溶瘤病毒让失败的癌症免疫治疗重燃希望—乳腺癌和脑癌的治疗新篇章
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免疫检查点治疗新篇章
免疫检查点（Immune checkpoint）如果被激活，就会抑制免疫细胞的功能。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会激活免疫检查点，以抑制免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂对于癌症治疗已经显现出很好的前景，但是它们并不能够治疗所有的癌症，乳腺肿瘤和脑肿瘤用这些药物治疗后效果微乎其微。但是，来自加拿大渥太华医院研究所的Bourgeois-Daigneault等人发现了一种治疗乳腺癌的方法，来自英国利兹圣杰姆斯大学医院的Samson等人发现了一种治疗脑瘤的方法。在这两种情况下，他们均发现，在手术切除之前，早期给予的溶瘤病毒治疗改变了抗肿瘤免疫应答并增强了随后免疫检查点抑制剂的治疗效果。尽管这些研究在方法上跟以往有所不同，但证实这些病毒可能增强检查点治疗的潜力，并将其扩展到新的癌症类型。
一、Maraba溶瘤病毒联合免疫检查点阻断攻克乳腺癌
目前治疗新诊断乳腺癌的方案是手术切除原发肿瘤块，随后进行放化疗，这种方案会对患者产生毒副作用并影响患者的生活质量。也有很多病人在术前进行化疗，结果也不尽理想。医生和科研人员们都在迫切寻找具有更低毒性和更好治疗效果的方案来辅助手术治疗，尤其是针对三阴性乳腺癌（TNBC，Triple-negative breast cancer），其在所有的乳腺癌类型中总生存率最差，死亡率几乎最高，是最致命的。免疫检查点抑制剂（ICIs，immune checkpoint inhibitors）被认为是治疗TNBC患者最有希望的策略；然而，首次在人类临床试验中使用ICI治疗TNBC的结果证明，仅有少数患者获益。
对于像TNBC这样的难治性疾病来说，与其它辅助治疗策略相结合可能会有更好的结果。此外，考虑到TNBC的快速进展性，在肿瘤负荷很小时，在疾病的早期选择候选疗法可能更有效。研究已经确定溶瘤病毒（OVs，oncolytic viruses）诱导抗肿瘤免疫。来自加拿大渥太华医院研究所的Bourgeois-Daigneault等人在小鼠
模型中将OV治疗与ICI治疗联合使用。选择的OV是在各种小鼠肿瘤模型中有效的Maraba弹状病毒。他们发现手术前Maraba的治疗有效地激发了手术后ICI治疗的抗肿瘤免疫力。
图1 治疗方案
考虑到癌症的异质性，使用可同时刺激多种通路的治疗剂如Maraba病毒显得尤为重要。Bourgeois-Daigneault等人的结果显示免疫细胞被招募至肿瘤微环境是依赖于一个或几个趋化因子结合到CXCR3；然而，这种化学引诱对诱导抗肿瘤免疫似乎并不重要。相反，他们证明，由OV治疗产生的I型IFN（干扰素）的免疫刺激是最佳诱导抗肿瘤免疫所需要的。重要的是，作者发现OV的静脉注射比肿瘤内治疗更有效，这表明溶瘤治疗可能有效地产生抗肿瘤免疫力和攻击最小残留病灶的部位。作者建议手术切除肿瘤前允许有效的OV诱导的抗肿瘤免疫反应被启动，然后在持续的免疫监视中起作用以防止复发。这项发现与Samson等人所获得的结果一致。Samson等人的结果表明静脉注射溶瘤呼肠孤病毒促进T细胞向肿瘤的募集，并导致肿瘤细胞对PD-L1的上调，在这里， Maraba病毒也诱导PD-L1表达，因此支持与免疫检查点阻断的组合。
图2 Maraba病毒使肿瘤对免疫检查点阻断敏感
Maraba病毒目前正在进行临床研究（NCT02285816和NCT02879760）；因此，安全性数据和治疗给药方案仍然需要建立。本研究中所探索的治疗策略可能会迅速转化为临床，以使TNBC复发最小化，并有可能显著改善TNBC患者的预后和生活质量，开创了治疗ICI复发患者的可能性。当然，这种方法的临床试验所面临的挑战依然存在。迄今为止，OV治疗主要在晚期癌症患者中进行，而这里建议是早期治疗，至少对于TNBC患者。
二、Reovirus溶瘤病毒联合免疫检查点阻断攻克脑癌
肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是在表面产生PD-L1（程序性死亡配体1），当免疫细胞T细胞表面的PD-1（程序性死亡受体1）与PD-L1结合后，产生抑制性信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。针对T细胞抑制性检查点的疗法，如PD-1单克隆抗体，近年来在固体恶性肿瘤中如黑素瘤取得
了很好的成果。不幸的是，只有少数患者受益。溶瘤病毒（OVs）免疫治疗使用野生型或基因修饰病毒选择性杀死肿瘤细胞，并促进免疫反应。OVs与免疫检查点阻断的组合值得关注，因为许多OVs刺激干扰素（IFN）的分泌，其是PD-1 / PD-L1表达过程的中间细胞因子。此外，OV递送至肿瘤可增强T细胞浸润。
对于患有脑肿瘤的患者来说，尽管这种肿瘤具有浸润性和/或多灶性，但是关于血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）可能抑制OV递送的担忧迄今为止仍然是使用静脉内给药研究的限制。包括单纯疱疹病毒、腺病毒、和呼肠孤病毒在内的许多OVs已被试验在胶质瘤患者中通过手术瘤内或腔内注射，这对患者和技术（神经外科手术）要求高，被限制重复使用。
来自英国利兹圣杰姆斯大学医院的Samson等人提供了一种OV，呼肠孤病毒（Reovirus），静脉注射给患者后到达脑肿瘤的证据。先前的研究已经表明呼肠孤病毒诱导恶性细胞的凋亡。在这里，RNA-seq分析和IHC结果表明其确实诱导细胞凋亡。从免疫治疗的角度来看，细胞内呼肠孤病毒RNA足以与病原体识别受体结合，诱导IFN的表达。IFN是免疫介导的抗癌作用的关键介质。
图3 I型和II型IFN诱导肿瘤细胞表面PD-L1的表达
作者发现呼肠孤病毒治疗患者的脑肿瘤中CCL3和CCL4 mRNA的上调。浸润的细胞毒性T细胞对PD-1 / PD-L1的定向免疫治疗是至关重要的。在该研究中，一部分脑肿瘤在呼肠孤病毒治疗后产生大量的细胞毒性T细胞，这一发现与小鼠数据一致。
PD-1检查点阻断效果的决定因素之一是PD-L1的肿瘤表达。在大多数脑肿瘤中PD-L1表达相对较弱。Samson等人发现PD-L1被I型IFNs与IFN-g组合强烈上调。因此，呼肠孤病毒治疗可以用于通过激活白细胞，增强T细胞浸润到肿瘤中，以及在那里上调PD-L1，为准备随后的抗PD-1治疗来改善脑肿瘤患者的临床结果。
图4 静脉注射呼肠孤病毒+免疫检查点抑制治疗脑肿瘤
总之，全身性的基于病毒的免疫治疗提供了一种实用的替代方法，似乎能够改变脑肿瘤内的免疫微环境，当与免疫检查点阻断相结合时，其可能改善癌症治疗。（文章来源于APExBIO）
原始论文：
1.Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy.
