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几种药用新辅料相关性质的比较研究

聂淑芳，潘卫三

（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016）

摘要:随着高分子材料学的发展，可供药用的新聚合物不断增加，亲水性聚合物是其中应用最广的一类，该类聚合物在水中或消化液中能够膨胀，其特定的结构能保留水分并形成膨胀性水凝胶屏障而控制药物的释放。

目前国内应用最广的亲水凝胶骨架材料是HPMC，大多数报道或上市的缓释制剂均采用

这一辅料，对该辅料的应用和因素考察的研究也最多。尽管HPMC具有性质稳定，可供选择的型号多，缓释效果优良等特点，但是这种辅料的体外释药特征很单一，对于水溶性药物往往存在初期突释现象，而对于水难溶性药物末期往往存在释药不完全的现象。为了进一步丰富国内缓释材料品种，推广新型辅料的应用，本文对国外几种新型亲水高分子辅料（聚氧乙烯，海藻酸钠和黄原胶）的性质作了深入研究，并结合有关高分子化学理论(聚合物溶蚀理论，聚合物中药物扩散理论等)，探讨了这三种辅料应用于缓、控释制剂时与HPMC之间的差异以及主要的释药机制，为将来合理应用这几种优良辅料提供理论依据。

1前言

在众多的现代药物剂型和药物制剂中，高分子材料扮演了十分重要的角色。随着高分子材料学的发展，可供药用的新聚合物不断增加，亲水性聚合物是其中应用最广的一类，该类聚合物在水中或消化液中能够膨胀，其特定的结构能保留水分并形成膨胀性水凝胶屏障而控制药物的释放。目前国外研究较多，发展较快的新型亲水性聚合物主要包括：（1）非离子型水溶性纤维素衍生物，如HPMC：Methocel (R)； HPC :Klucel(R) ；HEC： Natrosol(R)；（2）非离子型水溶性氧乙烯基均聚物，如PEO：Polyox(WSRN-12K,WSRN-60K,WSR-301, SR-coagulant, WSR-303,WSR-750…) （3）离子型水溶性多聚糖胶，如xantham gum, alginate, chitosan （4）水不溶性可膨胀丙烯酸交联均聚物和共聚物，如Carbopol(R) (971PNF,974P, 934p)。

从某种意义上来说，一种优良的新辅料的开发，其意义远远超过一种新药的开发。因为新辅料的应用可开发出一大类新剂型，一大批新制剂产品，并带动一大批制剂产品质量的提高，取得十分显著的经济效益和社会效益。我国出于对新辅料的重视，先后开发生产了丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、卡波姆、波洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、环糊精等十余个新辅料；然而应当正视，与发达国家相比，我国在药用辅料研制和开发应用方面仍处于落后状态，远远不能适应现代化制剂生产的要求，表现在：（1）新辅料的研究与开发力度不够；（2）辅料工业生产的专业化程度低；（3）新辅料的应用水平低下；（4）缺乏全面系统的药剂辅料研究资料。

为了进一步丰富国内缓释材料品种，推广新型辅料的应用，本实验室对国外几种新型亲水高分子辅料（聚氧乙烯，海藻酸钠和黄原胶）的性质作了深入系统的研究，并结合有关高分子化学理论(聚合物溶蚀理论，聚合物中药物扩散理论等)，探讨了这几种辅料应用于亲水凝胶骨架片时与HPMC之间的差异以及主要的释药机制，为加快国内合理应用这几种优良辅料提供理论依据和药剂学资料。

聚氧化乙烯（Polyethylene oxide，PEO）为白色易流动的高聚物，它具有如下结构：（CH2CH2O）n，分子量小于2万的称为聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）；分子量大于2万的则称为聚氧化乙烯（PEO），是环氧乙烷经多相催化开环聚合而成的一种水溶性高分子

均聚物[1]。国外聚氧化乙烯树脂已被美国药典所收载[3]，并且广泛用于双层渗透泵、凝胶骨架片以及生物粘附制剂等各类药物传递系统的开发与研究中[4-10]。在国内只有工业级的聚氧化乙烯树脂，主要用于造纸等工业用途，尚无相关药用标准，也无药用规格的产品 [2]。

海藻酸钠（Sodium alginate,NaAlg）是天然亲水性聚糖（海藻酸）的钠盐，常用作食品添加剂和药用辅料，具有生物亲和性和生物可降解性。它主要由β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡萄糖醛酸的钠盐两种单元结构组成，不同来源的海藻酸钠这两种单元结构的比例不同。海藻酸钠已经被收载在美国药典和欧洲药典中，它除了作为片剂粘合剂和崩解剂外，目前作为亲水凝胶骨架材料逐渐被人们接受。国外对海藻酸钠在药剂领域中的应用研究比较活跃[11-12]，近年来我国科研人员也对其进行了开发和利用，但其作为缓释制剂的报道尚不多见。

黄原胶（Xanthan Gum，XG）又名汉生胶、苫莼胶，为白色或米黄色微具甜橙嗅的粉末，是由黄单孢菌属微生物对糖发酵作用后提炼而成的一种生物高分子多聚糖，它具有纤维素的主链和低聚糖的侧链，相对分子量在2×106～50×106之间，具有良好的粘度和流变学特性，无毒、无药理作用，1969年就被FDA首先批准用于食品药品。在药剂学领域，目前主要应用于液体和半固体制剂中起增稠、助悬、乳化和稳定作用[13-15]。国外已有许多学者对黄原胶在缓释固体制剂中的应用进行了积极研究[16-21]，而目前国内在这方面的应用研究尚不多见[22-25]。

2实验材料与方法

2.1材料与仪器羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M、K15M和K100M ，上海卡乐康辅料有限公司）；聚氧乙烯（PEO80、PEO200、PEO300、PEO400和PEO600，分子量范围80～600×104，上海联胜化工产品有限公司，上海，中国）；海藻酸钠（SAL，美国ISP公司提供，KELTONE HVCR；KELTONE LVCR）；茶碱（天津河北制药厂）；其余试剂均为分析纯试剂。UV-9100紫外可见分光光度计（北京瑞利分析仪器公司）；JA1003型电子天平（上海精科天平）；ZRS-8G智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）；TDP单冲式压片机（上海第一制药机械厂）。

2.2高分子素片及载药片的制备将干燥的茶碱原料和高分子材料过80目筛，由于本实验中所用的高分子材料均具有良好的可压性、流动性，因而采用直接压片法制备了片重为200±2mg的纯高分子素片和含药7.5%的载药片（分别加入1%硬脂酸镁），采用8mm平冲压制成硬度为6～7kg，厚度约为4mm的平片。其中载药片采用等量递加原则与辅料进行混合，以保证含药量的均一性。

2.3骨架片膨胀性、吸水性和溶蚀性的测定采用《中华人民共和国药典》（2000年版）二部附录规定的第二法（桨法）进行实验，溶出介质为500ml蒸馏水，转速为50r/min，温度为（37±0.5）℃。将事先干燥好的纯高分子素片称重，记录初始重量（记为Weight initial）。为防止实验过程中片剂粘壁或漂浮，将素片放置在已知重量的沉降篮中，然后投入介质，定时将样品取出，用滤纸吸干沉降篮表面多余的溶液，称重，并减去沉降篮重量（记为Weight wet），将称重后的湿片置于50℃的烘箱中干燥24小时，降至室温后，放入包干器中真空干燥直至恒重，称量此时重量，并减去沉降篮重量（记为Weight remaining），重复试验三次。

