DOI 10.15302/J-SSCAE-2016.04.007
新一代生物工艺研发与制造技术及
高通量微小型生物反应器
焦鹏１，陈必强２
（1.波士顿生物工程技术研究院，马萨诸塞州绍斯伯勒01772，美国；2.北京化工大学，北京100029）
摘要：近些年，人们认识到快速反应时间对应对烈性传染病具有至关重要的作用，然而传统工艺和技术无法有效应对。以美国卫生部为代表的机构提出并开始践行新一代工艺研发与生物制造的技术平台，其目的是要极大缩短生物工艺研发和生产的周期，从而快速应对。精准医学的发展对医药研发与生产也提出了产品研发制备周期短、种类增加、数量减少的新要求，需要新一代的研发与生产技术。实现快速研发的核心设备是微小型生物反应器，新一代技术核心包括高通量筛选、高通量工艺研发，一次性技术，模块化及柔性化生产。新一代工艺研发与生物制造技术不仅关系到国家安全、人民生命健康，其作用及影响将辐射到整个生物加工制造领域，社会与经济价值巨大。
关键词：新一代生物工艺研发与生物制造技术；烈性传染病；精准医学；微小型生物反应器；高通量技术；一次性技术
中图分类号：Q81 文献标识码：A
Advanced Bioprocess Development and
Biomanufacturing Technologies and High
Throughput Miniature Bioreactors
Jiao Peng1, Chen Biqiang2
(1. Boston Institute of Biotechnology, LLC, Southborough, MA 01772, USA; 2. Beijing University of Chemical Technology,
Beijing 100029, China)
Abstract: In recent years, the importance of rapid response time to virulent infectious disease is widely recognized. However, the traditional technologies for bioprocess development and manufacturing will not succeed in winning this war. US healthcare companies and related organizations including US Department of Human Health and Service, proposed and started working on the next generation of technology platforms for advanced bioprocess development and manufacturing (ABDM).The development of ABDM is to significantly reduce the timeframe for bioprocess development and manufacturing, making it possible to promptly respond to outburst of pandemic influenza and prevent it from outspreading. Meanwhile, the development of precision medicine also presents new demands to the biopharmaceutical industry. With the demand of small-scale production and fast turn-around time of precision medicine, the duration of development and manufacturing needs to be accelerated significantly. At the same time, the number of sub-groups of the product would increase, and the batch sizes and amount of final product would decrease, as well. To satisfy the demands of small-scale production and fast turnaround time of ABDM, micro- and mini-bioreactor is the key equipment. The major technologies of ABDM include high throughput screening and process development based on micro- and mini-bioreactors, disposable technology, modular unit operations and flexible manufacturing. The development of ABDM will directly strengthen the National Security, improve the 收稿日期：2016-05-17；修回日期：2016-06-30
作者简介：焦鹏，波士顿生物工程技术研究院，博士，主要在生物工程和生物化工领域从事大分子蛋白药物表达，代谢工程、微生物发酵与哺乳动物细胞培养、新型生物反应器、生物工艺研发与过程表征，以及生物过程放大与工程化等工作；
E-mail: peng.jiao@https://www.doczj.com/doc/8c12402007.html,
基金项目：中国工程院重大咨询项目“‘十三五’战略性新兴产业培育与发展规划研究”(2014-ZD-7)
本刊网址：https://www.doczj.com/doc/8c12402007.html,
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一、新一代生物工艺研发与制造概念提出的
背景及应用领域
（一）大规模突发性烈性传染病的危害及其后果
当人们提及灾难的时候，首先会想到自然灾害(如地震等)和人为灾害(如战争)，然而大多数人并没有意识到烈性流行性传染病也对人类生命和社会发展造成过极大的破坏。例如，暴发于1918年1月到1920年12月的西班牙大流感(H1N1)，在最初的25周内就造成2 500万人死亡，超过了同时代的第一次世界大战死亡人数的总和，其最终在全球造成了5亿人感染，5 000万到一亿人死亡[1]。
突发性烈性传染病的一个特点是具有频发性和不可预测性。根据美国疾病预防控制中心(CDC)数据，1957年的“亚洲流感”(H2N2)造成全球100万～400万人死亡，美国死亡6万～8万人(超过越战死亡人数)； 1968年的“香港流感”(H3N2)在全球造成100万～400万人死亡，美国死亡3万多人。即使到了21世纪，烈性传染病依然频发，如2002—2003年在中国暴发的非典型肺炎(SARS)，2004年中国的高致病性禽流感(H5N1)，2009年暴发的猪流感(Swine Flu，H1N1)，2013—2014年出现的禽流感(H7N9)[2]，以及最近出现的埃博拉病毒和寨卡病毒。
大的灾难常常给人类社会带来巨大的破坏，但从另一个角度讲，它也是科技发展的原动力，在很大程度上促进了科技的发展，使得基础研究、应用研究、发展研究的研究周期缩短。面对频繁发生的突发性烈性疾病，从预防、诊断，到药物研发与生产的各个环节，现代社会需要全力应对。如同时间对于战争的巨大意义一样，应对突发性烈性疾病，时间也是关键点。
（二）美国新一代生物工艺研发与制造技术概念的提出和实施
2001年9月11日发生在美国的恐怖袭击，及其后的炭疽杆菌生物恐怖事件，使美国认识到必须
把应对生物恐怖袭击提升到国家安全的高度。2009年猪流感在美国造成1.3万人死亡，使美国政府再次认识到生物技术在当时面对突发性烈性传染病的时候，无法快速实现保障社会、挽救人们生命的需求。为了应对这些威胁，必须开发新一代的工艺研发与生物制造技术。
美国卫生部的调查结果显示，从烈性传染病的发生到大规模暴发之间有12周的黄金时间，如能在此时间段内研制出相应的疫苗并及时对人群进行接种，可以大大降低其危害及死亡人数[3]。在其2009年的项目招标书中，强调开发新一代的技术以达到能够快速响应烈性传染病的威胁，其中一个重要指标是能够在疫情暴发的12周内完成工艺研发并生产出产品，并于6个月内产出5 000万支产品[4]。为此，美国卫生部在当年即投入3.3亿美元用于新一代技术的研发。自开展该领域研究以来，美国政府已投入超过80亿美元，其中包括2012年拨款4.4亿美元与其他单位合作建立三个新一代生物研发与制造技术创新中心[3,5]。
（三）精准医学与新一代生物工艺研发制造技术2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。2015年1月30日美国奥巴马政府正式推出“精确医学计划”，以推动个性化医疗的发展[6,7]。
传统上，医生给予同种病人相同的药物、相同的剂量及相同的周期。然而，由于人体的个性差异，相同的药物对不同的人会产生不同程度的疗效，有时根本无效，甚至危害更胜疗效。精准医疗提供了替患者量身订做药物的能力，但也带来技术上的困难，特别是药物的工艺研发及生产。传统型生产方式采用大批量生产的办法获取高产量、低成本的产品，这并不符合精准医学的精准用药精神。未来的趋势将是采用精准的药物，针对每个个体或一小群人进行定制，因而要求产品从工艺研发到生产制备周期必须极大地缩短，同时，产品的种类将增加。新一代的研发与生产技术平台，可以满足多品种、
welfare of the people, and it also provides great social and economic values. The impact of this platform will radiate to the entire bio-manufacture industry, and open a whole new era for the bioprocess development and bio-manufacturing.
