第二章中药、天然药物注册分类要求及研制程
序
第一节中药、天然药物注册分类要求
第二节中药、天然药物申报资料项目及技术要求
第三节中药新药制剂命名原则和方法
第四节中药、天然药物的研制程序
第一节中药、天然药物注册分类要求?按《药品注册管理办法》中药、天然药物分为九类
?天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。
如青蒿素、人参皂苷Rg3等
青蒿琥酯/青蒿素甲醚？
1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂
?指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂。
?有效成分是从中药或天然药物中提取的，具有一定生理活性，化学结构、分子式清楚的单一化学成分。
如：C20H24O9（426）
?
要求
?单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
?确证其化学结构，提供其化学、物理全面研究资料及有关文献资料。?生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。
?当有效成分或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似、预期连续用药6个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。
2、新发现的药材及其制剂
?指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。
?蟑螂入药抗艾滋病
?我国有药用资源21807种，三级标准收载的不足1000种，常用的仅500余种，化学成分、药理等有研究的5000种，搞清的3700种左右。
3、新的中药材代用品
?指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。
?人工制成品：人工牛黄、人工麝香等
?生物技术培育品：蜜环菌丝体、虫草菌丝体等
?人工干预方法在动物体内生成品：人工培育牛黄、引流熊胆等。
要求
?提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料
?每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。
?如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。
4、药材新的药用部位及其制剂。
?指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。即原法定药材传统用药部位以外的其他部位。
?如三七叶、人参叶
5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中
提取的有效部位及其制剂。
?是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂。
?其有效部位含量应占提取物的50％以上。
有效部位
?指提取具有一定生物活性和纯度的混合物，非单一成分。如总黄酮、总生物碱、总皂苷或几类成分的混合物。
?葛根片（葛根总黄酮）
?地奥心血康（黄山药中dioscin呋甾皂苷化合物）
补充资料
?①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料；
?②由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）。
?③申请由同类成份组成的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分，则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。
6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂6.1 传统中药复方制剂；
6.2 现代中药复方制剂；
6.3 天然药物复方制剂；
6.4 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂
6.1 中药复方制剂
?应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。
?处方中使用的药用物质应当具有法定标准，如果处方中含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。
?绝大多数复方制剂属这类，包括原来的中药注射剂。
类同方
?指处方中的组成成分与已有国家标准的品种基本相同的中药复方。
?类同方的新药注册申请一般不予受理。
?其功能较“标准方”确有不一致，可以申请注册，但必须与“标准方”进行药效学试验比较，结果必须要有显著性差异。
6.2 天然药物复方制剂
?应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。
?提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料
?处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。
6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂?包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。
?要求所有化学药品有含量测定，中药至少有一个含量测定
?处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。
补充资料
?申报临床时提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；
?申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。
7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径
的制剂。
?包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。
?四逆散改四逆散栓
?云南白药改气雾剂
?生脉散改生脉注射液
