?８５８?
７展望
内源性ＮＳＣｓ在多种疾病中均可被激活，但由于ＮＳＣｓ数量上的不足，且增殖的ＮＳＣｓ只有极小部分分化为神经元（０．２％），所以不能完全修复各种损伤造成的神经功能缺损。因此，进一步弄清神经再生的机制及调节因素，通过干预手段，放大内源性ＮＳＣｓ的作用，促进其增殖并向病灶处迁移，诱导其分化为神经元，将使神经修复成为可能。
８参考文献
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心血管蛋白芯片在急性冠脉综合征中的研究进展谢秋平杨金云（株洲市第一医院，湖南株洲４１２０００）
（关键词）心血管蛋白芯片；急性冠脉综合征；蛋白标志物
【中图分类号】Ｒ５４１．４［文献标识码）Ａ【文章编号】１００５－９２０２（２０１０）０６－０５５８－０４
急性冠脉综合征（ＡＣＳ）为冠心病急症，其范围涵盖了从不
稳定型心绞痛（ＵＡ）、急性非ＳＴ段抬高的心肌梗死到ｓＴ段抬
高的急性心肌梗死（ＡＭＩ）等一系列临床病理生理状态。其共
同的病理基础是不稳定粥样斑块破裂伴随着血小板的黏附、激
活及聚集、血栓形成，从而导致急性、亚急性心肌缺血。研究表
明炎症与免疫因素在动脉粥样硬化（ＡＳ）及其并发症中起着重
要作用¨】。现已证实，Ｃ．反应蛋白（ＣＲＰ），细胞因子如ＴＮＦ吧、
ＩＬ?１Ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８等，ＣＩＭＯＬ，金属蛋白酶等参与并调节动
脉粥样硬化（ＡＳ）斑块内血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬
细胞、Ｔ淋巴细胞等发生的炎症反应过程。而ＡＣＳ病人急性心
肌损伤坏死的蛋白标志物如肌钙蛋白（ｃＴｎＩ）、心肌型脂肪酸结
合蛋白（Ｈ．ＦＡＢＰ）也证实对ＡＭＩ的诊断、危险分层、预后判断
有着重要的价值。早期发现这些与ＡＣＳ发病机制密切相关的
第一作者：谢秋平（１９７４．），男，硕士，主要从事介入心脏病学研究。［２００９?１２—１Ｉ收稿
（编辑
２０１０－０１．１２修回】
曲莉）
蛋白标志物将有助于ＡＣＳ的诊断、治疗及危险分层。
１传统方法研究ＡＣＳ患者单蛋白标志物的现状与进展
传统的单蛋白研究方法（如酶联免疫吸附法）作为诊断和
治疗的临床依据之一，可用来检测病人血清或血浆中某一种或
几种蛋白标志物的含量，探讨疾病的发病机制及转归。对ＡＣＳ
患者循环中的炎性及炎性相关因子，心肌损伤蛋白标志物的单
蛋白研究已日趋成熟。
１．１炎性蛋白标志物在ＡＣＳ中的研究现状细胞因子是由
机体免疫细胞和非免疫细胞合成、分泌的，调节细胞生理功能
的小分子多肽，具有高效性、多向性及内生性的特点。ＡＣＳ中
粥样斑块局部的炎症细胞产生和释放细胞因子，后者可激活内
皮细胞、改变其天然的抗黏附和抗凝固性质。同时，细胞因子
能降低基质合成作用，并增加其退行性病变，有利于斑块破裂。
此外，细胞因子能增加内皮细胞和巨噬细胞的合成作用，导致万方数据