Science Translational Medicine. 03 Jan 2018.
2. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade.
脑肿瘤靶向药物治疗的研究 【摘要】 脑癌一直是一个难以治愈的疾病，主要是抗癌药物很难通过血脑屏障 （BBB到达作用靶点，发挥作用。为了使药物专一作用于靶位，本文从三个方面来解决这个问题。分别通过化疗药物的联合使用，生物学方法，以及改变给药途径来使药物进入中枢神经系统，为进一步研究脑靶向制剂提供了参考。 【Abstract 】 Brain can cer has bee n a difficult disease to cure, mainly an ti-ca ncer drugs is difficult to reach the target through the blood-bra in barrier (BBB).T o make the drugs act on specific targets,this review shows to solve the problem from three aspects.that is comb ined use of chemotherapy drugs, biological methods, as well as cha nge the route of adm ini strati on of the drug into the cen tral n ervous system ,which can provide a refere nee for further study of brain targeti ng age nts. 【关键词】脑肿瘤，血脑屏障(BBB，靶向治疗 【引言】 1?脑肿瘤的相关介绍 脑肿瘤包括各种颅内肿瘤，有良性和恶性之分。恶性脑肿瘤又称“脑癌”。因为颅腔之轮廓全是骨骼，所以如果脑生瘤肿，则会使颅腔内之压力增加，因而产生头痛，呕吐，视线不清，抽筋，昏迷等。此外，脑瘤生长位置亦会做成特别病征。因为脑瘤渐渐增大必会压住该处之神经，影响其功能，此影响会因为脑瘤之位置不同而有变。当然在恶性脑肿瘤晚期，肿瘤细胞还会转移至身体其他脏器。 脑肿瘤被定义为任何颅内肿瘤，发生的位置包括了脑本身各种细胞经 （神元、胶质细胞、淋巴组织以及血管）、脑神经（许旺氏细胞）、脑膜、头 骨、脑下垂体以及由其它器官转移的转移性脑瘤⑴0 2.有关血脑屏障(BBB的介绍
乳腺癌内分泌治疗 乳腺的内分泌治疗属于乳腺癌的全身治疗措施，是通过改变人体正常生理过程来阻碍癌细胞的生长和繁殖。相当类型的乳腺癌组织需要雌激素和孕激素的刺激来生长，那么用某些化学方法阻止这些激素反应过程，就有可能减慢甚至使癌细胞停止生长。 那么这个过程如何实现呢？在一些类型的乳腺癌癌细胞表面散在分布着一些激素受体位点（我们将其比喻为“锁”），激素分子象钥匙一样可以和激素受体位点“锁”相结合，进而刺激细胞分裂生长，因此可以促进肿瘤快速生长。这种类型的的乳腺癌称为雌激素或孕激素受体阳性的乳腺癌。那么，减少“钥匙”或“锁”的数量及影响“钥匙”和“锁”相配或其他任何可以阻止这种结合过程的治疗方法均可以起到内分泌治疗的作用。 内分泌治疗可以通过以下几种方式之一起作用。 1、选择性雌激素受体调节剂（雌激素竞争抑制剂）代表药物：他莫昔芬（三苯氧胺） 这类药物可以抑制体内正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子结构类似于雌激素，可以与乳腺癌细胞表面的激素受体结合，从而阻止体内正常雌激素和孕激素与受体的结合。让我们想象一下：一把错误的钥匙插进门锁中，可以很合适的插入，但无法转动，而正确的钥匙因为锁孔被占无法开锁。这样，癌细胞无法接受激素的刺激，肿瘤停止生长。 2、芳香化酶抑制剂代表药物：氟隆、瑞宁得、依西美坦 芳香化酶是女性体内产生雌激素过程必需的一种活性酶，抑制芳香化酶可以有效的减少体内雌激素水平，起到减少“钥匙”的作用，因而减少其对癌细胞的刺激作用。 3、去势药物代表药物：诺雷得
绝经前女性体内雌激素主要由卵巢分泌。以往我们是通过对绝经前妇女施行卵巢切除（用外科手术和射线）、或者肾上腺切除和垂体切除来降低雌激素水平。现在我们可以采用药物来达到类似的作用。 4、激素受体调节剂代表药物：氟维司群 氟维司群的主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体之间的相互作用，因而起到内分泌治疗的作用。 Q&A 我是一名乳腺癌患者，我需要内分泌治疗吗？ 如果癌肿仅局限于乳腺，那么手术和放疗等局部治疗即可以有效起到治疗作用。但当癌肿已转移到其他部位时，治疗起来就会困难的多。不幸的是，乳腺癌是否已经发生转移很难确定。因此，临床医生建议，无论是否有证据表明癌细胞发生转移，浸润性乳腺癌患者手术后应给予全身辅助治疗，如化疗、放疗或二者同时给予。尽管化疗、内分泌治疗可能有副作用，但一旦癌肿复发将危及生命。因此，辅助治疗利大于弊。 并不是所有的乳腺癌患者均可进行内分泌治疗。要想明确你是否适合进行内分泌治疗，首先要将你的癌肿样本送至病理科，进行雌激素受体和孕激素受体的检测。如果检查结果表明你的癌肿是雌激素阳性（ER+）或孕激素阳性（PR+）或双阳性，那么意味着你的癌肿对激素敏感。这时，你的医生会建议你进行内分泌治疗。如果你的检测结果是阴性（ER—PR—），无论你的年龄大小，内分泌治疗将对你的肿瘤生长没有明显作用。