8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制
剂
?是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
?如口服片/胶囊/颗粒/丸改口服其他剂型
?藿香正气丸藿香正气水藿香正气滴丸
要求
?应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。
?生产工艺有质的改变，应提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。
?生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（缓释、控释制剂及注射剂除外）。
?缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点。
9、仿制药
?是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。
?应当提高质量标准，提高后的质量标准按试行标准管理。
?即为已有国家标准的药品再注册。
第二节中药、天然药物申报资料项目及技术
要求
一、申报资料项目
二、有关新药的其他说明和要求
三、申报资料项目表
一、申报资料项目
第一部分综述资料
第二部分药学资料
第三部分药理资料
第四部分临床资料
第一部分综述资料
1、药品名称。（下节内容）
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
2.证明性文件
①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认
证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；
②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，
以及对他人的专利不构成侵权的声明；
③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件；
④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件；
⑤直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口
包装材料和容器注册证》复印件。
⑥其他证明文件。
3.立题目的与依据
?中药材、天然药物应当提供有关古、现代文献资料综述。
?中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。?中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。
4.对主要研究结果的总结及评价
?申请人对主要研究结果进行的总结
?从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。
5.药品说明书样稿、起草说明
及最新参考文献
?包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。
6.包装、标签设计样稿
第二部分药学资料
7、药学研究资料综述。
8、药材来源及鉴定依据。
9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。
10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。
11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。
第二部分药学资料
12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。
13、化学成份研究的试验资料及文献资料。
14、质量研究工作的试验资料及文献资料。
15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。
16、样品及检验报告书。
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
第三部分药理资料
19、药理毒理研究资料综述。
20、主要药效学试验资料及文献资料。
21、一般药理研究的试验资料及文献资料。
22、急性毒性试验资料及文献资料。
23、长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。
第三部分药理资料
24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25、致突变试验资料及文献资料。
26、生殖毒性试验资料及文献资料。
27、致癌试验资料及文献资料。
28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
第四部分临床资料
29、临床研究资料综述。
30、临床研究计划与研究方案。
31、临床研究者手册。
32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
33、临床研究报告。
二、有关新药的其他说明和要求
?凡对申请临床研究时报送的资料改动者，在申请生产时需重新补报，并说明原因。
?各资料的封面应写明试验项目、名称、试验负责人（签字）、试验单位（盖章）并注明研究工作的试验者、试验起止日期、原始资料保存地点和联系人姓名、电话，药品研究机构登记备案代码等。
?各资料均按规定号码编号，统一用A4纸，并须打印。第一部分报送一式5份（申请表报送一式6份），第二、三、四部分报送一式3份。
三、申报资料项目表
?申请资料项目表
?申请新药临床试验，一般应报送资料项目1～4、7～31。
（2）完成临床试验后申请新药生产，一般应报送项目资料1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明理由和依据。
（3）申请已有国家标准的中药、天然药物（中药、天然药物注射剂除外），一般应报送项目资料2～8、12、15～18。
化学药品注册分类
?药学药品按《药品注册管理办法》分为六类
1.未在国内外上市销售的药品
（1）通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂；
坎地沙坦（Candesatan）吉西他宾(gemcitabine)
