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药物控释透皮制剂具有可避免药物在胃肠道的降解和肝脏首关效应、药物恒速释放和降低药物不良反应等独特优点。但透皮给药体系要求药物具有一定的透皮速率,而大部分药物的透皮速率都不能满足治疗要求,因此提高其透皮速率是开发透皮给药系统的关键。近年来,天然透皮吸收促进剂以起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视。因此，从天然产物中寻找透皮吸收促进剂，具有广阔的应用前景。
1.作用机制
透皮促进剂对皮肤的作用形式是复杂多样的，有关其作用机制主要有以下几种说法。
1.1影响皮肤角质层结构
透皮促进剂可能主要是通过破坏高度有序排列的皮肤角质层结构，增加角质层类脂骨架的无序性以及角质层间细胞质的流动性，从而增加皮肤的非均匀性，以便打开新的渗透途径，促进药物的渗透。
1.2形成微细孔道
透皮促进剂与细胞内成分（如角蛋白或角质纤维）作用可改变这些成分的构象，松弛它们之间的结合以至形成微细孔道，提高极性分子对细胞内通道的渗透性。
2.常用天然透皮吸收促进剂的种类
2.1薄荷醇
薄荷醇是从中药薄荷中提取、精制而成的一种透皮剂。其气味芳香，易溶于水、醇、醚等溶剂,具有清凉、止痛和防腐等作用。价格比氮酮低廉,又是纯中药提取物,安全性高,应用广泛,是目前研究较多的一类物质。
2.1.1薄荷醇的单独应用王晖等[1]发现薄荷醇能显著促进亲水性和亲油性化合物的透皮吸收,且对后者的促透作用更强。殷立新[2]等研究证明薄荷醇对水杨酸、曲安缩松、双氯芬酸、抗生素、5-氟尿嘧啶等10多种药物有良好的促透作用。朱建平等[3]研究发现3%薄荷醇使酮康唑的透皮吸收率在24h内增加了2116倍。
2.1.2薄荷醇+氮酮王晖等[4]研究证明薄荷醇和氮酮合用能显著增加甲硝唑的经皮透过率，优于薄荷醇、氮酮单用，还发现薄荷醇和氮酮联用对吲哚美辛和双氯芬酸钠的促透效果明显优于单用。冯小龙等[5]的研究结果表明，1%氮酮和1%薄荷醇混合物对环吡酮胺的经皮促透作用明显优于其他组合。
2.1.3薄荷醇+氮酮+丙二醇许卫铭等[6]研究促进剂对双氯芬酸钠的促渗作用时发现，单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的促渗作用，但显效较慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇联合用时，促渗效果更加明显，显效速度也明显加快。
2.1.4薄荷醇+氮酮+丙二醇+乙醇王晖等[7]用薄荷醇的复合促渗剂对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收作用进行比较，发现2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇组成的联合促渗剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。
2.2冰片
冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体，几乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香开窍，止痛消炎的功效，能引药直达腠理。冰片本身可作为透皮药物，又是一种很好的PE。孙亦群等[8]在将传统中药制剂九分散改制成喷雾剂的过程中，通过透皮吸收实验发现，3%的冰片对样品溶液的促渗效果最好，其最佳处方为:20%样品乙醇溶液+3%冰片+5%甘油，提出冰片是有效的透皮促进剂。许碧莲等[9]研究了冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果表明，冰片能够促进盐酸川芎嗪的透皮吸收，促进作用主要在角质层，并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。
3.精油类
精油类的中药促进剂种类很多,如丁香挥发油、桉叶油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油等。沈崎等[10]研究了不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁
香油等与乙醇、丙二醇合用对苯甲酸透皮吸收的影响。结果表明,肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香油酚均有一定的促渗作用,其中1%肉桂油效果为好。挥发油与乙醇、丙二醇合用,使苯甲酸的累积渗透量增大,但渗透系数减小，说明乙醇、丙二醇与肉桂油、高良姜油、丁香油合用对苯甲酸透皮吸收无协同作用。蔡贞贞等[11]以阿魏酸为指标成分,用体外透皮实验考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明: 1%、2%、3%当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用,其中以2%浓度促透作用较强,并且强于同浓度的冰片。翁伟宇等[12]在川芎嗪体外透皮的特性中,考察了常用促渗剂乙醇、氮酮、丙二醇和一些挥发油对川芎嗪透皮的特性的影响。结果表明,2%桉油的促透效果最好,优于同浓度的氮酮。
4.其他
李国锋等[13]选择酮基布洛芬为模型药物,采用Franz扩散池,考察了药物经完整皮肤和剥离角质层皮肤对体外表观透皮系数,并比较吸收促进剂肉豆蔻异丙酯共存时的促透差异。结果表明,酮基布洛芬经剥离角质层皮肤的表观透皮系数是完整皮肤的1.7倍,肉豆蔻酸异丙酯能分布在真皮层并明显增加药物在角质层的分布和经皮累积渗透量。目前中药复方制剂中药物之间的促渗研究具有较大潜力，但由于中药复方制剂药味较多、成分复杂,给药物在体内外的定量研究带来一定的困难。中药PE的研究应进一步探讨其透皮增效机制,提出其作为PE的筛选以及合理应用的理论与实践依据,扩大其在经皮给药系统制剂中的利用。同时,从中药宝库中寻找透皮吸收促进剂若能结合中医理论,可能会给该研究带来更为广阔的前景。总之,由于中药透皮吸收促进剂起效快、效果好、副作用小等特点,加上我国在天然药物方面独有的优势,中药透皮吸收促进剂的研究和应用将会有广阔的发展前景。
参考文献
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［2］殷立新,刘宝库.薄荷醇的促透皮吸收作用［J］.中国医药工业志, 1999,30(2):90.
