引言
自上世纪８０年代以来，药物设计进入了分子水平，高通量筛选、组合化学、计算机辅助药物设计（特别是虚拟筛选和定量构效关系）等技术为药物发现提供了飞速发展的可能［１，２］。然而，９０年代后期至今的数据却表明，尽管制药公司用于药物研发的投入逐年上升，ＦＤＡ批准的新药数量却呈现下降的趋势［３］，２００７年的这一数值仅为１５，是近２５年来新药上市数量最低的一年。造成这种状况的一个重要原因就是缺乏深入的理论指导，因此，迫切需要新的理论方法和技术加以改善。
众所周知，药物（配体）与受体的相互作用［４］是药物呈现药效的分子基础，若能掌握配体与受体复合物的结构特点及相互作用时各自的变化，便有可能实现定向分子设计。因此，药物设计通常分为基于受体的药物设计和基于配体的药物设计，二者在方法设计上也存在一定共同的理论基础。
本文通过对比基于格点能量计算、特征、类似物、知识以及分子对接等方面的药物设计方法，探讨了基于受体和配体在药物设计方法上的对应关系，并对今后药物设计的发展提出建议。
１ 基于格点能量计算的方法
１．１ ＧＲＩＤ（基于受体）
ＧＲＩＤ［５］是基于受体的药物设计应用格点能量计算原理的主要方法。它是由Ｇｏｏｄｆｏｒｄ研究小组开发，其
基于配体和受体的药物设计方法的对应性
任伟， 孔德信＊
（山东理工大学生命科学学院，山东省生物信息工程技术研究中心，山东，淄博，２５５０９１）
摘要 基于配体和基于受体的药物设计，通常在方法设计上存在共同的理论基础。本文通过对基于格点能量计算、特
征、类似物、知识以及分子对接等方面的方法进行总结，探讨了基于配体和受体在药物设计中的对应关系，并对今后药物设计的发展提出建议。
关键词 基于受体的药物设计 基于配体的药物设计 对应性
作者简介：任伟（１９８３－），男，山东聊城人，硕士研究生，研究方向：化学信息学。基金项目：山东理工大学博士科研启动基金（４０４１－４０５０１９）
基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点上，采用分子力场方法计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，并从中发现最佳作用位点。
ＧＲＩＤ最初运算的例子是用水分子作为探针分子，搜寻到了二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ）活性部位中水的结合位点以及抑制剂的氢键作用位点。该软件成功设计的药物有抗Ａ型感冒病毒药物４－胍基Ｎｅｕ５Ａｃ２ｅｎ（ＧＧ１６７，ＲｅｌｅｎｚａＴＭ）。１．２ ＣｏＭＦＡ／ＣｏＭＳＩＡ／ＳｏＭＦＡ（基于配体）
在基于配体的药物设计中，比较分子场分析法（ＣｏＭＦＡ）、比较分子相似因子法（ＣｏＭＳＩＡ）、自组织分子场分析法（ＳｏＭＦＡ）是应用格点能量计算原理的主要方法。
其中，ＣｏＭＦＡ方法［６］应用较广，它采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构描述变量，通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。根据这一模型，即可经计算机处理，显示出应当如何进行结构的改造，以提高化合物的生物活性。
ＣｏＭＳＩＡ是ＣｏＭＦＡ方法的一种延伸，二者的原理类似。在ＣｏＭＳＩＡ中，共定义了包括立体场、静电场、疏水场、氢键场（氢键受体和氢键供体）五种分子的特征。ＣｏＭＳＩＡ与ＣｏＭＦＡ最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形
式，正是因为这样，ＣｏＭＳＩＡ可以有效地避免在传统ＣｏＭＦＡ方法中由静电场和立体场的函数形式所引起的缺陷。也就是说，由于分子场能量在格点上的迅速衰减，不再需要定义能量的截断值。
而Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等人［７］于１９９９年提出了自组织分子场分析法（ＳｏＭＦＡ），与以往的３Ｄ－ＱＳＡＲ方法不同的是，ＳｏＭＦＡ摒弃了复杂的统计数据和变量选择过程，可以生成立体和静电等势图帮助进行分子设计，并对分子排列和选择构象等问题进行了更高层次的研究。
２基于特征的方法
２．１ ＰＳＳＣ（基于受体）
ＰＳＳＣ［８，９］是一种基于结构特征的蛋白质聚类方法。作为选择天然产物靶向结构的相似蛋白，通过围绕天然产物的结构，在ＰＳＳＣ蛋白的结合位点中寻找结构多样性，并以此作为指导原则来构建化合物库。ＰＳＳＣ方法的最大优势，就是序列较低的同源性并不影响蛋白质的结构相似性，而传统的聚类策略却忽视这一点。此外，为了与聚类蛋白功能位点出现的多样性相匹配，要求在使用ＰＳＳＣ方法时，化合物库也应当表现出足够的多样性。
２．２ ＤＩＳＣＯ（基于配体）
距离比较法（ＤＩＳＣＯ）［１０］是Ｍａｒｔｉｎ提出的在受体未知情况下寻找药效团的方法。其实质是在所给出的分子基础上，鉴别出所有分子内部共有的结构特征及特征空间距离的共同部分。
该方法首先选取一组以相同结合方式作用于相同靶点的活性化合物，然后对各个化合物进行多构象搜索，选出一系列能量较低的构象，在每个分子上定义分子特征基团并赋予分子的每个构象。分子特征基团就是配体分子中可能与受体结合的基团（药效团），共包括氢键的给体原子和受体原子，氢键的给体位置和受体位置，强正／负电性原子及疏水中心等７大类药效特征基团，这７大类又具体包括了５３种特征。通过比较构象中各特征基团之间的距离，选择活性高而且构象刚性较强、特征基团少的参考化合物作为距离比较的模板分子，指定分子特征匹配参数进行簇检验以得出模型。最后，根据打分情况及观察构象的实际叠合情况进行模型评价，确定合理的药效团模型。
