经典化学合成反应标准操作
酰胺及酰亚胺的合成
目录
1. 前言 (2)
2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)
2.1活性酯法 (2)
2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)
2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)
2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)
2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)
2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)
2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)
2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)
2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)
2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)
2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)
2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)
2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)
2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)
2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)
2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)
2.4 有机磷类缩合剂 (14)
2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)
2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)
2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)
2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)
2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)
2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)
3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)
3.1酰卤的制备示例 (19)
3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)
3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)
3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)
3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)
3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)
3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)
3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)
3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)
4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)
4.2酸酐合成酰胺示例 (24)
5. 其他缩合方法 (24)
1. 前言
酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。 合成酰胺的通用方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。
R
OH
O R X
O X = Activating Group
R N H
O R 1
R 1NH 2
2. 羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法。 由于这一反应是一个平衡反应，因此采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水， 均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。
例如将α-羟基乙酸及苄胺于90℃共热， 并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成α-羟基乙酰基苄胺1。
HOCH 2COOH
+
PhCH 2NH 2
HOCH 2CNHCH 2Ph O
2.1活性酯法
活性酯法早期主要应用酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，而后再与胺反应得到相应的酰胺，这一反应如果酸的α-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步，但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成2。
COOH
Ph
CHCl 3, -20~5C, 1.5h
Ph
NH 2
O 91%
应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来，但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；有文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于过量的CDI 或CBMIT 会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近我们发现应用CDI 合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
O O
RCOOH
R
O N
N
O
N H
O
O
R=
Tetrahedron 1994, 50, 11113
N
N
O
N
N
CH 3NO 2, 10C
N
N O
N
N
-OTf
2
Chem. Pharma. Bull. 1982, 30, 4242
CBMIT
另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl ），对甲苯磺酰氯（TsCl ）和对硝基苯磺酰氯（NsCl ）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应3。
2
N O Ph
O O S
O O
NO COOH
OH O O S
O
O N
N
N
H
O N
Synthesis 1989, 745
通过酸与Boc 酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。
CbzHN
COOH
CbzHN
O O
O
O NH CbzHN
NH 2
O Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7115
上述的这些缩合方法一般都是分步进行，其主要因为胺极易与这些活性酯反应得到相应的酰化产物。
2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例
O
H
N
O
OH
O
O
H
N
O
O
O
O
O
O
H
N
O
N
H
O
C5H11
5112
NMM, DMF
12
J. Med. Chem. 2004, 47, 2110-2122
J. Med. Chem. 2002, 45, 713-720.
A solution of acid 1 and 4-methylmorpholine (NMM, 0.54 mL, 4.92 mmol) in DMF (10 mL) was treated at room temperature with isobutyl chloroformate (0.64 mL, 4.92 mmol). After 30 min, pentylamine (0.57 mL, 4.92 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 h. The solvent was evaporated, and the residue was partitioned between ethyl acetate (25 mL) and water (25 mL). The ethyl acetate layer was washed with 5% NaHCO3 (10 mL) and brine (20 mL), dried over Na2SO4, and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with hexane and ethyl acetate (2:1) to give 0.33 g (33%) of tert-butoxycarbonylated amino amide (2).
2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例
3
3
2 ClCOOC H, TEA, THF, then NH (g)
-20'C to rt.
34
Synth. Commun., Vol. 34, No. 1, pp. 159-170, 2004
To a cooled (-20℃) solution of compound 3 (4.8 g, 18 mmol) in anhydrous THF (50 mL) was added Et3N (2.5 mL, 18 mmol) during 20 min. After 10 min ethyl chloroformate (1.7 mL, 18mmol) was added at the same temperature during 10 min and stirred for an additional 20 min. The resulting mixture was saturated with NH3 gas and kept at r.t. overnight. The mixture was concentrated at reduced pressure, the residue was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (4 *10 mL). The combined organic phases were dried (Na2SO4), filtered and concentrated to afford a white solid. It was recrystallized from petroleum ether and ethyl acetate to afford pure product 4 as white crystal (3.1 g, 65%).
2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb 酰胺示例4
1. CDI, CH 2Cl 2
2. HN(OMe)Me. HCl
5
6
To acid 5 (4.0 g, 14.1 mmol) in CH 2Cl 2 (70 mL) at 23℃ was added 1, 1’-carbonyldiimidazole (3.65 g, 22.5 mmol) in equal portions over 15 min. After the final addition, stirring was continued for 10 min, then N,O -dimethylhydroxylamine ? HCl (3.43 g, 35.16 mmol) was added in one portion. The reaction was allowed to stir at 23℃ for 3 h. Et 2O was added (50 mL) and the reaction mixture was filtered. The filtrate was evaporated, diluted with Et 2O (125 mL), washed with 5% aq. citric acid (2 x 50 mL) and brine (50 mL), and dried over MgSO 4. The crude product was purified by flash chromatography (3:1 hexanes: EtOAc) to afford Weinreb amide 6 (4.29 g, 93% yield) as a colorless oil. R f 0.42 (2:1 hexanes:EtOAc);
1
H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 5.43 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.71 (s, 3H),
3.22 (s, 3H), 2.59-2.24 (comp. m, 3H), 2.03 (dd, J = 1
4.6 Hz, 4.1 Hz, 1H), 1.75-1.71 (m, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例
SO 2
Cl
K 2CO 3, benzene
OH
O H 2N
OEt
O
O O
S
O O reflux, 40 min
N H
O OEt 7
8
A mixture of the benzoic acid (10 mmol), 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (10 mmol), K 2CO 3 (5.52 g, 40 mmol) and TEBAC (0.23 g, 1mmol) in 60 mL of benzene is stirred at reflux for 40 min. Then ethyl 2-aminoacetate (10 mmol) is added and stirring is continued for 10 min at reflux temperature. The precipitate is filtered off, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The carboxamide 8 thus obtained is crystallized from MeOH to afford the pure product (yield 82%).
2.1.5应用Boc 酸酐合成伯酰胺示例
RCOOH. Py + (Boc)2O
R
O O
O
O
43
R
O NH 2
+ BuOH + CO 2
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 71159
10
Bull. Chem. Soc. Jap. 1988, 61, 2647
Typical procedure:
To a stirred solution of N -protected amino acid 9 (10 mmol), pyridine (0.5 ml) and Boc 2O (3 g, 13 mmol) in an appropriate solvent (such as dioxane, DMF and CH 3CN, 10-15 ml), ammonium hydrogencarbonate (1 g, 12.6 mmol) was added and the mixture was stirred for 4-16 h. Ethyl acetate was added and after washings with water and 5% H 2SO 4, the solution was dried, the solvent was evaporated and the product was triturated with ether. In another variant the reaction mixture was diluted with water (30-40 ml), stirred until crystallization was completed, a residue was then collected by filtration, washed by water, dried and recrystallized as necessary.