Key words: advance bioprocess development and biomanufacturing; virulent infectious disease; precision medicine; miniature bioreactor; high throughput technology; disposable technology
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小型化、柔性化的要求，并能极大地缩短从工艺研发到生产的周期，满足精准医学的要求[8]。
（四）对工业生物技术以及生物制造领域的推动作用
现代社会利用微生物将生物质资源转化成人们生产生活需要的医药、生物基化学品和生物能源的工业生物技术，是解决人类目前面临的资源、能源及环境危机的有效手段。
传统的工业生物技术从研发到生产的周期漫长，菌株开发、筛选和工艺研发的效率低下。新一代工艺研发与生产技术所包涵的微小型生物反应器等新设备、高通量技术，以及质量源于设计、过程在线分析等新的技术理念和方法，将对传统工业生物技术产生极大的提升，使其研发的工艺在放大和生产的过程中，具有更好的可预测性，最终促成高效、安全和高质量的生产，并降低成本。
二、新一代生物工艺研发与制造技术平台的
挑战
美国食品药品管理局(FDA)生物产品管理处主任Steven Kozlowski博士在2012年指出：使用细胞平台制造生物产品最大的挑战在于能在短时间研发出可以使细胞在理想环境生长的稳健的工艺过程；生产的产品必须能达到市场对于品质、安全性及成本的要求，并且能够预测在技术转移与商业化生产过程中潜在的问题。这段话清晰地阐明了生物生产过程中的主要挑战，即较短的研发时间、稳健的工艺以及技术转移过程和生产过程中潜在问题的可预测性。
基于前面的论述，为了应对疫情，以及未来个
性化医药的需求，新的技术需要极大地缩短工艺研发与生产的周期，这是开发新一代技术平台所面对的核心挑战。
同时，流行性疾病具有多变性、突发性与不可预测性，在此情况下，期望在短时间内完成其疫苗的过程工艺研发及制造将是人们面对的一大难题。同样，精准医学的发展促使医药产品品种的多样化，同时产品的数量要求减少，价格还需适中。这些难题的解决，在传统的工艺研发与生产平台上是无法实现的。上述需求，也构成了新一代生物工艺研发与生物制造的技术需要面对的挑战。
由于新一代生物工艺研发与生物制造相比于传统的工艺研发和制造有一个质的变化，因此相关的各个过程环节中的重要技术及关键设备也必须得到同步提升[9]。表1列出了新一代的研发和生产所需要的关键设备及相应的重要技术平台。
三、新一代生物工艺研发与制造的关键设备
与核心技术
工艺研发过程中的小型或微型化是实行高通量技术的前提，在此基础上可以实现从筛选到工艺研发的高通量化和自动化，从而缩短研发到生产过程；在其后的生物制造中，实现生产单元的模块化、生产的柔性化，从而快速高效或并行处理多个产品。上述技术，构成了新一代生物工艺研发与生物制造的核心技术平台。
（一）生物工艺研发中的关键设备和技术
1. 关键设备：微小型生物反应器
生物产品在进入过程研发阶段以后，通常需要
表1?新一代生物工艺研发与生物制造的关键设备与重要技术平台
目标特性关键设备重要的技术及平台
工艺研发高效的工艺研发过程、研发周期
极大地缩短微小型生物反应器高通量筛选、高通量工艺研发、过程在
线分析(PAT)、实验设计(DoE)、质量源
于设计(QbD)
对工艺的要求：可预测性、易放
大性、宽泛的适用性
微小型生物反应器高通量工艺研发、DoE、QbD
生产过程多品种，高效的生产过程，生产
周期极大地缩短一次性使用产品一次性使用技术，单元操作及工艺的模
块化，整体工艺的平台化，柔性工厂，
连续生产
要求产品达到质量、有效性和安全性的要求单元操作及工艺的模块化，整体工艺的平台化即插即用的模块化，生产环境监控，原料的控制
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先对数百细胞株进行初筛，再对其中优选的数十个细胞株进行复筛。这个过程目前最广泛使用的依然是摇瓶实验。但摇瓶实验与工业规模的发酵罐相差较大，导致摇瓶复筛所得的菌株往往并不是真正的最优细胞株
[10]
。微小型生物反应器与常规小发酵罐
类似，可准确监测和控制工艺条件，能自动化控制，平行性好，能够准确模拟菌体生长动力学和产物变化，并具放大性。除了微小型生物反应器所能实现的高通量特性，在其中开发工艺所提供的工艺参数，也具有更高的质量，其工艺具有更好的可预测性、易放大性、宽泛的适用性，从而满足新一代工艺研发的要求。
相比传统的菌种筛选与工艺研发过程，微小型生物反应器具有如下关键的优势：①时间短，花费少：实现高通量技术平台，极大地节省时间和花费；②结果更准确：因其筛选环境与实际生产过程中的培养环境非常接近，更易于获得真正优良的细胞株；③所得信息更多：在菌株筛选以及早期的工艺优化与研发过程中，就可以实现对工艺过程、菌株细胞特性的深入了解，为其后的工艺放大与生产提供高质量基础数据；④可预测性高：高通量、新的实验设计与数据处理在微小型生物反应器的综合应用，使得工艺研发过程对在生产过程中细胞株的表现具有了可预测性。
2. 大数据与智能化支持下的高通量技术
高通量技术(HTT )能够实现快速、智能、并行地采集实验数据，相比于传统方法，它可数量级地提升研发的效率。工艺研发的高通量技术称之为高通量过程研发(HTPD )，它可以用来在最基本的层面上获取对产品及其过程的深刻理解，其相关的工具和技术包括：实验室自动化、微型化和平行化、快速连续过程、有效的实验设计、复杂数据的可视化和解析、建模和虚拟筛选等
[11]
。
近年来，那些易于建立、可放大且兼容一次性技
术的高通量的微小型平台，已被广泛用于快速的过程研发及优化。这类技术拥有以下3个重要特征：①微型化，低成本且能得到更大的实验量；②操作的高度自动化，保证其准确性及可重复性；③平行处理从而能对更宽的试验空间进行评估，加深对过程的理解。
微小型生物反应器与高通量技术是硬件平台与软件技术的关系。利用高通量微小型反应器实现高通量的筛选与工艺研发，并实现单元操作工艺的模块化与生产工艺的平台化，是新一代工艺研发技术的关键目标。
（二）生产制造中的关键技术
1. 一次性技术
在生物制药领域，“一次性使用”是指在一次性使用后丢弃的物品或设备等。这些物品或设备构成了所谓的一次性使用系统，而基于一次性使用系统的技术，被称为一次性使用技术。
一次性生物反应器相比于传统的不锈钢设备具有诸多优点：①缩短产品上市时间；②提高生产效率；③节约生产成本；④提高产品品质；⑤简化生产过程控制；⑥提高生产的稳定性；⑦减少单元操作，不需要设备清洗与消毒灭菌；⑧在动态药品生产管理规范(cGMP)的生产中简化生产过程设备的审核成本与周期等
[12]
。
一次性使用技术可以提高工厂的使用率，降低能源耗用，且在投入资金、材料花费、安全性、生产安排、快速部署能力及过程重现性方面都独具优势。基于一次性系统建立的灵活工厂(flex factory ) (见图1)与传统的制造工厂相比将节省60 %以上的资金投入，减少40 %的占用空间，减少80 %的用水及废液排放，减少32 %的总体花费，同时缩短60 %～75%的修建时间[13]。
2.整体工艺的平台化即插即用的模块化制造过程中即插即用的模块化是和一次性技术
图1?
模块化生产单元与灵活工厂
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相辅相成、共同发展的。制造车间的构建、模块设计、生产流水线都是基于一次性技术的基础上设计完成的，这种模块化设计的工厂被称为灵活工厂。灵活工厂中平台化的技术使其各个不同的模块可适用于多种不同的细胞系，包括哺乳动物细胞、大肠杆菌、酵母、真菌及昆虫细胞等。当把发酵与纯化等多个生物过程单元连接起来，即可形成一个完整的生物制造过程。
四、高通量微小型生物反应器的发展现状
微小型生物反应器可分为微型生物反应器(0.1～15 mL )和小型生物反应器(15～500 mL )。微型生物反应器的通量更高，目前主要应用于筛选和早期工艺研发的工作。小型生物反应器的反应体积相对较大，从控制系统、所提供的培养环境以及几何结构等方面更接近常规的生物反应器。（一）国外主要的微型生物反应器
现有商业化的微型生物反应器基于其工作原理，一般被分为三大类：气泡/气体穿透系统、搅拌式系统和摇床式系统。
1. 气泡/气体穿透系统
代表产品：
SimCell (微型生物反应器)自动控制管理系统。
SimCell 系统可以实现高通量细胞培养(见图2)，它使用卡式微型生物反应器，每个卡式微型