第四脑室肿瘤的手术治疗法 *导读：第四脑室肿瘤的病程一般较短,早期即可出现颅内压增高症,这是因为脑脊液循环因肿瘤的阻塞而发生障碍所造成。…… 第四脑室肿瘤以室管膜瘤和髓母细胞瘤为多见,室管膜瘤常发自 于第四脑室外侧或下角的室管膜,髓母细胞瘤多发于第四脑室顶 部的小脑蚓部。从解剖上看,前者向内生长进入第四脑室,向后外侧挤压小脑半球,向前外侧可达到桥小脑角,向前方则挤压脑干。而后者常常占据小脑蚓部和第四脑室,也可向四周生长而推挤脑干、小脑半球等重要结构。如何全切或次全切除肿瘤而不发生或少发生并发症是手术医师时刻注意的重要问题。应注意以下几点: 1.取离肿瘤最近的路径:选取距离肿瘤最近,功能损伤最小,最 利于暴露肿瘤的部位入手。第四脑室肿瘤绝大部分位于中线附近,因此,从变薄的小脑蚓部切开就显得十分重要。应在显微镜下清 楚确认在蚓部无血管区中线切开,作者体会有以下几点优点:① 损伤最小,避免小脑半球深部的球状核、栓状核、齿状核的损伤,也避免了蚓部血管的损伤;②肿瘤暴露充分,由于肿瘤本身对蚓部、小脑半球有推挤张力,蚓部切开后,两侧的组织及血管便会从中线向两侧自然分开,有利于暴露肿瘤。有人报道蚓部切开可发 生缄默症,不可切得过长、过深,值得注意。切除肿瘤时,应注意 直径小于4cm的血供较为丰富的肿瘤(尤其是良性肿瘤),力争全
切。首先应寻找供瘤血管,然后紧贴肿瘤表面电凝阻断小脑后下 动脉和小脑前下动脉分支对肿瘤的供血。但对不影响肿瘤切除的,供应脑干的小分支,应加以保护。接着再找到肿瘤与小脑蚓部、 小脑半球、第四脑室底和正中孔的分界面,逐步深入,力争全切。肿瘤直径大于4cm时,根据经验,可分块切除,先切开蚓部,采取 隧道式吸除法[5]切除第四脑室内的瘤体,这样就为切除侵及脑干、cpa区、斜坡的肿瘤提供了空间,然后从小脑半球下面将其 抬起,切除下面的瘤体,继而切除侵及脑干、cpa区、斜坡的肿瘤。 2.恶性室膜瘤和星形细胞瘤常常侵犯脑干,过多切除瘤体可能损 伤脑干。作者强调术中冰冻切片的重要性。对于良性肿瘤(包括 侵及斜坡、cpa区)力争做到全切;对于恶性肿瘤,特别是侵犯脑 干的肿瘤,应保护脑干功能,不强求肿瘤的全切除。 3.术后脑积水的防治。术后脑积水是本病最主要的并发症,脑积 水的防治是治疗成功的关键。作者强调以下几点:①术前脑积水 应提前1~2d作侧脑室外引流术,既有利于术中降颅压,也可起到 术后防治脑积水的作用;②术中在显微镜下,应注意正中孔、侧孔、导水管出口等部位有无残余肿瘤,是否有血块、明胶海面等堵塞;③术中应在肿瘤切除、止血完成后再打通导水管出口,避免血液 倒流进导水管造成脑积水。术后缝合硬脑膜也可防止硬膜外血进入术区、脑室,以减少脑积水的发生;④术后放置脑室引流3~7d,即可观察脑压,也可促进脑脊液循环。仍出现脑积水者,可行脑室—腹腔分流达到治疗目的。
脑肿瘤动物模型的研究 动物模型是研究肿瘤发病机制和检验各种治疗方法的有力武器，本文就脑肿瘤动物模型的历史发展和应用前景作一综述。 脑肿瘤目前仍是严重威胁人类健康和生命的疾病，而肿瘤实验动物模型的建立为研究其发病机制、生物学特性和检测各种治疗方法提供了一种高模拟性工具。自上世纪以来，先后建立了化学物质诱发脑肿瘤模型、病毒诱发模型、同种以及异种移植模型，随着现代分子生物学技术的发展，转基因动物模型又将成为人们研究的热点。 1.早期脑肿瘤动物模型及其局限性 1．1 自发性脑肿瘤动物模型 脑肿瘤在哺乳动物中的发病率不一，有报道狗为0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）为0.44%，但另一组41000只SD大鼠中仅发现38例中枢神经系统肿瘤，在灵长类动物中更为罕见，曾解剖14000只恒河猴和1247只猕猴尸体，未发现一例脑肿瘤[1]。由于发病率低，加之自发瘤的隐匿性及荷瘤动物生存期短的特点，自发瘤模型难以用于临床。 1．2 化学物质诱发模型 早期使用甲基胆蒽注入鼠脑实质内可成功诱发出脑肿瘤，其中大部分为胶质瘤和脑膜肉瘤。在20世纪70年代，开始使用一种合成的致癌物质N-亚硝基脲及其衍生物乙基亚硝基脲（ENU）等进行肿瘤诱发实验。Kostener[2]等将50㎎/㎏的ENU给受孕20天的大鼠一次性静脉注射后，子代中均出现了中枢神经系统肿瘤，但ENU对成年鼠诱发脑肿瘤率较低。亚硝基脲类物质诱发的脑肿瘤在部位、类型、诱导时间以及恶性程度等方面均有很大差异。 1．3病毒诱发模型 由于发现病毒与脑肿瘤的发病存在一定的关系，一些学者试图使用病毒进行脑肿瘤诱发实验，核糖核酸病毒（Rous肉瘤病毒）和脱氧核糖核酸病毒（腺病毒）均可诱发脑肿瘤。Bigner[3]等把浓缩的Rous肉瘤病毒（0.01ml）注射到一种新生犬脑内，经一段潜伏期后全部发生胶质瘤或肉瘤，而且在动物体内并未发现子代病毒，这说明病毒的致瘤机理可能与其复制无关。中国生物治疗网https://www.doczj.com/doc/8615556560.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状也有人将AD12病毒直接注入到出生后24小时的鼠脑实质内，经过数月的潜伏期后就能发生脑肿瘤，其中大部分为髓母细胞瘤。Tabuchi[4] 则把感染Rous病毒的纤维母细胞接种到猴的右额叶内，73%发生了肿瘤，主要是肉瘤。病毒诱发的脑肿瘤可在同种动物中连续传代，经过克隆后可制成生物特性稳定的模型，但其致瘤周期不一，诱发瘤性质差别较大，而且病毒不宜保存，对人也有一定的伤害作用，从而限制了其应用。 2．脑肿瘤移植模型 同种移植模型较多用于胶质瘤的研究。将诱发的鼠脑胶质瘤进行体外细胞培养，形成稳定的细胞系，如C6，9L，BT4A等，再将这些细胞植入同种大鼠脑内，可得到同种移植胶质瘤模型。脑肿瘤同种移植模型虽能提高肿瘤的模拟性和统一性，但动物脑瘤与人脑瘤相比，在遗传学、细胞动力学和生物学方面均存在显著的差异，因而人们将目光更多地投向脑肿瘤异种移植模型。 由于免疫排斥反应的存在，早期多将肿瘤移植于动物免疫缺陷区，如豚鼠眼前房、仓鼠颊囊、兔角膜和鸡胚绒毛膜等，还有学者采用药物、X线照射等方法抑制动物免疫反应[5]。直到1968年由于免疫缺陷动物的发现，才真正开创了脑肿瘤异种移植动物模型的时代，这些动物包括T淋巴细胞功能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴细胞功能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴细胞联合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前对于脑肿瘤移植的方法还存在不同意见，主要包括：脑内移植、肾包膜下移植和皮下移植。脑内移植最接近肿瘤的人体生长环境，但其操作复杂，动物感染及死亡率高。近来有学者[6]采用立体定向技术将浓缩的肿瘤