（2）天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
青蒿素、紫杉醇、埃博霉素
（3）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂。
西布曲明（治肥胖）→（+，-）异构体
去甲基→M1、M2
1.未在国内外上市销售的药品
（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
复方酮康唑乳膏（酮康唑/丙酸氯倍他索/硫酸新霉素）
（5）新的复方制剂；
吉西他宾+顺铂
（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
扎普司特（抗过敏）→（扩张血管、降血压）
2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂?枸橼酸芬太尼注射液
?芬太尼贴剂(TTS-Fentanyl)
?高乌头甲素（片剂、注射剂）
?高乌头甲素贴剂
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；
（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症
4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属
元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂
?硫酸/盐酸/枸橼酸/磷酸/硝酸/酒石酸等
?盐酸川芎嗪/磷酸川芎嗪
?钠/钾/钙等
?青霉素钠/青霉素钾
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给
药途径的制剂
?为同种给药途径的改变：
?口服：片剂/口服液/胶囊/颗粒/丸剂等
?注射：水针/静脉注射/输液/冻干粉等
?腔道：栓剂/灌肠剂
?外用：软膏/贴剂/搽剂
6、已有国家药品标准的原料药
或者制剂
?此类非新药，属于仿制。
?我国化学药品注册98%的属于这类。
?在2006年，制药巨头有六大王牌产品将因为专利保护到期而结束其市场黄金期。它们分别为默克的舒降之、辉瑞的左洛复、诺华的兰美抒、赛诺菲安万特的思诺思、百时美施贵宝的普拉固和葛兰素史克的枢复宁。
第三节中药新药制剂命名
原则和方法
一、总则
二、方法
一、总则
1、名称包括正式品名和汉语拼音名。
2、命名应明确、简短、科学，以防误解与混同。
3、命名不应与已有的药品名重复。
4、一般不另取商品名。
二、方法
（一）中文名
1、单味制剂（含提取物）
药材名＋剂型名
如：三七片、丹参滴丸
2、复方制剂
①主要药材缩名＋剂型名
茵栀黄注射液、葛根连芩片
②药材名＋功能名＋剂型名
天麻降压片、银翘解毒片
③主要药材名＋剂型名
复方丹参片、复方双花糖浆
④药味数与主要药材＋剂型名
六味香连片、五味沙棘颗粒、十五味沉香丸
⑤药味数与功能＋剂型名
六味消痔片、十味扶正颗粒
⑥药物剂量比例或剂量限度＋剂型名
六一散、九一散、七厘散
⑦形象比喻＋剂型名
泰山磬石散、玉屏风散
⑧药材和药引＋剂型名
川芎茶调散
⑨功能＋剂型名
舒胸胶囊、少腹逐瘀颗粒
3、注意事项
1、复方制剂不应采用主药名＋剂型名，应加“复方”。
如：天麻丸、苏合香丸
2、新制剂不宜采用人名、地名或代号命名。
如：万氏牛黄清心丸
3、注意名实相符，更不能中西混杂命名
如：清热抗菌片、活血强心口服液
（二）汉语拼音
要求：
1、拼音的第一个字母大写。
2、不用音标符号，有岐意时可用隔间符号。
如：Gengnian’an Pian 更年安片
3、药名较长，按音节尽可能分成二组拼音。
如：Zhenzhong Jiannao Ye 枕中健脑液
Fufang Danshen Pian 复方丹参片
第四节中药新药的研制程序
1、选题与立题
2、基础研究
制剂研究
质量标准研究
稳定性研究
药理研究
主要药效学研究
一般药理研究
动物药物动力学研究
毒理研究
3、申报临床研究
?向省药监局提出申请，填写“药品注册临床申请表”
?省药检所复核；
?向国家药监局新药审评中心申报，国家药监局批准。
?临床批件
4、临床试验
Ⅰ期：研究人体对新药的反应和耐受性，探索安全有效的剂量。
?健康志愿者20-30例
Ⅱ期：治疗作用的初步评价阶段。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。
?除减免的外，均需要做。
?>100例，主要病证>60例。
Ⅲ期：治疗作用确证阶段。进一步评价新药的有效性、安全性。
?除减免的外，均需做。
?>300例，主要病证>100例。
Ⅳ期：新药上市后，由申请人自主进行的应用研究阶段。考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
?＞2000例
5、申报生产
完成Ⅲ期临床试验，填写“中药新药证书/生产申请表”
向省级药监局申报；
向国家药监局新药审评中心申报。
药品生产注册批件
新药证书
附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
中药新药研发-方法 2010-03-10 08:23 研究方法 中药新药开发主要采用“临床-实验室-临床”的模式。中药新药的立项选题应在中医理论和临床疗效的基础上，进行两个调研查新，即学术领域和市场领域的调查。通过广泛搜寻文献资料、中药品种及医疗科技信息等，调查哪些病证临床上缺少有效药物，该病证近几年国内外研究动态与发展趋势，中、西医对该病证的观点与常用药物，各种药物何优缺点，疗效有何评价，其品种、规格、价格方面的需求等内容。另外，该病证的发病是否属于多发病、常见病等也是决定中药新药研发成败的前期因素之一。 现行《药品注册管理办法》中涉及中药新药研究开发和注册审评审批内容的部分，主要包括正文、附件一、附件四以及配套制定的《中药注册管理补充规定》等，此版《药品注册管理办法》强调了中药新药研发立题的基本要求。 立项选题瞄准国家急需发展的重点研究领域，比如，心脑血管病、肿瘤、肝炎、艾滋病、调节功能紊乱、急性热病等。充分考虑其有效性、安全性及生产成本。与其他同类药物相对比，药效学要有自己的特点，药理活性强或者作用机制新，尽量选择低毒或无毒的药物，对于针对艾滋病或肿瘤的药物可选用毒性药，以避免低水平重复。新药最终要上市，最终对象是患者，如果患者经济上承受不了，厂家的效益避免受影响，因此，选择新药研发品种必定要考察生产的成本以及市场的大小，评估药品的销售价格及患者人群的大小，针对患者人数众多的如肝炎、糖尿病、肿瘤等疾病开发新药，市场和效益必定会好一些。正如南方医药经济研究所广州时每医药信息有限公司副总经理张步泳26日在第八届科博会2005中国国际医药高峰论坛上所说，进行新药研发的市场筛选，就要做好待研发产品的市场吸引力分析、市场竞争力分析、主要竞争对手分析、广义消费者调查、新药研发的市场筛选策略。 新药开发要以解决临床需求为首要目的解决临床需求的考虑主要包括：明确拟解决的治疗问题，确定临床定位和具体适应证，就有效性和安全性方面进行全面考察并与现有治疗方法进行综合比较等。以临床为导向设计新药的整体研究包括处方、工艺的筛选确定，药效学与毒理学研究以及临床试验方案的设计和实中药新药研发，要广泛引进各种新技术和方法。