生物反应器含有6个700 μL (0.7 mL )的独立控制的反应室。通过机器人及相关的自动化控制，SimCell 系统可实现一次操作在最多1 200个细胞培养室中进行相关的培养实验工作。然而，由于其价格昂贵、
使用复杂，此仪器并没有获得广泛的应用
[14]
。
2. 搅拌式系统
代表产品：
Sartorius AMBR15。Sartorius 的新一代微型生物反应系统AMBR15是现在被广泛应用的新型微型反应器(见图3)，此系统能在自动工作平台上平行进行并评估24或48个搅拌型微反应器。每个微反应器的工作容量为10～15 mL 且有单独的装置来监测和控制温度、溶氧、酸碱度等实验参数。AMBR 系统现主要用于基于动物细胞的早期生物过程培养研究。
3. 摇床式系统
代表产品：Pall 的Micro -24系统/micro-Matrix 。
Pall 的Micro-24系统(见图4)可以同时进行24个实验，且每个微反应器均能各自控制和监测气体供给、温度及酸碱度。每个微反应器的工作体积为 10 mL 以下。其低用量、高通量的特性成为进行有效细胞培养研发的一种手段,并且其结果具有可放
每张面板含有6个SimCell 微型处理器
工作体积范围为300~800 μL
使用室内感应器与外载光学监测监控细胞生长
用于接种、输送饲料、调整酸碱及采样的微型流体导管
加载/卸载
分配器
培养箱
培养箱
采样器
透气原料可加速气体交换，取代传统搅拌浆
哺乳动物细胞可达每毫升5×107个细胞
可模拟各种生产模式：间歇式发酵、补料分批发酵、灌注补料发酵
感应器
图2?SimCell
微型生物反应器自动管理系统示意图及其反应器结构图
图3?AMBR15微型生物反应器
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大性。Micro-24可用于微生物发酵和哺乳动物细胞培养的研发[15]。2014年Applikon 推出新一代的摇床式micro-Matrix 系统，在原有Micro-24的功能下，micro-Matrix 具有突破性的液体流加系统，在微型生物反应器上实现高通量流加培养以支持高密度的生物培养。
（二）国外主要小型生物反应器
小型生物反应器有以下的特点：①相比微型反应器，具有更好更独立的监测和控制系统，能获取更多的过程信息；②高度自动化且能进行平行实验；③以实验室规模的生物反应器为模板；④能准确模拟生产过程中的生长动力学和产品表达；⑤基于搅拌速度、恒定溶氧、氧气质量传递和混合时间进行过程放大是可行的；⑥采用搅拌的小型生物反应器具有与台式反应器相当的培养环境。
小型生物反应器常常成为进行实验设计(DoE )工作的工具。国外已经商业化并已广泛使用的小型生物反应器有Sartorius 的AMBR-250及Eppendorf 的DASbox 系统。
AMBR-250的工作体积为100～250 mL ，可带12或24个独立的小型反应器，并有两款设计来满足细胞培养和发酵的不同需求。此系统具有很好的可放大性，被广泛用于过程研发及参数空间设计
等研发工作[16]
。DASbox 平行系统(见图5)工作体积为60～250 mL ，以4套反应器构成一模块，可串联至24套或更多套同时运作。DASbox 可用于细胞培养和发酵体系，适用于过程研发及参数空间的设计，具有很好的重复性和可放大性。（三）国内研究现状及趋势
常规的生物反应器是我国生物技术与生物制药技术产业化中薄弱的技术环节之一，其研究及技术
上落后于国际水平，微小型生物反应器的相关技术和研发基本处于空白阶段。国内现有的微小型生物反应器设备完全依靠进口国外的设备，价格昂贵且没有任何知识产权，完全没有主动权。
五、新一代生物工艺研发与生物制造技术前
景预期及意义
目前，以中国为代表的新兴经济体的战略性新兴产业也正在着力于调整结构和发展模式。后发国家完全有可能在新兴产业领域实现突破，带动整体科技竞争力的跃升，造就新的产业发展和超越机会。中国与美国作为全球的大国，在各种天灾人祸的威胁面前，有着相似的处境与挑战。新一代生物工艺研发与生产制造技术带来的可快速应对突发公共卫生事件(传染病、生物恐怖袭击等)的能力，有助于国家安全战略的提高。美国为应对灾害所做出的在国家组织结构形式、科研投入、法律与政策等方面
的努力，都值得我们学习和借鉴。
图4?Micro-24与 micro-Matrix
微型生物反应器
图5?DASbox 小型生物反应器
新一代的生物工艺研发和生产制造技术将直接推动和影响生物医药、疫苗、精准医学、生物制造等众多产业领域的发展，直接和间接的经济效益巨大。例如，目前全球生物医药经济规模在4 000亿美元，预计5年后将超过5 000亿美元。对于国家安全具有战略意义的疫苗，目前的经济规模在240亿美元，预计至2025年将突破1 000亿美元。近些年兴起的精准医疗，2015年全球市场规模近600亿美元，而其今后五年的年增速预计为15 %，未来发展空间巨大。新一代的工艺研发和生产制造技术还将带动生物新能源、环境等行业的发展。
新一代的工艺研发和生产制造技术将改变传统技术平台，带动全新概念的医药、医疗及疾病防治产业。“精准医学”的提出是相对于传统医疗的一个质的飞跃。目前，精准医学检测方法学不断成熟，新的靶点不断被发现，但是大家在讨论精准医学时常常忽略了经济、快速地提供实现精准医学所需的多样性药物研发这一问题。新型的工艺研发与生产制造技术，结合早期的基因检测和诊断，完成两条腿走路，才能在整体上真正实现精准医疗。
就医药行业来说，新一代生物工艺研发与生产制造技术能大大地缩短药物从研发到生产的时间，大幅提前其上市时间，不仅经济收益巨大，还将对其他类似的药物的审批及销售产生巨大影响，其所带来的变革将直接导致传统型公司的没落及新科技公司的崛起。
新一代研发与生产技术的完善与实施，将为人们提供快速应对烈性传染病等突发灾害威胁的有力手段，这个新的技术平台对实现精准医疗的个性化药物生产具有重要的意义。高效快速的研发和生物制造技术，不仅会在疫苗以及大分子药物的工艺研发和生产中带来新的突破，满足现代社会对生物药物研发与生产的新要求，而且其影响必定辐射到整个生物加工制造领域，开启一个新的工艺研发与生物制造的时代。
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[2016-05-28]. https://https://www.doczj.com/doc/8c12402007.html,/web/high-through-put-technologies-htt.
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第四章 微生物反应器操作 1．请用简图分别给出分批操作、流加操作和连续操作中反应器内培养液体积随时间的变化曲线。 2．用简图给出分批培养中初始基质浓度与最大菌体浓度之间的相互关系。 3．请给出分批培养、反复分批培养、流加培养、反复流加培养和连续培养中产物生成速率，并进行比较。 4. 何为连续培养的稳定状态？当0][][===dt P d dt S d dt dX 时，一定是稳定状态吗？ 5. 在微生物分批培养的诱导期中，细胞接种量X 0 ，生成的细胞量为X A 0 ，此间死亡细胞量为X DO ，已知A A f X X =00X 。生成的细胞在接种t l 时间后开始指数型繁殖， t l 以后的细胞量为X，请推导出的关系式。f A 分别等于0，0.2，0.4，0.6，0.8，并作图表示出。 )(l t f X =6.一定的培养体系中细胞以一定的比生长速率进行生长繁殖，如果计划流加新鲜培养基，同时保证细胞的生长速率不变，请问如何确定新鲜培养基的流加速度。 7. 试比较微生物分批培养与连续培养两种操作中的细胞生长速率。微生物的生长可采用Monod方程表达。 8. 面包酵母连续培养中，菌体浓度为10kg/m 3，菌体生成速度为10kg/h，求流加培养基中基质（乙醇）浓度及培养液的量。稀释率1.0=D h-1,Y X/S =0.5kg/kg （以细胞/基质计），可采用Monod 方程，已知μ max = 0.15h -1,K S = 0.05kg /m 3。 9．恒化器进行具有抑制作用的连续培养，比生长速率可由式S i i S C K C K S ++=)1(max μμ 给出，其中g g Y L g C L g K S X i S /1.0,/05.0,/0.1===（ 以细胞/ 基质计）， L g X L g C S /05.0,/0.100==,，求菌体的最大生产速率与相应的稀释率D max ，并与没有抑制时相比较。 10. 一种细菌连续（恒化器）培养中获得如下数据。μ 为比生长速率，S 为限制性基质浓 度，若反应适用Monod 方程，求 和 。 11. 以碳源为限制基质的连续发酵过程中，有一位研究者在研究温度对细胞得率的影响时，发现当温度高于最适生长温度时，细胞得率下降。对此现象一般的解释是因为细胞内为维持细胞活力所消耗的能量增加的缘故。但是，有些研究者研究提出细胞得率在稳态下下降是因为细胞本身活力降低。这一解释也有道理，因为细胞的死亡率是温度的函数。（1）请你利用关于连续培养理论，解释上述温度对细胞得率影响的两种理由。（2）如何设计一些实验来证明在（1）中所导出的方程式的真实性？实验设计应包括实验步骤、所需的分析方法及