2.4扩散实验

2.4.1凝胶的制备准确配制浓度约为0.5mg/ml的茶碱水溶液，将一定量的高分子材料采用合适的方法加入上述茶碱溶液中，分别制备成含5%（w/v）HPMC和PEO的高分子凝胶，含4%（w/v）XG， 15%（w/v）SAL（H）和23%（w/v）SAL(L)的高分子凝胶。制备过程中为了确保高分子均匀分散在水中并且凝胶中无气泡存在，需要将样品置于冰箱中冷藏24h，必要时在实验前将保温至37℃的样品离心（5000r/min）10min，以去除残余的空气和泡沫。

2.4.2扩散系数的测定采用Franz-Chien 扩散池进行凝胶中药物的扩散实验。取大小合适的半透膜用502胶粘到Franz扩散池上，用注射器准确加入3ml凝胶置于半透膜上，在接收

池中加入12 mL 水作为接收介质，磁力搅拌，恒温（37±0.5）℃，在规定时间取样，并全部更换接收介质，于272nm 处测定药物紫外吸收值，代入标准曲线C=17.152A-0.096 （r

＝0.9999）计算药物浓度。扩散池的直径3.22cm ，有效扩散面积为8.139 cm 2

，每种凝胶药物扩散实验重复三次。

2.5载药片中药物释放度的测定将制备的茶碱骨架片分别按2.3项下的溶出装置和条件进行释放度实验，定时取样，同时补加等量的溶出介质。样品经0.8μm 的微孔滤膜过滤，取续滤液在272nm 处测定吸收度，计算释放百分率（辅料干扰试验表明，各种辅料在此波长处均无吸收）。 2.6数据处理

2.6.1骨架片膨胀性、吸水性和溶蚀性数据处理各种高分子素片的吸水性决定于片子在不同时间的吸水量，可以用吸水百分数表示，其计算公式是：

Water uptake(%)＝(Weight wet －Weight remaining )/ Weight remaining

各种高分子素片的体积膨胀性决定于片子在不同时间的增重量，可以用体积膨胀指数表示，其计算公式是：

Swelling Index=(Weight wet -Weight initial )/Weight initial

各种高分子素片的溶蚀性决定于片子在溶出实验前后的重量变化，可用溶蚀百分数表示，其计算公式是：

Polymer Eroded(%)=( Weight initial －Weight remaining )/Weight initial

2.6.2扩散系数数据处理由于药物的扩散量与时间的开方呈良好的线性关系（r>0.99）,

因此可以采用Higuch 方程计算药物在凝胶中的扩散系数[26]

：

Q/A=2C 0(Dt/π)1/2

式中Q/A 代表单位扩散面积药物扩散进入接收池的量(mg)；C 0代表药物在凝胶中的初始

浓度(mg/ml)；D 代表药物的表观扩散系数(cm 2

/min)；t 代表药物扩散时间（min ）。

2.6.3释放度数据处理将茶碱骨架片在不同条件下得到的释放度数据用Peppas 方程拟和，公式如下：

M t /M inf ＝kt n

或 ln （M t /M inf ）＝nln （t ）＋ln （k ）

方程中:M t /M inf 代表t 时刻药物累积释放分数；t 为释放时间；k 为常数，随不同处方以及不同释放条件而变化，其大小是表示释放速率大小的重要参数；n 为溶出参数，是表示释放机制的特征参数，与骨架制剂的形状有关。

对于圆柱形骨架片来说，当n<0.45时，药物释放以Fick 扩散为主，；而当n>0.89时，药物通过骨架溶蚀方式释放；当0.45

骨架溶蚀协同作用）[4]

。常数k 可以描述药物释放速度的快慢，由于药物释放机理不同（n 值不同），所以不同释放动力学常数不能直接进行比较。

为了描述药物释放速度，采用平均释放时间（MDT ）进行比较，MDT 是药物分子在释放

之前停留在骨架片中的时间总和除以总分子数，其计算公式是[27]

k n n

MDT 1

)1(-+=

3实验结果与讨论

四种类型高分子骨架片的吸水性，膨胀性和溶蚀性的比较分别见图1、图2和图3。由图中数据点进行线性回归可得到四种类型高分子骨架片的吸水速率常数，膨胀指数和溶蚀速度（见表1）。

Fig.1 Normalized water uptake(water uptake/polymer remaining) versus (time)1/2 for the pure polymer tablets in distilled water at 37±0.5℃.

由图1结果可知水分渗透进入骨架片的量与时间的1/2呈良好的线性关系（r>0.99），表明水分的渗透行为符合Higuchi模型，吸水速率常数总体顺序：XG>> SAL(H)>PEO >SAL(L)> >HPMC。

Fig.2 Swelling index values of pure polymer matrices at 1,6 and 12h in distilled water at 37±0.5℃.

由图2可知膨胀指数总体顺序为XG>>PEO>> HPMC>>SAL；对于PEO和HPMC，随着分子量

的增加膨胀指数亦增加，这种增加在6和12h尤其明显；在初期膨胀指数增长速度显著大于后期，说明随着骨架片体积的不断增大，水分子渗透进入骨架片内部的速度明显减慢；尽管在1h时SAL的吸水速率常数大于HPMC，但由于其较快的溶蚀速度，造成了骨架体积明显小于HPMC。

Fig.3 Polymer eroded (%)vs. time for pure polymer matrices in distilled water at 37±0.5℃.

从图3可以看出，聚合物的溶出与时间成良好的线性关系（r>0.99），提示溶蚀过程是速度控制型（rate-controlling mechanism ），限速步骤是聚合物链从骨架表面的凝胶扩散层扩散进入介质的速度。三种类型高分子的溶蚀速率由大到小依次为SAL (L) > SAL(H) >> PEO80> PEO200> PEO300>XG≈ PEO400≈K4M> K15M>PEO600≈ K100M。其中SAL表现出最强的溶蚀性，而HPMC和高粘度PEO表现出弱的溶蚀性。对于同种类型的高分子来说，分子量对溶蚀速率均有显著影响（p<0.01），随着分子量的增加，溶蚀速率降低。

Fig.4 Theophylline diffused(%)vs. (time)1/2 for different polymer gels in distilled water at 37±0.5℃.

以茶碱为模型药物比较了不同高分子凝胶层中的药物扩散系数大小，从图4可知药物的扩散系数SAL (L) >> SAL(H) >XG≈ PEO≈HPMC。提示以XG，PEO和HPMC为阻滞剂制备的骨架片中，药物扩散系数无明显差别，因此药物扩散速度的大小主要由骨架系统的体积或者凝胶层厚度决定，膨胀指数大的骨架片，药物的扩散通道较长，因此药物扩散进入周围介质中的速度相对较慢。

Table1 Polymer characteristics of hydrophilic matrices and Regression parameters of theophylline curves from matrices, covering the dissolution<80%(n=6).