2.2碳二亚胺类缩合剂法
利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺(DCC )、二异丙基碳二亚胺(DIC )和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI )。
DCC
N C N
N
N C N
.HCl
EDC
DIC
N C N
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N ,N -二甲基吡啶（DMAP ）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
2R 1R
X
O R
N O R 3
C NH 2
R 1N R
O N H O R 2
2
R 1NH C N R 1R 2
R
O R R NH
4
byproduct
常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N ,N -二甲基吡啶（DMAP ）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP 催化效果不好时，可采用4-PPY ，据相关文献报道其催化能力要比DMAP 高千倍左右。
N O OH HOSu N
N
DMAP N N
N OH HOBt
N
N N
N OH HOAt
OH F F
F
F
F
PFPOH
N N
4-PPY
O N OH O
N OH
NHPI NHNI
在三个常用的缩合剂DCC 、DIC 和EDCI 中， DCC 和DIC 的价格较为便宜，一般DCC 和DMAP 合用，使用DCC 有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC 由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。
目前，在药物化学中用的最多的还是EDCI ，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI 与HOBt 合用（注意: 这一反应HOBt 一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的 -位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS 或LC-MS 检测到）。由于HOBt 也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N -甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEA, Hunig base ）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF 作反应溶剂，再使用该方法进行。
R
OH
O NH C N R 1R 2
O
R
O N
N N HO
O
O N
N N R
N O R 3
R R NH
R 4
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20~30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
2.2.1应用DCC 缩合法合成酰胺示例
S O
O
HO 2C HO 2C
CO 2H CO 2H
+
H 2N
CO 2Bu -t
CO 2Bu -t
CO 2Bu -t
S
O O
O
O O
O
HN
HN R HN
R
NH R R =
-t
Bu -t
2Bu -t 11
12DCC
To a solution of compound 11 (4.06 g, 10 mmol) in DMF (150 mL) was added N -hydroxybenzotriazole (HOBt, 5.64 g, 42 mmol), followed by dicyclohexylcarbodiimide (DCC; 8.60 g, 42 mmol). After stirring for l h, a solution of di-tert -butyl 4-amino-4-[2-(tert -butoxycarbonyl)ethyl]heptanedioate 5 (17.34 g, 41.7 mmol) in DMF (60 mL) was added and the solution stirred at 25℃ for 23 h. The crystals were filtered and washed on the filter with DMF (25 mL). The solvent was distilled at 50℃/1mm, and the residual oil was dissolved in ether (600 mL). Crystals were filtered, the ethereal solution was washed successively with 10% HCl (2 x100 mL), saturated NaHCO 3 (2 x 100 mL), and brine (2 x 50 mL), then dried (Na 2SO 4). The ether solution was filtered through celite and solvent was then removed in vacuo to afford 19.0 g of crude product, which was purified on a silica column eluting with toluene/EtOAc (1:1) to furnish (60%) the white, non-crystalline ester 12: 14.0 g; mp 55-60℃. 1H NMR δ 1.43 (s, C H 3, 108H), 1.94-2.28 (m, C H 2C H 2, 64H), 5.87 (s, N H , 4H), 6.17 (s, C H =C H , 2H); 13C NMR (DMSO-d 6) δ 28.3 (C H 3), 29.3 (C H 2C H 2), 56.8 (C NH), 69.0 (C SO 2), 171.1 (C O), 171.4 (C O).
2.2.2应用DIC 缩合法合成酰胺示例
THPO
H N
OBz
213
14
i) Fmoc-Phe-OH, HOBt, DIC, DMF, rt.
To a solution of amine 13 (106 mg, 0.3 mmol), Fmoc-Phe-OH (116 mg, 0.3 mmol), and HOBt (44.8 mg, 0.33 mmol) in anhydrous DMF (2 mL) was added DIC (56 μL, 0.36 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight, and DMF was then evaporated under high vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate (10 mL), washed sequentially with saturated aqueous NaHCO 3 and brine, and then dried over Na 2SO 4. The evaporation of the solvent gave the crude product that was directly submitted for the Fmoc removal without purification. The crude product was dissolved in DMF (8 mL), piperidine (2.0 mL) was added, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 h. Following the solvent evaporation, the residue was purified by silica gel chromatography (50% ethyl acetate in hexanes to 10% methanol in chloroform) to provide product 14 (128 mg) in 85% yield as a mixture of two diastereomers. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ‰ 8.12-8.00 (2H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.70-7.54 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 6.97-6.83 (3H, m), 5.32 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.20-4.03 (2H, m), 3.96-3.80 (2H, m), 3.60 (1H, m), 2.98 (3H, m), 2.88 (2H, s), 2.60 (1H, s), 2.00 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.77-1.55 (3H, m); MS (ES+) m /z ) 501.4 (M + 1).
2.2.3应用EDC 缩合法合成酰胺示例一 （二氯甲烷为溶剂）
Br
N H NH 2
+
OH
O Br
NH
N H O EDC, HOBt, DCM
15
16
17
To a solution of amine 16 (0.284 mg, 1.19 mmol) and 5-hexenoic acid 15(0.136 g, 1.19 mmol) in CH 2Cl 2 (12.0 ml) at 0℃ were added HOBt (0.177 g, 1.31 mmol) and EDC (0.251 g, 1.31 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 h, then washed with 5%
aqueous HCl (3×15.0 ml), 5% aqueous NaHCO 3 (20 .0 ml), H 2O (20.0 ml), and brine (20.0 ml), and dried (Na 2SO 4). Purification by flash chromatography (CH3Cl/MeOH, 10%, Rf = 0.43) afforded amidoalkene 17 in 99% yield as a brown oil.
2.2.4应用EDC 缩合法合成酰胺示例二 （DMF 为溶剂）
S
O
O R H 2S
O
O
R
R = (CH 2)6NHBoc
18
19
A DMF solution (10 mL) containing HOBt (103 mg, 0.76 mmol), EDC (192 mg, 1.0 mmol), and Boc-D-Ile (172 mg, 0.76 mmol) was stirred at room temperature for 20 h. A solution of the amino ketal 18 (0.41 g, 0.76 mmol) and 4-methylmorpholine (0.17 mL, 1.5 mmol) dissolved in 10 mL of DMF was then added to the reaction mixture. After 4 h the reaction mixture was partitioned between EtOAc and H 2O. The organic layer was washed with H 2O, dried over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography (4:1 EtOAc/hexanes) afforded the Boc ketal 19 (0.44 g, 0.59 mmol, 78%).
2.3 鎓盐类的缩合剂法
近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类，一类是碳鎓盐，目前常用的为O -(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU ）、O -（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU ）、O -(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU ）、O -（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU ）、O -(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU ）、O -(N -endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU ）等。
Cl
N
N N N
O
N O
O
O N
N -BF
4
O N N
-BF
4
TSTU TNTU
N
N HATU
-
PF 6
N
N N N
N HBTU
-
PF 6
N N N O
N
N HCTU
-
PF 6
N N N N
N TBTU -
BF 4
N
N
N N O
N
N HAPyU
-
PF 6
N N N O
N
N
HBPyU -PF
6
N O
这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU 活性较高，可以代替HATU 用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU 和HBTU 的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O -(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU ）、O -（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU ）,但这些试剂的价格极其昂贵。
另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP ）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA ）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP ）所代替。
N N
N O
P N N BOP -
PF 6
N
N N N
O
P N N -
PF 6
N
PyBOP N
N
N N O P
N N -
PF 6
N
PyAOP
在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP 的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP 可以得到更好的结果。比如PyBOP 可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺5。最近有报道PyAOP 的缩合剂具有更强的活性。
N O
O
O
O Cl
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理。
N
O
R N H
O R 1+
HOAt
N N N N
N
N N
N O O
NH 2
R 1intramolecular general base catalysis enhances reactivity
N N +
N
N
O
2.3.1应用HATU/TBTU 为缩合剂合成酰胺示例
R
OH
O
+
R 1
H N
R 2
R
R 1
R 2
The general procedure:
The carboxyl acid (10mmol), amine (10.4 mmol) and triethylamine (20 mmol) are dissolved in MeCN (20 mL), and HBTU or HATU (10.4mmol) is added to the solution. After 15-30min the reaction is completed. 100-200 mL of a saturated NaCl solution is then added and the product extracted with EtOAc (3×50 mL). The combined organics are washed with 2N HCl, H 2O, 5% NaHCO 3, and then H 2O. The organics are dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the amide (90-100% yield).