３基于类似物的方法
３．１ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ／ＰＳＳＣ（基于受体）同源模建法（Ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ）［１１］根据同源结构中保守的部分搭建出未知蛋白质的结构骨架，是当前用于同源结构预测的重要方法。利用同源模建法建立的蛋白质模型是以已知的同源蛋白质结构为基础的，其模建过程如下：目标序列与模板序列的匹配；根据同源蛋白质的多重序列匹配结果，确定同源蛋白质的结构保守区以及相应的框架结构；目标蛋白质结构保守区的主链模建；目标蛋白质结构变异区的主链模建；侧链的安装和优化；对模建结构进行优化和评估。
其中，序列匹配程度是建立精确的结构模型的关键步骤。一般来说，序列同源性越差，匹配的准确程度越低，建立的模型精度也越差。目前对于序列同源性大于３０％的蛋白质序列已经能够得到相当精确的结构模型，并拥有许多优秀的建模软件。
此外，ＰＳＳＣ也属于基于类似物的一种方法。最新研究表明［８，９］，具有相似三维结构的蛋白域核心可以通过蛋白结构相似性被聚类，因此，了解天然产物与ＰＳＳＣ中蛋白成员的相互作用，选择出化合物库合成的导向结构，对增强化合物库中结构性蛋白的命中率，指导化合物库的开发具有重要意义。
３．２ 分子相似性（基于配体）
分子相似性的概念在现代药物设计中有着重要的地位，通常用于定量构效关系研究和类似物设计。分子相似性可以简单地理解为两个分子在结构或性质上的相似程度，主要指分子的物理性质、合成途径、生物活性、结构、形状、三维分子场等方面的相似性。分子相似性可以用相似性和分子间距离（即分子的不相似性）来表征，前者一般用于活性类似物的搜寻，而后者用于化合物数据库的多样性度量。
ＭＯＬＰＲＩＮＴ ２Ｄ［１２，１３］以分子中的原子环境（与该原子相键连的原子信息）作为描述符，采用ｔａｎｉｍａｔｏ方法进行相似性计算（通常认为，ｔａｎｉｍａｔｏ相似性大于０．８５才认为两个分子具有相似的活性）。原始程序只能计算单个分子与数据库中化合物的相似性，不能直接实现两个数据库中所有分子的两两比较。而如果直接修改ＭＯＬＰＲＩＮＴ ２Ｄ的相似性计算的ｐｅｒｌ程序，增加一个对模版数据库中所有分子的循环，同时，ＭＯＬＰＲＩＮＴ ２Ｄ的源程序采用了多个程序文件相互包含的形式，通过合并这些文件，添加了原子环境读入的过程函数供重复调用，提高程序的可读性和效率，就可以实现相似性矩阵的直接计算。
此外，分子模拟法（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ， ＭＳ）也能够使相似化合物表现相似活性。该方法中的分子模拟参数，是以分子三元性质相似性作为表现点，而此点正是３Ｄ－ＱＳＡＲ应用的关键点。分子模拟法可通过
模拟算出格子值的矢量更直观了解格点特性变化的活性大小。
４基于知识的方法
４．１ ＨＣＳ（基于受体）
系统生物学概念为发现多基因和病毒感染等复杂疾病的治疗药物提供了新的思路和方向，使得人们关注于疾病相关基因调控通路和网络水平上研究药物的作用机理、代谢途径和潜在毒性等，也使在细胞水平全面评价活性化合物的成药性（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）成为可能。一个合格的新药必须满足药效、安全性、代谢动力学性质等多方面的严格要求，任何一方面达不到要求，均会导致研究失败。高内涵筛选［１４，１５］（ｈｉｇｈ ｃｏｎｔｅｎｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， ＨＣＳ）方法就是这一研究领域中的重大发展。
所谓高内涵筛选，是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。从技术层面而言，高内涵筛选是一种应用高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上实现检测指标的多元化和功能化的筛选技术，旨在获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。高内涵筛选克服了以往药物发现的“串行”研究方法效率低、速度慢的弱点以及高通量筛选（ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ， ＨＴＳ）成功率低的缺陷，使研究人员可以在新药研究的早期阶段就获得活性化合物对细胞的多重效应的详细数据，包括细胞毒性、代谢调节和对其他靶点的非特异性作用等，从而可显著提高发现先导化合物的速率，增加药物后期开发的成功率。
４．２ 类药性（基于配体）
从生物学角度看，类药性是药代动力学性质和安全性的总和。它来自化合物理化性质和结构因素的相互作用，包括溶解度、通透性和稳定性等，可以用体外方法研究［１６］ ；而这些性质又源于基本分子性质，如分子量、氢键供体、氢键受体，极化度等，可以用计算机方法研究。