平滑肌细胞对局部血管收缩因子的反应性增强。参与Ａｓ炎症过程中的细胞因子主要有ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ—ａ和ＩＬ一１１３等。ＴＮＦ?口和ＩＬ广１１３都能激活溶胶原酶系．基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ），导致基质降解旧Ｊ。１１，－６的产生不仅与炎症反应有关，还具有促凝血功能及刺激平滑肌增殖和诱导肝细胞产生大量ＣＲＰ…。Ｂａｌｂａｙ等¨ｏ检测了３４名稳定型心绞痛（ＳＡＰ）患者、１５例ＡＭＩ患者和２０例对照组患者血清ＩＬ－ｌＢ水平，发现ＡＭＩ和ＳＡＰ组较对照组明显增高（Ｐ＜０．００１）。Ｒｏｍａｋ等Ｈｏ研究ＣＨＤ患者的血浆ＩＬ－８水平变化，结果显示，ＵＡ患者的血ＩＬ－８水平明显高于ＳＡＰ患者（Ｐ＜０．０１）和对照组（Ｐ＜０．０２），提示ＩＬ－８在一定程度上反映冠状动脉斑块的稳定性。
１．２炎性相关的细胞因子在ＡＣＳ的研究进展１
１．２．１ＭＭＰｓＭＭＰｓ是一类结构中含有ｚｎ“和Ｃａ２＋，由巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等产生、可消化细胞外基资的重要蛋白酶类。近年来人们认为ＭＭＰｓ是造成冠状动脉粥样斑块不稳定的重要因素之一，可以通过消化纤维帽成分降低其强度，从而加速斑块的破裂。正常血管壁内皮细胞不能分泌ＭＭＰｓ，ＡＳ发生时，局部缺氧、氧化低密度脂蛋白、瘦素可诱导ＡＳ斑块内表面及斑块内新生血管壁上的内皮细胞分泌ＭＭＰ?１、－２和－９。ＭＭＰ．１有效降解纤维胶原，ＭＭＰ－２和母降解基底膜，在Ａｓ斑块内皮糜烂及溃疡形成中起一定作用。Ｋａｉ等应用ＥＬＩＳＡ法测定了ＣＨＤ患者的血清ＭＭＰ－２和血浆ＭＭＰ－９水平，结果显示，在入院未经治疗时，ＵＡＰ和ＡＭＩ的ＭＭＰ－２水平较对照组增高２倍，ＭＭＰ－９水平亦分别增高３和２倍。可以认为，血ＭＭＰｓ水平在一定程度上反映了细胞外基质的降解，但是否能作为冠脉斑块不稳定性的参考指标仍需要进一步证实。新近Ｉｎｏｋａｂｏ”’等观察了冠脉循环中ＭＭＰ－９和ＴＩＭＰ?１浓度的变化。证实了在ＡＣＳ中存在活动性的斑块破裂。
１．２．２ＣＩＭＯＬＣＤ４０Ｌ是一种跨膜蛋白，存在于激活的Ｔ淋巴细胞和血小板以及动脉粥样斑块内的主要细胞成分（包括血管内皮细胞。血管平滑肌细胞、巨噬细胞等）的表面。ＣＤ４０Ｌ分为可溶性及膜结合性两型。正常动脉组织及内皮细胞没有表达。最近的研究表明，ＣＤ４０与ＣＤ４０Ｌ的相互作用不只局限于免疫炎症细胞的相互传递，还参与斑块内主要炎症细胞的调节。对斑块的不稳定性有着重要作用。Ｌｕｔｇｅｎｓ【６０等研究发现他汀类药物能使高胆固醇血症病人外周血ＣＤ４０和ＣＤ４０Ｌ的表达下调。国内李江等＂ｏ研究通过ＥＬＩＳＡ法检测１２９例冠心病患者（其中ＡＭＩ４６例，ＵＡ３７例，ＳＡＰ４６例）及３０名正常对照者血清ｓＣＤ４０Ｌ的浓度发现，ＡＭＩ组与ＵＡ组显著高与ＳＡＰ组和对照组，揭示了ｓＣＤ４０Ｌ与ＡＣＳ发生相关。
１．２．３ｓＶＣＡＭ．１黏附分子是一类介导细胞以及细胞外基质黏附的糖蛋白，包括选择素家族、整合素家族、钙离子依赖黏附素家族、免疫球蛋白家族等。正常情况下，内皮细胞并不连续表达，而是通过致Ａｓ因素及其他致炎因子诱导产生。Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ的研究表明，激活的内皮细胞表面表达的黏附分子释放入血，这些可溶性黏附分子的循环水平在判断Ａｓ病变活动方面具有预测性¨。。已有研究一’证实ＡＣＳ组中ｓＶＣＡＭ—ｌ和ｓＩＣＡＭ浓度显著高于稳定性冠心病组（ｐ＜０．０５）及对照组（Ｐ＜０．０１），而ＡＣＳ组中ＡＭ［与ＵＡ患者之间ｓＶＣＡＭ．１和ｓｌＣＡＭ水平无差
?８５９?
