地风刮了过来，把暴雨都吹散了，我赶紧跑到望湖楼上喝酒，往下一看，楼下的水清澈地倒映着蓝天。 如果根据翻译的文字展开想象，也同样有图像感，这比起死记硬背也要好很多， 但是缺乏连续的情景感，这是运用普通理解记忆方法的弊端。而情景联想的优点恰好 是更具有连续的情景感。例如，刚开始的时候加入了“我正坐着船在西湖上游玩”，然 后第一句和第二句之间，加入了“正当我着急的时候”。这样，整个画面就更像一个有 场景、有情节的连续故事。 情景联想的作用，就是让我们大脑里的图像能够像电影情节那样连续展现，以获 得最佳的记忆效果。从记忆的角度来看，短的诗，上下文之间本来也不容易脱节，所 以情景联想法的威力并不那么明显。 情景记忆法记忆长诗 我们再举一首稍微长一点的诗来作说明。 例如《题破山寺后禅院》(唐?常建)这首诗： 清晨入古寺，初日照高林。
D-半乳糖致衰老模型小鼠皮肤衰老的观察 关键词：皮肤衰老半乳糖2008-07-14 00:00 来源：丁香园点击次数：1741 [摘要]目的观察D-半乳糖连续皮下注射对小鼠皮肤衰老指标的影响。方法 3月龄KM雌性小鼠60只,随机分为空白对照组(注射生理盐水)、D-半乳糖低剂量组(80mg/kg)和D-半乳糖高剂量组(1000mg/kg),连续每日背部皮下注射42天后,观察小鼠皮肤中与衰老相关的生化指标及组织病理学变化,并用计算机图像分析系统定量分析。结果高剂量组小鼠真皮厚度〔(624.5±48.5)μm〕较对照组〔(839.3±58.4)μm〕显著变薄(P<0.05),胶原纤维减少,排列疏松,弹力纤维总面积亦显著减少(P<0.05);高剂量组皮肤中超氧化物歧化酶(SOD)活性〔(131.2±11.5) U/ml〕、羟脯氨酸含量〔(0.57±0.13)μg/mg〕显著低于对照组的〔(178.1±20.7) U/ml、(0.74±0.17)μg /mg,P<0.05〕,丙二醛(MDA)含量增加〔(9.4±1.5)nmol/g和 (6.8±1.5)nmol/g,P<0.05〕;而低剂量组上述改变则不显著。结论每日1000mg/kg D-半乳糖连续皮下注射42天,可导致小鼠皮肤的明显衰老,为抗皮肤衰老研究提供一个简便、稳定的实验模型。 衰老是生物体在生命周期中随年龄增长而发生的全身组织、器官功能减退和稳态下降的过程。随着世界人口加速老龄化,抗衰老研究已成为迅速崛起的一门应用科学。若在人体上进行这一漫长衰老过程的研究及对抗衰老药物进行疗效观察是不易做到的,因此,人们根据衰 老的机制建立了许多动物衰老模型。目前,应用最多的是D-半乳糖所致的亚急性衰老模型,它可引起心、肝、肾、脑等重要器官的代谢异常,类似人类自然衰老时的表现[1]。我们于2003年1~6月采用KM雌性小鼠连续皮下注射D-半乳糖,建立小鼠亚急性衰老模型,观察衰老小鼠皮肤中与衰老相关的生化指标及组织病理学变化,为皮肤抗衰老研究提供实验工具。 材料和方法 一、材料与仪器 1.实验动物:选用3月龄清洁级KM雌性小鼠60只(广东医学院实验动物中心提供),平均体重(30±2)g,标准饲料饲养。 2.实验仪器:AE-240型电子分析天平(上海Mettler-Toledo仪器有限公司),JB-2型恒温磁力搅拌器(上海雷磁仪器厂),SHHW21.600三用电热恒温水浴箱子(天津市华北实验仪器有限公司),DHG-9070型电热恒温鼓风干燥箱子(上海医用恒温设备厂),752型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂),内切式组织匀浆机(浙西机械厂);55P-72超速离心机(日本Hitacht公司);计算机图象数字化分析系统(德国LEICA公司)。 3.主要试剂:D-半乳糖(上海试剂二厂);盐酸苄胺(上海试剂厂);硫代巴比妥酸(TBA,美国Sigma公司);四乙二氧基丙烷(瑞士Fluka公司);L-羟脯氨酸(中科院上海生化所);DTNB(德国Feinbiochemica公司);超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒(南京建成生物科技公司);考马斯亮蓝 G250(瑞士Fluka公司);其余试剂均为市售分析纯。 二、实验方法 1.动物分组、给药及处理:动物随机分为3组:空白对照组、D-半乳糖低剂量组和D-半乳糖高剂量组,每组20只。对照组:每日背部皮下注射生理盐水0·2 ml。低剂量组:每日背部皮下注射D-半乳糖80 mg/kg;高剂量组:每日背部皮下注射D-半乳糖1000 mg/kg,注射均按无菌操作进行。42天后,所有小鼠摘眼球放血处死,立即检测全血中过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过