中药新药注册 为适应修订的《药品管理法》和我国加入WTO的需要，药品注册管理法规作相应的修改。拟将原来的《新药审批办法》、《进口药品管理办法》和《仿制药品审批办法》中有关药品注册管理规定统一，修订为《药品注册管理办法》。新药注册分为新药申请和简略申请两类。现将中药新药注册分类的修订部分说明如下： 1、因为目前对“中药”、“天然药物”、“植物药”在管理上没有明确界定，经多次召开专家会讨论，认识上也不完全一致。参考目前国际上对天然药物和植物药的管理模式和界定的方法，同时考虑到目前进口注册天然药物以植物药为主，一直归中药进行管理，新法规中将进口天然药物与国内新药实行统一分类注册管理，所以在《药品注册管理办法》中，将天然药物归入中药类进行注册管理。 2、中药的涵盖范围很广，包括我国范围内的民族药及其药材和饮片，传统上中药在中医理论指导下使用；天然药物一般指从自然界已经存在的物质中，通过一定手段获得的、不经过化学修饰而应用于临床的物质。为了界定中药与天然药物和化学药品的管理范围，在本《办法》中，不论在临床使用中是否以中医药理论为指导，只要未经化学修饰的天然药物都列入中药管理范围；被纯化后经过化学修饰的则不列入中药管理范围。 3、新修订的《药品管理法》规定中药材、中药饮片逐步实施批准文号管理。考虑到中药材和中药饮片已有国家标准或地方标准，且已在市场流通，所以按简略申请申报。 4、目前中成药的生产中，直接用中药材、中药饮片提取物投料的情况相当普遍。为加强管理，确保药品质量，对其提取物也实行批准文号管理，并明确只限于单味提取物。将中药材、中药饮片的提取物列入简略申请管理并规定仅供生产制剂时作为原料使用，不能作为药品流通。 5、目前国家标准收载的中成药品种，由于历史原因，相当一部分生产工艺简单、落后，缺少技术参数，不能有效控制产品质量和保证临床疗效。有的产品因为生产设备的更新带来了工艺的改变，为鼓励规范生产工艺和提高质量控制水平，在不影响临床疗效的情况下，本法规把对已收载为国家标准的药品的生产工艺作重大改变的纳入简略申请管理。 6、一些专家及新药研究单位认为，许多“经典方”、“经验方”和中药医院制剂在民间及临床使用多年，积累了一定的临床数据，要求审批管理部门对开发这些“经典方”和“经验方”新药时应减少申报资料、简化审批程序，即减少有关主要药效学试验资料并按简略申请办理，以降低开发、研究成本。但是，由于“经典方”和“经验方”难以界定，我局也曾多次组织专家开会，不能达成一致意见。如“经典方”以何种典籍或历史文献为准？也有专家认为，数以万计的“经典方”中，临床疗效好的处方基本上已被开发上市，未被开发的处方一般临床较少使用；又如有批准文号的且临床使用多年的医院制剂，各级各类的三级甲等医院到一级医院都有这样的制剂，临床应用和研究水平差距很大，如何遴选？以上情况均需做出详细的政策方面的规定，因此，“经典方”、“经验方”及中药医院制剂申报新药拟进一步征求意见后再定。 7、原法规中将中药注射剂单列放在新药第二类，考虑到注射剂是一个剂型，在申报中药注射剂时已有《中药注射剂研究的技术要求》的具体规定，所以将中药注射剂放在各有关条款分述。
中药新药研究开发的思路 发表时间：2012-12-29T10:27:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2012年第40期供稿作者：籍艳秋 [导读] 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。籍艳秋 (吉林省四平市中医医院 136000) 一从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经过结构改造合成了异靛甲，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病治疗的临床奇迹。 二加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在这极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵的经验，归纳上升到理论：①生物同行基取代说。②活性成分相结合。③受体假说。④药物潜伏化。⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 三新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪总甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近消息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能成为新型非成瘾性高效止剂。 四将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可以应用生物技术。 五加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造了有中国特色的新中医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分有关。因此越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是比较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验设计方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的成果；直接试验设计运用蒙托克洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效试验，经分析、整合、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探头有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向全世界。 