异。这一结果与宋玮等（Ｉ叼的报道相一致。而且动物实验已证实干预ｓＶＣＡＭ一１、ｓＩＣＡＭ、ｐ－选择素的作用对心肌梗死后的组织破坏有益。应用ＶＣＡＭ．１单克隆抗体治疗动脉损伤的动物，可部分减轻损伤，阻止血管平滑肌细胞迁移¨”。
１．３心肌损伤的蛋白标志物在ＡＣＳ中的研究及进展１．３．１肌钙蛋白心肌急性缺血损伤时常会有血清学指标的变化，如心肌肌钙蛋白（包括ｅＴｎｌ和ｅＴｎＴ），肌红蛋白（ＭＹＯ）及磷酸肌酸激酶（ＣＫ—ＭＳ）的改变。Ｔｎ是肌肉组织收缩的调节蛋白，主要存在于骨骼肌和心肌中，由肌钙蛋白Ｔ（ｃＴｎＴ），肌钙蛋白Ｉ（ｃＴｎＩ），肌钙蛋白ｃ（ｃＴｎＣ）三个亚单位组成。骨骼肌和心肌中的Ｔｎ结构不同，所以ｅｔａ是心肌细胞特有的成分，其血清浓度的升高是心肌损伤的特异生化标志物。１９８７年Ｃｏｍ－ｒａｉｎｓ等首先报道测定血清肌钙蛋白用于ＡＭＩ的诊断。近年的临床研究证实，ｃＴｎ作为早期心肌损伤标志物，其敏感性，特异性，以及持续时间较血清ＣＫ—ＭＢ长，因此可作为ＡＣＳ有价值的“金标准”。
１．３．２心肌型脂肪酸结合蛋白（ｒＡＳＰ）ＦＡＢＰ是一组小分子细胞内蛋白质，平均分子量为１５ｋＤ左右，可以从心肌细胞中迅速释放人血并从尿液中排出。ＦＡＢＰ是新近发现的一种ＡＭＩ标志蛋白。目前已鉴定出了９种不同类型的ＦＡＢＰ，其三级结构类似，均有两个ａ一螺旋和Ｂ－折叠结构。Ｈ－ＦＡＢＰ因其分子量小、心肌含量高，存在于胞浆中，其特点在ＡＭＩ早期（通常在发病１．５ｈ）就有升高，５～１０ｈ达到峰值，２４ｈ回复正常，是ＣＡＤ病理过程中心肌缺血的早期生化标志物。由于ＵＡＰ可能是ＡＭＩ的前期表现，常有一过性心肌缺血或心肌微小损伤，Ｈ—ＦＡＢＰ具有早期敏感性，因此ＵＡＰ患者Ｈ—ＦＡＢＰ浓度的增高更有意义，而且增高倍数与ＡＭＩ组有差异ｕ“。与传统的心肌损伤标志物如ＭＹＯ，ＣＫ．ＭＢ等相比较，Ｈ－ＦＡＢＰ因其早期敏感性和特异性更高，在ＡＭＩ的诊断、评价心脏手术时心肌损害程度及ＡＭＩ溶栓效果上有许多优势。预测Ｈ—ＦＡＢＰ可能将成为判断ＡＣＳ的又一新的“金标准”。
１．４ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ在ＡＣＳ中的研究ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ是ｐｒｏＢＮＰ裂解物，形成部位主要是心房和心室，是没有生物学活性的脑钠肽前体（ｐｒｏＢＮＰ）。以往的研究多集中于成熟ＢＮＰ的生物学功能上，忽略了对没有生物学活性的脑钠肽前体（ｐｒｏＳＮＰ）的研究。研究认为，ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ在心衰患者中升高，且随着心衰的严重程度明显升高。因此ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ是发现早期心功能不全敏感的标志物¨引。ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ升高在有缺血性心脏病患者中多见，但并不和心电图及心肌缺血的生化标志物相关，也不助于诊断急性一ｔＬ，肌缺血。所以在疑诊ＡＣＳ患者，引起血浆ＮＴ?ｐｒｏＢＮＰ升高的主要决定因素在于心功能不全而不是急性心肌缺血‘“】。
２应用心血管蛋白芯片技术研究ＡＣＳ蛋白标志物
人类基因组计划的实施、遗传学的发展和现代分子生物学技术的突飞猛进，使人们对心血管疾病有了新的认识。除了少数单基因病外，心血管疾病中最多见的还是复杂性多基因疾病（如ＡＣＳ、心力衰竭及高血压等）。面对庞杂的心血管疾病遗传信息，传统的单蛋白研究已不适用细胞、组织、微生物中单个蛋
万方数据
?８６０?