Ｌｉｐｉｎｓｋｉ提出的五倍率法［１７］，现已被广泛应用于化合物生物利用度的预测。其评价规则如下：（１）分子量＜ ５００；（２）氢键供体数＜ ５；（３）氢键受体数＜ １０；（４）ＬｏｇＰ＜５或（ＭＬｏｇＰ＜４．１５）。当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现生物利用度或代谢分布较差的几率就会增加（大于９０％）。
Ｇｈｏｓｅ法［１８］是Ｇｈｏｓｅ等人通过研究ＣＭＣ数据库，分析了６３０４个化合物，发现其中多数化合物的性质符合下述要求： （１）－０．４≤ＡＬｏｇＰ≤５．６；（２）１６０≤分子量≤４８０；（３）４０≤摩尔折射率≤１３０；（４）２０≤原子总数≤７０。
Ｏｐｒｅａ法［１９］则是Ｏｐｒｅａ等人通过对类药化合物库和非类药化合物库中化合物性质（分子量、ＬｏｇＰ值、氢键供体数、氢键受体数、环数、可旋转键数和刚性键数）进行研究，发现后３个分子性质对于区分类药分子和非类药分子非常重要。对于类药分子，环数≥３，刚性键数≥１８，可旋转键数≥６；而非类药分子，一般表现为环数≤２，刚性键数≤１７，可旋转键数≤５。
５基于分子对接的方法
５．１ Ｄｏｃｋｉｎｇ（基于受体）
分子对接［２０］即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接法主要用于从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。
分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，可以很好的避免其他方法中易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。该方法首先要建立大量化合物（如几十至１００万个化合物） 的三维结构数据库，然后，将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”（Ｄｏｃｋｉｎｇ），通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。当所有化合物完成对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子（前５０名或前１００名） 。该方法虽然计算量较大，但库中分子一般均是现存的已知化合物，可以方便购得，因而可以较快地进行后续的药理测试。如Ｋｕｎｔｚ研究小组发展的分子对接程序ＤＯＣＫ便是目前应用最为广泛的分子对接程序之一。
５．２ 反对接（基于配体）
与Ｄｏｃｋｉｎｇ法相对应的一种基于配体的药物设计方法称为反对接。该方法与分子对接法原理很相似，也是首先建立大量蛋白三维结构数据库，然后通过一个小分子与数据库中的各个蛋白结构逐一对接，通过不断的优化，寻找蛋白结构与小分子的最佳构象，最后计算其相互作用以及结合能。反对接法主要是为了寻找中药小分子与人体中各个蛋白结构的具体结合
位置与结合方式。
６启示
本文通过对基于格点能量计算、特征、类似物、知识以及分子对接等方面的方法进行总结，探讨了基于配体和受体在药物设计中的对应关系，并从中得到了一些启示。
从大分子（受体）的角度来讲，当小分子（配体）在利用ＣｏＭＦＡ，ＣｏＭＳＩＡ方法进行格点能量计算时，由于ＧＲＩＤ程序和ＣｏＭＦＡ，ＣｏＭＳＩＡ法最相似的地方就是将探针分子放置在划分好的格点，来评价格点的分子场特征，因此可以将基于受体的ＧＲＩＤ程序应用于基于配体的药物设计，便实现了基于受体的药物设计方法在对应的基于配体的药物设计中的应用。
除此之外，分子对接与反对接在最终获得最佳构象方面，ＤＩＳＣＯ法与ＰＳＳＣ法在寻找公共子结构方面；ＭＯＬＰＲＩＮＴ ２Ｄ与ＰＳＳＣ、Ｈｏｍｏｌｏｇｙ在结构相似性方面；以及类药性和高内涵筛选法在药物发现方面都有共同的理论基础。也就是说，在药物开发领域，许多基于受体的药物设计方法与基于配体的药物设计方法是可以互相应用的。如何将这些方法的对应性很好的结合并进行应用，将成为今后新药发现的重要途径。
尽管今天人们在药物设计领域中取得的成功还非常有限，但我们有充分的理由相信，在新的世纪里，随着药物设计理论方法的逐渐丰富和相关技术的飞速发展，药物开发一定会取得重大突破。
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合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
药剂学复习资料 名词解释 1. 药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等 内容的综合性应用技术科学。 2. 剂型：是把药物加工制成适合于患者需要的给药方式。 3. 制剂：根据药典和颁布标准，将药物制成适合于临床需要并符合一定质量标准的药剂。 4. 首过效应：某些药物口服后在通过肠粘膜及肝脏而经受灭活代谢后，进入体循环的药量 减少、药效降低效应。 5. 药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编撰，并 由政府颁布、执行，具有法律约束力。 6. 处方：指医疗和生产部门药剂调制的一种重要书面文件，有法定处方、协定处方、医师 处方和秘方之分。 7. 处方药：必须凭职业医师或执业助理医师的处方才可以调配、购买，并在医生的指导下 使用的药物=品。 8. 非处方药：不需要凭借执业医师或职业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使 用的药品。 