从表1数据可知，对于PEO骨架片，随着聚合物分子量增加，药物释放速度减慢，且药物逐渐从以溶蚀机制为主的释放转移为以扩散机制为主的释放，表现在n值从0.797±0.009降低至0.635±0.011。对于HPMC骨架片，也同样遵循以上规律。对于NaAlg骨架片，由于其具有相当高的溶蚀速度，且药物的扩散系数很高，因此药物均以溶蚀机制释放。而对于XG骨架片，适中的溶蚀速度和较高的膨胀指数使得药物以非Fick扩散机制释放。

另外，表1中列出各高分子相关特征参数可以对某些释药速度的差异进行合理解释，对于溶蚀速度相近的PEO600和K100M骨架片，茶碱的释放均倾向扩散机制（n值分别为0.635±0.01和10.676±0.019），但茶碱的释放速度前者（MDT＝5.701±0.11h）明显慢于后者（MDT ＝4.315±0.12h），原因在于PEO600骨架片的膨胀指数（SI＝8.7±0.592）显著大于K100M 骨架片（4.223±0.159），由于两者中药物的扩散系数接近，而膨胀指数大的骨架片形成的

凝胶层厚度相应大，因而药物在PEO600骨架片中的扩散速度必然显著低于K100M，最终造成释药速度前者慢于后者。

同样道理，由于XG、K4M和PEO400骨架片的溶蚀速度和药物扩散系数相近，因而它们释药速度的差异可由它们显著的膨胀指数差异得到合理的解释。

以上结果提示，对新型高分子辅料进行相关性质的考察，通过比较不同辅料之间的性能差异将有助于合理设计和预测骨架系统中药物的释放速度，使其最终达到临床需要的体外释药行为。

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近10年软胶囊剂的国内外研究进展

?７８? 中国中医药信息杂志２００３年２月第１０卷第２期　?研究与进展?　近１０年软胶囊剂的国内外研究进展　李　慧王一涛　（中国中医研究院中药研究所北京　１００７００）　软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型［１］。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。　软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机（ｒｏｔａｒｙ　ｄｉｅ　ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ｍａｃｈｉｎｅ）５６０多台，年产量超过６００亿粒，品种多达３　６００余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之首，其次为德国、英国。２０世纪７０年代前期我国采用模压法生产，《中国药典》１９８５版正式生效后，此法被淘汰，改用ＲＤＥＭ法生产，品质大大提高。特别是２０世纪９０年代开发了一系列中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等，改变了西药软胶囊一统天下的局面。　１国外研究现状　软胶囊对生产技术设备要求高，专业性强，与其它剂型相比，从事软胶囊生产的药厂很少。在国外软胶囊产品都由专业性生产厂来承担，其他工厂则以委托加工的形式开展业务，其处方工艺与专利均属保密［２］，因此，其生产和研究在一定程度上受到影响。　１．１生物利用度研究　随机、开放、交叉试验比较Ｓａｎｄｏｚ公司的环孢菌素（ｃｙｃｌｏｓｐｒｉｎｅ，ＣｓＡ）溶液剂和软胶囊剂，结果显示：ＣｓＡ软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大，分别比溶液剂大３８％、１１％，但峰谷浓度两者相似［３］。Ｍｉｎ　ＤＩ等［４］研究了肾同种异体移植病人口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、病人顺应性。血样用ＨＰＬＣ和荧光偏振免疫法（ＦＰＩＡ）测定峰值、峰浓度及曲线下面积，并用配对ｔ检验进行比较，病人顺应性采用问卷调查形式。结果显示：用ＰＦＩＡ、ＨＰＬＣ测定生物利用度无显著性差别（Ｐ＞０．０１），说明ＣｓＡ胶囊和溶液剂生物等效，但大多数病人更喜欢软胶囊剂型。　２４名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂，以单剂量口服１８０ｍｇ　ＣｓＡ软胶囊剂作为参比制剂，在禁食条件下口服溶液剂、澄汁溶液剂，用特定的单克隆放免法测定小时血样。三者血药浓度均在给药后１３ｈ达峰值，峰浓度约为１　１００ｎｇ／ｍｌ，平均曲线下面积为４　７００ｎｇ?ｈｒ／ｍｌ，从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，这两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时，可互相替换而无需剂量调整。此外，用澄汁兑服溶液剂也不影响吸收速度和程度［５］。　Ｓａｄｌｅｒ　ＢＭ等［６］研究了ＨＩＶ－１型蛋白抑制剂安泼那韦（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）软、硬胶囊剂的药动学常数，发现二者ＡＵＣ０～∞相近而Ｃｍａｘ相差１．２５倍，如若给予高脂早餐，软胶囊的ＡＵＣ０～∞将降低１４％。　１６名健康男性口服降血糖药物格列齐特（ｇｌｉｃａｚｉｄｅ）软胶囊和片剂（达美康），ｐＨ７．２时，二者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示：软胶囊和片剂的吸收总量（如：ＡＵＣ０～２４、Ｃｍａｘ）没有统计意义上的差别，但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下，加大药物体外溶出可提高ｇｌｉｃａｚｉｄｅ的血药浓度［７］。　１．２溶出度研究　在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关，可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂，选择溶出度试验的方法不同，其相关性研究的结果不一。　日本学者用旋转透析池法（ｔｈｅ　ｒｏｔａｔｉｎｇ　ｄｉａｌｙｓｉｓ　ｃｅｌｌ，　ＲＤＣ）和浆法（ｔｈｅ　ｐａｄｄｌｅ，ＰＤ）评价了布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，　ＩＢ）的体外溶出情况。在体内用ｂｅａｇｌｅｓ狗对ＩＢ的血药浓度进行了测定，发现用ＲＤＣ法可以观测到更高的体内、体外相关性［８］。该学者还研究了硝苯地平（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）软胶囊的溶出试验，发现ＲＤＣ法用ｎ－辛醇缓冲液作为溶解介质时，体外溶出试验能更好的模拟体内释放，说明ＲＤＣ法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的［９］。　１．３制备工艺的研究　为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性，一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明，适量地添加特定的高聚物、表活剂确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。　为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变，用１％、２％、３％的ＰＥＧ　６０００或ＰＶＰ　３０部分地代替原基质中的ＰＥＧ　４００。当２％或３％ＰＥＧ　４００被ＰＥＧ　６０００替代时，温度依赖的溶胶变性在４０℃以下被阻止，溶媒系统在４～４０℃贮存８周很稳定，粒径大小分

新的药用辅料注册申报资料要求

一、新的药用辅料注册申报资料要求（一）综述资料1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；（2）药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产及在制剂中应用情况综述。4、对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献。包括药用辅料名称、化学结构式或分子式、用途、注意事项、包装（规格、含量）等，须注明有效期，并应明显标注“药用辅料”的字样。6、包装、标签设计样稿。二）药学研究资料7、药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。 8、生产工艺的研究资料及文献资料。包括制备的工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据累计结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者，应提出修改的依据。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化常数、纯度检验、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。 11、与药物相关的配伍试验资料及文献资料。 12、标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度，有不同的，应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择检查及纯度和限度范围等的制定依据 13、连续3批样品的检验报告书。指申报样品的自检报告。14、稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。 15、直接接触药用辅料的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、致突变试验资料及文献资料。 23、生殖毒性试验资料及文献资料。 24、致癌试验资料及文献资料。（四）临床研究资料 25、国内外相关的临床研究资26、临床研究计划及研究方案。 27、临床研究者手册。 28、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 29、临床研究报告。三、已有国家标准的药用辅料注册申报资料要求（一）综述资料 1、药用辅料名称（包括正式品名、化学名、英文名称、汉语拼音等）以及命名的依据。 2、证明性文件：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》复印件；