［3］朱健平,杨燕,王宗锐等.薄荷醇促进酮康唑的透皮吸收的研究［J］.华西药学杂志,2000,15(1):36.
［4］王晖,许卫铭,王宗锐.薄荷醇和氮酮对甲硝唑促透作用的比较［J］.广东药学,2001,11(2):42.
［5］冯小龙,王晖,朱慧明.不同透皮促进剂对环吡酮胺和水杨酸体外经皮渗透性的影响［J］.中国临床药理学与治疗学,2003,8(1):67.
［6］许卫铭,王晖,郑丽燕.薄荷醇及其2组分系统对双氯芬酸钠的促透作用［J］.中国医院药学杂志,2002,22(3):160.
［7］王晖,许卫铭.含薄荷醇的复合促进剂促进盐酸氯丙嗪经皮吸收［J］.中国现代应用药学,2001,18(5):357.
［8］张碧玫,许建春,姜虹.盐酸丁卡因凝胶剂经皮渗透作用［J］.中国医院药学杂志,2002,22(6):344.
［9］张仲源.促进透皮吸收的中药(一)［J］.中医外治杂志，2001,3(10): 48.
［10］沈崎,胡晋红,徐莲英.肉桂等3种挥发油对苯甲酸透皮吸收的影响［J］.中国医院药学杂志,2001,21(4):197.
［11］蔡贞贞,魏莉,徐莲英.当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响［J］.中成药,1999,21(7):333.
［12］翁伟宇,徐惠南.川芎嗪体外透皮的特性［J］.上海医科大学学报,1999,26(5):336.
［13］李国锋,刘立捷,神山文.肉豆蔻酸异丙酯对酮基布洛芬经皮渗透的影响［J］.中国药学杂志,2002,37(10):755.
天然透皮促进剂的研究进展
广东食品药品职业学院周代营
［摘要］天然透皮促进剂具有起效快、效果好、副作用小、无污染等优点，总结了天然透皮促进剂的作用机制和近年来常用天然透皮促进剂的研究进展。并对存在的问题和今后的研究前景进行了思考和展望。
［关键词］天然透皮促进剂研究进展
职教与成教
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脂质体透皮给药研究 摘要：经皮给药制剂是通过皮肤使药物吸收入体内发挥全身作用的新剂型，是药剂学研究的重点和难点领域，众多学者致力于这方面的研究，以达到治疗水平上的经皮和黏膜透过量。本文查阅国内外文献，笔者综述脂质体的制备方法,脂质体经皮给药的渗透促进作用机制、透皮影响因素、最近脂质 体用于经皮给药的研究进展 关键词：脂质体；透皮给药系统；透皮吸收 引言：经皮给药系统指在皮肤或粘膜表面给药，使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层或粘膜，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂1.经皮给药系统有以下优势：保持血药浓度稳定在治疗窗范围；避免药物口服经胃肠道及肝的首过效应，经皮传递比口服给药更稳定地直接进入血液；改善患者顺应性，不必频繁给药；提高安全性，如发现不良反应，可立即移去，减少口服或注射给药的危险性。脂质体是由磷脂和其他两亲性物质分散于水中,由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体。脂质体以其低毒性、相对易制备,可避免药物的降解和可实现靶向性给药等优点,而被广泛作为药物载体使用。脂质体作为经皮给药的载体,应用于动物实验和临床观察,结果显示具有显著的促渗透效果。脂质体药物经皮传递中具有更好的性能2,如：①可使用的赋形剂广泛，无需使用高浓度表面活性剂；②较高载药量；③提高药物稳定性，避免药物降解或泄漏，并减少药物对皮肤的刺激性；④可使药物突释或缓释，药物突释可提高药物对皮肤的通透性；由于药物存在于固体基质中，也可缓释，使皮肤表面及皮肤组织中长时间保持较高药物浓度；⑤纳米粒尺寸较小，能够与角质层紧密接触，而且其较高的表面积，大大地增加药物与角质层的接触时间和面积，有利于药物经皮吸收；⑥能够在皮肤表面成膜，起到包封作用，减少表皮水分流失，有利于药物对皮肤经皮通透。固体脂质纳米粒应用于经皮给药具有较大潜力，其具有良好的粘附性，在皮肤表面形成闭塞效应膜，增加角质层水合作用，增加皮肤角质层流动性，提高经皮给药效率3。 1.脂质体的制备方法 脂质体常用的制备方法有乙醇注入法、逆向蒸发法、乙醚注入法、pH 梯度法、散法、冻融法、超声分散法、冷冻干燥法4等。近几年又产生几种新的方法。 1.1 超临界二氧化碳法超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的介质，较传统制备方法安全，且包封率较高。文震5等利用超临界CO2 技术先将膜材和药物制成脂质体混悬液，再真空干燥制备脂质体，影响脂质体包封率和粒径的因素有压力（脂质体的包封率、载药量均随着压力的升高而增大）、温度[当温度低于323 K(磷脂相变温度)Tm 时，包封效果较差；当温度高于323 K，包封率、载药量随温度增加而增大；再继续增高就会下降]、共溶剂。测得脂质体平均包封率为87.2%，平均载药量为5.9%，平均粒径448nm。 1.2 微乳法用微乳法制备脂质体包封率比较高，粒径较大。用有机溶剂溶解磷脂和胆固醇后加入待包封的药物溶液，乳化得W/O 乳液；再加入大量的水中 1 2 3 4
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网药剂学“透皮给药系统”真题及相关知识点总结 推荐阅读：2013事业单位招聘| 卫生事业单位考试题库【单选题】下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是( )。 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物脂溶性越大，越有利于透皮吸收 C.能使药物直接进入血流，避免首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 【答案】C。 解析：皮肤表面的角质层是影响透皮给药系统药物吸收最大的屏障，角质层下是活性表皮，二者共同构成表皮层。药物分子量过大，难以透过角质层，不利于吸收，故A选项错误;药物脂溶性大，易于透过角质层，但难以进入角质层下由水性组织构成的活性表皮，故B 选项错误;药物经皮给药能避免口服给药可能发生的首过消除，药物直接进入血液，C选项正确;药物经皮肤进入血液的速度和剂量都十分有限，剂量大的药物不适合制成经皮给药制剂，故D选项错误。 小结： 经皮给药制剂，也称透皮给药系统，中公教育专家安雅晶认为，常考点有以下两方面。 1.经皮给药制剂的特点： (1)优点 ①避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活; ②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用; ③延长有效作用时间，减少用药次数。 (2)局限 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障。水溶性药物的皮肤透过率非常低，不宜制成经皮给药制剂。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成经皮给药制剂。 2.影响药物经皮吸收的因素：