白的研究，而作为高通量、高灵敏度、高特异性且微型化的蛋白质芯片技术，在众多蛋白测定方法中脱颖而出。
２．１蛋白芯片技术的基本原理及特点蛋白芯片是将各种蛋白质有序地固定于滴定板、滤膜和载玻片等各种载体上成为检测用的芯片，然后用标记了荧光、放射性核素、生物素等的蛋白质与芯片反应，经漂洗将未能与芯片上蛋白质结合的物质洗去，再利用荧光扫描仪、激光共聚焦显微镜等对信号进行检测，最后通过专门的计算机软件进行图像分析和结果解释。另外还可以利用表面增强激光解析离子化．飞行时间质谱技术（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）或串联质谱（ＭＳ／ＭＳ）对蛋白质分子量及相对含量进行分析。与传统的方法相比较具有一次样品用量少（一般在几十微升以下）、高通量（在一次实验中对成百上千种目标蛋白进行检测）、特异性（由抗原抗体之间的特异性结合决定）、敏感性高（可达到ｎｇ／Ｌ水平）、平行性（可以同时检测多种蛋白）、所需抗体量少，花费少，检测时间短、样品检测及分析过程连续化、集成化、微型化、自动化等优点，应用该技术可同步对全基因组水平的上千种不同蛋白质进行分析。
２．２蛋白芯片技术在心血管研究中的现状蛋白芯片技术在心血管疾病的研究及应用相对滞后，目前国外刚刚起步。Ｄａｙａｌ等¨纠用ｌ山的血浆样本测定了高密度脂蛋白ａｐｏＡ－Ｉ和．Ⅱ以及糖基化产物的表达水平发现，ａｐｏＡ．Ｉ和－Ⅱ的蛋白峰值分别为２８和１７ｋＤ，而且不与其他峰值重叠，为评估ＡＳ载脂蛋白和糖基化产物的功能及流行病学调查和治疗提供了新方法。由此可见，蛋白芯片技术在观察正常和患病心脏中调节蛋白的变化是一种较有前景的方法¨“。利用蛋白芯片技术研究ＡＣＳ蛋白标志物国内外尚未见相关报道。
２．３蛋白芯片技术在ＡＣＳ研究中的设想利用蛋白芯片技术这一平台，结合其他技术，可同步分析ＡＣＳ患者蛋白质谱的特点，阐明在不同发病阶段中，相关蛋白质谱的变化规律，全面展示各个病程阶段的蛋白质变化的全貌并可发现新蛋白Ｄ％ｌｓＪ。如检测正常人与ＡＣＳ患者之间、不同类型的ＡＣＳ患者之间以及疾病的不同阶段的生物样品，通过研究超微量的蛋白质、高通量筛选蛋白质和鉴定生物标记，全面系统地分析比较ＡＣＳ病变蛋白质图谱的特点及全貌，找出他们各自的单个或一组特异的蛋白标记，进一步分析他们的功能以及发现与之相关的新基因或新蛋白，对于了解疾病的进展和发病的分子机制，有非常重要的意义。动态分析和监视相应蛋白质的变化，及时、高效地进行疾病的早期诊断，系统地、全面地、综合地评估疾病发生、进程及预后，不仅为临床疾病诊断、治疗和风险预测等提供了新途径，而且对于患者的个体化治疗也具有重要的临床价值。筛选与ＡＣＳ相关的新型生物标志物，可及时发现药物作用的新靶点，甚至直接依据蛋白质的特点设计和开发新型药物。２．４心血管蛋白芯片技术应用趋势及展望蛋白芯片技术发展到今天不过短短几年时间，目前国际上虽有几十家科研单位从事这方面的开拓性工作和应用性研究，但对心血管蛋白芯片的研发，目前国外仅有一家，而我国尚未起步。由于这一领域还处于初级阶段，更强调多种技术并存，各种方法间的整合和互补，蛋白质组学与其他学科的交叉等，以适应不同蛋白质的不同特征。