片剂及胶囊剂常用辅料

PVP-P(交联聚合物) 产品描述白色或近白色，具有吸湿性易流动的粉末，无臭或微臭，不溶于水、碱、酸及常用有机溶剂，具有很强的溶胀性能和与多类物质的络合能力。因此，被认为是高档片剂药的首选崩解剂，特别适用于速溶，咀嚼类药片的配方。已被收入美国药典28 版，欧洲药典 5.0 版。此外，食品级产品在啤酒饮料行业的应用也十分广泛。化学名：POLYVINYLPOLYPYRROLIDONE(简称PVP-P) CAS号：25249-54-1 化学结构：包装：20 kg/纸板桶应用： 1)饮料及酿酒行业：PVPP是一种不溶性的、高分子量交联化合物，具有优异的吸附性能。PVP-P 可以非常安全高效的用于饮料及酿酒行业，因为： ?完全不溶于啤酒(红酒，果汁等)； ?大幅度提高啤酒(红酒，果汁等)的货柜储藏时间； ?适用于任何种类的啤酒(红酒，果汁等)； ?改善口感的同时对啤酒(红酒，果汁等)的泡沫，风味等没有任何不良影响； ?非常高效，操作简便而且可充分利用现有设备； ?与常规使用的硅胶相比，单位质量PVP-P的啤酒(红酒，果汁等)处理量更大； 2)医药行业：PVPP作为崩解剂，具有十分优异的性质。由于具有高溶胀压力，高毛细管活性以及显著的水合能力等综合性性质，PVPP 极适合用作医药系统中的药片崩解剂。PVPP 和多元酚能形成稳定的络合物，可用于精制水溶性或含酒精的草药浸出物和酊剂，改善植物医药的稳定性。已被收入美国药典28版，欧洲药典5.0版。规格：工业级

医药级片剂及胶囊剂常用辅料片剂稀释剂与吸收剂统称为填充剂或填料，凡主药剂量少于0.1g，或含浸膏量多，或浸膏吸潮性强而又粘性大时，需加稀释剂，以利于压片；若原料中含有较多的油类成分或挥发油时，需加入吸收剂。不少填充剂具有粘合、崩解作用，但有时也会影响片剂的和崩解，选用时应根据药物和填充剂的特性而定，要做小试试验，放样时又要进行微调才能取得较好的效果。一、片剂主要用辅料及用量： 1、淀粉稀释剂、吸收剂和崩解剂。 2、糊精糊精粘性比淀粉强的多，同样量的糊精，崩解时间要比淀粉慢6～7倍，也常用作稀释剂、吸收剂，一般不作为崩解剂来用。 3、糖粉为中药片剂使用最广泛的优良稀释剂，并有矫味和粘合作用，在口含片及咀嚼片中一般多用，在用作片剂吸释剂时由于粘度适中可塑性好，制粒时较易掌握，当片剂出现片面不光洁硬度不合格时，使用糖粉更佳。但量应控制，会增加药片的引湿性。 4、碳酸钙及磷酸钙一般作为中药浸出物、油类吸收剂，但量不宜过多，压成片剂较硬。

国内外药用新辅料应用及发展趋势

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 国内外药用新辅料应用及发展趋势国内外药用新辅料应用及发展趋势药剂辅料作为药物制剂的基础原料和重要组成部分、在制剂成型的发展和生产户起着很重要的作用、它不仅赋予药物一定的剂型用于临床，并且与提高药物的疗效，降低毒副作用有很大的关系。因此、研究开发、合理应用新辅料．提高现有辅料的质量是提高我国药物制剂质量和生产技术水平的重要方面。近年来国外在医疗用药及药政管理方面对制剂的质量标准要求越来越严格、不仅对药物含量的均匀度、稳定性、毒副作用、生物利用度都有严格的规定、而且为了使给药合理化、精密化、又对药物在体内外分布，吸收等也提出了要求。因此，国外随着原料药的发展．不同制剂品种规格也随之骤增．英、美、德、日等国的制剂品种达数万种之多．并获得了惊人的经济效益。随着医药科技与相关科学的发展、药剂辅料在药物制剂生产户的重要性己逐渐被人们认识。药剂学的地位日益提高。而药剂辅料的开发与应用的扩展，为新药新剂型的发展和药品质量标准的提高开拓了道路、为开发新药创造了条件。下面把国内外药剂新辅料开发应用现状及其发展趋势介绍如下、供大家参考： 1 / 16

一、国内外药剂新辅料开发利用现状及发展趋势 (一)国外药剂新辅料的开发利用发展趋势近年来、世界药剂辅料发展极为迅速、新辅料不断问世。目前除传统辅料质量提高外、新辅料已发展到包括微囊、毫微囊、成囊材料；微球、毫微球、脂质体载体材料．缓释、控释材料；包合物、薄膜包衣材料；前体药物裁体材料；固体分散体裁体材料；磁性载体材料：成膜材料；增塑剂、抛射剂、透皮吸收促进别、表面活性剂等 40 多类，上千个品种。特别是一些发达国家，研究与开发新辅料的专门讥构应运而生，开发出大批具有特殊性能的新辅料。例如：聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸树脂系列、聚丙交酯系列等高分子聚合物铺料：黄原胶、环糊精、爱生兰，蒲鲁兰等生物合成多糖类辅料；淀粉甘醇酸钠、顶胶淀粉、纤维素系列等半合成辅料；海藻酸、红藻胶、卡拉胶等植物提取辅料。以及甲壳素、甲壳糖等动物提取辅料等等。辅料品种急剧增加，例如美国药剂辅料已达 l000 种以上（不含规格与型号)， USP(1980)版收载法定药剂辅料 260 种， (1988)版则增为 330 种,(1990)版再增为 345种。

1172药用辅料1

1172药用辅料单选题（共10题，共100.0分）（10.0 分）1. 以下崩解剂，哪个不是通过膨胀作用起崩解作用的？ A．干淀粉 B．羧甲基淀粉钠 C．低取代羟丙基纤维素 D．交联羧甲基纤维素钠（10.0 分）2. 以下哪个不是乳化剂形成并稳定乳剂的机理？ A．降低界面张力 B．形成界面膜 C．电荷屏障作用 D．使两相互溶（10.0 分）3. 以下哪个不是常用的水溶性固体分散体载体材料？ A．PEG4000 B．聚维酮 C．泊罗沙姆188

D．乙基纤维素（10.0 分）4. 关于β-环糊精的叙述，正确的是： A．6个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接 B．环糊精空隙的外部和开口处呈亲水性 C．具有双分子层结构 D．可用于静脉注射（10.0 分）5. 为减慢混悬剂中微粒的沉降，一般需要加入： A．助悬剂 B．乳化剂 C．抗氧剂 D．增溶剂（10.0 分）6. 制备脂质体时常需加入胆固醇，其作用是： A．调节脂质体膜流动性 B．增加脂质体膜的致密性 C．防止药物泄露

D．增加药物的包载量（10.0 分）7. 以下物质，既可用于滴丸，又可用于栓剂的基质是： A．硬脂酸 B．单硬脂酸甘油酯 C．S-40 D．可可豆脂（10.0 分）8. 以下材料，已通过美国FDA认证，收录进美国药典，可用于制备微球的有： A．白蛋白 B．壳聚糖 C．聚乳酸 D．明胶（10.0 分）9. 为制备稳定的乳剂，必须加入： A．乳化剂 B．助悬剂

C．增溶剂 D．抑菌剂（10.0 分）10.与尼泊金联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂的防腐剂是： A．苯扎溴铵 B．苯甲醇 C．山梨酸钾 D．苯甲酸钠多选题（共5题，共50.0分）（10.0 分）1. 羧甲基纤维素钠除用作助悬剂，还具有什么作用？ A．凝胶剂 B．片剂包衣材料 C．增溶剂 D．片剂黏合剂（10.0 分）2. 崩解剂的崩解机理有： A．水解作用 B．毛细管作用