（生物科技行业）生物技术创新与生物产业促进计划
附件2： 生物技术创新和生物产业促进计划 简介 壹、背景 2008年4月18日，中国科学院生命科学和生物技术局在天津举行的中国工业生物技术发展高峰论坛?2008上，倡议成立“中国工业生物技术产业化促进会”。 2008年5月23日，在北京举行的绿色农业技术集成和示范研讨会上，成立了“中国绿色生态农业科技创新联盟”，37家科研院所和企业单位加盟。 2008年6月22日，在长沙举行的第二届中国生物产业大会上，中国科学院研究机构和40余家工业生物技术企业建立了工业生物产业创新联盟伙伴关系，且签署了备忘录。 2008年8月2日，在常州举行的中国药物产业科技创新高峰论坛上，45家医药研究机构和40多家企业成立了中国药物产业科技创新联盟。 工业生物技术科技创新联盟、绿色生态农业科技创新联盟和药物产业科技创新联盟共同组成了生物产业科技创新联盟（简称“创新联盟”），共募集意向性的企业科技创新基金逾25亿元。目前，生物产业科技创新联盟得到了越来越多的科研机构、企业、地方政府的关注和支持，联盟的规模和影响不断扩大。 在推动生物产业科技创新联盟的基础上，2008年底，中国科学院启动《生物技术创新和生物产业促进计划》（简称“专项计划”）。在国家有关部门的支持下，该计划作为应对金融危机支撑经济发展的科技创新专项行动计划之壹，力争为“保增长、扩内需、调结构”发挥重要作用。
二、中国科学院的生物技术概况 中国科学院作为国立科研机构，致力于解决事关国家全局和长远发展的基础性、战略性、先导性、系统性的重大科技问题，致力于促进科技成果的转移转化和高技术产业化，致力于支持和提升我国产业的竞争力。 中国科学院的生命科学和生物技术研究发展迅速，近年来取得了壹批具有国际先进水平的理论创新成果。和此同时，在农业、人口健康、生态环境、工业生物技术领域形成了壹批高水平的技术创新成果。知识创新工程三期以来，中国科学院以提升科技创新能力为主线，以促进我国生物产业快速、持续、健康发展为目标，依托人口健康和医药创新基地、先进工业生物技术创新基地和现代农业科技创新基地，全面推动生命科学的原始创新研究和生物技术的应用和推广研究。在新药创制、诊断试剂开发、农作物品种培育、生物农药研制、工业酶和大宗发酵产品开发等若干重要领域又形成了壹批关键核心技术，积累了壹批有潜在应用价值的技术成果，有望产生重大的经济和社会效益。 三、主要任务 瞄准国家重大需求，通过国家资金引导，优化资源配置，强强联合，使国内外生物技术创新成果不断向国内优势企业、行业龙头企业转移转化，带动国家和地方生物产业发展。 1、探索高效的产学研结合技术转移模式，促使壹批自主创新的关键技术实现产业化，为传统产业的结构调整和振兴，为新兴产业的形成和发展提供强有力的科技支撑。 2、将技术研发和产业发展结合起来，促进企业成为技术创新的
纳米技术发展史 【摘要】纳米技术是21世纪科技发展的制高点，是新工业革命的主导技术，它将引起一场各个领域生产方式的变革，也将改变未来人们的生活方式和工作方式，使得我们有必要认识一下纳米技术的发展史。纳米技术的发展史是一个很长的过程，同时也是一个广泛应用的过程。 【关键词】发展纳米技术纳米材料 纳米技术基本概念 纳米技术是以纳米科学为基础，研究结构尺度在0.1～100nm范围内材料的性质及其应用，制造新材料、新器件、研究新工艺的方法和手 段。纳米技术以物理、化学的微观研究理论为 基础，以当代精密仪器和先进的分析技术为手 段，是现代科学(混沌物理、量子力学、介观物 理、分子生物学)和现代技术(计算机技术、微电子和扫描隧道显微镜技术、核分析技术)相结合的产物。在纳米领域，各传统学科之间的界限变得模糊，各学科高度交叉和融合。 纳米技术包含下列四个主要方面： 1、纳米材料：当物质到纳米尺度以后，大约是在0.1—100纳米这个范围空间，物质的性能就会发生突变，出现特殊性能。这种既具不同于原来组成的原子、分子，也不同于宏观的物质的特殊性能构成的材料，即为纳米材料。如果仅仅是尺度达到纳米，而没有特殊性能的材料，也不能叫纳米材料。
过去，人们只注意原子、分子或者宇宙空间，常常忽略这个中间领域，而这个领域实际上大量存在于 自然界，只是以前没有认识到这个尺度 范围的性能。第一个真正认识到它的性 能并引用纳米概念的是日本科学家，他 们在20世纪70年代用蒸发法制备超微离子，并通过研究它的性能发现：一个导电、导热的铜、银导体做成纳米尺度以后，它就失去原来的性质，表现出既不导电、也不导热。磁性材料也是如此，象铁钴合金，把它做成大约20—30纳米大小，磁畴就变成单磁畴，它的磁性要比原来高1000倍。80年代中期，人们就正式把这类材料命名为纳米材料。2、纳米动力学，主要是微机械和微电机，或总称为微型电动机械系统,用于有传动机械的微型传感器和执行器、光纤通讯系统，特种电子设备、医疗和诊断仪器等.用的是一种类似于集成电器设计和制造的新工艺。特点是部件很小，刻蚀的深度往往要求数十至数百微米，而宽度误差很小。这种工艺还可用于制作三相电动机，用于超快速离心机或陀螺仪等。在研究方面还要相应地检测准原子尺度的微变形和微摩擦等。虽然它们目前尚未真正进入纳米尺度，但有很大的潜在科学价值和经济价值。3、纳米生物学和纳米药物学，如在云母表面用纳米微粒度的胶体金固定dna的粒子，在二氧化硅表面的叉指形电极做生物分子间互作用的试验，磷脂和脂肪酸双层平面生物膜，dna的精细结构等。有了纳米技术，还可用自组装方法在细胞内放入零件或组件使构成新的材料。新的药物，
姓名： ** 班级： *** 学号： *** 指导老师： *** 完成日期：2012****
生物技术在食品中的应用 ******（***） [摘要] 目前，生物技术在食品工业中的作用表现在4个方面：一是食品原料和微生物的改良，提高食品营养价值及加工性能；二是生产各种功能食品有效成分、新型食品和食品添加剂；三是可直接应用于食品生产过程中物质的转化；四是工业化生产预定的食品或食品的功能成分。此外，在食品生产相关领域，如食品包装、食品检测等方面，生物技术也得到越来越广泛的应用。随着现代生物技术的迅猛发展，生物技术在食品工业中的应用也日益广泛和深入。它的发展对于解决现存的食物资源短缺问题、丰富食品种类、满足不同消费需求，开发新型功能性食品等均有突出贡献。现以基因工程和酶工程为主要内容，分析生物技术在食品工业中的应用。 [关键词] 生物技术基因工程酶工程食品工业应用 [正文] 现代生物技术在食品中及食品加工制造上的应用，涉及基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程以及现代分子检测技术。其中基因工程技术为核心技术，它能带动其他技术的发展。 基因工程技术是指将外源的核酸分子（目的基因）导入到原来没有这类基因的宿主生物体内，并能持续稳定的繁殖，从而使宿主生物产生新的性状。基因工程的基本程序：①获取所需的目的基因；②把目的基因与选好的载体（如小型环状DNA分子）连接在一起，即重组；③把重组载体转入宿主细胞；④对重组分子进行选择；⑤表达成蛋白，采用合适条件，获得高表达的产品。 自1973年美国斯坦福大学和旧金山大学Coken和Boyer两位科学家成功地实现了DNA分子重组实验，揭开了基因工程发展的序幕，人类有能力按照自己的意愿去操作不同的基因，再接着1982年抗卡那霉素向日葵、1997年克隆羊多莉的诞生...基因工程的兴起和发展，使得转基因生物技术为食品行业的发展注入了新的动力，直接加快了对粮食产量的提高和食品营养的改善，解决了了发展中国家人民的温饱问题。 目前，基因工程在食品工业中的应用主要包括改良食品加工的原料、改良食品微生物菌种性能、应用于食品酶制剂的生产、改良食品加工工艺以及保健食品等。其中，改良食品加工的原料可分为改良动物性食品源和改良植物性食品源。例如为了提高奶牛的产奶量但又不影响奶的质量，可采用基因工程技术生产的牛生长激素BST注射到母牛上，便可达到提高母牛产奶的目的。为了提高猪的瘦肉含量或降低猪脂肪含量，则采用基因重组的猪生长激素，注射至猪上，便可使猪