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网(1)生理因素 包括：皮肤的水合作用，角质层的厚度，皮肤条件，皮肤的结合作用与代谢作用等。 (2)剂型因素与药物的性质 包括：药物剂量和药物的浓度，分子大小及脂溶性，pH与pKa，制剂中药物的浓度等。
山东医药2007年第47卷第11期 ?基础研究? 几种透皮吸收促进剂的作用机理探讨 宇克莉1, 2, 孙建华1 (1天津师范大学化学与生命科学学院, 天津300074; 2天津大学化工学院 [摘要]将35只昆明种小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理:脱毛处皮肤分别滴加含不同透皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml , 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%月桂氮卓酮(下称氮酮 , 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮。8h 后用扫描电子显微镜观察小鼠皮肤超微结构变化。结果除对照组外, 其余6组均出现皮肤超微结构改变, 表现为角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽, 其中氮酮组和混合组最为明显。认为薄荷醇、冰片、氮酮联用对药物的透皮吸收有协同作用。 [关键词]薄荷醇; 冰片; 氮酮; 透皮吸收; 柴胡解热方水提液; 超微结构 [中图分类号]R 283[文献标识码] B [文章编号]1002-266X (2007 11-0030-02 目前关于透皮吸收促进剂促进药物透皮吸收的微观机制报道较少。2006年1～6月, 我们对几种不同透皮吸收促进剂对柴胡解热方水提液体外透皮吸收的作用机理进行了实验研究。现报告如下。1材料与方法 1. 1材料1药品:柴胡解热方水提液(以柴胡∶甘草=2∶1按中药输液制剂的提取制作方法制成浓度2g/m l 溶液, 以输液瓶灭菌保存备用, 每瓶20 o试剂:薄荷醇, 冰片, 月桂氮卓酮(下称氮酮 , ml 。
缓控释制剂给药系统的研究进展 [ 摘要]技术的不断进展，缓控释制剂作为一种新的制剂技术应运而生。本篇就现存的缓控释给药系统做了综合的概述和评价，总结了近年有关的研究进展，同时对其发展与应用前景做了展望。 [ 关键词]缓释，控释，给药系统 缓释制剂(sustained-release system)亦称长效制剂或延效制剂，是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程，从而延长药物的作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统，动力学为一级释放。控释制剂(controlled-release system)能够控制药物释放速率使其符合药物动力学需要，保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定，免除峰谷现象，药物以受控形式恒速(以零级或接近零级速率)释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放，动力学为零级或接近零级释药【1】。 1 口服缓控释给药系统 1. 1 微囊(球) 用喷雾干燥法制备水溶性药物扑热息痛的控释聚合物微囊，得到微囊的可压性远远相应的扑热息痛物理混合物。虽然粉末不能减慢药物的释放，微囊压片却可在聚合物含量很少时显示出良好的控释性，并且刺激性低。 1. 2 口服缓释生物黏附片 生物黏附片在水介质中表面呈胶凝的屏障可减慢药物释放速率，制剂材料起到黏附和缓释两个作用。 口服缓释生物粘附片，因为不需要经过吸收，没有肝肠循环因此能最大限度的进入血液系统以快速地达到有效血药浓度。而且，可以改善病人粘附药物输送系统（频率）提供一个有希望的办法控制和具体地点传递到胃肠道的附加设备的粘液和粘膜经呼吸道生物粘附的过程中，这些粘附系统也被称为亲密之间的联系的剂型和吸收黏膜，导致较高的药物通量通过吸收组织提高生物利用度【2】。 1. 3胃内滞留型漂浮缓释片 曲莉，王智民等【3】等据流体动力学平衡控制系统( The Hydronamically Balanced controlleddrug delivery System ,HBS) 原理设计制备,是一种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂,口服后与胃液接触时,亲水凝胶便开始产生水化作用,膨胀使其密度小于1而漂浮于胃液上,同时制剂表面形成一层水不透性胶体屏障膜,该胶体界面层控制了制剂内的药物与溶剂的扩散速率,从而延长药物在胃内滞留时间及控制了药物的释放速度,直至负载药物释放完全。 1. 4结肠靶向定位给药系统 程刚等【4】依赖型聚丙烯酸树脂EudragitNE 30 D 为膜材，制备茶碱薄膜衣片以γ- 闪烁照相研究该制剂在体内胃肠道的转运情况。结果体外6.5 h 释放的制剂口服8.0 h 后到达升结肠处开始释药，且体内释药与体外释药有一定的相关性。 1. 5固脂纳米粒 口服给药的喜树碱固脂纳米粒中药物的体外释放可达 1 周。对于喜树碱和其他脂溶性药物而言，固脂纳米粒是一个很有希望的口服给药的缓释系统。 2 靶向给药系统 2. 1 肝靶向给药 前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。薛克昌等【5】为提高拉米夫定的肝靶向性，制备了十
药物透皮吸收的研究进展 摘要：经皮给药, 历史悠久。因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。TDS系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。 关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂 引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。 1透皮吸收机理