六测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLCS等为主，这些手段所提供的参数，如RF值，TR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用（GC/MC）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱连用（GC/FTIR）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱、质谱联用（GC/FTIR/MS）用于中药挥发性样品分析。电喷雾（ESI）或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱（LC/MS）以及液相色谱质谱质谱（LC/MS/MS）联用技术，亦可与新兴的分离技术如毛心血管电泳（CE）相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱（SFC）和高速逆流色谱（HSCCC）在中药分析中颇为有用。 上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量分析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。 七制剂工艺现代新技术新方法的应用 如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术，模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥，冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β—环糊精包合等技术的应用。八其他 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。
中药新药药效学研究指南 1、中药新药一般药理学研究 (2) 2、中药新药药效学研究基本要求 (2) 3、治疗胸痹心痛证中药的药效学研究 (4) 4、治疗高血压中药的药效学研究 (5) 5、治疗外感热证中药的药效学研究 (6) 6、治疗慢性咽炎中药的药效学研究 (7) 7、治疗慢性支气管炎中药的药效学研究 (8) 8、治疗慢性肺源性心脏病中药的药效学研究 (9) 9、治疗寒湿困脾、湿热蕴脾证中药的药效学研究 (10) 10、治疗泄泻中药的药效学研究 (10) 11、治疗胃脘痛中药的药效学研究 (11) 12、治疗消化性溃疡中药的药效学研究 (12) 13、治疗吐血、黑便中药的药效学研究 (13) 14、治疗胆囊炎、胆石症中药的药效学研究 (14) 15、补肾壮阳中药的药效学研究 (15) 16、治疗痛经中药的药效学研究 (15) 17、治疗女性生殖系统炎症中药的药效学研究 (16) 18、治疗水肿证（急性肾炎）中药的药效学研究 (17) 19、治疗急性肾功能衰竭中药的药效学研究 (17) 20、治疗外科疮疡中药的药效学研究 (18) 21、治疗腰腿痛中药的药效学研究 (19) 22、治疗痹证中药的药效学研究 (20) 23、治疗血虚证中药的药效学研究 (21) 24、抗疟中药的药效学研究 (22) 25、治疗恶性肿瘤中药的药效学研究 (22) 26、治疗视网膜静脉阻塞中药的药效学研究 (24) 27、治疗厥脱证中药的药效学研究 (25) 28、治疗中风中药的药效学研究 (26) 29、治疗风温肺热证中药的药效学研究 (28) 30、治疗支气管哮喘中药的药效学研究 (29) 31、治疗脾虚证中药的药效学研究 (29) 32、治疗肝郁脾虚证中药的药效学研究 (30) 33、治疗肝胃不和证中药的药效学研究 (31) 34、治疗胃热证、胃阴虚证中药的药效学研究 (31) 35、治疗痞满证中药的药效学研究 (32) 36、治疗肝炎中药的药效学研究 (32) 37、治疗消渴证（糖尿病）中药的药效学研究 (33) 38、安胎保婴中药的药效学研究 (34) 39、调经中药的药效学研究 (35) 40、治疗淋证（泌尿系感染）中药的药效学研究 (36) 41、治疗慢性肾炎中药的药效学研究 (37)
中成药新药注册的程序 为适应修订的《药品管理法》和我国加入WTO的需要，药品注册管理法规作相应的修改。拟将原来的《新药审批办法》、《进口药品管理办法》和《仿制药品审批办法》中有关药品注册管理规定统一，修订为《药品注册管理办法》。新药注册分为新药申请和简略申请两类。现将中药新药注册分类的修订部分说明如下： 1、因为目前对中药”天然药物” 植物药”在管理上没有明确界定，经多次召开专家会讨论，认识上也不完全一致。参考目前国际上对天然药物和植物药的管理模式和界定的方法，同时考虑到目前进口注册天然药物以植物药为主，一直归中药进行管理，新法规中将进口天然药物与国内新药实行统一分类注册管理，所以在《药品注册管理办法》中，将天然药物归入中药类进行注册管理。 2、中药的涵盖范围很广，包括我国范围内的民族药及其药材和饮片，传统上中药在中医理论指导下使用；天然药物一般指从自然界已经存在的物质中，通过一定手段获得的、不经过化学修饰而应用于临床的物质。为了界定中药与天然药物和化学药品的管理范围，在本《办法》中，不论在临床使用中是否以中医药理论为指导，只要未经化学修饰的天然药物都列入中药管理范围；被纯化后经过化学修饰的则不列入中药管理范围。 3、新修订的《药品管理法》规定中药材、中药饮片逐步实施批准文号管理。考虑到中药材和中药饮片已有国家标准或地方标准，且已在市场流通，所以按简略申请申报。 4、目前中成药的生产中，直接用中药材、中药饮片提取物投料的情况相当普遍。为加强管理，确保药品质量，对其提取物也实行批准文号管理，并明确只限于单味提取物。将中药材、中药饮片的提取物列入简略申请管理并规定仅供生产制剂时作为原料使用，不能作为药品流通。 5、目前国家标准收载的中成药品种，由于历史原因，相当一部分生产工艺简单、落后，缺少技术参数，不能有效控制产品质量和保证临床疗效。有的产品因为生产设备的更新带来了工艺的改变，为鼓励规范生产工艺和提高质量控制水平，在不影响临床疗效的情况下，本法规把对已收载为国家标准的药品的生产工艺作重大改变的纳入简略申请管理。 6、一些专家及新药研究单位认为，许多经典方”经验方”和中药医院制剂在民间及临床使用多年，积累了一定的临床数据，要求审批管理部门对开发这些经典方”和经验方”新药时应减少申报资料、简化审批程序，即减少有关主要药效学试验资料并按简略申请办理，以降低开发、研究成本。但是，由于经典方”和经验方'难以界定，我局也曾多次组织专家开会，不能达成一致意见。如经典方”以何种典籍或历史文献为准？也有专家认为，数以万计的经典方”中，临床疗效好的处方基本上已被开发上市，未被开发的处方一般临床较少使用；又如有批准文号的且临床使用多年的医院制剂，各级各类的三级甲等医院到一级医院都有这样的制剂，临床应用和研究水平差距很大，如何遴选？以上情况均需做出详细的政策方面的规定，因此，经典方”经验方”及中药医院制剂申报新药拟进一步征求意见后