生物科技行业）生物技术创新与生物产业促进计划
附件2： 生物技术创新和生物产业促进计划 简介 壹、背景 2008 年4 月18 日，中国科学院生命科学和生物技术局在天津举行的中国工业生物技术发展高峰论坛?2008 上，倡议成立“中国工业生物技术产业化促进会”。 2008 年5 月23 日，在北京举行的绿色农业技术集成和示范研讨会上，成立了“中国绿色生态农业科技创新联盟”，37 家科研院所和企业单位加盟。 2008 年6 月22 日，在长沙举行的第二届中国生物产业大会上，中国科学院研究机构和40 余家工业生物技术企业建立了工业生物产业创新联盟伙伴关系，且签署了备忘录。 2008 年8 月2 日，在常州举行的中国药物产业科技创新高峰论坛上， 45 家医药研究机构和40 多家企业成立了中国药物产业科技创新联盟。 工业生物技术科技创新联盟、绿色生态农业科技创新联盟和药物产业科技创新联盟共同组成了生物产业科技创新联盟（简称“创新联盟”），共募集意向性的企业科技创新基金逾25 亿元。目前，生物产业科技创新联盟得到了越来越多的科研机构、企业、地方政府的关注和支持，联盟的规模和影响不断扩大。 在推动生物产业科技创新联盟的基础上，2008 年底，中国科学院启动《生物技术创新和生物产业促进计划》（简称“专项计划”）。在国家有关部门的支持下，该计划作为应对金融危机支撑经济发展的科技创新专项行动计划之壹，力争为“保增长、扩内需、调结构”发挥重要作用。 二、中国科学院的生物技术概况 中国科学院作为国立科研机构，致力于解决事关国家全局和长远发展的基础性、战略性、先导性、系统性的重大科技问题，致力于促进科技成果的转移转化和高技术产业化，致力于支持和提升我国产业的竞争力。
纳米制造技术 发表时间：2019-08-30T10:45:50.343Z 来源：《知识-力量》2019年10月39期作者：唐图良[导读] 纳米技术在许多方面运用都能较好的解决问题，运用也十分广泛。本文对与纳米技术进行了一定的介绍并简单介绍了纳米技术的具体合成以及纳米技术的三个发展阶段，并且对其发展前途以及国家对他的重视程度进行了预测。和其在:陶瓷领域中，微电子学上和生物工程上、在医学上等的应用，并在这些领域所获得的巨大贡献。 （北部湾大学，广西壮族自治区钦州市 535000）摘要：纳米技术在许多方面运用都能较好的解决问题，运用也十分广泛。本文对与纳米技术进行了一定的介绍并简单介绍了纳米技术的具体合成以及纳米技术的三个发展阶段，并且对其发展前途以及国家对他的重视程度进行了预测。和其在:陶瓷领域中，微电子学上和生物工程上、在医学上等的应用，并在这些领域所获得的巨大贡献。 一、纳米以及纳米技术的概念 1、纳米 纳米是一种长度单位，其单位是um，大约等于十亿分之一米的长度，相当于五万份之一根头发。这是十分渺小的一个数据。 2、纳米技术 纳米技术就是在纳米单位下进行的研究，其研究的主要对象是电子，原子与分子的运动规律的一直微型技术。人类在漫长的研究过程中，物质的构成一直在研究，从而得出了纳米单位下隔离出来的原子或分子。明显的表现出不同的特性，并且运用这些特性研究特定功能设备的新技术，我们就把他叫做纳米技术。 纳米技术和微电子技术有不同特征：纳米技术是以控制单个原子、分子的研究来实现设备特定的功能，用电子的特性来工作的；微电子技术主要通过控制电子群体来实现其功能，用电子的粒子特性来工作的。人们是为了实现对整个微观世界的有效控制，而研究和开发纳米技术的。 二、纳米技术的前途 1、国家预测 我国对纳米技术的研究是十分注重的，近些年来，我国相继出台一些政策和国家支出的投入，使得我国的纳米技术有了一定的发展，而我国对纳米技术的需求也是特别高。在这种情形下，我国的纳米技术将会得到一个巨大的发展空间。保守估计的情况下，到2017年我国纳米材料的市场规模将会是70亿元以上。中国研究院也从《中国纳米材料行业发展前景与投资预测分析报告》预测了我国纳米技术的发展规律 2、纳米材料 纳米材料又称为超微颗粒材料，由纳米粒子(nano particle)组成。纳米粒子也叫超微颗粒，一般是指尺寸在1～100nm间的粒子，是处在原子簇和宏观物体交界的过渡区域，从通常的关于微观和宏观的观点看，这样的系统既非典型的微观系统亦非典型的宏观系统，是一种典型的介观系统，它具有表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。当人们将宏观物体细分成超微颗粒（纳米级）后，它将显示出许多奇异的特性，即它的稀土纳米材料。 三、纳米技术的运用方面 纳米技术是用单个原子、分子制造物质的科学技术,纳米技术是从根本上改变材料的结构，这个技术不仅仅是在中国是研究的热点，在全世界上也是一个人们津津乐道的一个热门。而纳米技术一旦发展起来，在世界上的影响更加是无疑十分巨大的。也是被认为世纪最具有前途的科研领域。目前纳米技术主要运用在:陶瓷领域、微电子学上、生物工程上、在化工领域、在医学上。 1.陶瓷领域 （1）防护材料 陶瓷我们都知道，也都听说过碰瓷这一个说法，显而易见陶瓷是十分易碎的，收到重力的挤压与撞击时，便会瞬间垮晶，碎裂，更不用说作为防护材料来用了，而用纳米技术制造出来的纳米陶瓷，其韧性和抗疲劳性发生了翻天覆地的变化。因为其具有高强度的抗性，我们甚至可以用来制造坦克的复式装甲，而防弹陶瓷我们也可以用来制造防弹衣，大大改变了陶瓷容易破，容易碎的特性。 （2）高温材料 纳米陶瓷具有高耐热性、高温抗氧化性、低密度、高断裂韧性、抗腐蚀性和耐磨性，在某些领域，我们可以也必须使用到纳米陶瓷的这些特性。航天飞机在穿越大气层时，会发生高温。一般的材料会急速融化，从而导致机毁人亡的惨剧，纳米陶瓷的抗高温特性会很容易的解决这个问题。还有汽车的刹车片由于下长坡汽车一直处于刹车的状态，刹车片十分容易出现故障，纳米陶瓷也可以解决这一问题。还有轮船要长期接触海水，这导致船体容易发生氧化而导致漏水，而抗高温坑氧化的纳米陶瓷也可以较为完美的解决这问题。 （3）吸收材料 陶瓷吸收材料的本质与木炭吸收水分，杂质的原理差不多，纳米陶瓷就过高温可以分解为疏松的物质，再经过加工研磨就可以得到黑色粉末状的物品。这种材料拥有很好的吸波吸热的特性，可以作为许多特定的场合。这些十分受到科研人员的喜爱，人们通过研究得到许多有用的的复合型吸收材料。 2、微电子学上的应用 微电子学上的应用是纳米电子学的重要组成部分，其主要是运用纳米技术运用到微电子学上，运用各种纳米技术，将我们平时不易发现的东西解析出来，让我们比较直观的得出结果。比如，利用纳米技术研制出纳米器械。利用这些器械，我们可以研究波的传导，从波的传导我们可以探测我们未能到达的领域。而纳米技术的一些超导效果是非常棒的，这就能让我们在微电子运用纳米技术，一些比较精密的仪器所要的精度数据，但是由于导体的原因，许多需要精密的仪器却不能拥有好的导体，而当我们将纳米技术运用到这些仪器上，其超导效果十分好。在一定的距离内产生的电阻可以忽略不计。 3、生物工程上的应用
食品生物技术应用研究进展 生物技术是对生命有机体进行加工改造和利用的技术，是21世纪高新技术的核心之一，发达国家皆将生物技术列为国家级重点科技并积极开发。生物技术已被应用于工农业、食品加工、医疗保健等众多领域中。而食品生物技术是生物技术的重要分支学科，主要指生物技术在食品工业中的应用。另外，在食品生产相关领域如食品包装、食品检测等方面，食品生物技术也得到越来越广泛的应用。 1 生物技术在食品工业中的应用 1.1 对食品资源的改造 1.1.1 生产转基因食品应用现代生物技术，特别是重组DNA技术，可将生物的特定性状转移到植物、动物和微生物中；与此同时，人们采用细胞生物学方法，建立了细胞融合技术，并进行动物、植物细胞大量控制性培养，按照预定的设计改造遗传物质，从而得到转基因动植物。如应用基因工程和细胞工程对各类植物进行改良，发展了植物抗病抗虫害品种：改良蔬菜、水果采收后的品质；改良植物原料加工特性。目前，生长速度快、抗病力强、肉质好的转基因兔、猪、鸡已经问世，为改善人们的膳食结构提供了一条新的思路和方法。 据统计，美国农业部现已批准生产的转基因农作物有7大类，35种。我国现已批准可商业化生产的有6项，涉及食品的有3项，包括转基因耐储藏番茄．抗黄瓜花叶病毒甜椒，抗花叶病毒番茄。处于中试阶段的与食品有关的转基因植物有抗除草剂水稻、抗虫水稻、抗病毒大白菜、抗病毒番茄、转Bt基因抗虫棉花、抗青枯叶病马铃薯、抗旱马铃薯、高氨基酸马铃薯等。