9. GMP:药品生产质量管理规范 10. GLP :药物非临床研究质量管理规范 11. 临界相对湿度：水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增 大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度叫临界相对湿度。12. 分配系数：物质在两种不相混的溶剂中平衡时的浓度比。不同的物质在同一对溶剂中的 分配系数不同，可利用该原理对物质分离纯化。 13. 生物利用度：是指药物被机体吸收进入血液循环的相对量和速率，用F表示，F=（A/D） X100% A为进入体循环的量，D为口服剂量。 14. 新药：我国未生产过的药品及已生产的药品中：（1）增加新的适应症（2）改变给药途 径（3）改变剂型。 15. 药品注册：是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序， 对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过
药剂学药物制剂的设计 原则 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。 2、有效性
名词解释 1、药剂学(Pharmaceuticals) 药剂学是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 2、药典(Pharmacopoeia) 药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 3、处方药（prescription drug） 必须凭执业医师或执业助理医师的处方才能调配、购买，并在医生指导下使用的药品。可以在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上介绍，但不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行以公众为对象的广告宣传。 4、非处方药（nonprescription drug） 不需执业医师或执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。 5、GMP（Good Manufacturing Practice） 《药品生产质量管理规范》，是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。 6、助溶剂(hydrotropy agent) 多为低分子化合物，与难溶性药物形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度。 7、潜溶剂(cosolvent) 系指能形成氢键的混合溶剂。（P23）在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，而且出现极大值，这种现象叫做潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂。 8、酊剂(tincture) 指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成，可供内服或外用。（P149） 9、芳香水剂(aromatic waters) 指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。（P147） 10、絮凝(flocculation) 混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝。（P153） 在一定条件下，微粒表面带有同种电荷时粒子间产生排斥力，而且双电层越厚，则排斥力越大，微粒越稳定。如在微粒分散体系中加入一定量的某种电解质，离子选择性地被吸附于微粒表面，中和微粒表面的电荷，而降低表面带电量及双电层厚度，使微粒贱的斥力下降，颗粒聚集而形成絮状物，但振要后可重新分散均匀。将这种现象叫做絮凝，加入的电解质称絮凝剂。 11、反絮凝（deflocculation)
药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论经哪个途径用药，都应把质量放在最重要的位置，稍有不慎，轻则迨误疾病治疗，重则给病人将带来生命危害，同时也将给生产厂家带来不可估量的信誉损失和经济损失。药品的质量构成包括安全性、有效性、稳定性和顺应性。此外，对于制剂的设计者和生产者，制剂的生产成本和药品的价格也应是考虑的因素之一。 1、安全性 药物制剂的安全性问题来源于药物本身，也与药物剂型与制剂的设计有关。任何药物在对疾病进行有效治疗的同时，也可能具有一定的毒副作用。有些药物在口服给药时毒副作用不明显，但在注射给药时可能产生剌激性或毒副作用。例如布洛芬、诺氟沙星的口服制剂安全有效，但在设计成肌肉注射液时却出现了严重剌激性。一些药物在规定的剂量范围内的毒副作用不明显，但在超剂量用药或制剂设计不合理使药物吸收过快时产生严重后果，这类情况对于象茶碱、洋地黄、地高辛、苯妥英钠等治疗指数较小、药理作用及毒副作用都很强的药物更需要引起注意，临床上要求对这类药物进行血药浓度监测，就是为了尽量减少事故的发生。 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。 2、有效性
