妊娠期肝内胆汁淤积症的观察及护理
作者姓名段雪梅中山市中医院妇产科
【摘要】目的：探讨如何降低妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者母儿并发症的发生。方法：对53例ICP孕妇进行孕期、产时及产后严密的观察和护理，加强胎儿监护，及早发现隐性胎儿窘迫，适时终止妊娠。结果：55例新生儿中（双胎2例），活产54例，死胎1例，平均体重2 900 g。结论：必须重视孕产期保期，早发现、早治疗ICP，严密观察和精心护理对降低母儿并发症有积极作用。【关键词】 胆汁郁积，肝内；妊娠期；护理
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）又称特发性妊娠黄疸，易引起早产、胎儿窘迫、胎死宫内和产后出血等不良结局。发病率为0.8%～12.0%［1］。是近几年来导致围生儿死亡的主要原因之一，特别是无可预测的胎儿突然死亡，且发病率呈上升趋势，文献报道ICP早产的发生率高达30%～60%［2］。故加强ICP患者的临床护理，降低围生儿死亡率是产科护理领域的一项重点工作之一［3］。现将2006年1月～2007年10月收治的ICP 患者53例的临床分析和护理报道如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料
2006年1月～2007年10月收治的ICP患者53例，平均年龄25岁；分娩孕周平均37+3 W，初产妇47例，占88.68%左右；经产妇6例，占11.32%。主诉孕期出现皮肤搔痒并实验室检查符合诊断者46例，占86.79%；无自觉症状，实验室检查符合ICP诊断者7例，占13.21%；53例患者孕期二对半均为（-）。其中阴道分娩3例（包括产钳助娩1例），占5.66%；剖宫产分娩50例，占94.34%。自然早产6例，占11.32%；干预早产（因胎儿宫内窘迫）9例，占16.98%；产后出血1例（该患者合并血小板减少，中度贫血），占1.89% 。
1.2 实验室检查
主要实验室检查参考胆汁酸>8 μmol/L。产后检查，血清胆汁酸、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等相关指标均有明显下降并趋向正常范围。
1.3 ICP患者的妊娠结局
55例新生儿（2例为双胎）中，死胎1例（由外院转入），活产新生儿54例，平均体重2900g。
2 护理
ICP患者为高危妊娠妇女，为降低围产儿的死亡率，整体化、动态化、个体化的临床护理和极积有效地配合医师治疗工作，是必不可少的本职工作。2．1 针对性的心理安慰和行动上的支持帮助
（1）焦虑。焦虑是ICP患者首先出现的心理问题，因大多数ICP患者最早出现的症状是皮肤搔痒（本文皮肤搔痒者达86.79%），皮肤瘙痒率明显高于戴钟英报道的50%［4］。皮肤搔痒一般出现在孕中、晚期，经常性的搔痒干扰孕妇的睡眠，使之产生焦虑［5］。可以采用边作好解释工作，告之孕妇此症状一般于产后1周内消失，边可以通过药物治疗和配合物理疗法减轻症状，逐渐消除孕妇的焦虑心理。（2）自责、自悲。由于ICP患者在妊娠期实验室检查报告出现谷丙转氨酶升高，诸多孕妇会自责自己饮食不当心，并且会担心是否患肝炎［6］。同时，担心是否会传染给下一代、是否会传染给亲友等等，有些会产生自悲心理。此时需要护士运用丰富的理论知识向患者作好解释工作，告知该病乃妊娠肝损，而并无传染性，消除不必要自责和自悲，同时告之产后该病自然会缓解，增强患者的自信心。（3）紧张、担忧。由于文献报道ICP早产的发生率可高达30%～60%［1］，产时出现羊水混浊发生率为25%～43.9%［7］。孕妇极易由于担心胎儿的质量而产生紧张担忧的心理。护士应针对性地向孕妇和其家属介
绍成功病例，帮助其正确认识和对待自己的妊娠，同时取得家属的配合，给予精神上的安慰，帮助孕妇降低情绪的紧张度和减轻担忧心理。
2．2 妊娠期的护理
（1）及时、准确地落实激素治疗。对于ICP的药物治疗，除给予保肝治疗外，对于病情较重者给予强的松以降低血雌激素和胆酸水平，以便尽快消除瘙痒症状，改善肝功能。孕周较小时及时给予地塞米松肌内注射或静脉注射以促胎肺成熟；对于需羊膜腔注射地塞米松者，应及早进行解释，以及做必要的准备工作。由于孕妇体内脂溶性维生素K吸收减少影响凝血机制,一旦确诊ICP,应用NST定期监护胎心率的短期变化,孕35周前每周二次,孕35周以后每天一次,直至分娩。分娩前补充维生素K1,以防产后出血。（2）积极主动的母胎监护。由于ICP会造成早产、胎儿窘迫和胎死宫内等诸多的不良结局，所以，目前认为加强产前监护、适时终止妊娠仍是改善ICP围生儿预后的重要手段。作为护士应主动指导和了解孕妇的胎动情况，正确留取血尿标本，了解雌三醇浓度，掌握胎盘变化情况。并及时协助孕妇完成胎儿监护、B超和生物物理5项指标等监测，及时了解胎儿、胎盘情况。同时特别注意患者胆酸浓度变化，血清总胆汁酸值明显升高(>50μmol/L)，一旦异常升高，及时迅速地配合医师终止妊娠，防止胎死宫内。2．3 分娩期的护理