1、简述在中药新药制备工艺研究中，剂型选择的一般原则（10） 中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性以及方便性等相关的各种因素。一般原则是“三效、三小、五方便”，即“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产方便、运输方便、贮藏方便、携带方便、使用方便”。（1）根据医疗防治的需要（2）根据药物及其有效成分的性质（3）根据处方规定的日服剂量（4）根据药物生物药剂学和药物动力学特征（5）根据工厂技术水平和生产条件。 2、试述在中药复方制剂的新药研究中，制剂处方的设计与成型工艺研究（15） 制剂处方设计 制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。 制剂成型工艺研究 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程各工序技术条件试验依据等资料。 3、试述在中药复方制剂的新药研究中，提取工艺路线的选择及合理性（15） 复方药物的有效组分可能是大分子或是小分子，这些物质的物理性质、化学性质，直接影响制剂有效成分的提取分离工艺技术条件的设计和优选。提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 4、论述在中药新药制备工艺研究中，剂型对功效的影响（30） 药物剂型是使用药物的必要形式，而药物又是通过其剂型发挥作用的。药物剂型多种多样，但无论是那一种剂型，不仅仅需要根据不同的疾病，不同的用药部位来选用，而且还要考虑到对人体的安全、有效、稳定、准确、方便。目前各种新剂型不断涌现，如植入剂、贴剂、
中药新药注册申请 1、试述中药新药的分类及要求 第一类:中药材的人工制成品(如人工牛黄、人工赓香等)。 新发现的中药材及其制剂(无法定标准的中药材含新的菌类药材，包括已有法定标准的菌类药材经人工发酵制成的菌丝体或菌丝体与发酵产物的混合物，以及有文献记载的天然药作为中药使用者)。中药材中提取的有效成分及其制剂。复方中提取的有效成分(以上所提有效成分系指单一化学成分，制剂中的纯度需达到固体成分的90%)。 第二类:中药注射剂(其组份可以是有效成分或有效部位，单方或复方。 如组份无法定标准者，须按相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。注射剂的主要成分必须基本清楚。中药材新的药用部位及其制剂(如原为根部入药，现选叶用药者。若历代本草有记载，必须详细提供年代、版本及有关记述。1985年《新药审批办法》曾将此项列为一类，如龟甲当时是按一类药材审批。)。中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂(有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等。在制剂中有效部位含量一般不低于固体成分的50%。)。中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂(如培殖牛黄、引流熊胆等。)。复方中提取的有效部位群(部位群必须证明是“有效”部位群，有效部位无法定标准的应先制定标准)。 第三类:新的中药复方制剂(处方中的组份均应有法定标准。 单味药鼓励按一、二类药开发。以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂(需以中医药理论为指导，尚需进行拆方试验资料报送其中药、化学药品及制剂三者在药效、毒理、临床等方面的对比试验研究等资料。)。从国外引进或引进养殖的习用进口药材及其制剂。 第四类:改变剂型或改变给药途径的制剂如大蜜丸改颗粒剂，或注射剂改口服剂等。 如果是其它剂型改为注射剂的按注射剂的要求报送资料。四类药的处方、功能、主治、用量一般不能改变。国内异地引种或野生变家养的动植物药材应将原地与异地或野生与家养的药材进行对比。如外观、性状或内在质量标准有变化的按三类药要求申报。 第五类:增加新主治病证的药品(如临床用药剂量超过原剂量的，必须提供急毒试验资料或文献资料。临床用药疗程超过原疗程的，应报送长毒试验资料或文献资料。)。 2、试述中药新药研制程序
摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹
中药新药研究的技术要求 中药新药制备工艺研究的技术要求 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。 一、剂型选择 剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。 二、提取工艺研究 由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。 （一）药材的鉴定与前处理 中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙、粉碎等
加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。 （二）提取工艺路线的设计 中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 （三）提取工艺技术条件的研究 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究 （一）分离与纯化工艺研究 分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法，以为不同类别新药和剂型提供合格的原料或半成品。方法的选择应根据新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质等方面的不同而异。应设计有针对性的试验，考察纯化精制方法各步骤的合理性及所测成分的保留率，提供纯化物含量指标及制订依据。对于新建立的方法，还应进行方法的可行性、可靠性、安全