1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。李国锋等[3]考察了硝酸异山梨酯( I SDN)单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 合用时, 经完整皮肤和角质层剥离皮肤的透皮能力, 发现I SDN 经角质层剥离皮肤的表观透皮系数是经完整皮肤的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮肤层, 可明显增加ISDN 在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率。因此如何克服角质层屏障是TTS 研究的一个重要方向。而且, 不同动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同, 同种动物但不同年龄、不同品种对同一药物的透皮吸收也有差异。用分光光度法比较了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透, 发现透皮速率常数为家兔> 大鼠> 人> 裸鼠> 小鼠。唐宏生等[4]以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实验, 证实了药物的透皮速率、透过量与仔猪的品种、日龄等密切相关。 1.2 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收
收稿日期:2010-07-12 作者简介:钟江华,女(1968-)技师*通讯作者Em ai:l z hong j h @w https://www.doczj.com/doc/824453746.html, .cn 中药透皮吸收促进剂的研究进展 钟江华* ,周晓舟,熊凤翔 (武汉大学后勤集团,武汉430072) 摘要:经皮给药系统(transde r m al drug de livery syste m,TDD S)由于具有超越一般给药方式的独特优点,其研究已经成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。然而在经皮给药的临床应用中,人们发现,药物的经皮吸收存在着各种障碍,使得药物很难达到预期的有效的治疗效果。近年来,透皮吸收促进剂(penetration enhancers ,PE )的应用为经皮给药系统的研究与应用带来了契机,而天然的中药PE 以其具有起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视,显示出广阔的发展前景。 关键词:透皮给药;经皮吸收;中药;促透剂中图分类号:R 244.9 文献标识码:A 文章编号:1006-8376(2010)04-0063-06 在原始人类中,处于动物本能利用自然界的原始物质对某些病痛实行自发的治疗,以缓解痛苦,如冷水浇洗退热,用冰雪止血、止痛、消肿等,用树叶、草茎涂敷伤口以消肿痛,这些原始的方法,可以说是医学的萌始,也可以说是透皮给药的萌芽。对于透皮给药的机理,清代名医徐灵胎曾谓/用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或功而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。/这一段论述已较明确地阐述了药物吸收的机理。由于透皮给药具有超越一般给药方式的独特优点,近年来透皮给药制剂新技术的研究引起了广泛的关注,它可以不经过肝脏的/首过效应0,不被胃肠道消化液破坏,不受胃肠道酶、消化液及p H 等诸多因素的影响,可提供预定的、较长的作用时间,可降低药物毒性和不良反应,可维持稳定而持久的血药浓度,减少给药次数提高疗效。然而在透皮给药的制剂的开发过程中,药物穿透皮肤屏障遇到了很多困难,因此寻找新的高效透皮吸收促进剂,成为透皮给药研究要大力开展的新领域。1 经皮吸收1.1 药物经皮吸收过程1.1.1药物通过皮肤的途径 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径,它是药物经皮吸收的 主要途径。表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径,前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮,后者 药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。由于角质层细胞渗透性低,且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程,所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮,继而被吸收进入体循环。 药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收,即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快,但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右,因此不是药物经皮吸收的主要途径,当药物开始渗透时,药物首先通过皮肤附属器途径被吸收,当药物通过表皮途径到达血液循环后,药物经皮渗透达稳态,则附属器途径的作用可被忽略。对于一些离子型药物及水溶性的大分子,由于难以通过富含类脂的角质层,表皮途径的渗透速率很慢,因此附属器途径是重要的。离子导入过程中,皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。 药物应用到皮肤上后,药物从制剂中释放到皮肤表面。皮肤表面溶解的药物分配进入角质层,扩散穿过角质层到达活性表皮界面,药物从角质层分配进入水性的活性表皮,继续扩散通过活性表皮到达真皮,被毛细血管吸收进入体循环。在整个渗透过程中,富含类脂的角质层起主要屏障作用。当皮肤破损时,药物很容易通过活性表皮被吸收。当角质层缺损时,大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。1.1.2药物在皮肤中的扩散 氨基酸和生物资源 2010,32(4):63~68Am ino A ci d s&B iotic R esources