2.3.2 应用BOP 为缩合剂合成酰胺示例
O
O
+
O O
20
21
22
A solution of tert -butyloxycarbonyl threonine 20 (2.19 g, 10 mmol) and phenylalanine methyl ester hydrochloride 21 (2.16 g, 10 mmol) in 150 mL CH 3CN is stirred at R.T. while the BOP-reagent (4.42 g, 10 mmol) is added, followed by the addition of triethylamine (2.2 g, 2.8 mL, 20 mmol). The reaction is stirred at R.T. for 1.5 hr. 100 mL of a saturated NaCl solution is added and the product extracted with EtOAc. The combined organics are washed with 2N HCl, H 2O, 5% NaHCO 3, and then H 2O. The organics are dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give the dipeptide (3.74g, 98%).
2.3.3应用PyBOP 为缩合剂合成酰胺示例一 （常规）
Tetrahedron 61 (2005) 4035–4041
N
HN
2)3
OMe
HOOC
N
HN
2)3
OMe
O
N
O
2324
Morpholine(0.17 mL, 0.58 mmol) and PyBOP (0.56 g, 0.32 mmol) were added to the solution
of N -methylmorpholine (0.22 mL, 0.58 mmol) and carboxylic acid 23 (0.50 g, 0.29 mmol) in dimethylformamide (5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was quenched with water and the aqueous solution was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane/ethanol (9/1) to give morpholide 24 as a white solid (109 mg, 65%). Mp 92–94℃. 1H NMR d 7.56 (s, 1H, H9), 6.99 (s, 1H, H7), 7.16–7.12 (m, 3H, 3Har), 7.11 (d, 2H, J=8.5 Hz, 2H’ar), 6.87 (d, 2H, J =8.5 Hz, 2H’ar), 4.01–3.97 (m, 2H, H4), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.65–3.61 (m, 2H, CH2 morph.), 3.60–3.57 (m, 2H, CH2 morph.), 3.00– 2.96 (m, 2H, H6), 2.88–2.84 (m, 4H, CH2), 2.68–2.66 (m, 2H, CH2), 2.50–2.46 (m, 2H,
CH2), 2.39 (s, 6H, CH3), 2.16– 2.12 (m, 2H, H5), 1.52–1.48 (m, 4H, CH2). MS-ES + (MeOH): m/z 581 (M + H +, 100%).
2.3.4应用PyBOP 为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺）
O
N
N
F
N O
O O
O
N
N
F
N O
N O
O 25
26
A solution of 2-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)pyridin-3-yl)phenyl)acetic acid (65 mg, 0.17 mmol) in anhydrous DMF (1.2 mL) was treated with PyBOP (125 mg, 0.24 mmol) and HOBt (32 mg, 0.24 mmol) followed by DIPEA (60 mL, 0.35 mmol) and NH 4Cl (19 mg, 0.35 mmol). After stirring at room temperature for 20 min, the mixture was concentrated under vacuum and the residue partitioned between EtOAc and saturated aq. NaHCO 3 solution. The EtOAc phase was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo. The product was purified by flash column chromatography on SiO 2 eluting with 0-8% of MeOH/CH 2Cl 2 to give the title compound 26 (40 mg, 62percent) as an amber colored oil. 1H NMR (DMSO-d 6) d 8.23 (dd, 1H, J=10.7, 2.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=5.6 Hz), 5.64 (s, 2H), 3.36 (s, 2H); MS (ESI +): m/z 383.17 (M+H)+.
2.4 有机磷类缩合剂
多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl ）、氰代磷酸二乙酯（DECP ）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA 、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA ）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl ）等。
DPPA
P N 3
S MPTA
Crystalline, stable
EtO P CN
O EtO DECP N P O N
O
O O O
Ph P Cl
O Ph PhO
P N 3
O PhO synth. Commmun. 1993,23, 349
DPP-Cl
BOP-Cl
在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP 常用于小量的多肽的合成， BOP-Cl
特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好，但其缺点是，当胺的反应活性低时，
常常得到酰化的唑烷。
N P O N
O
O
O
O
BOP-Cl
R
OH
O +
N
O
O R N
O O
O
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF 做反应溶剂。
2.4.1应用DPP-Cl 为缩合剂合成酰胺示例
以下反应用DCC 只有15%的收率, 但用DPP-Cl 可以得到94%收率。
COOH
O
P
O Ph
Ph Ph
NH 2
3O N H
Ph
Synthesis 1980, 385
2.4.2应用DPPA 为缩合剂合成酰胺示例
N O
O
+
P 2
H 3C
H 2
N
N
O
O
P H MeO
O
2
CH 3
HN 29
30
31
To some of this free amine 30 (0.270 g, 0.96 mmol) was added DMF (5 mL), (2-phthalimidoethoxy)acetic acid 29 (0.237 g, 0.96 mmol), DPPA (0.25 mL, 1.15 mmol) and Et 3N (0.29 mL, 2.11 mmol) at 0℃ while stirring. The ice bath was removed after two hours and the reaction was stirred at R.T. overnight. EtOAc (70 mL) was added and the solution was extracted successively with 10% citric acid, H2O, saturated NaHCO 3 solution, H 2O, and saturated NaCl solution (20 mL each), dried (anhydrous MgSO 4) and finnaly evaporated in vacuo. The oily residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with 7:1 CHCl 3-MeOH to give the desired product 31 as a white solid. Yield: 81% (two steps); m.p.: 123-127 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) = 1.10-1.25 (m, 3H, CH3), 1.65-1.95 (m, 2H, CH2- -Glu-NH2), 2.23-2.40 (m, 2H, CH2- -iGln), 3.44-3.60 (m, 6H, 2OCH3), 3.68 (t, J=6 Hz, CH2O), 3.80 (t, J=6 Hz, NCH2), 4.08-4.25 (m, 2H, 2CH), 4.64-4.90 (m, 1H,
PNH), 7.05 (s, 1H, CONH2), 7.35 (s, 1H, CONH2), 7.40-7.60 (m, 1H, NH), 7.80-7.88 (m, 4H, phthaloyl).
2.4.3应用BOP-Cl 为缩合剂合成酰胺示例6
O O
HO
O
2
+
O NH
2333234
To a solution of the acid 33 in dry CH 2Cl 2 (5 ml / mmol) was added diisopropyl ethylamine (DIEA, 1 equiv) under nitrogen, and the mixture was stirred for 10 min. Then, BOP-Cl (1 equiv), amine 32 (1.1 equiv) and again DIPEA (2 equiv) were added. After it was stirred overnight, most of the DCM was removed under reduced pressure and ethyl acetate (100 ml) was added. The solution was washed three times with 5% NaHCO3 solution and once consecutively with water, 2M HCl solution, water and saturated brine (50 ml each). The organic layer was dried over Na2SO4, and the solvent was evaporated to give the desired amide 34.