药剂学习题 第一篇药物剂型概论 第一章绪论 一、单项选择题【A型题】 1.药剂学概念正确的表述是（） A、研究药物制剂的处方理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 B、研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学 C、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的技术科学 D、研究药物制剂的处方设计、基本理论和应用的科学 E、研究药物制剂的基本理论、处方设计和合理应用的综合性技术科学 2.既可以经胃肠道给药又可以经非胃肠道给药的剂型是（） A．合剂 B．胶囊剂 C．气雾剂 D．溶液剂 E．注射剂 3.靶向制剂属于（） A.第一代制剂 B.第二代制剂 C.第三代制剂 D.第四代制剂 E.第五代制剂 4.药剂学的研究不涉及的学科（） A.数学 B.化学 C.经济学 D.生物学 E.微生物学 5.注射剂中不属于处方设计的有（） A.加水量 B.是否加入抗氧剂 C. pH如何调节 D.药物水溶性好坏 E.药物的粉碎方法 6.哪一项不属于胃肠道给药剂型（） A.溶液剂 B.气雾剂 C.片剂 D.乳剂 E.散剂 7.关于临床药学研究内容不正确的是（） A.临床用制剂和处方的研究 B.指导制剂设计、剂型改革 C.药物制剂的临床研究和评价 D.药剂的生物利用度研究 E.药剂质量的临床监控 8.按医师处方专为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为（） A.药品 B.方剂 C.制剂 D.成药 E.以上均不是 9.下列关于剂型的表述错误的是（） A、剂型系指为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式 B、同一种剂型可以有不同的药物 C、同一药物也可制成多种剂型 D、剂型系指某一药物的具体品种 E、阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等均为片剂剂型 10.关于剂型的分类，下列叙述错误的是（） A、溶胶剂为液体剂型 B、软膏剂为半固体剂型 C、栓剂为半固体剂型 D、气雾剂为气体分散型 E、气雾剂、吸入粉雾剂为经呼吸道给药剂型
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
1 绪论 1.Pharmaceutics (Pharmacy) 药剂学: 是研究药物制剂的基本理论，处方设计，制备工艺，质量控制，合理使用等内容的综合性应用技术科学. 2.Dosage forms剂型: 适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的与一定给药途径相适应的给药形式，就叫做药物剂型,简称剂型. 3.Pharmaceutical preparations药物制剂:各种剂型中的具体药物或者为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的并规定有适应症、用法和用量的具体品种,简称制剂. 4.DDS 指在防治疾病的过程中所采用的不同于普通剂型的各种新型的给药形式和方法 5.Pharmacopoeia 药典:是一个国家记载药品标准,规格的法典,一般由国家药典委员会组织编著,出版,并由政府颁布,执行,具有法律约束力. 6.Formulation生产处方:是制剂生产或者调配的重要书面文件，是配料和成本核算的依据，包括药物，用量，配制方法以及工艺等内容。 7.Prescription医师处方: 医生对病人用药的重要书面文件，包括药品的种类，数量和用法。 8.Prescritption (Ethical) drug 处方药: 必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配,购买并在医生指导下使用的药品. 9.OTC非处方药: 不需凭执业医师或执业助理医师的处方,消费者可以自行判断,购买和使用的药品. 2液体制剂 10.Liquid preparations液体制剂: 指药物分散在适宜的分散介质中形成的供内服或外用 的液体形态的制剂。 11.Solubilizer增溶剂: 指具有增溶能力的表面活性剂.Solubilization增溶: 指某些难溶性药物在表面活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程 12.Hydrotropy agents助溶剂: 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物，复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 13.Cosolvents 潜溶剂: 使药物的溶解度出现极大值的混合溶剂cosolvency 潜溶：混合溶剂中各溶剂达某一比例时药物溶解度出现极大值的现象 14.Solutions溶液剂: 指药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂。15.Aromatic waters芳香水剂: 指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液16.Syrups 糖浆剂:指含药物的浓蔗糖水溶液17.Tinctures 酊剂: 指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂 18.Spirits醑剂: 指挥发性药物的浓乙醇溶液19.Glycerins 甘油剂: 指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。20.Paints 涂剂: 用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤,口或喉部黏膜的液体制剂21.Sols溶胶剂: 指固体药物微粒分散在水中形成的非均匀状态的液体制剂，又称疏水胶体溶液，属热力学不稳定系统。 22.Suspensions混悬剂: 指难溶性固体微粒分散在分散介质中形成的非均匀的液体制剂。属热力学不稳定体系。23.Flocculating agents 絮凝剂: 使混悬微粒絮凝时加入的电解质或使混悬剂产生絮凝作用的附加剂 24.Emulsions 乳剂: 指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。 25.Emulsifying agents/Emulsifier:乳化剂: 能显著降低油水两相表面张力并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜的物质26.Liniments搽剂：指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂 27.Lotions洗剂：指专供涂抹，敷于皮肤的外用液体制剂28.Nasal drops滴鼻剂：专供滴入鼻腔内使用的液体制剂29.Ear drops 滴耳剂：供滴入耳腔内的外用液体制剂30.Gargles 含漱剂：指用于喉咙，口腔清洗的液体制剂31.Drop dentifrices 滴牙剂：指用于局部牙孔的液体制剂32.mixtures /mists合剂：指以水为溶剂含一种或一种以上的药物成分的内服液体制剂。
题目：基于受体-配体理论的药物分子计算机辅助设计方法及应用 药物设计包括药物分子设计和药物合成设计，它是新药研究的中心环节。药物分子设计是人工预建可与机体重要功能分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道等)发生作用的化学物质的过程。近年来，生命科学和计算机科学的进展，使药物设趋于定向化和合理化。 1 计算机辅助药物分子设计 药物分子设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子[1]。 基于配体与受体间相互作用原理的不断完善，出现了开发新药的新方法—计算机辅助药物设计(CADD: Computer Aided Drug Design)[2]。该法以计算机为工具，利用有关药物及其生物大分子靶标的知识，通过理论模拟、计算和预测，来指导和辅助新型药物分子的设计和发现[3]。随着计算机化学、分子图形学、x-光晶体衍射和多维核磁共振(MQSAR)技术的发展，计算机辅助药物设计已渐渐成为药物化学家研究的热点。 CADD是一个多学科互相渗透的新兴研究领域。在设计过程中，首先利用晶体学确定受体部位以及药物和靶之间的相互关系，并利用计算机图形学和分子模拟技术分析这些相互关系的全过程，设计出符合要求的新化合物分子，利用各种技术合成这些化合物。 2 CADD的研究方法及其药物分子设计中的应用 计算机辅助药物分子设计大致可分为直接药物设计(基于结构的药物设计)、间接药物设计(基于受体的药物设计)和基于结构的药物设计与组合技术相结合的策略[4]。直接法是从已知受体的三维结构设计配体或药物分子，前提条件是受体的三维立体结构已知[5]。间接法则是从一系列作用于同一受体并显效的药物分子中找出共同的基本结构，据结构的相似性与性质的相似性之间的关系，推导出新的先导化合物。间接法的优点是绕开了确定受体立体结构这一难点。 2.1 直接药物设计方法设计过程大体分为三步：分析受体的构象，确定受体的活性区域，在活性区域搜索可能的结合位点；寻找与受体结合位点相匹配的配体分子，得到候选化合物；
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。
滨州医学院继续教育学院课程 考试 药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13. 组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 、简答题 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 简述酶的激活方式。 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 简述前药设计的目的。 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 简述药物研发失败率较高的原因。 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。 14. 试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1） 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