第十八章透皮给药制剂 一、问答题 1、什么是经皮吸收制剂？应用特点？由哪几部分组成？ 2、经皮吸收过程怎样？影响吸收的因素有哪些？常用的透皮吸收促进剂有哪些？ 3、试述膜控释型TDDS的基本结构。 4、经皮吸收制剂的特点是什么，可分为哪几种类型? 5、有哪些因素会影响离子导入的有效性？ 二、单选题 1、下列因素中，不影响药物经皮吸收的是（） A、皮肤因素 B、经皮吸收促进剂的浓度 C、背衬层的厚度 D、基质的pH E、药物相对分子质量 2、下列有关药物经皮吸收的叙述，错误的为 A、皮肤破损时，药物的吸收增加 B、当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C、水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D、非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E、同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 3、下列关于透皮给药系统的叙述，正确的是 A、药物分子量大，有利于透皮吸收 B、药物熔点高，有利于透皮吸收 C、透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D、剂量大的药物适合透皮给药 E、透皮吸收制剂需要频繁给药 4、以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A、崩解剂 B、背衬层 C、粘胶剂层（压敏胶） D、防粘层 E、渗透促进剂 5、药剂中TDS或TDDS的含义为 A、药物靶向系统 B、透皮给药系统 C、主动靶向给药系统 D、智能给药系统 6、适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A、在水中及油中的溶解度接近的药物 B、离子型药物 C、熔点高的药物 D、每日剂量大于10mg的药物 E、相对分子质量大于600的药物 7、下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是 A、乙醇 B、山梨酸 C、表面活性剂 D、二甲基亚砜 E、月桂氮酮 8、药物透皮吸收是指（）
促透剂在中药经皮给药制剂中应用及研究进展 中药经皮给药制剂是目前国内研究的热点，促透剂在处方中的合理应用及其评价方法也日益受到重视。本文综述了近年来天然促透剂与合成促透剂在中药经皮给药制剂处方设计中的应用，并分析了其中存在的问题及发展前景。 Abstract：Because TCM transdermal medicine delivery preparations are hot spots in domestic researches，the rational application of penetration enhancers in prescriptions and the evaluation methods become increasingly important. This article reviewed the recent application of natural penetration enhancers and synthetic penetration enhancers in the prescription design of TCM transdermal medicine delivery preparations，and analyzed the existing problems and development prospects. Keywords：natural penetration enhancers；synthetic penetration enhancers；TCM transdermal medicine delivery preparations；review 促透劑不仅能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又能在不损伤任何活性细胞的条件下，辅助药物穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管进入体循环。中药经皮给药制剂，是在中医药理论指导下，发挥局部作用或全身治疗作用的中药外用制剂，经皮吸收，可避免肝脏首过效应。中药处方多为复方，成分复杂，但经皮给药制剂要求药物分子量小，溶解度适宜，且载药量小，因此中药经皮给药制剂的透皮吸收受到一定限制。研究和选用高效促透剂成为中药经皮给药制剂研究的重要方面。 目前，促透剂主要分为天然促透剂与合成促透剂。天然促透剂多为辛温解表药、开窍药、活血药、芳香化湿药等，具有起效快、不良反应少、污染小等优点，其主要包括萜类、内酯、生物碱等，以萜类研究较多，包括单萜、倍半萜及精油等。合成促透剂主要包括氮酮及其类似物、吡咯烷酮及其同系物、氨基酸及其衍生物、双氧环烷类、有机酸及其酯、醇类、亚砜类、磷脂和磷酸盐以及酰胺类等。 1 天然促透剂 高氏等[1]以离体昆明种小鼠皮肤为透皮吸收屏障，发现丁香油和高良姜油均能促进阿魏酸的透皮吸收。苏氏等[2]以大鼠离体外翻小肠为透皮吸收屏障，研究川芎对豆腐果苷的促进吸收作用，结果表明，川芎可将豆腐果苷60 min内累积渗透量从53.72 ?g提高至335.48 ?g。王氏等[3]采用改良Franz扩散池装置，以大鼠背皮为透皮吸收屏障，研究了冰片、薄荷脑对钩藤中钩藤碱透皮吸收的影响，结果显示，5%冰片能将钩藤碱透皮速率提高2.24倍，5%薄荷脑能将钩藤碱透皮速率提高1.95倍。夏氏等[4]以离体小鼠鼠皮为透皮吸收屏障，比较了薄荷脑与氮酮对积雪草苷体外透皮吸收的影响，结果表明，1.0%薄荷脑对积雪草苷的体外透皮效果优于0.5%和2.0%时，但其渗透效果次于氮酮。闫氏等[5]采用YB-P6型智能透皮试验仪，以小鼠离体腹部皮肤为吸收屏障，考察12 h内芥子油、吴