脑瘤中医治疗最佳药方 脑瘤对于人们并不陌生，因具有恶性程度高，病情发展快，预后差等特点，常令人痛不欲生。近年来，随着中医治癌得到更多的青睐与信任，很多脑瘤病人考虑中医治疗。那么，中医治疗脑瘤的最佳药方是什么呢？下面我们一起来了解一下： 众所周知，相对于西医手术、放疗与化疗三板斧式治疗而言，我国还有传统的中医治疗。中医作为重要的治癌方法，在我国已有数千年的发展历史，中医治癌具有药性温和、无刺激、无毒副作用、注重标本兼治的特点。随着中医治癌理念，及治癌效果得到更多人的青睐，临床上也逐渐兴起了一阵“中医热”。 脑瘤中医治疗最佳药方？肿瘤专家袁希福指出，有些单方、验方或祖传秘方对癌症确实有一定疗效，并且在人类与恶性肿瘤抗争中取得了一定的作用，丰富了中医药治疗肿瘤的经验。但是单方、偏方有很多不确定因素，治疗效果也多未经过严密验证，即使对别人有效，未必就适合您。有很多偏方在用药或剂量上，都有一定毒性，更不可盲目服用。 病人及家属需要知道，脑瘤晚期的治疗偏方还不能代替正规的疗法，只能作为一种辅助治疗方法，且服用前一定要咨询主治医生。治疗脑瘤正规的方法还是选择可靠的中医中药，所谓“事实胜于雄辩”，我们通过一位脑瘤晚期病人真实的康复病例，来具体了解一下：余祥胜，男，34岁，湖北鄂州人，脑瘤。2007年5月14号，被确诊为脑瘤的余祥胜接受了手术治疗，原本以为是良性脑瘤，手术切除后就没事了，但术后却被告知是恶性脑瘤。恶性脑瘤意味着康复几率非常低，术后接受了放疗，放疗结束后原本以为能够恢复正常生活，但一个月后复查时发现病情复发。当时医生建议余祥胜继续治疗，但余祥胜知道家里再也拿不出钱来治疗了，因此，余祥胜决定放弃治疗，不顾医生、家人的阻止坚持回到家中。 后经食管癌患者李金莲的介绍，2007年9月21日，余祥胜来到郑州希福中医肿瘤医院寻求袁希福院长的中医治疗。如今，九年过去了，余祥胜在袁希福院长的中医治疗下恢复情况良好，除了中医治疗外再也没有做过任何治疗，如今已经能够像正常人一样生活。 案例中提到的“三联平衡疗法”，是由郑州希福中医肿瘤医院的袁希福院长，在传统中医理论及袁氏“阴阳平衡疗法”的基础上，结合30多年临床抗癌实践经验创立而来。具有不手术、不放化疗、不住院、无痛苦、无风险、无毒副反应，花费少等特点。 “三联平衡疗法”在治疗“肿”、“痛”、“水”这些“标”症的同时，更注重辨病因、病机，重点治疗肿瘤“虚”、“瘀”、“毒”三大本质。采用天然中草药，从病人整体入手，针对不同病因病机的病人辩证施治，通过对病人全身的免疫和阴阳平衡的调整，实现标本兼治的功效。 以上就是对“脑瘤中医治疗最佳药方？”的详细介绍，希望对病人有所帮助。大家应该知道，由于脑瘤治疗非常困难，所以选择科学合理的治疗方法尤为关键，然而在选择治疗方法时，不能过于求急，谨慎的选择有科学依据，得到实践证明的中医药方，才能早日实现康复。
基金项目：国家自然科学基金（No.81172535） 作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042 通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@https://www.doczj.com/doc/8615556560.html, 文献综述 文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27 乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望 徐 璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路 Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗 自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是 曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。 在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了 15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］ ，因此，曲妥 珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs. 29.0%）［4］。NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗 联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ） 进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治