中药新药申报资料中常见问题的分析 药学方面的常见问题 (一)、制备工艺及研究资料5，6 号资料 1、剂型选择的依据 (1)未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、 XX皂甙软胶囊。 (2)未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口； (3)未从处方药物成分的理化性质(如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等)方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。 (4)用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成XX香口胶。 ( 5 )用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15 克生药，出膏率为10% ，1.5 克浸膏，若加辅料为2.0 克，装0 号胶囊，5 粒，基本认可。若一次服用量为50 克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。若是50 克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。( 6)同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。 2、工艺路线设计 (1 )设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法 (如水提、醇提、打粉等)及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。 (2)打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。 (3 )挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。 (4 )醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。 (5)分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化(如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失)而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。 3、工艺条件的优选 (1)药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。 (2)提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确(如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价 指标的测定方法与计算方法)；出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因 素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如黄苓甙含量% ；③所 选定的方案在正交表中不含或与直观分析的结果不一致时，未进行说明或进行验证；④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。 (3)纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放置时间、放置温度等因素对有效成分的影响，未与醇沉前比较；可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。②高速离心法：未提供具体的工艺条件(如药液的相对密度、转速)；未说明高速离心前后有效成分的变化；3000?4000转/分的转速偏低。③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的相关资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料(尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行
中药新药研发申报流程及相关申报材料说明 一、中药新药的注册分类及说明 1.1注册分类 中药新药注册按审批管理的要求分以下几类： 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 1.2说明 注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 二、中药新药的研发及申报流程 中药新药的研发申报一般按以下程序进行: 选题立项——临床前研究——临床研究——申报审批——正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要内容及注意事项分别列举如下: 2.1 新药的临床前研究 （一）主要内容： 新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研究。 （二）注意事项： 从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。 2.2 新药的临床研究 （一）主要内容：