2.5 其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷(Synth. Commun., 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮(Tetrahedron lett. 1997,6489)、三苯基磷-NBS(Tetrahedron lett. 1997,5359)等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例
CO 2H
+
*
NH 2
PPh , CBr , NEt O N H
*
37
3839
2 mmol of a carboxylic acid 37, 2 mmol of an amine 38, 2 mmol of triethylamine, and 2 mmol of carbon tetrabromide are dissolved in 5 mL of dry methylene chloride. Solid triphenyl phosphine (2 mmol, 554 mg) is then added portionwise over 5 min to the solution stirred at room temperature. After a further period of 10 min., the solvent is evaporated, and a 1:1 mixture of hexane and ethyl acetate is added. The solid triphenyl phosphine oxide is filtered off, the solvents are evaporated and the crude material can be purified by conventional methods.
2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例
OH
O +
H 2N
O N H
CCl COCCl , PPh , DCM
-78'C to r. t.
A mixture of benzoic acid (122 mg, 1mmol) and hexachloroacetone (132 mg, 0.5 mmol) in methylene chloride (2 mL) was stirred under argon and cooled down to -78℃. Triphenylphosphine (262 mg, 1 mmol) in methylene chloride (1 mL) was added dropwise and the mixture was stirred for 20 min. The acyl chloride solution was then treated with a solution of benzylamine (107 mg, 1 mmol) in methylene chloride (1 mL) dropwise, followed by triethylamine (101 mg, 1mmol) in methylene chloride (1 mL) the reaction mixture was then allowed to reach room temperature after which the solvent was evaporated under high vacuum. The dry residue was suspended in 20% ethyl acetate in hexane (4 mL) and silica gel added in order to obtain pasta. This pasta was added onto the top of a silica gel column and the elution performed with the same solvent. The pure fractions provided the title compound as a white solid (187 mg, 95%): m. p. 102℃.
2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例
Ph3P
N
O O
Ph3P O R
O
Br
40
NH2
HO
-25'C HO
HN
O Ph3PBr
41
To a stirred solution of triphenylphosphine (2.55 mmol, 0.67 g) and hexanoic acid (2.5 mmol, 0.29 g) in anhydrous dichloromethane (5 ml) at 0℃ was added N-bromosuccinimide (NBS, 2.8 mmol, 0.50 g) in one portion. The reaction mixture containing 0.25 mmol of 40was thereafter set aside at room temperature while a new solution was being prepared: 3-Aminophenol (2.5 mmol, 0.28 g) and pyridine (3.20 mmol, 0.26 g) was dissolved in THF (5 ml). The mixture was cooled to about -25℃ (ethanol/granular CO2), and vigorously stirred while the ready-made solution of 40 was added dropwise. The cooling bath was removed after a few min and the temperature allowed to rise towards room temperature. Most of the solvents were removed under reduced pressure and the product purified by flash chromatography on Merck No. 9385 silica gel 60, using ether as eluent. Removal of the solvent gave N-(3-hydroxyphenyl)-hexanamide 41 (0.52 g, 98 %) as a colourless solid, m.p. 139-140℃. 1H NMR (200 MHz, acetone-d6): δ0.90 (m, 3H, CH3), 1.35 (m, 4H, CH2), 1.65 (m, 2H, CH2), 2.35 (t, 2H, CH2), 6.52 (m, IH, H ~o,~), 7.0 (m, 2H, H~om.), 7.42 (s, 1H, H~o), 8.4 (s, 1H, OH), 9.05 (s, 1H, NH); MS (70 eV): m/z(%) 207 (17, M+), 151 (6.5), 109 (100).
3. 氨或胺与酰卤的酰化反应
酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用溶剂为二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, KOH等。在研究中我们发现，许多
反应用无机碱反应更干净且容易处理。
酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于α-氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱，一锅发生酰氯再直接用于下步反应，最近也有文献报道应用三氯均三嗪在碱存在下可一锅将酸转化为酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很难鉴定，有时为了判断酰氯是否生成，一般取出一点加入过量的苄胺或甲醇等，通过TLC确认反应进行的程度，也可以蒸干溶剂通过HPLC, LC-MS或NMR确认。α-氨基酰氯一般也通过以上两种方法合成。芳香酰氯相对烷基酰氯要稳定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半个小时才能分解完全。
酰氟要比酰氯稳定的，其对水和其他亲核试剂都较为稳定，其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备(Tetrahedron lett. 1991,32（10)，1303)。并可以通过层析分离出来。酰氟对水和其他亲核试剂，易于保存和使用方便，我们有时可以利用它进行酰胺类化合物库的合成。
对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如DMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。
3.1酰卤的制备示例