1.1.2改良食品原料发酵微生物食品原料加工中．一个非常重要的方面就是应用发酵技术进行微生物转化。持续创新使发酵食品不断得以改善并日趋多样化，但是许多创新只是局限于为现有产品选择新的可改变产品特性的生产菌。 用于发酵的微生物基因序列的揭示和高产量后基因组技术的出现使我们对传统加工方法的认识发生了巨大的变化。现在，有10种真菌基因组序列已被公开．而且通过公开的基因序列数据库，更多的真菌基因序列将被阐明。Jewett 等以黑匣子代谢组学方法为例进行了综述，为真菌基因组序列非依赖性的代谢作用多样性功能分析提供了可能。 根据它们高度的特异性和多样性．通过这些方法．通常可以确定其次级代谢产物。后基因组技术为开发发酵生物体的天然生物活性提供了新的可能．对改变微生物在相关生产条件下的性能有重要意义．这将为选择最佳的微生物菌种并利用这些微生物生产出有特色或新型的发酵产品提供新的方法。Van Hyckama Vlieg 等以乳酸乳球菌属微生物为例，对这些技术及其应用潜能进行了综述。 1.2对食品加工工艺的改进 1.2.1 延长食品保鲜期一方面．选育并推广适宜贮藏加工的品种，为食品生产提供更多易于贮藏的原料。主要是利用遗传工程技术选择培育对乙烯敏感性低的新品种．从基因工程角度解决农副产品的保鲜问题。另一方面，应用酶工程技术，利用生物酶制造一种有利于食品保质的环境．吸去瓶颈空隙中的氧而延长保鲜期：溶菌酶对革兰氏阳性菌有很强的溶菌作用，用于肉制品、干酪、水产品等的保鲜。 1.2.2 改进肉、奶、水产品的加工肉的加工保鲜方面主要是提高肉的综合品质以及瘦肉、肥肉、嫩肉的综合利用，如肉的嫩化、发酵香肠的生产和增加
1．厌氧生物处理的基本原理是什么？ 答：废水厌氧生物处理是指在无分子氧条件下通过厌氧微生物 (包括兼氧微生物）的作用，将废水中的各种复杂有机物分解转化成甲烷和二氧化碳等物质的过程，也称为厌氧消化。厌氧生物处理是一个复杂的微生物化学过程，依靠三大主要类群的细菌，即水解产酸细菌、产氢产乙酸细菌和产甲烷细菌的联合作用完成。 2、厌氧发酵分为哪个阶段？为什么厌氧生物处理有中温消化和高温消化之分？污水的厌氧生物处理有什么优势，又有哪些不足之处？ 答：通常厌氧发酵分为三个阶段： 第一阶段为水解发酵阶段：复杂的有机物在厌氧菌胞外酶的作用下，首先被分解为简单的有机物。继而简单的有机物在产酸菌的作用下经过厌氧发酵和氧化转化成乙酸、丙酸、丁酸等脂肪酸和醇类等。第二阶段为产氢产乙酸阶段：产氢产乙酸菌把第一阶段中产生的中间产物转化为乙酸和氢，并有二氧化碳生成。第三阶段为产甲烷阶段：产甲烷菌把第一阶段和第二阶阶段产生的乙酸、氢气和二氧化碳等转化为甲烷。 厌氧生物处理可以在中温（35℃一38℃）进行（称中温消化），也可在高温（52℃一55℃）进行（称高温消化）。因为在厌氧生物处理过程中需考虑到各项因素对产甲烷菌的影响，因为产甲烷菌在两个温度段（即35℃一38℃和52℃一55℃）时，活性最高，处理的效果最好。 厌氧生物处理优势在于：应用范围广，能耗低，负荷高，剩余污泥量少，其浓缩性、脱水性良好，处理及处置简单。另外，氮、磷营养需要量较少，污泥可以长期贮存，厌氧反应器可间歇性或季节性运转。其不足之处：厌氧设备启动和处理所需时间比好氧设备长；出水达不到要求，需进一步进行处理；处理系统操作控制因素较复杂；过程中产生的异味与气体对空气有一定影响。 3、影响厌氧生物处理的主要因素有哪些？提高厌氧处理的效能主要从哪些方面考虑？ 答：影响厌氧生物处理的主要因素有如下：pH、温度、生物固体停留时间、搅拌和混合、营养与C/N比、氧化还原电位、有机负荷、厌氧活性污泥、有毒物质等。 提高厌氧生物处理的效能可考虑：1 .pH维持在~之间, 2.温度可以维持在中温（35℃一38℃），也可以是高温（52℃一55℃） 3.保持较长的生物固体停留时间 4.系统内避免进行连续的剧烈搅拌 5.碳:氮:磷控制为200-300:5:1为宜。 6.需控制有毒物质的浓度，以防止有毒物质影响微生物的生存而使效果降低。
生物技术 生物技术和生命科学将成为21世纪引发新科技革命的重要推动力量，基因组学和蛋白质组学研究正在引领生物技术向系统化研究方向发展。基因组序列测定与基因结构分析已转向功能基因组研究以及功能基因的发现和应用；药物及动植物品种的分子定向设计与构建已成为种质和药物研究的重要方向；生物芯片、干细胞和组织工程等前沿技术研究与应用，孕育着诊断、治疗及再生医学的重大突破。必须在功能基因组、蛋白质组、干细胞与治疗性克隆、组织工程、生物催化与转化技术等方面取得关键性突破。 生物技术之前沿： 靶标发现技术 靶标的发现对发展创新药物、生物诊断和生物治疗技术具有重要意义。重点研究生理和病理过程中关键基因功能及其调控网络的规模化识别，突破疾病相关基因的功能识别、表达调控及靶标筛查和确证技术，“从基因到药物”的新药创制技术。 动植物品种与药物分子设计技术 动植物品种与药物分子设计是基于生物大分子三维结构的分子对接、分子模拟以及分子设计技术。重点研究蛋白质与细胞动态过程生物信息分析、整合、模拟技术，动植物品种与药物虚拟设计技术，动植物品种生长与药物代谢工程模拟技术，计算机辅助组合化合物库设计、合成和筛选等技术。 基因操作和蛋白质工程技术 基因操作技术是基因资源利用的关键技术。蛋白质工程是高效利用基因产物的重要途径。重点研究基因的高效表达及其调控技术、染色体结构与定位整合技术、编码蛋白基因的人工设计与改造技术、蛋白质肽链的修饰及改构技术、蛋白质结构解析技术、蛋白质规模化分离纯化技术。 基于干细胞的人体组织工程技术 干细胞技术可在体外培养干细胞，定向诱导分化为各种组织细胞供临床所需，也可在体外构建出人体器官，用于替代与修复性治疗。重点研究治疗性克隆技术，干细胞体外建系和定向诱导技术，人体结构组织体外构建与规模化生产技术，人体多细胞复杂结构组织构建与缺损修复技术和生物制造技术。 新一代工业生物技术 生物催化和生物转化是新一代工业生物技术的主体。重点研究功能菌株大规模筛选技术，生物催化剂定向改造技术，规模化工业生产的生物催化技术系统，清洁转化介质创制技术及工业化成套转化技术。
新型纳米加工技术的研究进展 随着纳米技术的发展和电子器件小型化的需求，纳米加工方法越来越多地引起人们的关注，纳米技术的核心是纳米加工技术。新型纳米加工技术突破传统光刻限制和有机高分子结构的限制，属于多项纳米操纵加工技术的系统工程研究，主要特色为瞄准学科前沿的创新性应用基础研究，具有较强的创新性、前瞻性和原创性，具有广泛的应用前景。 标签：无机纳米材料；纳米加工技术；研究 随着纳米技术的发展和电子器件小型化的需求，纳米加工方法越来越多地引起人们的关注，纳米技术的核心是纳米加工技术。纳米加工技术作为引起一场新的产业革命的科学技术，备受世人瞩目。随着科技的发展，对电子器件小型化的要求越来越强烈，各种器件逐渐由微米向纳米尺度发展。特别是对纳米器件、光学器件、高灵敏度传感器、高密度存储器件以及生物芯片制造等方面的纳米化要求越来越强烈，如何缩小图形尺寸、提高器件的纳米化程度已经成为各国科学家们越来越关心的问题。然而由于传统刻蚀技术的限制使得器件纳米化的发展成为当今电子器件小型化发展的重要制约因素之一。因此，新型纳米加工技术突破传统光刻限制和有机高分子结构的限制，属于多项纳米操纵加工技术的系统工程研究，主要特色为瞄准学科前沿的创新性应用基础研究，具有较强的创新性、前瞻性和原创性，具有广泛的应用前景。 1 国内外研究现状 近年来，为了克服原有光刻技术对图形线宽的限制，人们已探索了许多先进的纳米刻蚀加工方法。AT&T BeII实验室的R·S·Becker等人利用扫描探针显微技术实现了在Ge表面原子级的加工。H·D·Day和D·R·Allee成功地实现了硅表面的纳米结构制备，从而在纳米加工领域开辟了新的天地。近年来，Mirkin研究组和其它几个研究集体利用扫描探针技术成功地制造了有机分子纳米图形与阵列、无机氧化物、金属纳米粒子、高分子溶胶等纳米图形和阵列以及蛋白质阵列。此外，离子束、电子束、极紫外、X射线、深紫外加波前工程、干涉光刻以及原子光刻等技术的出现进一步发展了纳米刻蚀加工技术，为克服光刻的限制，提高图形密度提供了可能。然而这些方法虽然可以实现相对复杂的纳米图形化，但其设备昂贵，投资成本较大、应用步骤复杂，更主要的在于生产效率低，产品价格高昂，因而难以在要求低成本、高产出的商业中得到广泛的应用，特别是在图形要求相对简单、有序，而密度和灵敏度要求较高的纳米器件中（如：传感器、激光器、平板显示器、高密度存储器件、生物芯片、量子器件等方面）的应用受到了很大的制约。因此，如何发展简单、便宜、适用于大规模生产的表面图案化技术已成为一个涉及众多学科领域的新课题。 当前，美、日两国在纳米光刻领域的研究处于世界领先地位。为了应对纳米技术的挑战，欧洲最近几年开展国家间的大型合作项目技术，纳米光刻技术得到了深入研究和广泛发展。近年来我国对纳米加工方面的研究也进行了大力的扶