乳腺癌内分泌治疗大事记 1、卵巢切除术是最经济的手术去势治疗方法。 2、卵巢放射去势：不稳定，显效时间长，非永久性，毗邻器官的损伤。 药物治疗阶段： 1、选择性ER调节剂 他莫西芬TAM NATO试验：证实了他莫西芬用于术后辅助治疗乳腺癌，降低复发率 1982年Preece研究：TAM用于新辅助内分泌治疗客观缓解率73% 1986年NSABP的B-09试验发现化疗+TAM的无病生存期和总生存期的提高与ER、PR状态有关 1986年美国批准TAM用于ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物 1988年EBCTCG的Meta分析TAM降低死亡率 1998年EBCTCG研究口服TAM2年疗效优于1年，5年优于2年，治疗时间越长，疗效越显著，疗效不依赖于年龄、月经状态和淋巴结是否存在转移和既往是否接受化疗 2002年SWOG-8814研究TAM序贯化疗优于单独使用TAM 2007年NCCN指南TAM作为ER和（或）PR阳性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物 2011年EBCTCG发表了Meta分析5年的他莫西芬第一个10年的乳腺癌复发率，对10年后的复发风险无影响。且在雌激素ER阳性的患者中，相对危险度与孕激素PR状态、年龄、淋巴结状态及是否化疗无相关性。 2013年ATLAS试验和aTTom试验证实使用TAM10年效果优于5年（复发率和死亡率） 他莫西芬类似物Toremifen和Raloxifene用于他莫西芬不能耐受的替代治疗和二线治疗 2、卵巢去势药物（LHRH类似物）-戈舍瑞林和亮丙瑞林 戈舍瑞林有效率33%-36.4% 1972年的ABCSG 05试验：绝经前激素受体阳性早期患者接受内分泌治疗组无复发生存率和无局部复发率优于化疗组 1996年EBCTCG发表在Lancet临床研究：无论采用外科手术或放疗去势，绝经前女性卵巢功能抑制可明显提高DSF和OS 2014年ASCO提前公布了大型临床研究SOFT、TEXT研究联合分析结果，相比TAM联合卵巢功能抑制剂，依西美坦联合卵巢功能抑制剂显著改善DFS、无乳腺癌复发时间和无远处复发时间，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗选择。 2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：采用药物卵巢去势，推荐治疗时间2-5年3、芳香化酶抑制剂AI 1981年第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特批准用于乳腺癌，安鲁米特应用时必须常规补充可的松，并且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等严重副作用 第二代芳香化酶抑制剂 非甾体类芳香化酶抑制剂法倔唑和甾体类芳香化酶抑制剂兰特唑 研究表明晚期患者的临床缓解率为23%-37% 第三代芳香化酶抑制剂 非甾体类可逆性芳香化酶抑制剂 阿那曲唑1995年英国上市 来曲唑1996年英国上市 甾体类芳香化酶灭火剂：依西美坦1997年进入临床 2015年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范：第三代芳香化酶抑制剂可向所有绝经后的ER 和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素者（1）高度复发风险者；（2）对他莫西芬
FDA批准脑肿瘤治疗新器械NovoTTF-100A 2011年4月15日，美国食品与药物管理局（FDA）发布公告，批准NovoTTF-100A系统用于治疗化疗和放疗后复发或进展的成人多形性胶质母细胞瘤（GBM）。 脑肿瘤是脑组织异常细胞的生长。据美国国立癌症研究所数据，美国每年大约有19000例患者被诊断为原发性脑肿瘤。2010年，美国共有13140例患者因脑和其他神经系统肿瘤死亡。 GBM是最常见的原发性脑肿瘤，对手术、放疗和化疗等标准治疗的抵抗性很高。 当使用NovoTTF-100A系统时，医疗保健专业人员将电极放置在患者的头皮表面并释放低强度电流，改变肿瘤部位称为“肿瘤治疗场”（tumor treatment field, TTF）的电场。分裂的肿瘤细胞因其独特的形状和电特性，当暴露在TTF时容易受到损伤，从而可以阻止肿瘤生长。 该设备是可移动的，可由电池或插入电源插座供电。患者能在家使用该设备，从而使他们能够继续正常的日常活动。 基于1项国际临床试验结果，FDA批准了NovoTTF-100A的使用。这项研究纳入237例复发性GBM或对传统治疗无反应的GBM患者，他们被随机分为接受NovoTTF-100A系统治疗或化疗。研究结果显示，NovoTTF-100A系统治疗和化疗患者的总生存率相似。与接受化疗的患者相比，接受NovoTTF-100A系统治疗的患者抽搐、头痛等神经系统副作用发生率稍高；但是，他们没有出现与化疗相关的明显副作用，如恶心、贫血、疲劳和严重感染。研究中的一项调查显示，NovoTTF-100A治疗的复发性GBM患者相比接受化疗的患者，生活质量提高。 如果患者有置入性医疗设备或颅骨缺损，或已知对心电图等导电水凝胶敏感的，则不应使用NovoTTF-100A系统。该NovoTTF-100A系统不是与其他癌症疗法联合使用的。该设备只能用于其他治疗均失败后。
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导
的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药
乳腺癌内分泌治疗药物概况 主讲：方红副主任医师 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等地区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有12万~15万名乳腺癌患者需要观察和治疗。 乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以及复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI）、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和孕激素这四类，其中抗雌激素和AI 在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。 1 抗雌激素 通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。 