3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例7
O
OH
O
Cl 2
Fit a 100 mL two-necked flask with a dropping funnel and a reflux condenser connected at the top to a gas absorption trap. Place 36 g (21.5 mL, 0.3 mol) of redistilled thionyl chloride in the flask and 22 g (23mL, 0.25 mol) of butyric acid in the separatory funnel. Heat the flask gently on a water bath, and add the butyric acid during the course of 30-40 minutes. When all the acid has been introduced, heat was on a water bath for 30 minutes. Rearrange the
实验十一已内酰胺的制备 一、实验目的 1. 掌握贝克曼重排制备已内酰胺的原理和方法 2. 进一步熟悉重结晶等基本操作 二、实验原理 已内酰胺是一种重要的有机化工原料，它是生产尼龙－6纤维（即锦纶）和尼龙－6工程塑料的单体，在汽车、纺织、电子、机械等众多领域具有广泛应用。尼龙－6工程塑料主要用于生产汽车、船舶、电子器件和日用消费品等构件；尼龙－6纤维则可制成各种纺织品；此外，已内酰胺还可用于生产L-赖氨酸、月桂氮卓酮等工业品。 已内酰胺可以通过环已烷、苯酚、甲苯等为原料来进行合成，而目前世界上80%的已内酰胺都是以环已烷为原料，通过环已酮肟发生的贝克曼重排反应来合成的。其反应式如下： 酮肟在酸性催化剂如硫酸、多聚磷酸以及能产生强酸的三氯化磷、五氯化磷、苯磺酰氯和氯化亚砜等试剂作用下，重排成酰胺的反应称为贝克曼(Beckmann)重排，反应机理如下： 研究表明，酮肟首先在酸的催化作用下发生羟基的质子化，帮助羟基离去。离去基团与迁移基团处于反式，基团的离去与基团的迁移是同步进行的，迁移基团在迁移前后构型不变。 已内酰胺常温下容易吸湿，具有微弱的胺类刺激性气味。易溶于水、醇、醚、烷烃、氯仿和芳烃等溶剂。受热易发生聚合反应。 纯的已内酰胺为白色晶体或结晶性粉末，mp 69~71 o C。
已内酰胺的红外光谱图 三、仪器与试剂 仪器：三口烧瓶，恒压滴液漏斗，布氏漏斗，分流漏斗 试剂：环已酮肟2.00 g（17.7 mmol），85% 硫酸3.0 mL，20% 氨水，二氯甲烷，石油醚，无水硫酸镁，活性炭 四、物理常数 五、实验步骤 1．已内酰胺的合成 在50 mL三口烧瓶中加入2.00 g环已酮肟，3.0 mL 85%的硫酸，摇匀。在小火上慢慢加热[1]，至有气泡产生（约120 o C），立即将火移开，反应剧烈放热，温度很快自行上升（可达160 o C），反应在几秒内即完成。 稍冷，装上温度计和恒压滴液漏斗，并在冰盐浴中冷却。当溶液温度降至0 o C时，在不停搅拌下慢慢滴加20%氨水[2]，控制温度在10 o C以下，以免已内酰胺在受热分解，直至溶液恰好使石蕊试纸变蓝(pH≈8)。 2．已内酰胺的纯化 抽滤，除去硫酸铵晶体，并用10 mL二氯甲烷洗涤晶体上吸附的产品。滤液转入分液漏斗中，分出有机相，再用10 mL二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相[3]。经无水硫酸镁干
Nature：肽键生成新途径 来自中国科技大学的最新报道，美国范德堡大学（Vanderbilt University）的科研人员发现了一种生成肽键的新方法。该方法使用溴化硝基烷烃与碘活化的胺反应产生酰胺。该反应可以和不对称的aza-Henry反应连用，提供了生产非天然氨基酸酰胺和多肽的新途径。 肽键作为天然肽和蛋白的骨干普遍存在。氨基酸借肽键联结成蛋白质，肽键如同关节一样构建了蛋白质的骨架。同时肽键也广泛存在于很多药物小分子中，例如人们常用的消炎药青霉素和阿莫西林。化学家们常用的生成肽键方法是羧酸和胺的脱水缩合反应。其中羧酸为亲电试剂，胺为亲核试剂。而在《自然》（Nature）新报道的这一方法中，作者发现可以使用溴化硝基烷烃作为羧酸的替代物，与碘活化的胺反应。反应物的极性与经典的脱水缩合反应相反（umpolung）。溴化硝基烷烃的使用提供了生成肽键的一种全新的理念。 当反应分子体积增大、位阻或立体化学复杂程度增强的时候，常用的脱水缩合反应有时就难以达到要求。比如芳香基甘氨酸的肽键生成中就常会伴随一定程度的消旋（导致纯度降低）。而新报道的这一方法可以和不对称的aza-Henry反应连用，成功避免了芳香基甘氨酸的酰胺产生过程中的消旋。此方法将会对酰胺和多肽的合成产生广泛和深远的影响。 《自然》杂志为此刊发了编者按，同时还在“新闻和观点”栏目中配发了一篇署名文章来重点推荐新报道的这一方法。文章称赞这一新方法“简便，通用，激动人心。这不仅仅是一项令人满意的智力成果，还有更深远的应用价值。药物化学家可以很快地应用这一方法来合成含有肽键的具有生物活性的分子，而它们中的一些某一天也许会被用来治疗疾病。”从某种意义上来说，这一新方法无异于化学领域内的新发掘的一座金矿。 文章的第一作者沈博2003年毕业于中国科技大学，在范德堡大学获得化学博士学位后，现在在麻省理工学院（MIT）从事博士后研究。 原文出处推荐： Nature 465, 1027–1032 (24 June 2010) doi:10.1038/nature09125 Umpolung reactivity in amide and peptide synthesis Bo Shen, Dawn M. Makley & Jeffrey N. Johnston The amide bond is one of nature’s most common functional and structural elements, as the backbones of all natural peptides and proteins are composed of amide bonds. Amides are also present in many therapeutic small molecules. The construction of amide bonds using available methods relies principally on dehydrative approaches, although oxidative and radical-based methods are representative alternatives. In nearly every example, carbon and nitrogen bear electrophilic and nucleophilic character, respectively, during the carbon-nitrogen bond-forming step. Here we show that activation of amines and nitroalkanes with an electrophilic iodine source can lead directly to amide products. Preliminary observations support a mechanism in which the polarities of the two reactants are reversed (German, umpolung) during carbon-nitrogen bond formation relative to traditional approaches. The use of nitroalkanes as acyl anion equivalents
1. 实验原理 1.1 席夫碱的合成 具体机理如下： 质子转 移 N H OH N H OH -H 2 O N H.Schiff 在1864年首次发现用两个等当量的伯胺与羰基化合物发生反应进行缩合，生成了含有一个甲亚胺基的产物。由于N 上含有一对孤对电子，它属于Lewis 碱，后来人们就将含有亚氨基官能团的这类化合物称为Schiff 碱。 席夫碱的合成一般很容易，能够很灵活地选择带有胺基和羰基的醛、酮进行反应，在通过改变与羰基相连的取代基，从而生成在结构、性能等方面多变的配体。一般在席夫碱合成反应机理中，有加成、重排、消去等过程，是一种缩合反应。N 上带有孤对电子进行亲核进攻，在这步反应过程中，醛或酮的羰基C 原子从SP 2杂化转变为SP 3杂化，键角从120°变为109.5°。由此我们在设计、合成席夫碱方面的化合物时，一般选择取代基较小的羰基化合物进行，空间位阻较小。[1]当反应初始物为酮时，R 1和R 2若为烷基，其推电子作用会使O -基团上负电荷更集中，引起过渡态不稳定；当反应初始物
为醛时，R1和R2中之一为H 原子，相比较而言，它会减小推电子作用，则使过渡态稳定，反应易进行。此外，当反应物的R 1和R 2含有芳香取代基时，芳香取代基的吸电子作用则能够分散O -基团上的负电荷，使过渡态稳定，而且由芳香基团形成的共轭结构更有利于过渡态稳定，从而加快反应进行。因此，通常含芳香基团的化合物比较而言更容易进行，反应产物的稳定性也较高。 1.2 β-内酰胺的合成 具体机理如下： O O O C O O +