合成生物学与工业生物技术 ◆杨 琛 姜卫红 杨 晟 赵国屏 中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所,上海200032 收稿日期:200928210 修回日期:200929227联系作者:姜卫红,研究员,whjiang@sibs .ac .cn 。 摘 要 合成生物学是近年来发展起来的新 兴学科,因其具有重要的研究意义和巨大的应用开发潜力而备受关注,发展极为迅速。本文对合成生物学的国内外研究概况、发展方向及其对工业生物技术领域的推动作用进行了概述。 关键词:合成生物学 工业生物技术中图分类号:Q812 文献标识码:A 文章编号:100922412(2009)0520038203 近年来,系统生物学理论与工程生物技术的发展使得合成生物学这一新兴研究领域应运而生,并取得重要进展。合成生物学是在基因组技术为核心的生物技术基础上,以系统生物学思想为指导,综合生物化学、生物物理和生物信息技术,利用基因和基因组的基本要素及其组合,设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部件、生物反应系统、代谢途径与过程乃至具有生命活力的细胞和生物个体。合成生物学研究既是生命科学和生物技术在分子生物学和基因工程水平上的自然延伸,又是在系统生物学和基因组综合工程技术层次上的整合性发展。其主要目标,一方面是希望可以根据人类的意愿从头设计,合成新的生命过程或生命体;另一方面,是利用合成生物学的方法,将“综合、整体”的思路真正引入现代工业生物技术和生物医学等领域,通过对现有生物体的有目标的改造,以有助于解决人类发展面临的若干重大挑战,譬如合成新医药材料和新药品、生产生物燃料、清理有毒废物、减少二氧化碳排放等。因此,合成生物学具有重要的研究意义和巨大的应用开发潜力。 一、国内外研究概况 合成生物学首先被应用在天然药物的生物合 成、生物能源和生物基化学品领域,如:美国杜邦公司利用大肠杆菌合成了重要的工业原料1,32丙二醇;L iao 等在大肠杆菌中重构了异丁醇产生途径[1]; 2006年,美国加州大学Berkeley 分校的Keasling 实 验室将多个青蒿素生物合成基因导入酵母菌中产生了青蒿酸,并通过对代谢途径(网络)不断改造和优化,使产量实现了若干数量级的提高,具有了工业生产的潜力[2],该重要进展是合成生物学在工业应用中的一个标志性突破。 近年来,利用人工化学合成的手段合成生物遗传物质的研究进展非常迅速。2002年,美国W i m mer 实验室首次化学合成了脊髓灰质炎病毒的c DNA ,并反转录成有感染活性的病毒RNA ,开辟了利用已知基因组序列,不需要天然模板,从化学单体合成感染性病毒的道路[3]。2008年Venter 实验室合成了有 582970个碱基对的生殖道支原体(M ycoplas m a gen i 2ta lium )全基因组 [4] 。为了突出这是人工合成的基因 组,他们在基因组的多处插入了“水印”序列。至此,人工化学合成病毒和细菌基因组均已实现,这为运用合成生物学方法改造、构建新型细菌,以合成目标产物、降解有害物质等方面开辟了新的途径。 目前,美国约有20个实验室从事生命系统设计和合成生物学相关的研究,主要包括开发特殊和通用的标准合成元件、反向工程和重新设计已知的生物部件、发展设计方法和工具以及人工重新合成简单的微生物等。从2004年开始,每年召开合成和系统生物学的会议,促进了交流与合作,推动了这个新兴学科的迅速发展。欧盟国家中的剑桥大学和苏黎世大学的两个实验室也在开展合成生物学研究,目前正积极呼吁更多的实验室参与同美国的竞争。 我国科学工作者自20世纪70年代以来大力推进基因工程、蛋白质工程和代谢工程等技术的发展。近10年,又启动了基因组和生物信息的研究以及系统生物学的研究工作。因此,我们有条件及时进入合成生物学的研究领域,发展合成生物学技术,服务于我国生命科学和社会经济的发展。但是,如上所述,合成生物学并非简单的生物技术或生物工程的
纳米材料的制备技术及其特点 一纳米材料的性能 广义地说,纳米材料是指其中任意一维的尺度小于100nm的晶体、非晶体、准晶体以及界面层结构的材料。当小粒子尺寸加入纳米量级时,其本身具有体积效应、表面效应、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应等。从而使其具有奇异的力学、电学、光学、热学、化学活性、催化和超导特性[ 1 ] ,使纳米材料在各种领域具有重要的应用价值。通常材料的性能与其颗粒尺寸的关系极为密切[ 2 ] [ 3 ] 。当晶粒尺寸减小时, 晶界相的相对体积将增加,其占整个晶体的体积比例增大,这时,晶界相对晶体整体性能的影响作用就非常显著。此外,由于界面原子排列的无序状态,界面原子键合的不饱和性能都将引起材料物理性能上的变化。研究证实,当材料晶粒尺寸小到纳米级时,表现出许多与一般材料截然不同的性能,如高硬度、高强度和陶瓷超塑性以及特殊的比热、扩散、光学、电学、磁学、力学、烧结等性能。而这些特性主要是由其表面效应、体积效应、久保效应等引起的。由于纳米粒子有极高的表面能和扩散率,粒子间能充分接近,从而范德华力得以充分发挥,使得纳米粒子之间、纳米粒子与其他粒子之间的相互作用异常激烈,这种作用提供了一系列特殊的吸附、催化、螯合、烧结等性能。 二纳米材料的制备方法 纳米材料从制备手段来分,一般可归纳为物理方法和化学方法。 1 物理制备方法 物理制备纳米材料的方法有: 粉碎法、高能球磨法[4]、惰性气体蒸发法、溅射法、等离子体法等。 粉碎法是通过机械粉碎或电火花爆炸而得到纳米级颗粒。 高能球磨法是利用球磨机的转动或振动,使硬球对原料进行强烈的撞击,研磨和搅拌,将金属或合金粉碎为纳米级颗粒。高能球磨法可以将相图上几乎不互溶的几种元素制成纳米固溶体,为发展新材料开辟了新途径。 惰性气体凝聚- 蒸发法是在一充满惰性气体的超高真空室中,将蒸发源加热蒸发,产生原子雾,原子雾再与惰性气体原子碰撞失去能量,骤冷后形成纳米颗粒。由于颗粒的形成是在很高的温度下完成的,因此可以得到的颗粒很细(可以小于10nm) ,而且颗粒的团、凝聚等形态特征可以得到良好的控制。 溅射技术是采用高能粒子撞击靶材料表面的原子或分子交换能量或动量,使得靶材表面的原子或分子从靶材表面飞出后沉积到基片上形成纳米材料。常用的有阴极溅射、直流磁控溅射、射频磁控溅射、离子束溅射以及电子回旋共振辅助反应磁控溅射等技术。 等离子体法的基本原理是利用在惰性气氛或反应性气氛中通过直流放电使气体电离产生高温等离子体,从而使原料溶化和蒸发,蒸汽达到周围的气体就会被冷凝或发生化学反应形成超微粒。 2 化学制备方法 化学法是指通过适当的化学反应, 从分子、原子、离子出发制备纳米物质,它包括化学气相沉积法[5][6]、化学气相冷凝法、溶胶-凝胶法、水热法、沉淀法、冷冻干燥法等。化学气相沉积(CVD)是迄今为止气相法制备纳米材料应用最为广泛的方法,该方法是在一个加热的衬底上,通过一种或几种气态元素或化合物产生的化学元素反应形成纳米材料的过程,该方法主要可分成热分解反应沉积和化学反应沉积。该法具有均匀性好,可对整个基体进行沉积等优点。其缺点是衬底温度高。随着其它相关技术的发展,由此衍生出来的许多新技术,如金属有机化学缺陷相沉积、热丝化学气相沉积、等离子体辅助化学气相沉积门、等离子体增强化学气相沉积及激光诱导化学气相沉积等技术。