(2) 2 CH 2 COONa NH N 先导化合物 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1.ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4.Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说 认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13.组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 二、简答题 1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 2. 简述酶的激活方式。 3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6. 简述前药设计的目的。 7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8. 简述药物研发失败率较高的原因。 9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
O H O COCH 2 CH 2 COONa （2） N NH 2 N NH N N H 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2. 受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8. 高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9. 多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10. 占领学说
精心整理药剂学－药物制剂的设计原则 药物制剂的设计原则 一、制剂设计的基本原则 在给药途径及剂型确定后，针对药物的基本性质及制剂要解决的关键问题，重要的工作就是选择适宜辅料和工艺将其制备成质量可靠和病人应用方便的药物制剂。药物制剂直接用于病人，无论 但在 对于药物制剂的设计者来说，必须充分了解用药目的、药物的药理、药效、毒理和药动学性质以确定给药途径、剂型及剂量。应该注意，在某些药物的新剂型及新制剂设计过程中，由于改变了剂型、采用新辅料或新工艺而提高了药物的吸收及生物利用度时，需要对制剂的剂量以及适应症予以重新审查或修正，对于毒性很大的药物或治疗指数小的药物一般不制备成缓释制剂、也不采用微粉化工艺加速其溶解。
2、有效性 在保证安全性的同时，药物制剂的有效性是设计的重要考虑。药品的有效性与给药途径有关，也与剂型及剂量有关。第一节已经强调了给药途径对药效的影响，如硝酸甘油通过透皮、舌下粘膜吸收以及颊粘贴等取得不同的治疗或预防效果。又如硫酸镁在口服时是有效的泻药，而在制备成静脉注射液时则起到了解痉镇静的作用。即使在同一给药途径，不同的剂型也可能产生不同的治疗效果。溶液剂、分散片、口溶片等制剂能够较快地起效，迅速地起到抗菌、镇痛、退热、止咳等作用， 乳剂 ，3 定性，形成新的未知（或已知）毒副作用的有关物质；药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严重问题。所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物 设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 前药设计的结构修饰类型 1.1 酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。 磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在 血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成 50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药
导语 自1996 年Shuker等开创了“基于片段的药物发现( fragment-based drug discovery，FBDD) ”方法以来，人们在发现优质先导化合物的数量方面明显超过了高通量筛选( high throughput screening，HTS)方法，提高了大家对于“基于结构的药物设计( struc-ture-based drug design，SBDD) ”的理性认识，加速了新药创制过程。 FBDD 方法通常先测定水溶性好的小分子化合物( 相对分子质量＜ 300，即片段分子) 的亲和力，尽管结合力弱( 通常为几百微摩尔或毫摩尔水平) ，但其结合大都受氢键或盐键等焓因素的驱动，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。同时辅以结构生物学( X-射线衍射或 2D-NMR) 显示片段在靶蛋白的空间取向和结合特征，在微观结构的指导下，通过片段的增长或连接，提高结合强度，获得高活性和高质量的先导化合物分子。FBDD 是将化合物活性筛选、结构生物学技术、分子模拟、化学合成和构效关系整合在一起的综合性技术，用小分子与靶蛋白的结合特征指导优质先导物的生成，为成药性的优化预留了较大的化学空间，因而提高了研发效率。