2019年9月第29卷一第9期中国比较医学杂志CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE September,2019Vol.29一No.9卢延华,管博文,孟爱民.衰老动物模型及其研究进展[J].中国比较医学杂志,2019,29(9):109-113. Lu YH,Guan BW,Meng AM.Research progress in aging animal models [J].Chin J Comp Med,2019,29(9):109-113. doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2019.09.017[基金项目]中国医学科学院医学与健康科技创新工程经费资助(2017-I2M-3-015);国家重点研发计划(2017YFA0105204);国家自然科学 基金(81573094)三 [作者简介]卢延华(1993 ),女,硕士研究生,专业:放射医学三E-mail:2439660316@https://www.doczj.com/doc/9017192.html, [通信作者]孟爱民(1963 ),女,研究员,研究方向:造血干细胞放化疗损伤机制研究三E-mail:ai_min_meng@https://www.doczj.com/doc/9017192.html, 衰老动物模型及其研究进展 卢延华,管博文,孟爱民? (中国医学科学院医学实验动物研究所,北京协和医学院比较医学中心,国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室,北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心,北京一100021) 一一?摘要?一衰老是生物体的必然结局三延缓衰老延长寿命二减少老年病改善老年人生活质量一直是人们的研究热点三构建衰老动物模型,使实验动物呈现与人类相似的衰老表型,是研究人类衰老机制和研发抗衰老药物的 重要手段三目前广泛应用的衰老模型,涵盖了从果蝇二线虫等无脊椎动物,到小型鱼类二啮齿动物和非人灵长类等 等三近年来,各种基因修饰小鼠在研究衰老发生二发展及干预评价中起到重要作用;另外在常规模式动物之外,选 用寿命不同的生物以及寿命差异较大的同一物种,进行寿命相关生物学分析也为研究衰老提供了新的手段三由于 衰老是复杂的生物学过程,影响因素多,只有充分进行比较医学研究才能更好地将研究成果转化,为人类健康老年 提供保障三 ?关键词?一衰老;动物模型;比较医学 ?中图分类号?R -33一一?文献标识码?A一一?文章编号?1671-7856(2019)09-0109-05 Research progress in aging animal models LU Yanhua,GUAN Bowen,MENG Aimin ?(Institute of Laboratory Animal Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS);Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College (PUMC);NHC Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine;Beijing Engineering Research Center for Experimental Animal Models of Human Critical Diseases,Beijing 100021,China)一一?Abstract ?一Aging is an inevitable outcome for all organisms.Researchers are exploring how to delay senescence and reduce the incidences of age-related diseases,prolong life-span and improve the quality of life in old age.Establishing aging animal models that show aging phenotypes similar to those of humans is an effective way to explore the mechanisms of human aging and research of anti-aging drugs.There are various animal models,such as nematodes,rodents and primates.In recent years,different types of genetically modified mice have emerged.At the same time,researchers have started to use animal models with different life-spans to conduct comparative studies.As aging is a complex biological process with many influencing factors,only by conducting fully comparative medical research can we better transform the research results of aging and guarantee healthier aging of human beings.?Keywords ?一aging;animal model;comparative medicine 一一据年鉴显示,2017年末中国老年人口(65岁及以上)占全国总人口的11.4%,已达1.58亿[1]三老龄化不可避免地伴随一系列社会医疗问题,衰老相 关疾病也给人类带来了沉重的疾病负担,如何延缓