心血管蛋白芯片技术的开发和应用仍有许多困难有待克服。如蛋白质的制各和纯化、如何保持蛋白质纯化后的化学和生物学性质的稳定性、现有分析仪器的灵敏度很难将体内微量的调节蛋白质精确分析、多标志物在芯片上平行分析时可能会出现的非特异性反应、对低表达蛋白质的捕获以及成千上万种蛋白质问及蛋白质与其他生物大分子间的相互作用和作用方式的复杂性等问题，仍是该技术所面临的挑战¨虬伸】。另外，便携式床边蛋白芯片分析仪的开发及应用，也可能是今后临床分子生物检测技术的发展方向之一。
综上所述，在医学科技进入后基因时代，单个蛋白标志物的研究已不能满足日益快速发展地需要，与其他的分子生物学分析方法相比，多标志物联合检测、高通量分析平台蛋白芯片技术的建立和应用将有助于人类揭示ＡＣＳ发生的分子机制、发现新的生物学标志及寻找更为合理有效的治疗手段和途径。
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万方数据
ｂｒａｉｎｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｌｅｖｅｌｓｉｎｓｕｂｊｅｃｔｓｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇｔｏｔｈｅＥｍｅｒｇｅｎｃｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｗｉｔｈｓｕｓｐｅｃｔｅｄａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｉｎ８ｌ∞ｔｉＩｌｇｐａｔｉｅｎｔｓｆｏｒｆｏｌｌｏｗｕｐ［Ｊ］？ＩｎｔｅｒｎＭＯｄＪ，２００１；３１：２１１－９．
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ｕｐｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｍｖ∞ｔｉｇａｔｅｄｂｙｐｒｏｔｅｉｎｃｈｉｐｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ老年人情绪变化对时间知觉的影响
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［２００８－０７－０８收稿２００９－０２－０６修回］
（编辑李相军／张慧）
王玲玲宣宾曹亢（安徽师范大学教科院，安徽芜湖２４１０００）
（关键词】老年人；情绪；时问知觉
［中图分类号】Ｂ８４２．６．１［文献标识码】Ａ（文章编号】１００５－９２０２１２０１０）０６－０８６１－０３
目前，认知心理学的发展已经和脑神经科学联系起来。情绪可能为认知提供操作的背景，影响注意的集中，记忆的储存和提取等，认知的全过程都可能受到情绪的影响。近年来的研究日渐关注情绪与注意、记忆和决策等认知操作的关系。情绪和时间知觉的关系也是其中重要的一部分，尤其是二者中的年龄和性别差异。由于年龄的增长、丧偶、经济困难、身体不适等缘由，老年人的时间知觉和情绪与年轻人相比，都会表现出一定的特殊性。因此研究老年人情绪和时间知觉的关系显得非常有必要了。本文综述了情绪对时间知觉的影响，老年人时间知觉的变化与老年人情绪变化的关系，以及内化年轻人及老年人面孔情绪对时间知觉的影响。
ｌ情绪和时间知觉的关系