论药用辅料的发展现状与未来

论药用辅料的发展现状与未来 2009-05-29 13:42:09| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅概要:本文分析了我国药用辅料的现状、目前国家相关政策以及药用辅料发展趋势，提出了药用辅料使用时注意几点问题。主题词药用辅料,发展趋势,注意的问题引言:药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂,随着现代科技的发展以及医疗事业的发展的需求,有关制剂带来的有关药用辅料的开发越来越多,至今国内外制剂研究和生产中实际使用的辅料已有1000多种,因此对于辅料的研制与发展将是一个重要的研究话题. 正文:现代药剂学领域中药物传递系统的出现，是科学技术进步的结晶；新型药物剂型及制剂的问世是药剂学领域中突破性的进展。而这些成就的取得，离不开药用辅料的发展。药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂或附加剂,对药品质量起着至关重要的作用。与欧美国家相比,我国的药用辅料起步较晚,产品的品种、规格较少,质量比较粗糙。近年来随着药品质量要求的提高,国外辅料的进入,市场竞争的加剧以及国家的鼓励政策,我国药用辅料在品种和质量上都有了很大的增加和提高,但目前我国药用辅料还存在许多问题,不利于药业发展。并且我国对药用辅料重要性的认识、相应的管理措施、跟进的技术及其运用的深度研究还没有达到应有的程度；因此我国药用辅料产业仍然存在巨大的发展缺陷和扬伸空间，除少数药用辅料企业生产的产品能生产系列化产品外，绝大多数企业生产的药用辅料质量仍然比较单一。首先在我国,目前，药品生产企业普遍使用具有国家药品标准和批准文号的药用辅料，但是关于制剂对药用辅料有何特别要求，却缺乏一定的认识。以《中国药典》收载的吐温80为例，标准“类别”项下仅描述为“药用辅料”，而没有说明可以用于何种给药途径、不同给药途径的最大安全剂量是多少、和哪些药物存在配伍禁忌、应该使用什么包装材料等。由于当前的辅料标准对制剂质量、安全性、疗效关联性缺乏评价，因此使得辅料在制剂中的作用没有得到应有的体现。而在得不到市场回应的情况下，往往不能有效激发企业科学使用药用辅料的积极性，使得改进产品质量的动力不足，从而难以促进药用辅料生产企业进行技术革新。此外，药品低价政策也在一定程度上制约了药用辅料的发展与运用。但是如今，国家有关部门和一些研究机构、药品生产企业已经认识到以上问题，开始着手具有行业意义的研究工作。相信未来会哦变的更好.

中药炮制学试题库

中药炮制学试题库第一章绪论 l．中药炮制的历史可追溯到E A．汉代B．秦代C．周代D．春秋战国E．原始社会2．提出雷公炮炙十七法的是A A．雷敩B．陶弘景C．缪希雍D．陈嘉谟E．李时珍3．提出三类分类法的是A A．陈嘉谟B．陈师文C．张仲景D．王好古E．张元素4．中药发展史上，第一部具有炮制规范性要求的书是D A．神农本草经B．备急千金要方C．新修本草D．太平惠民和剂局方E．汤液本草5．第一部炮制专著是D A．神农本草经B．本草经集注C．肘后备急方D．雷公炮炙论E．炮炙大法6．炮制理论的形成时期是D A．汉代B．唐代C．宋代D．元、明代E．清代 7．中药炮制研究的核心问题是B A．炮制文献研究B炮制原理研究C．炮制工艺研究D．炮制设备研究E．炮制品质量研究8．葛可久的《十药神书》提出了C A．炮制解毒理论B．净制理论C．炭药止血理论D．归经理论E．以上都不是 9．《修事指南》的作者是B A．李时珍B．张仲岩C．陈嘉谟D．张仲景E．陶弘景10．提出生熟异用学说的人是B A．孙思邈B．张仲岩C．陈嘉谟D．张仲景E．陶弘景11．提出“凡药制造，贵在适中，不及则功效难求，太过则气味反失”的作者是C A．缪希雍B．张仲岩C．陈嘉谟D．张仲景E．陶弘景12．中药炮制的理论依据是A A．中医中药理论B．五行学说C．藏象学说D．现代医药理论E．归经理论13．“酒制升提”是谁归纳总结的？E A．李时珍B．张仲岩C．陈嘉谟D．陶弘景E．缪希雍14．炮制品种的扩大应用时期是C A．元代B．明代C．清代D．梁代E．现代

15．强调“凡有修合，依法炮制……”的是A A．太平惠民和剂局方B．本草经集注C．雷公炮炙论D．五十二病方E．修事指南填空题 29．“治半夏”最早记载在__黄帝内经_________。[] 30．中药炮制形成的关键是____火的发现_______。[] 31．“有须烧炼炮炙，生熟有定”是___张仲景____提出的。[] 32．中药炮制起源于__用药实践_____。[] 33．中医用药的特点是_复方___和__炮制___。[] 判断题 34．生草乌多供内服。2对错 35．古代的炮制指的是单味药材加工成饮片。2对错 36．炮制是一项传统的制药技术。1对错 37．合和、修事、炮炙均是炮制的同义词。1对错 38．研究中药炮制原理，掌握各种现代科技手段即可。2对错 39．酿酒的发现为中药炮制形成具备了条件。1对错 40．中药炮制是连接原药材与临床疗效的桥梁。1对错第二章炮制与临床疗效选择题 1．大黄酒炙属于下列何种制法B A．相资为制B．相反为制C．相畏为制D．相恶为制E．以上都不是2．张仲景在白虎汤中使用的甘草是C A．生甘草B．粉甘草C．炙甘草D．甘草皮E．甘草梢3．吴鞠通使用白虎汤时选用的是A A．生甘草B．粉甘草C．炙甘草D．甘草皮E．甘草梢填空题 20．传统的制药原则是制其形、制其性、制其味和制其质。[] 判断题 22．阿胶用蛤粉炒后既降低其滋腻之性，又制其质和味。1对错 23．药物通过炮制，不论从质或是从量上均发生不同程度的变化。1对错24．炮制可改变药物升降浮沉之性，一般规律是酒制升提，姜制发散。醋制收敛，盐制