1-1食品生物技术：指以现代生命科学的研究成果为基础，结合现代工程技术手段和其他学科的的研究成果，用全新的方法和手段设计新型的食品原料。 ~在食品工业发展的地位：已经渗透到食品工业的方方面面，21世纪的食品工业将是建立在现代食品生物技术和现代食品工程技术两大支柱上的一个全新的朝阳产业。 1-2食品生物技术内容：细胞工程、酶工程、发酵工程、蛋白质工程、生物工程下游技术、现代分子检测技术 基因工程技术对未来新食品作用：利用基因工程对食品进行改良，以提高食品产量和质量，改善风味，使人们吃到更多、更好的食品。 1-4生物技术食品的安全性特别是遗传重组食品的潜在致敏性以及潜在毒性。每个物种的dna序列都是一个整体，虽然可能其中只有1% 的dna是有意义的，但由于人类的干预，很有可能致使这个dna序列产生新的，且是人类预想之外的启动子或者密码子，从而产生目标之外的蛋白质乃至目标之外的新性状。这就构成了一种潜在的威胁，在没有进行完备的论证之前，都不能确定其是好是坏！ 2-1基因工程：用人工的方法把不同的遗传物质（基因）分离出来，在体外进行剪切、拼接、重组，形成基因重组体，然后再把重组体引入宿主细胞或个体中以得到高效表达，最终获得人们所需要的基因产物。 ~操作步骤：a.在供体细胞中用限制性内切酶切割基因，以分离出含有特定的基因片段或人工合成目的基因并制备运载体；b.把获得的目的基因与制备好的运载体用DNA连接酶连接组成重组体c.把重组体引入宿主细胞d.筛选。鉴定出含有外源目的基因的菌体或个体 2-2限制性内切酶：能在特定部位限制性地切割DNA分子。 命名原则：用具有某种限制性内切酶的有机体学名缩写来命名。 分类：Ⅰ型限制性内切酶、Ⅱ型~Ⅲ型~ 作用：在构建重组载体的时候，需用限制性内切酶切割目的基因和载体，再用连接酶将两者连接起来。 eg：EcoRⅠ即从大肠杆菌中分离出来的R株Ⅰ型限制性内切酶。 2-3理想的基因工程载体应具备的特征：a.能在宿主细胞内进行独立和稳定的DNA自我复制b.易于从宿主细胞中分离，并进行纯化c.在其DNA序列中有适当的限制性内切酶单一酶切位点d.具有能够直接观察的表型特征，在插入外源DNA后。 2-4目的基因：指根据基因工程的目的和设计所需要的某些DNA分子的片段，它含有一种或几种遗传信息的全套密码。 获得~方法：鸟枪法、物理化学法、化学合成法、酶促逆转录合成法。PCR扩增法 2-5构建一个理想的DNA重组体分子：目的基因的获得与序列分析，目的基因与与载体的连接(重组与克隆)，重组DNA向受体的转化，重组体的筛选与外源基因的鉴定 2-8报告基因：是一种编码可被检测的蛋白质或酶的基因，也就是说，是一个其表达产物非常容易被鉴定的基因 2-10从不同水平上检测外源基因是否导入的方法：点杂交、Southern吸印杂交（DNA）、northern吸印杂交(RNA)、western吸印杂交(P2)、原位杂交技术 2-11反义RNA技术：把一段DNA序列以反义方向插入到合适的启动子和终止子之间，然后把此基因构建体转化到受体细胞中去，通过选择培养获得转化生物体的技术。 ~原理：反义基因转录生成的mRNA可以抑制具有同源性的内源基因的表达，用这种方法可获得特定基因表达受阻而其他不相关基因的表达不受影响的转基因植株。 ~特点：a.反义RNA可以高度专一地调节某一特定基因的表达，不影响其他基因的表达。b.转化到植物中的反义RNA的作用类似于遗传上缺陷性。c.反义基因整合到植物的基因组中可独立表达和稳定遗传，后代符合孟德尔遗传规律。d.反义基因不必了解其目的基因所编码
教学基本内容： 讲授微生物反应器的操作方式，包括分批式操作、连续式操作、流加式操作。连续式操作的定义、数学模型，连续稳态操作条件，连续操作的优缺点，在生产上和科研中的应用；流加式操作的定义、数学模型，定流量流加、指数流加的概念，流加式操作的控制优化问题。分批式操作下微生物生长曲线。 5.1 微生物反应器操作基础 5.2连续式操作 5.3 流加式操作 5.4 分批式操作 授课重点： 1. 三种基本操作方式的比较。 2. 单级连续式操作的数学模型，连续稳态操作条件，冲出现象。 3. 连续操作的优缺点及在生产上和科研领域的应用。 4 流加式操作的数学模型，指数流加和定流量流加的概念。 5. 流加操作的控制与优化。 6. 分批式操作下微生物的生长曲线。 难点： 1. 连续式操作的数学模型。 2. 多级连续培养的数学模型。 3. 流加式操作的数学模型。 本章主要教学要求： 1. 理解微生物反应器操作方式的概念。注意连续式操作、流加式操作和分批式操作的区别。 2. 理解和掌握连续式操作的数学模型及连续稳态操作条件。 3. 理解指数流加和定流量流加的区别。 4. 了解连续式操作的优缺点和应用。 5. 了解流加式操作的优化和控制。
5.1微生物反应器操作基础 5.1.1 微生物反应器操作方式 分批式操作：是指基质一次性加入反应器内，在适宜条件下将微生物菌种接入，反应完成后将全部反应物料取出的操作方式。 连续式操作：是指分批操作进行到一定阶段，一方面将基质连续不断地加入反应器内，另一方面又把反应物料连续不断的取出，使反应条件不随时间变 化的操作方式。 流加式操作：是指先将一定量基质加入反应器内，在适宜条件下将微生物菌种接入反应器中，反应开始，反应过程中将特定的限制性基质按照一定要求 加入到反应器内，以控制限制性基质浓度保持一定，当反应终止时取 出反应物料的操作方式。 V V V 图5－3连续式操作
第四章微生物反应器操作习题答案 4．答：连续培养的稳定状态，是指菌体的生长与反应液的排放、基质的流加与反应消耗及 反应液排放、产物的生成与反应液排放达到了动态平衡，因此菌体浓度、基质浓度、产物浓 度保持恒定，即，并不一定是稳定状态。如菌体因生长环境不利出现了死亡时，也满足，但不能 说是稳定状态，此时是一种静止状态，而不是动态平衡。 5．解：诱导期结束时的菌体量： X = X0 + X AO □ X DO = X0 + f A X0 □ X DO = (1+ f A )X0-X DO 菌体在t l 时间后开始指数型繁殖，因此 边界条件： t = t l , X = (1+ f A )X0 □ X DO 积分，得 X = [(1+ f A )X0 □ X DO ]exp[μ (t □ t l )]，如图所示。 当f A = 0, X = (X0 □ X DO ) exp[μ (t □ t l )] ； 当f A = 0.2, X = (1.2X0 □ X DO ) exp[μ (t □ t l )] 当f A = 0.4, X = (1.4X0 □ X DO ) exp[μ (t □ t l )] 当f A = 0.6, X = (1.6X0 □ X DO ) exp[μ (t □ t l )] 当f A = 0.8, X = (1.8X0 □ X DO ) exp[μ (t □ t l )]
6．答：设菌体生长比速为μ，菌体浓度为X，则菌体生长速率为μX。为保证菌体生长速率 不变，应采取指数流加方式，控制稀释率D = μ ，此时流加操作可达到拟稳态， 菌体生长速率DX = uX 。 7．答：微生物的生长可用莫诺方程表达，即 分批培养中菌体生长速率 连续培养中菌体生长速率：
生物技术应用 生物技术应用（Biotechnology applications）是指生物技术在各方面的应用。生物技术是应用生物的领域。生物技术是利用有机体和生物过程在工程，技术，医药和其它要求生物产品的领域制成产品。 生物技术需要纯生物科学（遗传学，微生物学，动物细胞培植，分子生物学，生物化学，细胞生物学等）以及生物学外的领域（化学工程，生物加工工程，信息技术，生物机器人）的知识。相反，现代的生物科学（包括分子生态学概念）是和生物技术的发展密切相关的。现代的生物技术还包括遗传工程和细胞及组积培植技术。 中文名：生物技术应用，英文名：Biotechnology applications，含义：生物技术在各方面的应用，应用领域：农业、医药、轻工食品、海洋开发等。 应用： 生物技术在四个主要工业领域应用；包括医疗保健，谷物生产和农业，谷物非食品利用和其它产品（生物所能分解的塑料，植物油，生物燃料）及环境的使用。例如，生物技术的一种应用是直接用有机体生产有机产品（例，包括蜜蜂和牛奶的生产）。另外的例是生物浸矿采矿工业用已有的细菌。生物技术还用到回收，废品处理，清理污物（生物处理法）和生产武器。 一系列发展产生了生物技术的一些分支，例如： 生物信息学是利用计算技术处理生物问题的多学科领域。使很快组织和分析生物数据成为可能。它可称为计算生物学。 生物信息学在各领域内起作关键的作用；如功能基因组学，结构基因组学和蛋白组学；并在生物技术和制药方面形成了关键成份。
兰色生物技术是一项用到海里和水生应用的生物技术，但较少用。 绿色生物技术是一项用到农业生产的技术。一个例子是通过微细菌增殖，选择和驯化植物。另一例子是设计转基因植物在有或无化学药品特别环境中生长。希望绿色生物技术可产生比传统工业和农业更好的效果。 红色生物技术是应用医药方面的技术。一些例子是设计生产抗菌素，以及改变基因治疗疾病的基因工程。 白色生物技术，也称工业生物技术，是应用到工业生产的技术。例子是设计一个有机体去产生有用的化学医药。 现代生物技术可在医药的下列方面应用： 遗传药理学 遗传药理学研究个体遗传如何影晌他/她的身体对药物的反应。遗传药理学的着眼点在能设计和生产适合每个个体遗传特性的药物。 制药产品 大多数传统制药用简单分子；这些是由经验处理疾病的痛症而得来。生物制药用生物大分子，如蛋白和从疾病产生的机理有针对性地选用。这是一个相对年轻的工业。 小分子用化学制造，但大分子要用在人体内的活细胞：如细菌细胞，动物或植物细胞。小细胞的药可制成药片；但大分子的药则要注射。 基因测试 基因测试可直接试验DNA 分子本身。可测出它是否有变异。 基因疗法 可用正常基因补充或替换有缺陷的基因治病。 克隆