新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。 Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。 （二）注意事项： 1. 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。 2. 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究，均须符合国家药品监督管理局《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 3. 研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位（Ⅳ期临床除外）,并经国家药品监督管理局核准。如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。 4. 新药临床研究的申请批准后，研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床研究合同，免费提供Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品，包括对照用药品，承担临床研究所需费用。 5. 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性，与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案，并严格按照临床研究方案进行。 6. 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临床研究的进行，以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要求负责对临床研究进行监督检查。 7. 临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。 8. 临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，由负责单位汇总，交研制单位。 三、新药申报的资料项目及说明 3.1申报资料项目
中药新药研究开发的思路 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研 究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从 中分得有效成分靛玉红，再经过结构改造合成了异靛甲，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授 等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复 方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病治疗的临床奇迹。 二加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产 物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首 选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公 认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行 深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在这极大的机遇，发现 具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结 构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床用药一半来自天然产物 及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学 者从实践中总结了宝贵的经验，归纳上升到理论：①生物同行基取代说。②活性成分相结合。③受体假说。④药物潜伏化。⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱 我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论 和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 三新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行 二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然 后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如 最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪总 甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心 药物。又据最近消息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能成为新型非成瘾性 高效止剂。 四将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶 的基因调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的 分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可 以应用生物技术。 五加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造了有中国特色 的新中医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现 了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶 点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据 中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。因为复方药 效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分有关。因此越来越多的人开始进行所 谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是比较理想的方法之一，用 化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未