片剂的常用辅料

片剂的常用辅料片剂是由两大类物质构成的,一类是发挥治疗作用的药物(即主药) ;另一类是没有生理活性的一些物质,它们所起的作用主要包括:填充作用,粘合作用,崩解作用和润滑作用,有时,还起到着色作用,矫味作用以及美观作用等,在药剂学中,通常将这些物质总称为辅料.根据它们所起作用的不同，常将辅料分成以下四大类填充剂：稀释剂(或称为填充剂，Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。主要的稀释剂包括以下几种。 1、淀粉：比较常用的是玉米淀粉，它的性质稳定，价格便宜，吸湿性小、外观色泽好，流动性差，可压性差，与大多数药物不起作用。若单独使用，会使压出的药片过于松散。在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，以增加其粘合性及硬度。另外酸性较强的药物如对氨基水杨酸钠、水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能，因此，酸性较强的药物应尽量避免使用淀粉。 2、糖粉：糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观。糖粉为片剂优良的稀释剂，兼有矫味和粘合作用。多用于口含片、咀嚼片及纤维性中药或质地疏松的药物制片。糖粉具引湿性，纯度差的糖粉引湿性更强，用量过多会使制粒、压片困难，久贮使片剂硬度增加，崩解或溶出困难。除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。酸性或强碱性药物能促使蔗糖转化，增加其引湿性，故不宜配伍使用。 3、糊精：糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为(C6H10O5)n?XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊(高粘度糊精)，即具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点、水印或造成片剂崩解或溶出迟缓；同理，在含量测定时如果不充分粉碎提取，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以，很少单独大量使用糊精作为填充剂，常与糖粉、淀粉配合使用。与淀粉配合用作填充剂，兼有粘合作用。糊精粘性较大，用量较多时宜选用乙醇为润湿剂，以免颗粒过硬。应注意糊精对某些药物的含量测定有干扰，也不宜用作速溶片的填充剂。糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定，故在有效成分含量较低的药物制剂中应慎重使用。 4、乳糖：乳糖是一种优良的片剂填充剂，制成的片剂光洁、美观，硬度适宜，释放药物较快，较少影响主药的含量测定，久贮不延长片剂的崩解时限，尤其适用于引湿性药物。由牛乳清中提取制得。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，乳糖易溶于水、无引湿性，具良好的流动性、可压性，性质稳定，可与大多数药物配伍。由喷雾干燥法制得的乳糖为非结晶乳糖，其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。乳糖作为片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂越来越广泛地应用于国内药品生产企业中。但其与含伯胺或仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。乳糖多用淀粉、糊精、糖粉(7：1：1)代替。乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的吸收。 5、可压性淀粉：亦称为预胶化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。国产可压性淀粉是部分预胶化的产品(全预胶化淀粉又称为α-淀粉)，与国外Colorcon公司的Starch RX1500相当。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用，制成的片剂硬度、崩解性均较好，释药速度快，有利于生物利用度的提高，尤适于粉末直接压片。若用于粉末直接压片时，硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免

国内外药用辅料新进展

药用辅料的研发与应用摘要：药用辅料作为药物制剂的重要组成部分，在制剂发展中起着关键的作用，本文着重阐述了辅料开发的几种途径、辅料安全性、审批问题及国内开发新型辅料的必要性。关键词：药用辅料药物制剂剂型药品的研究与开发（R＆D）己成为医药卫生科技热点话题之一，伴随着科学技术的进步，可控制药物释放速度的片剂和胶囊剂、透皮吸收制剂、靶向给药制剂以及DDS等技术已日趋成熟，有些已应用于临床，这与药用辅料（或称为药用材料科学）的飞速发展是密不可分的。药用辅料对新型释药系统的研究与开发的影响越来越受到重视。 1. 药用辅料当前发展状况近年来药用辅料发展极为迅速，新辅料不断问世。目前、除传统辅料质量提高外，新辅料己发展到包括微囊、毫微囊成囊材料；微球、毫微球、脂质体载体材料，缓释、控释、靶向给药材料；包合物、薄膜包衣材料；前体药物载体材料；固体分散体载体材料；磁性载体材料；成膜材料；增塑剂；抛射剂；透皮吸收促进剂；表面活性剂等40多类、上千个品种。同时，不少有关新DDS、新工艺研究应用成果与药用辅料研究与应用专著问世，从而有力促进了新型辅料应用与新药研究与开发。 2. 药用辅料的作用药用辅料不但赋予药物适于临床用药的一定形式，而且还可左右药物释放速度、释放区域、靶向给药、稳定性、药效发挥以及药品质量控制等。过去曾认为辅料本身一般无生理活性，且不影响主药发挥药物疗效，选用药用辅料时着重在如何便于工艺操作、制剂成型及外观美观等方面，而对其可影响主药释放、吸收、改变药物生物有效性、靶向性等重视极为不够或认识不足。实际上，绝对无活性的药用辅料是不存在的［1］。药用辅料不但在相当程度上决定了药物新剂型质量，有助于制剂成型、稳定、助溶、增溶、缓释、控释、定向、定时、定位、速效、高效、长效，而且从某种意义上讲，一种优良新辅料的开发则可带动开发出一大类剂型、一大批新药与制剂质量的提高，其意义远远超过一种新药的开发。整个药剂学的发展与新药开发的实践有力证明，药用辅料

药用辅料案例分解

液体制剂例1：鱼肝油乳处方：鱼肝油500g 阿拉伯胶125g 西黄蓍胶7g 挥发杏仁油1g 糖精钠0.1g 氯仿2ml 纯化水至1000ml 处方解析：（1）该乳剂为口服制剂，鱼肝油为油相。（2）乳剂的组成必须有油相、水相和乳化剂，由此断定纯化水为水相，阿拉伯胶、西黄蓍胶作乳化剂。（3）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了挥发杏仁油、糖精钠做矫味剂。（4）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入氯仿作防腐剂。例2：炉甘石洗剂处方：炉甘石15g 氧化锌5g 甘油5g 苯酚适量羧甲基纤维素钠1g 纯化水加至100ml

处方解析：（1）该乳剂为外用的混悬剂，炉甘石、氧化锌为主药，具有收敛和保护皮肤的作用。（2）混悬剂的组成必须有难溶性药物、分散介质和助悬剂等稳定剂，由此断定纯化水为分散介质，甘油为低分子助悬剂，羧甲基纤维素钠为高分子助悬剂。（3）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入苯酚作防腐剂。例3：胃蛋白酶合剂处方：胃蛋白酶（1:3000）20g 稀盐酸20ml 单糖浆100ml 橙皮酊20ml 5%羟苯乙酯醇液10ml 纯化水至1000ml 处方解析：（1）该制剂为口服制剂，胃蛋白酶为主药。（2）纯化水为水分散介质。（3）胃蛋白酶在酸性环境中稳定性好，药效好，故加入稀盐酸调节酸性pH环境。（4）口服制剂，需考虑患者服用的口感，故加入了单糖浆、橙皮酊做矫味剂。

（5）含水的液体制剂，在贮存过程中可能易被微生物污染，故加入了羟苯乙酯醇液作防腐剂。例4：氯霉素注射液处方：氯霉素131.25g 丙二醇881.5g 亚硫酸氢钠 1.Og 注射用水至1000ml 处方解析：（1）该剂型为注射剂，氯霉素为主药，注射用水为溶剂。（2）氯霉素水中溶解度低，为配制成溶液，必须提高其溶解度，故加入丙二醇与注射用水形成混合溶剂。（3）亚硫酸氢钠是典型的抗氧剂。例5：醋酸曲安奈德注射剂处方：醋酸曲安奈德微晶10% 吐温80 2g 海藻酸钠5g 盐酸利多卡因5g 注射用水至1000ml 处方解析：（1）该剂型为注射剂，醋酸曲安奈德为微晶状态，不溶于水，故可判断该注射剂为混悬型注射剂。醋酸曲安奈德微晶为主药，注射用水为分散介质。