1.1 他莫昔芬（TAM） TAM于20世纪60年代合成，1977年被美国FDA批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，TAM可以抑制绝经前妇女ER阳性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目前，TAM已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分期因素［1,2］。TAM的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM也会引起 血脂水平变化并潜在损害心血管系统。 1.2 托瑞米芬 TAM的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部分ER阴性患者也有效。与TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗［3］ 1.3 雷洛昔芬 属选择性ER调节剂，它对骨等组织的ER激动剂样作用可保护骨骼和心脏的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其在乳房中呈现的ER拮抗性质则可经由与ER结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。雷洛昔芬于1997年获FDA批准用于预防绝经后妇女骨质疏松症，1999年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研究所组织对近2万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与TAM相比，雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少36%和29%。已向FDA申请以使雷洛昔
脑瘤保守治疗寿命几年 近年来，脑瘤在我国的发病率有明显上升趋势，因而提起脑瘤，相信很多人都不陌生，但同时也觉得离自己很远，从而忽视脑瘤的防治工作，加上脑瘤的早期症状不明显，不少患者发现的时候都是晚期，危及患者的生命，此时西医治疗比较困难，很多患者采用保守治疗，那么脑瘤保守治疗能活多久呢？ 保守治疗一般相对外科和化疗来说的，即疾病比较轻或者非常严重以及病人体质差的情况下，用姑息、对症的治疗，举个例子晚期癌症患者，已经全身转移，手术不能全部切除，化疗的患者体质差不能承受，治疗就会选保守治疗，保守治疗包括：口服药物、静脉注射药物、中医药等疗法。 对于脑瘤病人而言，由于脑部神经结构复杂，手术切除创伤性大，易复发，风险较大，而放化疗具有很大的毒副作用，而中医治疗脑瘤的优势逐渐凸显。中医治癌，采用整体的观念审视患者的病因病机，在进行严密分析的基础上实行辨证治疗。中医运用各种有效的手段提升患者的抗病能力，通过调整平衡、扶正祛邪等医学手段改变患者体内环境，消除恶性肿瘤的生存条件。大量的临床医学病例证明，中医治癌具有确切的疗效，特别是对于防止出现复发转移的远期疗效，更是其他治疗方法所无法比拟的。 脑瘤保守治疗能活多久？专家介绍，能活多久医生也很难回答，因为每个患者的病情发展，体质、心态，用药的效果等都是不一样的，所以能活多久没有一定准确的数字，但是患者也不要害怕，临床上，也有很多中晚期患者通过中医药的长期调理，患者过上了正常人的生活。生命也得以延长。 临床上，在中医治癌领域，独树一帜的“三联平衡疗法”具有不错的患者口碑，治疗效果不仅得到了患者及家属的认可；更是誉享国际，得到了国内外诸多知名肿瘤专家的称赞。该疗法是由出身于袁氏中医世家，第八代传人，拥有三十余载临床抗癌实战经验的袁希福教授，创立的中医药疗法。 该疗法还具有不手术、不放化疗、不住院、无痛苦、无风险、无毒副反应，花费少，在家治疗，饮食起居，家庭护理，功能锻炼均方便，环境熟悉，可以与周围邻居交流走动，心理无压力，若有问题可以直接与医生通电话联系。 在临床上，有很多患者通过中医药的长期调理，不仅症状得以改善，饮食恢复，体重增加，生命也得以延长，有的被判了几个月的生存期，生活不能自理，但是通过中医药的长期调理，过上了正常的生活，生命也得以延长，生存期可达3-10年，甚至长期带瘤生存。 以上就是脑瘤保守治疗的介绍，在脑瘤的治疗中，中医治疗肿瘤攻邪不伤正、扶正不恋邪，又能辩证施治，适用于各个阶段。即使被判死刑而不治的患者也能达到减轻痛苦、延长生命之效果。
乳腺癌的内分泌治疗 发表时间：2009-03-01发表者：吴世凯 (访问人次：1604) 吴世凯宋三泰 军事医学科学院附属医院乳腺癌内科 从1893年英国Beatson博士应用卵巢切除去势术治疗晚期乳腺癌首获成功至今，一百多年的乳腺癌内分泌治疗发展，我们已经拥有了卵巢切除去势术、诺雷德药物去势、三苯氧胺（T AM）、孕激素类、芳香化酶抑制剂类、氟维司琼等诸多乳腺癌内分泌治疗的选择。特别是近年来随着第三代芳香化酶抑制剂（AIs）阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的相继研发成功，以及多项第三代芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的前瞻性、随机对照临床研究的完成，第三代芳香化酶抑制剂日益成为激素受体阳性乳腺癌患者的重要治疗选择。但在临床实践中，临床医生如何科学解读文献、如何合理应用临床研究结论，常常面临困惑。我们在乳腺癌的临床实践中，用一句通俗的话说，始终坚持“辅助治疗跟着人家的文章走，解救治疗跟着自己的疗效走”的科学理念，力求实现“患者利益的最大化”这一主要目标。 一、早期乳腺癌的辅助内分泌治疗 “辅助治疗跟着人家的文章走”的意思是，因为辅助治疗是在手术切除可见肿瘤以后所进行的治疗，故无法根据具体病灶的大小变化来评价临床疗效。医生只能依据已经完成的相关的前瞻性、随机对照研究结果来选择辅助方案，也就是遵循循证医学的证据确定我们的辅助治疗。