联想记忆真奇妙 授课日期：年月日 一、辅导目标 1、知识目标：简单了解什么是记忆。 2、能力目标：学会在学习和生活中灵活运用联想记忆法。 3、情感目标：培养联想的兴趣。 二、教学重点：培养联想的兴趣。 三、教学难点：学会在学习和生活中灵活运用联想记忆法 四、教学准备：多媒体课件 五、教学方法：讨论法、讲授法 五、设计思路 通过丰富多彩的活动让学生领悟联想记忆的奇妙。在暖身操活跃气氛的基础上，小故事大道理通过一个有趣的故事，告诉学生什么是联想记忆，让学生初步体会它的妙处。接着，教给学生三种具体的联想记忆法，让学生尝试。然后给出三组词，让学生进行实践。再通过奇思妙想进行拓展。从而使学生喜欢上联想记忆，并在学习和生活中有意识地运用联想记忆法。 六、教学过程 1、暖身操 1、想一想，有什么方法能在30秒内记住这些数字？ 5 8 12 15 19 22 2 6 29 2、“木”通过怎样的变化才能和“雪”联系起来？ 木——柴、柴——火、、、 、——雪 教师：先给学生一组（例1）数字，告诉他们要在30秒内记住这些数字，同时告诉他们会用时钟帮他们计时。时间到时，请几个学生回答他记住哪些数字并写在黑板上，以免忘记了学生答案，看是否有学生能在30秒内记住这些数字？如果有学生能在30秒内记住那些数字，要求学生起来跟大家一起分享他的方法；如果没有学生做到，重现数字，引导学生对这些数字进行观察，并找出其中的规律，再问学生现在能否在30秒内记住这些数字？做完第一题，引导学生明白，要记忆好和牢可以通过找它们其中规律；使学生明白机械记忆，比较难。第二题给学生一个字“木”，要求学生经过5步后，能与“雪”联系在一起，先给学生做出两个引导，使学生可以通过组词使“木”和“雪”联系起来，等学生做完之后，再请几个学生起来回答。然后总结几个学生的答案，看多出了多少个字，问学生除了记住了“木”和“雪”，还记住了哪些字？使学生明白，要记忆多，可以给事物嫁接桥梁，桥梁越多，记住的东西就越多，初步体验联想记忆的妙处。 学生：…… 2、导入新课 （1）小故事大道理 三国时期的吴国大将军周瑜小时候记忆力非常好。有一天，他的外公从外面买回7坛酒、9条鳝鱼、8条泥鳅，一共花了159两银子。过了一个星期，外公问他，那天买了些什么，花了多少银子，记不记得？ 周瑜胸有成竹地指着自己的脑袋说：“都在这儿装着呢！那天外公你买了7坛白酒（79）、9条鳝鱼（93）、8条泥鳅（泥巴），一共一壶酒（159）两银子”外公听后又惊又喜，连连称赞。 教师：请一个学生给同学念故事一段故事，然后把数字遮起来，问学生周瑜能否回答对外公的问题？接着学生是周瑜，能否回答对呢？请几个学生起来试着回答，同样，对那些会回答
第四章记忆结构（6课时） 记忆是认知心理学研究的一个重要领域。自德国心理学家艾宾浩斯（H.Ebbinghaus）1885年出版《记忆》一书，开创了记忆研究新纪元以来，记忆问题在各个历史时期都受到重视。Ebbinghaus对长时记忆的研究有着突出的贡献；Bartlett对记忆材料如何保持的研究也引人注目。20世纪50年代，由于工程技术的发展，心理学家开始重视容量有限的几个项目被控制、保持的现象——短时记忆，突破了过去把记忆看成是一个单一整体，提出了两种记忆说。后来一些心理学家又研究保持时间更短的感觉记忆，产生了多重存贮说。同时，由于信息加工论的引入，长时记忆的研究也取得了瞩目的成果。如情景记忆和语义记忆、长时记忆模型等。 从上面对记忆研究的历史的简短回顾，可以发现记忆结构问题是认知心理学研究的一个重大问题，它反映了近百年来记忆研究在基础理论上的巨大变化。 第一节两种记忆说（2课时） 一、两种记忆系统的模型（重点掌握） （一）Ebbinghaus在研究长时记忆中已经涉及到短时记忆的现象。他在研究无意义音节的系列学习中发现，当每个音节只学习一次时，可以回忆起7个音节，这实际上就是短时记忆现象，但他没有注意到这个现象的更深层次的问题，没有把短时记忆和长时记忆区分开来。 美国哲学家和心理学家W.James（1890）根据意识经验区分了初级记忆和次级记忆。初级记忆是一种直接记忆，它能意识到并能忠实地重现刚刚知觉到地事件。初级记忆具有暂时地性质，次级记忆是一种间接记忆，是当前意识以外的过去泾阳的贮存，具有长期性质。Waugh和Norman借用了James的初级记忆和次级记忆两个术语，提出了两种记忆说。 （二）两种记忆说的基本内容（一般掌握） Waugh和Norman的初级记忆（Primary memory）和次级记忆（Secondary memory）指的是短时记忆和长时记忆。他们首创用框图