国内外药物凝胶剂研究进展

国内外药物凝胶剂研究进展药剂学研究中的剂型设计，主要目的是为了方便临床用药并使药物发挥最佳疗效。随着药物新剂型研究的不断深入，一种新型的外用药物制剂--凝胶剂开始引起药剂研究人员的重视。由于凝胶剂具有水溶性特点，局部给药后，患处表面皮肤吸收良好，不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应，而且使副作用大大减小；同时，水溶性凝胶剂给药后皮肤表面的药股不粘衣物，也使患者乐于接受。凝胶剂有单相和双相凝胶之分。《中国药典》2000年版在(二部) 凡例中界定了凝胶剂："凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。""小分子无机药物凝胶剂是由分散的药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，具有触变性，属两相分散系统，也称混悬凝胶剂。局部用凝胶剂属单相分散系统，有水性凝胶剂与油性凝胶剂之分。水性凝胶剂的主要基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶剂的主要基质由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体桂或铝皂、锌皂构成。"随着新药研究的进展和新型辅料的不断出现，药剂研究人员对凝胶剂也进行了深入的研究和探索，许多有较高临床应用价值的凝胶剂外用新药，相继进入临床试验或工业化生产，并且已有许多药物凝胶剂上市。 1国外药物凝胶剂研究、生产和上市概况国外对凝胶剂的研究较早，发达国家的药典早就有各种凝胶剂药品的记载。《英国药典》1993年版就收载了水杨酸胆碱牙用凝胶、利多卡因凝胶、利多卡因洗必泰复方凝胶等外用凝胶剂5种。《美国药典》ⅩⅩⅢ版(1995年)收载有苯晔卡因凝胶剂、氢氧化铝凝胶剂、磷酸克林霉素凝胶剂等35种凝胶剂药品。2000年2月，美国FDA批准的新药和通用名药品中，E.Fougera公司研制生产的克林霉素凝胶也名列其中。目前，法国生产的阿达帕林凝胶和德国 A.Menarini Industrie F公司研制生产的2.5%酮基布洛芬凝胶剂(商品名：法斯通)等国外凝胶剂药品都已进入我国医药市场，并在全国各地医院广泛应用。据《Scrip Magazine》报道，瑞士Janssen Cliag公司最近研制成功了becaplermin(Regranex)0.01%凝胶剂，用于治疗糖尿病性溃疡。美国Medicix

片剂制备中常用辅料介绍

从总体上看，片剂是由两大类物质构成的，一类是发挥治疗作用的药物（即主药），另一类是没有生理活性的一些物质，它们所起的作用主要包括：填充作用、粘合作用、崩解作用和润滑作用，有时，还起到着色作用、矫味作用以及美观作用等，在药剂学中，通常将这些物质总称为辅料（Excipients 或Adjuvants）。根据它们所起作用的不同，常将辅料分成四大类。（一）稀释剂（Diluents）稀释剂（或称为填充剂，Fil1ers）的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。 1．淀粉比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。 2．糖粉糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，并使片剂的表面光滑美观，其缺点在于吸湿性较强，长期贮存，会使片剂的硬度过大，崩解或溶出困难，除口含片或可溶性片剂外，一般不单独使用，常与糊精、淀粉配合使用。 3．糊精糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇。习惯上亦称其为为高糊（高粘度糊精），

炮制学中药炮制的分类及辅料习题

习题一、填空题 1.炮制的分类方法有_______、_______. 2.《中华人民共和国药典》中的“炮制通则”采用了_______分类法，即分为_______. 3.辅料是除_______以外的一切附加物料的总称；炮制辅料，是指具有_______作用的附加物料，它和主药起到_______或_______，或影响主药理化性质等作用。转自学易网https://www.doczj.com/doc/8a18888845.html, 4.“雷公炮炙十七法”是由 _______代_______所总结，其中的“火监”是指_______，“日煞”是指_______. 5.在炮制所用辅料中，具补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛作用的是_______；具发表散寒、温中止呕、开痰解毒作用的是_______；具有引药人肝、理气、散瘀止痛作用的是_______. 6.醋，最初是由米酒_______而成醋，故有_______之称，主要成分为_______，含量一般为_______. 7.酒是一种常用辅料，一般_______多用黄酒，_______多用白酒。二、选择题（一）A型题 1.下述哪一项不属于酒炙的作用（） A.改变药性 B.引药上行 C.矫味矫臭 D.增强补脾益气作用 E.活血通络 2.适宜盐制的药物组是（） A.续断、黄柏 B.泽泻、黄柏

C.续断、柴胡 D.黄柏、厚朴 E. 杜仲、白前 3.传统炮制理论认为药物经醋制后可引药人（） A.胃经 B.肝经 C.心经转自学易网 https://www.doczj.com/doc/8a18888845.html, D.肺经 E.脾经 4.中药炮制学（本教材）采用的分类方法是（） A.三类分类法 B.五类分类法 C.工艺和辅料相结合的分类法 D.按药用部位的来源分类法 E.雷公炮炙十七法（二）B型题 A.稻米 B.麦麸 C.蛤粉 D.滑石粉 E.朱砂 5.三方晶系硫化物类矿物辰砂，主要成分为硫化汞（e ） 6.小麦的种皮（b ）

药用辅料总述探讨

药用辅料的总述 1 稀释剂（填充剂）蔗糖、糊精和淀粉是传统的稀释剂，但蔗糖有吸湿性，糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，糊精和淀粉的冲溶性不甚理想。为开发性能优良的稀释剂，药学工作者作了许多研究。 1.1 乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，是很好的稀释剂。如：复方芩柏颗粒剂的最佳辅料比为浸膏粉：乳糖=8:2；清喉消炎冲剂的辅料比则以β-环糊精：糊精：乳糖=1:3:5为佳。《中国药典》2000版一部首次收载了4种乳糖型颗粒剂。 1.2 甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖抗病毒颗粒的辅料糊精改为甘露醇后，在冷热水中均可溶解，经临床观察发现改变辅料不影响疗效，对需控制糖摄入的患者增加了一种选择。对续春冲剂的研究表明：以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲壳胺为辅料的制剂效果均不好，而双岐糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度较慢，无论单独与浸膏粉制粒或与淀粉等混合制粒，其制粒效果均好，结果最佳工艺处方为浸膏粉：双岐糖：淀粉=10:3:2。本类辅料中，蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、双岐糖等兼有矫味的功能。另外，用可溶性淀粉或水溶性糊精作稀释剂，其溶解性比淀粉好 2 润湿剂与粘合剂

2.1此类辅料能使药物细粉湿润、粘合，以便制成合格的颗粒，在使用时应考虑其种类、浓度及药粉的混合均匀度等因素。 2.2 乙醇为半极性润湿剂，当原料含浸膏较多时，用水润湿易结块，故常用不同浓度的乙醇作润湿剂。如：复方芩柏颗粒剂用50%乙醇为润湿剂，醇的用量为浸膏粉的4%；益脑安神颗粒剂用37.6%的乙醇作润湿剂，使合格颗粒收率达94.52%；补肾壮骨颗粒用的乙醇浓度为60%。管玉珠等在研究抗感颗粒剂的工艺时发现醇浓度直接影响颗粒剂外观；醇浓度低于85%时，颗粒颜色深，在湿粒干燥时出现软化结块现象；醇浓度为90%时，制得颗粒颜色浅，易干燥。笔者在研制平脂冲剂时也有类似发现。因此用乙醇作润湿剂时要控制好其浓度及用量，并迅速搅拌，立即制粒，减少挥发。 2.3 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一种合成高分子聚合物，性质稳定，能溶于水或醇，在40年代以血容量补充药问世，70年代起本品开始用作片剂、颗粒剂的粘合剂，《美国药典》19～23版已相继收载。国外产品有美国ISP公司的Plasdobe和德国BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和稳定性，对很多品种有较佳的粘合性和崩解性，在西药制剂中应用日益广泛，现也用于中药制剂。魏凤玲等在制备葛根等的70%醇提物颗粒时用10% PVPK30作粘合剂制剂效果满意；刘利根等用3% PVP乙醇液作粘合剂制备出吞服型双黄连颗粒剂。另外，羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、聚乙二醇（PEG）等也试用作中药颗粒剂的粘合剂。