目前乳腺癌辅助内分泌治疗的药物主要为TAM和第三代AIs （一） TAM 绝经前术后早期乳腺癌患者，如果不进行卵巢去除或卵巢功能抑制，TAM几乎为唯一选择。但关于TAM应用的时限长短，NSABP B14的研究结果曾显示，淋巴结阴性的乳腺癌患者延长TAM到10年，与服药5年相比并没有显示无病生存及总生存的优势，反而还导致子宫内膜癌、心脑血管疾病的发生增高。但新近ATLAS试验的研究结果则显示不同的结果。该试验共11500例早期乳腺癌患者入组，完成5年TAM辅助治疗后，再随机分为继续TAM治疗及空白对照两组，10年的研究结果发现，10年TAM治疗组的复发率，显著低于对照组，这种优势不受ER（+）或不明、年龄大小、淋巴结有无转移的影响。研究还发现在TAM后 5-9年、1 0-14年期间，这种优势持续存在。虽然两组死亡率的差异无显著性，但10年TAM组的死亡率较低。这一研究结果尚未得到最后的结论，但至少提示我们，对有淋巴结转移的患者，延长TAM的用药时间，仍可能是一种治疗的选择。 （二）第三代AIs 对于绝经后乳腺癌患者的辅助内分泌治疗选择，第三代AIs已经成为重要的治疗选择，但其
脑肿瘤治疗的几种方法 摘要：脑肿瘤作为神经系统当中的一种常见疾病，会给人类的神经系统造成极 大的伤害，尤其是如果出现了恶性脑肿瘤，治疗不及时甚至会使患者因此而失去 宝贵的生命。如今科技在不断发展进步，在脑肿瘤治疗上方法也开始增多。那么 脑肿瘤治疗都有哪些方法呢？下面我们一起来就相关知识进行详细探讨！ 关键词：脑肿瘤治疗；症状；饮食 1.脑肿瘤患者的常见症状 1.1头痛：约见于80%的病人，是最常见的早期症状，但不是诊断的主要依据，凡能加重颅内压增高的因素，均可使头痛加剧。 1.2呕吐：与饮食无关，清晨多见。呕吐多与剧烈头痛相伴随，有时可呈喷 射性，但非喷射性呕吐也不少见。 1.3视神经乳头水肿：早期无视力障碍，随着时间的延长，病情的发展，出 现视野向心性缩小，晚期视神经继发性萎缩则视力迅速下降，这也是与视神经炎 所致的假性视神经乳头水肿相区分的要点。视乳头水肿是“三主症”中的重要客观 依据。 2.脑肿瘤治疗都有哪些方法呢？ 2.1手术切除脑内肿瘤 在众多的脑肿瘤治疗方法当中，手术仍然是目前治疗脑肿瘤最主要的治疗手段，一般来说对于良性的脑肿瘤，通过手术切除肿物以后，患者大多数可以被治愈。而对于一些不能完全切除的脑肿瘤时，通过肿瘤切除也能够最大程度上减轻 身体负荷，也能够为活检提供了可能，为进一步的综合治疗创造了条件。 2.2）药物治疗 对于一些不需要手术的脑肿瘤，可以直接给予药物治疗，另外即便在手术治 疗以后，很多脑肿瘤患者都需要长期服用药物来进行辅助治疗，建议患者在专业 医生的指导下科学用药。 2.3化疗 针对脑肿瘤治疗这个问题，其中有很大一部分患者都需要接受化学药物治疗，尤其是对于那些不能完全切除的浸润性胶质细胞瘤以及颅内转移肿瘤，都需要辅 助给予化学要在治疗，这样能够在极大程度上杀死瘤细胞，减少脑肿瘤复发的可能。 2.4放射治疗 放射治疗同样也是一种有效治疗脑肿瘤的常见方法，对于脑肿瘤不能彻底通 过手术切除的患者，是手术后给予放射治疗能够很好地提高疗效，尽可能地减少 脑瘤复发的可能，同时也能够在最大程度上延长患者的寿命。 3.脑肿瘤患者术后饮食注重的事项有哪些呢? 脑肿瘤是当前严峻的疾病，患者在饮食上注重的问题比较多，具体可从如下 两个方面看。 3.1推荐食用的 （1）尽量多食用抗脑瘤的食物，如小麦、薏米、荸荠、海蜇、芦笋、炸壁虎、炸全蝎、炸蜈蚣、炸蚕蛹、海带等相关食物。 （2）尽量多食用具有保护颅内血管作用的食物：芹菜、荠菜、菊花脑、茭
脑瘤中医中药治疗受到了很多人的重视，虽然西医的引进对于脑瘤患者的康复提供了很大的帮助，但是脑瘤的中医中药治疗现在仍是很多人会经常提起的一个问题，因为使用中医治疗脑瘤的人越来越多，中医给脑瘤带去的康复也赢得了许多患者的认可!有很多不能手术的，不能放化疗的，都会首选中医进行治疗，这是因为中医在我国发展几千年，其治肿瘤的作用也日渐成熟! 在中医学里，脑肿瘤属于中医学“头痛”和“头风”等范畴之中。传统中医学认为：“脑瘤的形成是由于内伤七情，导致脏腑功能失调;外加外邪入侵，热寒相搏，痰浊内停，长久积聚于身体内某一部位，从而形成的。” 中医在很多人眼里很神秘，各种各样的中医传闻都有。确实，中医可对脑瘤治疗起到一定的作用，对于肿瘤本身，中医的治疗方纯中药治剂的方法来调节和改善人体的免疫功能，抑制和杀灭肿瘤细胞。另外，中医对于脑瘤放化疗的副作用很有效。中医治疗脑瘤的关键是辩证施治，因此一个好的老中医显得特别重要!袁希福中医治疗脑瘤30多年，求助过无数患者，是脑瘤患者的新希望! 按中医传统的辨证用药，一般没有副作用。当然服用以抗癌为主的中药时，也可能有一定的副作用，特别是单方，验方中，使用斑蝥、汞制剂、砷制剂时，可以出现严重的毒性作用，需要加以注意。我们并不主张采用这些毒性颇大的药物，因为它们的疗效并不是很好，对于一般的中药，能掌握适应症和适当的剂量，反应则不严重。 改善症状的效果和其他西医治疗方法不一样，比如，手术治疗能将癌灶切除，但有时会带来手术后的功能障碍，而出现一些新的症状，放射治疗后的反应和并发病也是很明显的，化学药物治疗对消化道和造血系统也有明显的影响。因此常可获得一定时间的改善，中医在这方面的特长，如癌症本身也因服用中药而好是症状常可明显缓解，甚至消失。 脑瘤的中医治疗现状：传统中医认为，脑瘤的形成是由于内伤七情，使脏腑功能失调，加之外邪侵入，寒热相搏，痰浊内停，长期聚于身体某一部位而成。从脑瘤的症状上来分析，如头痛、瘫痪、听力视力障碍等症，大都是肝肾功能不足的常见症状。肝肾同源，肝主筋藏血，肾藏精，主骨通髓，髓通于脑，在生理上相互为用，病理上相互影响。因此在治疗上，首先着手于对脑之病进行攻伐，同时也要对整体功能进行调理。人类医学是人类和疾病不断做斗争不断发展的历史。 脑瘤的中医中药治疗对于患者的康复是十分有帮助的，为肿瘤界做出了巨大的贡献，使万千上万个患者赢得了健康生活!希望患者朋友能积极治疗，早日取得康复!