在Staudinger反应中，原位产生烯酮的途径主要有三种：（1）羧酸或羧酸衍生物（酰氯和酸酐等）在碱催化作用下脱去一分子H2O或HX；（2）金属-卡宾配合物的光解作用；（3）α-重氮羰基化合物在光照、加热或者微波辐射条件下经Wolff重排产生。其中途径（1）温度、溶剂、碱、卤离子等都有可能影响立体化学选择的结果。 第一步亚胺的N亲核进攻羰基C生成两性中间离子，供电子基团有利于反应进行，吸 电子基团阻碍反应进行；第二步发生分子内的亲核环闭合，区别于典型的伍德沃霍夫曼定律。在光化学与微波条件下，中间的4π电子体系不能进行对旋环闭合，可能的原因是两个双键不共面。 一般而言，经典的Staudinger反应是将酰氯在较温和的碱性条件下（例如Et3N）转变成烯酮后直接与醛酮亚胺（Schiff碱）反应产生相应的β-内酰胺，而且所用酰氯的α位往往有N、S、O、卤素、芳基及烯基等活化基团，而用非活化脂肪族酰氯来合成β-内酰胺的报道较少。多数反应在低温条件下进行，所得的产物往往是顺式构型，但也有相当部分反应得反式产物或混合物。尽管有许多报道解释反应得立体选择性，但实际上影响因素很复杂，往往与亚胺和烯酮前体的结构、试剂加入顺序、溶剂及所用的碱等诸多条件有关。 假如反应中的任何一步都有可能是决速步，那么Staudinger合成的立体选择性难以预测；假如环闭合的步骤是决速步，那么立体选择性可以基于转矩选择性来判断。亚胺最初的区域选择性也影响产物的立体选择性。一般来说，顺式的亚胺形成顺式的β-内酰胺，反式亚胺 形成反式的β内酰胺。乙烯酮上的取代基对于立体选择性也有影响。乙烯酮若具有较强的吸电子基，则通常生成反式β-内酰胺，若带有较强的供电子基则通常生成顺式β-内酰胺。烯 酮取代基的不同通过影响过渡态来加快或减慢β-内酰胺的合成。若反应过程较慢则容易导
聚丙烯酰胺合成工艺 （1）A原理：丙烯酰胺在自由基引发剂作用下经自由基聚合反应合成聚丙烯酰胺： C H O NH2 H2C 引发剂 CH2 H C C O NH2 n 丙烯酰胺在醇或吡啶溶液中，经强碱催化剂如烷氧钠的作用下，经阴离子聚合反应则生成聚β－丙酰胺。 C H O NH2 H2C 碱 阴离子聚合反应 CH2 CH2CONH n 工业生产中采用自由基聚合反应以生产聚丙烯酰胺，所用的自由基引发剂或引发剂来源种类甚多，包括过氧化物、过硫酸盐、氧化－还原体系、偶氮化合物、超声波、紫外线、离子气体、等离子体、高能辐射等。 工业生产中采用的聚合方法，主要是溶液聚合法和反相乳液聚合法，以前者应用最为广泛。此外也有采用γ－射线辐照引发固相聚合的报道。 B.丙烯酰胺水溶液聚合存在的问题：①聚合热为82.8 kJ/mol，相对来说放出的热量甚大，因此水溶液聚合法中如何及时导出聚合热成为生产中的重要技术问题之一。②是如何降低残余单体含量。因为丙烯酰胺单体毒性甚大，为了减少其危害性，特别是用于水质处理时对残余单体的含量要求低于0.1%。③是如何将聚合反应得到的高粘度流体或凝胶转变为固体物，即干燥脱水问题。④是如何自由控制产品分子量。 丙烯酰胺于25 o C, pH=1时链增长速率常数k p与链终止速率常数k t分别为（1.72±0.3）×104和（16.3±0.7）×106Lmol-1s-1，与动力学链长成正比的k p/k t1/2=4.2±0.2，此数值甚高，所以不存在链转移时，聚丙烯酰胺可获得平均分子量超过2
×107的产品。 丙烯酰胺在水溶液中进行自由基聚合时，可能产生交联生成不溶解的聚合物，当聚合反应温度过高时，此现象更为严重。理论解释认为歧化终止生成的聚合物端基具有双键，参与聚合反应或发生向聚合物进行链转移所致。此外引发剂过硫酸盐与聚丙烯酰胺加热时也会导致生成凝胶。 有人研究了工业产品聚丙烯酰胺的含氮量，发现含氮量低于理论值，认为这是由于分子内脱NH 3生成酰亚胺基团所致。 C C 22O O C C O O H NH 3 高纯度丙烯酰胺易聚合为超高分子量的聚丙烯酰胺，为了生产要求的分子量范围，须加有链转移剂，链转移常数如表所示。
多肽合成中肽键形成的基本原理 一个肽键的形成（生成一个二肽），从表面上看是一个简单的化学过程，它指两个氨基酸组分通过肽键（酰胺键）连接，同时脱去水. 在温和反应条件下，肽键的形成是通过活化一个氨基酸（A）的羧基部分，第二个氨基酸（B）则亲核进攻活化的羧基部分而形成二肽（A－B）.如果羧基组分（A）的氨基未保护，肽键的形成则不可控制，可能开有成线性肽和环肽等副产物，与目标化合物A－B混在一起。所以，在多肽合成过程中，对不参与肽键形成的所有官能团必须以暂时可逆的方式加以保护。 因此，多肽合成－即每一个肽键的形成，包括三个步聚。 第一步，需要制备部分保护的氨基酸，氨基酸的两性离子结构不再存在； 第二步，为形成肽键的两步反应，N－保护氨基酸的羧基必须先活化为活性中间体，随后形成肽键。这一耦合反应既可作为一步反应进行，也可作为两个连续的反应进行。 第三步，对保护基进行选择性脱除或全脱除。尽管全部脱除要等到肽链全部组装完成后才能进行，但为了继续肽合成，选择性脱除保护基也是必需的。 由于10个氨基酸（Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys）含有需要选择性保护的侧链官能团，使肽合成变得更加复杂。因为对选择性的要求不同，所以必须区分临时性和半永久性保护基。临时性保护基用于下一步要反应氨基酸的氨基或羧基官能团的暂时保护，在不干扰已经形成的肽键或氨基酸侧链的半永久性保护基才脱除，有时也在合成过程中脱除。 在理想状态下，羧基组分的活化和随后的肽键形成（耦合反应）应为快速反应，没有消旋或副产物形成，并应用等摩尔反应物以获得高产率。但遗憾的是，还没有一种能满足这些要求的化学耦合方法相比，适用于实际合成的方法很少。 在肽合成过程中，参与多种反应的官能团常常与一个手性中心相连（甘氨酸是唯一的例外），存在发生的消旋的潜在危险. 多肽合成循环的最后一步，保护基要全部脱除。除了在二肽的合成中需要全脱保护以外，选择性脱除保护基对于肽链延长具有非常重要的意义。合成策略要深思
合成酰胺键的方法 在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。 1、酰卤法 最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。 2、混合酸酐法 氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。 3、活化酯法 常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。 4、酰基迭氮法 一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。 5、缩合试剂法 该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作
实验四已内酰胺的制备 一、实验目的 1．学习环已酮肟的制备方法。 2．通过环已酮肟的贝克曼（Beckmann）重排，学习已内酰胺的制备方法。二、实验原理 醛、酮类化合物能与羟胺反应生成肟。肟是一类具有一定熔点的结晶形化合物，易于分离和提纯。常常利用醛、酮所生成的肟来鉴别它们。 肟在酸性催化剂如硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等作用下，发生分子重排生成酰胺的反应称为贝克曼重排反应。反应历程如下： 上面的反应式说明肟重排时，其结果是羟基与处于反位的基团对调位置。 贝克曼重排反应不仅可以用来测定酮的结构，而且有一定的应用价值。如环已酮肟重排得到已内酰胺，后者经开环聚合得到尼龙-6。己内酰胺是一种重要的有机化工原料，己内酰胺主要用于制造尼龙—6纤维和尼龙—6工程塑料，也用作医药原料及制备聚己内酰胺树脂等。 己内酰胺是合成高分子材料聚己内酰胺（尼龙－6）的基本原料。
三、基本操作训练：（含仪器装置和主要流程） 实验流程： 【操作步骤】 1．环已酮肟的制备 在25mL圆底烧瓶中加入1g结晶乙酸钠，0.7g盐酸羟胺和3mL水，振荡使其溶解。用1mL吸量管准确吸取0.75mL（7.2mmol）环已酮，加塞，剧烈振荡2-3min。环已酮肟以白色结晶析出。冷却后抽滤，并用少量水洗涤沉淀，抽干。晾干后得0.75-0.78g产物，产率约95%，熔点为89-90℃。 2．环已酮肟重排制备已内酰胺 在50mL烧杯中加入0.5g(4.4mmol)干燥的环已酮肟，并加入1mL85%硫酸。边加热边搅拌至沸，立即离开热源。冷却至室温后再放入冰水浴中冷却。慢慢滴加20%氨水（约7mL）恰至呈碱性，将反应物转移至10mL分液漏斗中分出有机层，水层用二氯甲烷萃取二次，每次2mL，合并有机层，并用等体积水洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液用已称重的锥形瓶接收，将锥形瓶在温水浴温热下，在通风柜中浓缩至1mL左右，放置冷却，析出白色结晶。将该锥形瓶放入真空干燥器中干燥。称量，产量约0.2-0.3g，产率为40%-50%。已内酰胺可用已烷进行重结晶后，测其熔点。文献值为69-70℃。