早期关于情绪和时间知觉关系的研究没有形成体系化，并且研究结果也不一致。Ｔｈａｙｅｒ和Ｓｈｉｆｔ（１９７５）反驳了此结论，认为情绪刺激的持续时间被高估；Ｆｒａｉｓｓｅ（１９６７）认为情绪不影响时间知觉。也有些研究者对被试的情绪状态进行操纵，并得出了很有趣的结果。Ｐｕｃｅｌｌｅ通过操纵任务的内容来改变被试的情绪状态，结果发现被试对枯燥乏味的工作和探寻变化的精神活动的延时估计有明显差异，并导致对时间的高估，而探寻变化的精神活动会产生一种兴奋的情绪，并导致对时间的低估。Ｄｏｂｓｏｎ的实验也得到了类似的结果，他让１６名被试估计无作业状态和作业状态下的长度为１２０ｓ的延时。前者的平均估计时间为２１０ｓ，而后者的平均估计时间为１７３．４８，无作业所带来的乏味、空虚情绪使时间莫名地变长了。近年来，研究者（如Ａｎ鲥ｌｌｉ；Ｄｒｏｉｔ－Ｖｏ｜ｅｔ）用情绪性幻灯片以及情绪面孔等情绪刺激
基金项目：国家自然科学基金（３０８００２９７）；安徽省高校省级自然科学研究计划（ＫＪ２００８８７８ＺＣ）和安徽高等学校省级教研项目
（２００Ｓｊｙｍ３８１）资助
通讯作者：宣宾（１９７７?），女，副教授，主要从事认知神经心理学研究。第一作者：王玲玲（１９８３一），女，硕士在读。主要从事发展心理学研究。来研究情绪对时间知觉的影响。Ａｎ画ｌｌｉ等以２、４和６８的持续时间，给被试呈现充分具有效价（正、负）和唤醒度（高、低）的幻灯片，让被试复制所呈现幻灯片的持续时间。结果说明了效价和唤醒度二者对时间知觉的影响是交互的¨Ｊ。Ｄｒｏｉｔ．Ｖｏｌｅｔ等采用了时间对分任务研究了短时间的情绪刺激对时间知觉的影响，发现了被试高估情绪类面孔的持续时间ＢＪ。
上述的研究结果可以用时间知觉的信息加工模型（如图１）Ｈ１来解释，该模型是被研究者广泛认可的，它由内部时钟、记忆和决策三个加工阶段构成。首先是内部时钟阶段，它由能发出脉冲流的脉冲发生器（ｐａｃｅｍａｋｅｒ）、启动脉冲积累的转换开关以及积累脉冲数量的累加器（ａｃｃｕｍｕｌａｔｏｒ）所组成。脉冲发生器按照一定的频率发放脉冲，传送到累加器中。第二阶段是记忆阶段，主要由短时记忆和参照记忆（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｍｅｍｏｒｙ）构成，累加器把有关的信息传送到短时记忆和参照记忆中，形成相应的时间表征。第三个阶段是决策阶段，即对当前的时距和参照记忆中的时距表征进行比较，做出长、短或相等的反应。在此内部时钟阶段，研究者认为存在两种机制：唤醒和注意机制。唤醒机制认为唤醒度增加可以加快脉冲发放器速率，增加单位时间内累加器所累加的脉冲数量，导致高估时间。注意机制认为个体原本用于时间估计任务上的认知资源若被其他非时间估计任务分散转移后，就会延迟开关的闭合，导致累加器中累加的脉冲数量减少，致使低估主观时间Ｈ“’。
２老年人情绪和时间知觉的关系
２．１老年人时间知觉的变化当个体进入老年阶段，时间知觉会发生变化。可以采用不同的研究时间知觉估计的方式，如产生法、复制法和口头报告法等，但所得出的研究结果还存在一定的差异。Ｃａｒｒａｓｅｏ等¨’采用复制法，通过估计时距、绝对误差和标准差三个指标来评价时距估计的年龄差异。结果发现，虽然在后两个指标上两个年龄组没有显著差异，但年老被试复制的１０８时距显著低于年轻被试。Ｃｒａｉｋ等¨。采用双任务（ｄｕ－ａｌｔａｓｋ）要求被试在进行时距估计作业的同时进行另一种非时
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