治疗乳腺癌的靶向药物 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乳腺癌的靶向药物》的内容，具体内容：乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!1、曲妥珠单抗(即... 乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 1、曲妥珠单抗(即赫赛汀) NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2，每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(ACT)、ACT后序贯52周H(ACTH)或AC 后同时序贯T+52周H(ACT+HH)三组治疗。结果示：与ACT组相比，ACTH 组的疾病复发风险降低了33%，且ACT+HH组较ACTH的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且ACT+HH获益更大。 BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC 多西他赛(T)、ACTH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示：与ACT组相比，ACTH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更
有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。 2、拉帕替尼 一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。 CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获PCR，且心脏毒性作用可耐受。 另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR，且毒性可以耐受。 3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼) 一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他 赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS
乳腺癌内分泌治疗药物概况 乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于该疾病。据国家卫生部信息中心公开资料显示，在沿海城市如上海等地区，乳腺癌发病率居女性肿瘤第一位，每年有12万~15万名乳腺癌患者需要观察和治疗。 乳腺癌的内分泌治疗一般用于乳腺癌术后复发转移的预防（辅助治疗）以及复发转移后的缓解治疗。乳腺癌内分泌治疗药物品种较多，根据作用机理可分为抗雌激素、芳香酶抑制剂（AI）、促黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物和孕激素这四类，其中抗雌激素和AI 在乳腺癌内分泌治疗中占有主导地位。 1 抗雌激素 通过与雌激素受体（ER）结合，阻断雌激素对其受体的作用。 1.1 他莫昔芬（TAM） TAM于20世纪60年代合成，1977年被美国FDA批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。随后的临床试验还发现，TAM可以抑制绝经前妇女ER阳性的乳腺癌生长，延长无病生存期，减少乳腺癌患者对侧乳腺癌的发病率。目前，TAM已被用作绝经前后妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物，而不考虑其分期因素［1,2］。TAM的主要不良反应包括月经失调、闭经、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、子宫内膜息肉和子宫内膜癌；TAM也会引起 血脂水平变化并潜在损害心血管系统。 1.2 托瑞米芬 TAM的衍生物。多年的基础和临床研究表明，托瑞米芬的抗肿瘤机理与TAM相似，它治疗乳腺癌的疗效肯定，且高剂量时对部分ER阴性患者也有效。与TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白胆固醇水平，临床应用未发现会致骨髓抑制及严重心、肝、肾功能异常，长期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常见不良反应有面部潮红、多汗、子宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕和抑郁等。但既往患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治疗［3］ 1.3 雷洛昔芬 属选择性ER调节剂，它对骨等组织的ER激动剂样作用可保护骨骼和心脏的功能，使骨矿物质密度增加，血中低密度脂蛋白和总胆固醇水平降低，而其在乳房中呈现的ER拮抗性质则可经由与ER结合，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长。雷洛昔芬于1997年获FDA批准用于预防绝经后妇女骨质疏松症，1999年又被批准用于骨质疏松症治疗。近期完成的一项由美国国家癌症研究所组织对近2万名妇女进行的大型临床研究证实，停经妇女连续5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她们患乳腺癌的风险减少近一半。同时，与TAM相比，雷洛昔芬组的子宫内膜癌和血栓病例数分别少36%和29%。已向FDA申请以使雷洛昔 芬获准治疗此适应证，未来有望替代TAM而成为绝经后妇女预防乳腺癌的首选药物。 2 AI