科技信息 药物控释透皮制剂具有可避免药物在胃肠道的降解和肝脏首关效应、药物恒速释放和降低药物不良反应等独特优点。但透皮给药体系要求药物具有一定的透皮速率,而大部分药物的透皮速率都不能满足治疗要求,因此提高其透皮速率是开发透皮给药系统的关键。近年来,天然透皮吸收促进剂以起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视。因此，从天然产物中寻找透皮吸收促进剂，具有广阔的应用前景。 1.作用机制 透皮促进剂对皮肤的作用形式是复杂多样的，有关其作用机制主要有以下几种说法。 1.1影响皮肤角质层结构 透皮促进剂可能主要是通过破坏高度有序排列的皮肤角质层结构，增加角质层类脂骨架的无序性以及角质层间细胞质的流动性，从而增加皮肤的非均匀性，以便打开新的渗透途径，促进药物的渗透。 1.2形成微细孔道 透皮促进剂与细胞内成分（如角蛋白或角质纤维）作用可改变这些成分的构象，松弛它们之间的结合以至形成微细孔道，提高极性分子对细胞内通道的渗透性。 2.常用天然透皮吸收促进剂的种类 2.1薄荷醇 薄荷醇是从中药薄荷中提取、精制而成的一种透皮剂。其气味芳香，易溶于水、醇、醚等溶剂,具有清凉、止痛和防腐等作用。价格比氮酮低廉,又是纯中药提取物,安全性高,应用广泛,是目前研究较多的一类物质。 2.1.1薄荷醇的单独应用王晖等[1]发现薄荷醇能显著促进亲水性和亲油性化合物的透皮吸收,且对后者的促透作用更强。殷立新[2]等研究证明薄荷醇对水杨酸、曲安缩松、双氯芬酸、抗生素、5-氟尿嘧啶等10多种药物有良好的促透作用。朱建平等[3]研究发现3%薄荷醇使酮康唑的透皮吸收率在24h内增加了2116倍。 2.1.2薄荷醇+氮酮王晖等[4]研究证明薄荷醇和氮酮合用能显著增加甲硝唑的经皮透过率，优于薄荷醇、氮酮单用，还发现薄荷醇和氮酮联用对吲哚美辛和双氯芬酸钠的促透效果明显优于单用。冯小龙等[5]的研究结果表明，1%氮酮和1%薄荷醇混合物对环吡酮胺的经皮促透作用明显优于其他组合。 2.1.3薄荷醇+氮酮+丙二醇许卫铭等[6]研究促进剂对双氯芬酸钠的促渗作用时发现，单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的促渗作用，但显效较慢，而薄荷醇和氮酮、丙二醇联合用时，促渗效果更加明显，显效速度也明显加快。 2.1.4薄荷醇+氮酮+丙二醇+乙醇王晖等[7]用薄荷醇的复合促渗剂对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收作用进行比较，发现2%薄荷醇+4%氮酮+5%丙二醇+60%乙醇组成的联合促渗剂，对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进作用。 2.2冰片 冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体，几乎不溶于水，易溶于醇，具有芳香开窍，止痛消炎的功效，能引药直达腠理。冰片本身可作为透皮药物，又是一种很好的PE。孙亦群等[8]在将传统中药制剂九分散改制成喷雾剂的过程中，通过透皮吸收实验发现，3%的冰片对样品溶液的促渗效果最好，其最佳处方为:20%样品乙醇溶液+3%冰片+5%甘油，提出冰片是有效的透皮促进剂。许碧莲等[9]研究了冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果表明，冰片能够促进盐酸川芎嗪的透皮吸收，促进作用主要在角质层，并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。 3.精油类 精油类的中药促进剂种类很多,如丁香挥发油、桉叶油、杜香萜烯、蛇床子油、肉桂油等。沈崎等[10]研究了不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁 香油等与乙醇、丙二醇合用对苯甲酸透皮吸收的影响。结果表明,肉桂油、高良姜油、丁香油、丁香油酚均有一定的促渗作用,其中1%肉桂油效果为好。挥发油与乙醇、丙二醇合用,使苯甲酸的累积渗透量增大,但渗透系数减小，说明乙醇、丙二醇与肉桂油、高良姜油、丁香油合用对苯甲酸透皮吸收无协同作用。蔡贞贞等[11]以阿魏酸为指标成分,用体外透皮实验考察了当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。结果表明: 1%、2%、3%当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用,其中以2%浓度促透作用较强,并且强于同浓度的冰片。翁伟宇等[12]在川芎嗪体外透皮的特性中,考察了常用促渗剂乙醇、氮酮、丙二醇和一些挥发油对川芎嗪透皮的特性的影响。结果表明,2%桉油的促透效果最好,优于同浓度的氮酮。 4.其他 李国锋等[13]选择酮基布洛芬为模型药物,采用Franz扩散池,考察了药物经完整皮肤和剥离角质层皮肤对体外表观透皮系数,并比较吸收促进剂肉豆蔻异丙酯共存时的促透差异。结果表明,酮基布洛芬经剥离角质层皮肤的表观透皮系数是完整皮肤的1.7倍,肉豆蔻酸异丙酯能分布在真皮层并明显增加药物在角质层的分布和经皮累积渗透量。目前中药复方制剂中药物之间的促渗研究具有较大潜力，但由于中药复方制剂药味较多、成分复杂,给药物在体内外的定量研究带来一定的困难。中药PE的研究应进一步探讨其透皮增效机制,提出其作为PE的筛选以及合理应用的理论与实践依据,扩大其在经皮给药系统制剂中的利用。同时,从中药宝库中寻找透皮吸收促进剂若能结合中医理论,可能会给该研究带来更为广阔的前景。总之,由于中药透皮吸收促进剂起效快、效果好、副作用小等特点,加上我国在天然药物方面独有的优势,中药透皮吸收促进剂的研究和应用将会有广阔的发展前景。 参考文献 ［1］王晖,许卫铭.薄荷醇对两种不同性质化合物体外经皮吸收的影响［J］.中国药房,2002,13(3):141. ［2］殷立新,刘宝库.薄荷醇的促透皮吸收作用［J］.中国医药工业志, 1999,30(2):90. ［3］朱健平,杨燕,王宗锐等.薄荷醇促进酮康唑的透皮吸收的研究［J］.华西药学杂志,2000,15(1):36. ［4］王晖,许卫铭,王宗锐.薄荷醇和氮酮对甲硝唑促透作用的比较［J］.广东药学,2001,11(2):42. ［5］冯小龙,王晖,朱慧明.不同透皮促进剂对环吡酮胺和水杨酸体外经皮渗透性的影响［J］.中国临床药理学与治疗学,2003,8(1):67. ［6］许卫铭,王晖,郑丽燕.薄荷醇及其2组分系统对双氯芬酸钠的促透作用［J］.中国医院药学杂志,2002,22(3):160. ［7］王晖,许卫铭.含薄荷醇的复合促进剂促进盐酸氯丙嗪经皮吸收［J］.中国现代应用药学,2001,18(5):357. ［8］张碧玫,许建春,姜虹.盐酸丁卡因凝胶剂经皮渗透作用［J］.中国医院药学杂志,2002,22(6):344. ［9］张仲源.促进透皮吸收的中药(一)［J］.中医外治杂志，2001,3(10): 48. ［10］沈崎,胡晋红,徐莲英.肉桂等3种挥发油对苯甲酸透皮吸收的影响［J］.中国医院药学杂志,2001,21(4):197. ［11］蔡贞贞,魏莉,徐莲英.当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响［J］.中成药,1999,21(7):333. ［12］翁伟宇,徐惠南.川芎嗪体外透皮的特性［J］.上海医科大学学报,1999,26(5):336. ［13］李国锋,刘立捷,神山文.肉豆蔻酸异丙酯对酮基布洛芬经皮渗透的影响［J］.中国药学杂志,2002,37(10):755. 天然透皮促进剂的研究进展 广东食品药品职业学院周代营 ［摘要］天然透皮促进剂具有起效快、效果好、副作用小、无污染等优点，总结了天然透皮促进剂的作用机制和近年来常用天然透皮促进剂的研究进展。并对存在的问题和今后的研究前景进行了思考和展望。 ［关键词］天然透皮促进剂研究进展 职教与成教 558 ——