经典化学合成反应标准操作 酰胺及酰亚胺的合成 目录 1. 前言 (3) 2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (3) 2.1活性酯法 (3) 2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (5) 2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (5) 2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (6) 2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (6) 2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (7) 2.2碳二亚胺类缩合剂法 (7) 2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (9) 2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (10) 2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (10) 2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (11) 2.3 鎓盐类的缩合剂法 (11) 2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (13)
2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (14) 2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (14) 2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (15) 2.4 有机磷类缩合剂 (15) 2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16) 2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (16) 2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (17) 2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (18) 2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (18) 2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (19) 3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (19) 3.1酰卤的制备示例 (20) 3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (20) 3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (21) 3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (21) 3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (22) 3.1应用酰卤的合成酰胺 (22) 3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (22) 3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (22) 3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (24) 4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (24) 4.2酸酐合成酰胺示例 (25) 5. 其他缩合方法 (25)
多肽合成中肽键形成的基本原理一个肽键的形成（生成一个二肽），从表面上看是一个简单的化学过程，它指两个氨基酸组分通过肽键（酰胺键）连接，同时脱去水。在温和反应条件下，肽键的形成是通过活化一个氨基酸（A）的羧基部分，第二个氨基酸（B）则亲核进攻活化的羧基部分而形成二肽（A－B）。如果羧基组分（A）的氨基未保护，肽键的形成则不可控制，可能开有成线性肽和环肽等副产物，与目标化合物A－B混在一起。所以，在多肽合成过程中，对不参与肽键形成的所有官能团必须以暂时可逆的方式加以保护。因此，多肽合成－即每一个肽键的形成，包括三个步聚：第一步，需要制备部分保护的氨基酸，氨基酸的两性离子结构不再存在；第二步，为形成肽键的两步反应，N－保护氨基酸的羧基必须先活化为活性中间体，随后形成肽键。这一耦合反应既可作为一步反应进行，也可作为两个连续的反应进行。第三步，对保护基进行选择性脱除或全脱除。尽管全部脱除要等到肽链全部组装完成后才能进行，但为了继??? 续肽合成，选择性脱除保护基也是必需的。由于10个氨基酸（Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys）含有需要选择性保护的侧链官能团，使肽合成变得更加复杂。因为对选择性的要求不同，所以必须区分临时性和半永久性保护基。临时性保护基用于下一步要反应氨基酸的氨基或羧基官能团的暂时保护，在不干扰已经形成的肽键或氨基酸侧链的半永久性保护基才脱除，有时也在合成过程中脱除。 在理想状态下，羧基组分的活化和随后的肽键形成（耦合反应）应为快速反应，没 有消旋或副产物形成，并应用等摩尔反应物以获得高产率。但遗憾的是，还没有一 种能满足这些要求的化学耦合方法相比，适用于实际合成的方法很少。 在肽合成过程中，参与多种反应的官能团常常与一个手性中心相连（甘氨酸是唯一 的例外），存在发生的消旋的潜在危险。 多肽合成循环的最后一步，保护基要全部脱除。除了在二肽的合成中需要全脱保护 以外，选择性脱除保护基对于肽链延长具有非常重要的意义。合成策略要深思熟虑 地规划，依战略选择，可以选择性脱除 N α －氨基保护基或羧基保护基。“战略” 一词这里是指单个氨基酸的缩合反应顺序。一般来说，在逐步合成和片段缩合之间 是有区别的。在溶液中进行肽合成（也指“常规合成”），对困难序列，多数情况 下，用肽链逐步延长法只能合成较短的片段。要合成更长的肽时，目标分子必须分 割成合适的片段，并确定在片段缩合过程中，它们能使能 C 端差向异构化程度最 小。在单个片段逐步组装完成后，再连接产生目标化合物。肽合成战术包括选择最 恰当的保护基组合和最佳的片段偶联方法。 最初的固相多肽合成（ SPPS ）只是肽和蛋白质逐步合成法的一种变化，其概念是将 增长的肽链连接到一个不溶性的聚合物载体上，由 Robert Bruce Merrifield
实验一聚丙烯酰胺的合成与水解 一、实验目的 1．熟悉由丙烯酰胺合成聚丙烯酰胺（PAM）的加聚反应。 2．熟悉聚丙烯酰胺在碱溶液中的水解反应。 二、实验原理 聚丙烯酰胺（PAM）可在过硫酸铵引发下由丙烯酰胺合成： 由于反应过程中无新的低分子物质析出，高分子的化学组成与反应物分子（单体）相同，所以这一合成反应属于加聚反应。 随着加聚反应的进行，分子链增长。当分子链增长到一定程度，既可通过分子间的相互纠缠形成网状结构，使溶液的粘度明显增加。 聚丙烯酰胺（PAM）可在碱溶液中水解，产生部分水解聚丙烯酰胺（HPAM）： 随着水解反应的进行，有氨气放出并产生带负电的链节。由于带负电的链节互相排斥，使部分水解聚丙烯酰胺有较伸直的构象，因而对水的稠化能力增加。 聚丙烯酰胺（PAM）在油田中有许多用途。 三、仪器药品 酒精灯一套、烧杯、量筒、搅拌棒、台秤。 丙烯酰胺、过硫酸铵(10%)、氢氧化钠(10%)、PH试纸。 四、实验步骤 1．丙烯酰胺的加聚反应 ⑴用台秤称取100ml烧杯和搅拌棒的重量（W1），然后在烧杯中加入2g丙烯酰胺和18ml 水，搅拌溶解，配得10%的丙烯酰胺溶液。 ⑵在恒温水浴中，将10%的丙烯酰胺溶液加热至60℃，然后加入15滴10%过硫酸铵溶液，引发丙烯酰胺加聚。
⑶在加聚过程中，慢慢搅拌，注意观察溶液粘度的变化。 ⑷半小时后，停止加热，产物为聚丙烯酰胺。 2．聚丙烯酰胺的水解 ⑴称量制得的聚丙烯酰胺（W2），补加水，使聚丙烯酰胺溶液的浓度为5%。搅拌溶液，观察高分子的溶解情况。 ⑵加入4ml10%氢氧化钠溶液，放入沸水浴中升温至90℃以上进行水解。 ⑶在水解过程中，慢慢搅拌，注意观察溶液粘度的变化，并检查氨气的放出（用润湿的PH试纸）。 ⑷半小时后，将烧杯从沸水浴中取出，产物为部分水解聚丙烯酰胺。 ⑸称量产物重量（W3），补加水，制得5%的部分水解聚丙烯酰胺溶液，倒入回收瓶中。 五、数据记录及处理 1．记录并解释合成聚丙烯酰胺的各种现象。 2．记录并解释聚丙烯酰胺水解的各种现象。
合成酰胺键的方法 1、酰卤法 最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。 2、混合酸酐法 氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。 3、活化酯法 常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。 4、酰基迭氮法 一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。 5、缩合试剂法 该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。 发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。