片段对接和片段虚拟筛选 实验FBDD仅能筛选数百到数千个片段。然而，至少有25万个市售的片段，其中大部分仍未经过测试。计算作为补充方法，通过分子对接的虚拟片段筛选可以测试大部分市售片段。Carlsson小组对A2A腺苷受体（A2AAR）进行平行的基于NMR的生物物理筛选和基于对接的片段库筛选。结果强调了生物物理和基于计算的片段筛选之间的互补性，因为从NMR和基于对接的虚拟筛选命中的片段之间没有重叠。事实上，片段对接已经与实验片段筛选结合用于药物发现。
第一章绪论 一、概念： 药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。 药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。 方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。 调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。 二、药剂学的分支学科： 物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。 生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。 药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。 三、药物剂型：适合于患者需要的给药方式。 重要性： 1、剂型可改变药物的作用性质 2、剂型能调节药物的作用速度 3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 4、某些剂型有靶向作用 5、剂型可直接影响药效 第二章药物制剂的基础理论 第一节药物溶解度和溶解速度 一、影响溶解度因素： 1、药物的极性和晶格引力 2、溶剂的极性 3、温度 4、药物的晶形 5、粒子大小 6、加入第三种物质 二、增加药物溶解度的方法： 1、制成可溶性盐 2、引入亲水基团 3、加入助溶剂：形成可溶性络合物 4、使用混合溶剂：潜溶剂（与水分子形成氢键） 5、加入增溶剂：表面活性剂（1）、同系物 C链长，增溶大（2）、分子量大，增溶小（3）、加入顺序（4）用量、配比 第二节流变学简介 流变学：研究物体变形和流动的科技交流科学。 牛顿液体：一般为低分子的纯液体或稀溶液，在一定温度下，牛顿液体的粘度η是一个常数，它只是温度的函数， 粘度随温度升高而减少。 非牛顿液体：1、塑性流动：有致流值 2、假塑性流动：无致流值 3、胀性流动：曲线通过原点 4、触变流动：触变性，有滞后现象 第三节粉体学
作业 0 导论 1. 名词解释 ①药物发现 就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。 ②药物设计 仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。 ③受体 生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。 ④配基 能 与受体产生特异性结合（分 子识别）的生物活性物质（包 括信息分子和药物）。 ⑤合理药物设计 根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 ⑥组合化学 用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选 运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 ⑧高内涵筛选 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 ⑨外消旋转换 将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。 2. 简答题 ①简述药物发现的基本阶段。 共包括6个阶段。 基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)； 可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）； 非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。 临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。 注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。 第一章 1. 简答题 （1）化合物的三个来源。 ①天然产物的提取物； ②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；