促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述：乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。张德平等实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。 肉桂有人从肉桂中提取一种物质，加入另一种芳香提取物按2：1比例混合制成C2－的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2－有良好的促渗作用，其起效时间比氮草酮快，用后3小时即有明显差别，氮草酮则有10小时滞后期。 甘草从甘草中分离出的甘草皂苷、甘草甜素、甘草次酸钠、甘草次酸二钾和琥珀酸甘草次酸二钠，均有促进药物粘膜吸收的作用，其中以皂苷为最强，用量1%以下。用甘草次酸二钠配制的胰岛素制剂，小鼠鼻腔粘膜给药，15分钟后血中胰岛素免疫活性就可达最大水平，血糖水平降到1.4mol/L。且甘草类促渗剂的溶血性，均比癸酸钠月桂酸钠小，并且不刺激鼻粘膜，不使药物降解。也有报道用其配制的眼制剂，也有好的促渗作用。 冰片冰片又称龙脑，为中医内、外科常用的药物，有关志愿者前臂内侧皮肤苍白试验表明，冰片能增加曲安奈德的药物利用度。对甲硝唑、氟脲嘧啶药物用离体蛇蜕皮做的吸收试验，证明能增加二药的透皮吸收量。用全兔做透皮试验，经心内取血测定，冰片能明显增加
中药外用透皮吸收研究进展 中日友好医院中医肿瘤科(100029)李园李佩文 中药外用是根据中医基础理论，将各种中草药制成各类不同的剂型，如丸、散、丹、膏、栓、酊、酒剂等，贴敷于体表一定部位或穴位，经体表(皮肤)或五官九窍(眼、耳、口、鼻、前后二阴)等作用于人体，以取得局部和全身效应的一种治疗方法。它是中医疗法重要的一个组成部分，在古代主要应用于治疗外科病、急病、局部疾病，随时间的发展，新技术与理论的不断完善，中药外治的适用范围不断扩大，在疾病的治疗中发挥着越来越重要的作用。本文就外治法的起源、作用机理、促透剂、透皮吸收实验等方面的研究进展做一综述。 1 中药外治法的渊源 中药外治法历史悠久。原始社会就有用树叶、草茎涂伤口，偶然治愈疾患并发现了药物的作用。《殷墟卜辞》中有22种疾病使用了外治法；《周礼?天宫》记载了以外敷药物治疗疮疡；帛书《五十二病方》记载了“利赤蝎，以血涂之”，还最早记载了酒剂外用；《内经》多个篇章有关于外治的论述，如：《灵枢?刺节真邪》：“桂心渍酒，以熨寒痹”。晋?葛洪《肘后备急方》对黑膏药制法、条件、用具均有详细记载；宋代《刘涓子鬼遗方》载有多种薄贴之法；《本草纲目》述及外贴膏药治疗痈疽、风湿之症。《集救广生集》与《理论骈文》是我国历史上论述外治法的两部专著，尤其是吴尚先所著《理论骈文》总结了我国清末以前千余年的外治方法，提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法，方剂达1500余首。为后世树立了楷模，在这部专著中他提出了“外治之理，即内治之理”，从而奠定了外治法的理论基础。 2 中药外治法透皮吸收、作用机理 中医学认为：外用药物切近皮肤，通彻于肌肉纹理之中，将药物的气味透达过皮肤以至肌肉纹理而直达经络，传入脏腑，以调节脏腑气血阴阳，扶正祛邪，从而治愈疾病。吴尚先在《理论骈文》中指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，本者何?明阴阳，识脏腑也……，虽治在外，无殊治在内也。所以与内治疗并行，而能补内治之不及者，此也”。徐大椿指出“汤药不足尽病，人之疾病，由外入内，其流行于经络脏腑，必服药乃驱之，若其病既有定所，在皮肤筋骨之间可按而得者，用膏贴之，闭塞其气，使药性从毛孔而入其腠理，通经贯络，或提而出之，或攻而散之，较服药尤有力”。 现代医学研究认为：皮肤作为一个给药入口，局部给药后，大部分直接进入给药部位发生药效，同时药物可以经血液循环对全身发生作用。据雷亚锋等所做跌打膏透皮吸收研究报道：膏药贴用3小时后，其有效成分士的宁在大鼠体内血药浓度即达稳定值范围，100小时内血药浓度维持在45～49.2μg/mL；膏药作用于离体小鼠皮肤上，8小时内士的宁的平均渗透速率为40μg/cm2.h。这说明外用药起效快，缓释效果好，作用时间长。同时测得用药部位皮肤士的宁含量是非用药部位的7.5倍。 2.1 药物的经皮吸收机制 2.1.1 药物通过皮肤动脉通道、角质层转运(包括细胞内扩散、细胞间质扩散)和表皮深层、真皮转运而被皮肤乳头层中的毛细血管网吸收，从而进入血液循环。 2.1.2 皮肤穴位处的药物吸收。与别处皮肤相比，穴位处皮肤阻抗低、电容大、电位高，有利于药物透皮吸收。 2.1.3 粘膜处药物的吸收。如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直肠粘膜等均为药物外用的常见给药部位，粘膜没有角质层，药物透入较容易、速度快。但此处皮肤较为娇嫩，不耐刺激，用药要求高。 2.1.4 水合作用。角质层的含水量为环境相对湿度的函数。中药外贴，可以在局部形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层水量由5～15%增至50%。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，实践证明，药物的透皮速率可因此增加4～5倍。同时还能使皮温从32℃增至37℃，加速血液循环。 2.1.5 表面活性剂或透皮促进剂的作用。如膏药中所含铅皂是一种表面活性剂，可促使被动扩散的吸收，增加表皮类脂膜对药物的透过率；西药如月桂氮卓酮(Azone)、二甲基亚砜等均有显著的促进大多数亲水性和疏水性化合物的透皮吸收作用。它们可能是通过增加类