合成酰胺键的一般方法 刚才浏览帖子，看到有人问如何合成酰胺键。由于本人博士论文是做多肽合成的，所以有一些经验。现将我的博士论文关于如何合成酰胺键的一段贴过来，希望能对即将从事多肽合成的人有些用。本帖原创，转载请注明出处。 在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。 1、酰卤法 最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与SOCl2或者(COCl)2反应生成酰氯，然后与游离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点，人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CCl4条件形成酰氯，第二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。 2、混合酸酐法 氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象。 3、活化酯法 常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH），N-羟基琥珀酰亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋现象，并能在加热的条件下反应。 4、酰基迭氮法 一般是用酰肼与亚硝酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有毒，而且制备步骤繁琐。Shioiri 等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。 5、缩合试剂法 该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体，不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放过程中产生的一些副反应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。 发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU）在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI 和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI（Figure 1.7）。 由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu，HOBt，HOAt 或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲等副产物的生成。[attach]5892[/attach]
（1）A原理：丙烯酰胺在自由基引发剂作用下经自由基聚合反应合成聚丙烯酰胺： C H O NH2 H2C 引发剂 CH2 H C C O NH2 n 丙烯酰胺在醇或吡啶溶液中，经强碱催化剂如烷氧钠的作用下，经阴离子聚合反应则生成聚β－丙酰胺。 C H O NH2 H2C 碱 阴离子聚合反应 CH2 CH2CONH n 工业生产中采用自由基聚合反应以生产聚丙烯酰胺，所用的自由基引发剂或引发剂来源种类甚多，包括过氧化物、过硫酸盐、氧化－还原体系、偶氮化合物、超声波、紫外线、离子气体、等离子体、高能辐射等。 工业生产中采用的聚合方法，主要是溶液聚合法和反相乳液聚合法，以前者应用最为广泛。此外也有采用γ－射线辐照引发固相聚合的报道。 B.丙烯酰胺水溶液聚合存在的问题：①聚合热为 kJ/mol，相对来说放出的热量甚大，因此水溶液聚合法中如何及时导出聚合热成为生产中的重要技术问题之一。②是如何降低残余单体含量。因为丙烯酰胺单体毒性甚大，为了减少其危害性，特别是用于水质处理时对残余单体的含量要求低于%。③是如何将聚合反应得到的高粘度流体或凝胶转变为固体物，即干燥脱水问题。④是如何自由控制产品分子量。 丙烯酰胺于25 o C, pH=1时链增长速率常数k p与链终止速率常数k t分别为（±）×104和（±）×106Lmol-1s-1，与动力学链长成正比的k p/k t1/2=±，此数值甚高，所以不存在链转移时，聚丙烯酰胺可获得平均分子量超过2×107的产品。 丙烯酰胺在水溶液中进行自由基聚合时，可能产生交联生成不溶解的聚合物，当
聚合反应温度过高时，此现象更为严重。理论解释认为歧化终止生成的聚合物端基具有双键，参与聚合反应或发生向聚合物进行链转移所致。此外引发剂过硫酸盐与聚丙烯酰胺加热时也会导致生成凝胶。 有人研究了工业产品聚丙烯酰胺的含氮量，发现含氮量低于理论值，认为这是由于分子内脱NH 3生成酰亚胺基团所致。 C C NH 2NH 2 O O C C O O H NH 3 高纯度丙烯酰胺易聚合为超高分子量的聚丙烯酰胺，为了生产要求的分子量范围，须加有链转移剂，链转移常数如表所示。 由上面的表可知低于50 o C 条件下，向聚合物和水的链转移常数非常小，而向引发剂链转移则比较明显，也易于向醇链转移，特别是向异丙醇链转移，因此工业
多肽合成详细解说 1．多肽化学合成概述： 1963年，R.B.Merrifield［1］创立了将氨基酸的C末端固定在不溶性树脂上，然后在此树脂上依次缩合氨基酸，延长肽链、合成蛋白质的固相合成法，在固相法中，每步反应后只需简单地洗涤树脂，便可达到纯化目的.克服了经典液相合成法中的每一步产物都需纯化的困难，为自动化合成肽奠定了基础.为此，Merrifield获得1984年诺贝尔化学奖. 今天，固相法得到了很大发展.除了Merrifield所建立的Boc法(Boc:叔丁氧羰基)之外，又发展了Fmoc固相法(Fmoc:9-芴甲氧羰基).以这两种方法为基础的各种肽自动合成仪也相继出现和发展，并仍在不断得到改造和完善. Merrifield所建立的Boc合成法［2］是采用TFA(三氟乙酸)可脱除的Boc为α-氨基保护基，侧链保护采用苄醇类.合成时将一个Boc－氨基酸衍生物共价交联到树脂上，用TFA 脱除Boc，用三乙胺中和游离的氨基末端，然后通过Dcc活化、耦联下一个氨基酸，最终脱保护多采用HF法或TFMSA(三氟甲磺酸)法.用Boc法已成功地合成了许多生物大分子，如活性酶、生长因子、人工蛋白等. 多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质。它是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物,由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成。到现在，人们已发现和分离出一百多种存在于人体的肽，对于多肽的研究和利用，出现了一个空前的繁荣景象。多肽的全合成不仅具有很重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。通过多肽全合成可以验证一个新的多肽的结构；设计新的多肽，用于研究结构与功能的关系；为多肽生物合成反应机制提供重要信息；建立模型酶以及合成新的多肽药物等。 多肽的化学合成技术无论是液相法还是固相法都已成熟。近几十年来，固相法合成多肽更以其省时、省力、省料、便于计算机控制、便于普及推广的突出优势而成为肽合成的常规方法并扩展到核苷酸合成等其它有机物领域。本文概述了固相合成的基本原理、实验过程，对其现状进行分析并展望了今后的发展趋势。 从1963年Merrifield发展成功了固相多肽合成方法以来，经过不断的改进和完善，到今天固相法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术，表现出了经典液相合成法无法比拟的优点。其基本原理是：先将所要合成肽链的羟末端氨基酸的羟基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂相连，然后以此结合在固相载体上的氨基酸作为氨基组份经过脱去氨基保护基并同过量的活化羧基组分反应，接长肽链。重复（缩合→洗涤→去保护→中和及洗涤→下一轮缩合）操作，达到所要合成的肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，经过纯化等处理，即得所要的多肽。其中α-氨基用BOC（叔丁氧羰基）保护的称为BOC固相合成法，α-氨基用FMOC（9-芴甲氧羰基）保护的称为FMOC固相合成法， 2．固相合成的基本原理 多肽合成是一个重复添加氨基酸的过程，固相合成顺序一般从C端（羧基端）向N端（氨基端）合成。过去的多肽合成是在溶液中进行的称为液相合成法。现在多采用固相合成法，从而大大的减轻了每步产品提纯的难度。为了防止副反应的发生，参加反应的氨基酸的侧链都是保护的。羧基端是游离的，并且在反应之前必须活化。化学合成方法有两种，即Fmoc 和tBoc。由于Fmoc比tBoc存在很多优势，现在大多采用Fmoc法合成，如图：