高效液相色谱技术在药用辅料检测中的应用新进展

高效液相色谱技术在药用辅料检测中的应用新进展发表时间：2015-10-29T10:06:52.413Z 来源：《健康世界》2015年6期作者：梁佳易李翠娟罗杰 [导读] 石药集团欧意药业有限公司河北 050000 可以应用于不同种类的药用辅料分析，并且各具优势。结论：在药用辅料检测中，各种联用技术将是未来发展的方向。石药集团欧意药业有限公司河北 050000 摘要：目的：高效液相色谱技术在药用辅料检测中的应用新进展。方法：通过近5年来的文献查阅，论述了高效液相色谱一紫外检测器法（HPLC-UV）、高效液相色谱一示差折光检测器法（HPLC-RID）、高效液相色谱一蒸发光散射检测器法（HPLC-ELSD）等不同方法在药用辅料检测方面的应用新进展。结果：通过高效液相色谱一紫外检测器法（HPLC-UV）、高效液相色谱一示差折光检测器法（HPLC-RID）、高效液相色谱一蒸发光散射检测器法（HPLC-ELSD）等不同方法在药用辅料检测方面的应用分析，得出HPLC与不同检测器联用，可以应用于不同种类的药用辅料分析，并且各具优势。结论：在药用辅料检测中，各种联用技术将是未来发展的方向。关键词：高效液相色谱技术；药用辅料检测；应用一、一般资料与方法 1、一般资料经过多年的发展和改进，液相色谱技术已经在诸多领域得到了广泛的应用和实践。近年来，有关药品的质量控制标准已得到了较大的完善，而有关药用辅料的质量控制标准还多数停留在相对落后的层次上。由于药用辅料质量的优劣直接关系到药物制剂在体内的安全性和有效性，所以药用辅料的质量控制标准的研究与提高迫在眉睫。目前，人们尤其关注药用辅料的安全性、质量控制标准的提高，而更严格科学的质量控制标准离不开先进的检测技术，特别是针对有关物质检查，有关物质含量微小，需选择一些灵敏度高、专属性强的检测方法，如应用HPLC/UV/DAD.HPLC/MS等现代分析技术对有关物质进行定性和定量分析[1]，而且，随着经济的发展和进步，对于药物的安全性也逐渐重视起来，我国药用辅料的检测控制标准正在走向不断完善的过程中，而且还将会得到更好、更广阔的发展。 2、方法 2.1 HPLC-UV法紫外检测器（UVD）用于检测具有特定吸收波长，并在该波长下响应值（A）与浓度（C）成正比的物质。大部分药用辅料如醇类、酮类、酯类、酚类等都具有紫外吸收性质，因此HPLC-UV法在药用辅料检测中应用最为广泛。苯甲醇是注射剂中常用的抑菌剂，但过量苯甲醇可对人体产生毒副作用，如静脉注射刺激性、鞘内注射神经毒性、过敏反应等不良反应。而采用C18色谱柱测得苯甲醇在线性范围内线性关系良好，且操作简便、准确、重复性好，为芳香醇类辅料应用HPLC-UV法检测提供了参考。柠檬黄、苋菜红等是常用的人工合成色素，主要用作胶囊壳和糖衣的着色剂，收载于中国医药行业标准中。原标准采用三氯化钛滴定法测定含量，操作繁琐费时，测定结果误差较大。而在罗艳、章家伟等这两篇文献中，均采用安捷伦C18色谱柱，测得结果线性范围宽，样品处理简单，试验方法灵敏度高、专属性强，试验结果准确可靠，提高了检验效率。药用辅料色素的含量测定，为含芳香结构的色素辅料测定提供了参考。羟苯酯类防腐剂如羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯等作为抑菌剂用于药品中，其使用量有严格的限制。中国药典2005年版采用化学滴定法测定其在制剂中的含量，操作繁琐，重复性差。采用HPLC-UV法测定羟苯乙酯的含量，色谱柱为C18柱，流动相为甲醇-1%冰醋酸（（65：35），检测波长为254nm，线性范围为0.050-0.250mg.mL-1，回收率为99.9%，RSD为0.2%。应用HPLC法测定羟苯乙酯的含量，结果表明，方法操作简便、快速、准确、灵敏度高、重复性好。 2.2 HPLC-RID法示差折光检测器（RID）是一种最早应用于HPLC的通用型检测器。其在聚合物、糖类、有机酸、甘油三酯、高分子化合物、脂肪烷烃等物质测定方面具有独特的优势。辅料中糖类、酯类物质种类多，用途广泛，因此HPLC-RID法在药用辅料检测中也发挥着重大作用。麦芽糖在药物制剂中可作为等渗调节剂、黏合剂、赋形剂等，日本药局方XIV版、USP30版均已收载，并采用强酸性阳离子交换柱测定，但这种填料的色谱柱价格较昂贵、保存难度较大、柱效易降低，而且检测器温度过高，研究成本较高。而HPLC-RID法测定麦芽糖和蔗糖的含量，具有出峰时间快、分离效果好、结果准确、重现性好的特点，可作为辅料中单糖、二糖、多元糖类的分离和检测方法。月桂酸钠为常见的药品表面活性剂，其紫外响应太小，不能用于定量检测，但可采用RID。RID是通过比较折光率的变化来检测流动相中的样品峰，对于无紫外吸收或只有紫外末端吸收的物质，用HPLC-UV检测时灵敏度相对较低，同时易发生基线漂移，而用HPLC-RID法可取得较为理想的结果。但是RID对多数检测物质检测灵敏度较低，对环境温度、流动相组成的微小变化非常敏感，还必须控温，且不适于梯度洗脱，这些固有的缺陷在某种程度上限制了其应用。 2.3 HPLC-ELSD法目前蒸发光散射检测器（ELSD）越来越多的作为通用型检测器用于HPLC。其最大的优越性在于能检测不含发色团的化合物，如碳水化合物、脂类、聚合物、未衍生脂肪酸和氨基酸、表面活性剂，并能在没有标准品和化合物结构参数未知的情况下检测未知化合物，这些优势为其在药用辅料检测应用中奠定了良好的基础。聚山梨酯80是一种非离子型表面活性剂，广泛用作药用辅料中的乳化剂和增溶剂，目前国内外均有其临床安全性问题的报道。2005年版中国药典收录了比色法测定聚山梨酯80含量的方法，虽然该方法对于设备要求较低，但其耗时较长，准确性及重复性都较差。而在黄芪注射液中药用辅料聚山梨酯80中含量测定方法的比较研究中，采用HPLC-UV和HPLC-ELSD法分别测定其含量[2】，HPLC-ELSD法测得结果约为UV法的0.65倍，与黄芪注射液中聚山梨酯80理论投料量进行比较，HPLC-ELSD法测定结果比HPLC-UV法更接近理论值。该报道说明对于紫外响应较弱的药用辅料检测，ELSD具有更大的优势。 ELSD对所有不挥发性溶质都有响应，是一种较理想的通用型检测器。相比于同为通用型检测器的RID，其灵敏度高，检出限约为10ng，不受溶剂成分及温度波动的影响，亦可用于梯度洗脱；其最大的缺陷在于其流动相需采用挥发性的盐（如醋酸盐、甲酸盐），但对于一些挥发性比较强的成分，可能在较高的温度下会随着流动相挥发成气体状态，故不适于用HPLC-ELSD检测。

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