透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用原则阶段总结 作者：cde 发布时间：2007-8-7 10:51:59 编者按： 为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题； 3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。 第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。 需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。 以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。 让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献 一、对回复信息的整理和分析 收到反馈信息1条，认为：透皮吸收促进剂是依据用法划分的，也可能同时具有表面活性、增溶、增加主药的稳定性等作用。同时除了处方因素，生产工艺的微小差异对产品质量的影响也应予以重视。应关注主药和辅料在“某一特定制剂”中的安全性有效性，在整合既有资料基础上，从整体上把握产品的质量。因此只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题。至于第四个问题，因为影响透皮吸收的因素非常多，如给药部位、皮肤破损与否及程度、患者的胖瘦、种族差异等。同时仪器本身的状况对结果也会有影响。目前遵循的原则就是：只要验证方法的透过机制与临床实验相同或相似，且通过了系统的方法学验证，这种方法就可以被采用。最终衡量的标准自然是临床数据。 我们分析认为：在通过把握安全有效性来判断药品质量的这个大原则上，反馈信息与中心的认识基本一致。而且反馈信息也谈到透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，这与我们的认识也基本一致。但是，不得不指出的是，反馈信息仅简单地提出“只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题”，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，本课题的研究目的即是希望了解透皮吸收促进剂的应用情况和技术进展，以便更好地进行技术评价，这也是我们意图与研发者就上述问题沟通的初衷，而反馈信息没有提供进一步的技术信息，仅叙述了一些笼统的文字，如“对于普通局部用药制剂仿制产品，只要特别关注其安全性和质量即可，有效性一
经皮给药制剂的研究进展 摘要所谓经皮给药制剂，是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。本文阐明了典型中西药经皮给药制剂的给药机理和特点,对国内外有关中西药经皮给药制剂及其各组件的研究现状和发展趋势进行了探讨。 在人类与疾病作斗争的过程中，已形成了诸多药物剂型，其中以口服与注射剂最为常用。传统给药方法普遍存在血药浓度波动，以及通过消化道吸收时易受消化液、食物等因素干扰等缺点，又有部分被肝脏破坏（首过效应），以致疗效降低，需频繁用药，剂量较大。加之有些药物对胃肠粘膜有刺激性，会产生一系列不良反应。注射用药需要一定技术与设备，很不方便，且注射引起疼痛，依从性差，经皮给药制剂便应运而生了。 一、西药经皮制剂 目前西药经皮制剂已有十多个品种上市 ,其中最具代表性的经皮制剂包括使人戒烟的烟碱贴片、止痛药(如芬太尼) 贴片、镇定药可乐定、治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的药物(硝酸甘油) 贴片、妇女停经后使用的雌二醇贴片以及治疗男性疾病用的睾酮贴片等。近年来,随着生物工程技术的发展,人们除了大量研究这些小分子激素和镇痛类药物经皮制剂外 ,还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究,试图将其制成安全方便的经皮给药贴片,以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。 二、中药经皮制剂 中药外治历史悠久,疗效显著,因此,中药经皮制剂的开发受到国内外的关注。但由于中药多为复方药,药味较多,成分复杂,选择性及专一性较差,给中药经皮制剂的研究及应用带来困难。国内有关中药经皮制剂的研究始于20 世纪90 年代初期。但迄今中药经皮制剂仅限于局部应用,其中疗效确切的很少。通过分析中药外用膏药剂的有效成分建立有效成分
中药成分促透皮吸收研究近况 刘爱玲刘邦国 （135医院胶州266300） 透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。 1中药单体成分促进剂的研究 1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol) 薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。殷力新等［2］
总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。 Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。 1.2龙脑(bornelborn，又名冰片) 朱建平等［4］以改良的Franz双室渗透装置进行药物体外渗透实验，以家兔在体外实验和人体皮肤实验进行活体透皮实验，证明在整体兔实验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧实验中龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外在离体蛇蜕皮吸收实验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在效量效应关系。在复方雷公藤涂膜剂透皮吸收的实验中，周成萍等认为冰片能促进雷公藤涂膜剂的渗透作用。冰片对川芎贴膏也有促进透皮作用。 1.3樟脑(comphor) 刘彬淑等［5］用两室扩散池体外透皮实验研究证明，樟脑对水杨酸和氟尿嘧啶都有促渗作用，其促渗作用略优于3%Azone。刘新宇在健康志愿者前臂内侧皮肤进行的苍白实验表明，樟脑本身不引起皮肤苍白反应，但是明显增加醋酸曲安西龙致的皮肤苍白反应，其增强作用具有剂量依赖关系，表明樟脑对醋酸曲安西龙有促进透皮的作用。