（1）ICP患者行剖宫产术时，新生儿接生者可根据患者的孕周和胎儿具体情况，提前进入手术室进行新生儿抢救准备工作。由于抢救及时，本组病例无一例发生新生儿死亡。（2）对于准备阴道分娩的ICP患者应加强动态观察和持续的母儿监测。一则观察产程进展、破膜情况和羊水颜色变化；二则加强胎心变化监测，防止发生胎儿窘迫，以便及时处理。
2．4 产褥期的护理
（1）防止产后出血。由于文献报道产后出血率高达20%［4］，所以，及时
有效地使用催产素，术前预防性地使用维生素K 110～20 mg/d，可以促进子宫收缩，减少并防止产后出血。由于采取了正确的措施，故产后出血率仅1.69%，且该2例患者均为胎盘粘连。（2）回乳护理。根据具体情况，对于产后需回乳者，应采用大剂量维生素B6口服或麦芽煎茶饮，配合皮硝外敷乳房1次/d，或根据具体情况增加外敷次数,但禁用苯甲酸雌二醇等雌激素类针剂注射回乳，因应用大剂量的雌激素可造成并加重可逆性胆汁淤积。（3）新生儿的护理特点。ICP孕母出生的新生儿特点是早产儿率、新生儿窒息率和宫内窘迫率高，故需根据新生儿出生时Apgar评分、羊水混浊程度和胎龄评分等情况，采取相应的护理措施。如：新生儿窒息者的护理；羊水混浊者1～3度的不同护理；早产儿的护理，及时有效地抢救复苏(ABCDE复苏等)；持续密切地生观察命体征、反射、肌张力、肤色、大小便、哭声等；必要时做心电图、心电监护和无创氧饱和度测定等；低流量适时的氧气吸入(氧气浓度20%～40%)；缓慢有效地补液输入(维持3～5 mL/h)；循序渐进地喂养护理；恰当舒适地保暖工作等，所有这些及时到位的护理，明显降低了围生儿的死亡率。本组病例仅1例死胎。
3 讨论
通过护理人员对ICP患者有效的临床护理，医护间的积极配合，真诚地护患交流和支持，使ICP患者早产率、产后出血率以及围产儿死亡率得到了明显降低。同时，本文通过回顾性的总结，不仅加深了专科理论新知识的掌握，而且可以拓宽护理人员的思路,同时更懂得整体的、动态的、个体化地为患者提供更全面、更完善的护理，保证母婴安康。
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良性复发性肝内胆汁淤积诊治进展 近年来对引起BRIC的遗传异常进行了鉴定，使临床医师对该病引起胆汁淤积的机制有了更好的理解，并最终为发现治疗该病的新方法提供了可能。 良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）是一类以反复发作的自限性严重瘙痒症和黄疸为特征的胆汁淤积性肝病。该病临床发病率低，患者症状可持续数周至数月，一般不会发生进行性肝损伤和肝硬化。40年前，由Summerskill和Walshe首次提出BRIC这一概念，他们称其为良性复发性肝内梗阻性黄疸。目前该病的病理生理学机制仍未明确，治疗目标主要是经验性治疗以缓解患者症状。近年来对引起BRIC的遗传异常进行了鉴定，使临床医师对该病引起胆汁淤积的机制有了更好的理解，并最终为发现治疗该病的新方法提供了可能。 1BRIC的临床特征 1.1流行病学英国首次报道了2例BRIC病例，随后发现该病也存在于北欧、地中海、非洲、南北美洲和日本等地区。世界范围内已有超过100 例BRIC病例的报道，而在来自荷兰的一个家族中存在高发现象。尽管大部分报道显示该病呈散发性分布，但超过50%的患者伴胆汁淤积家族史。早期遗传学研究结果发现，BRIC是常染色体隐性遗传疾病。
最近基因图谱研究发现，缺损基因位于第18号染色体长臂上。 首次瘙痒和黄疸的典型发作通常在十几或二十几岁。有明显家族性BRIC病史者在婴儿期即可诊断。据报道，该病好发于男性，而女性易漏诊，瘙痒和黄疸作为BRIC的两个常见特征，在女性患者中常被误诊为由其妊娠或口服避孕药物所致。发作持续时间及次数个体差异较大，每次发作持续时间为2周至18个月，平均3个月，患者一生中发作次数甚至可超过30次。发作间期为无症状期，时限可低至1个月，高至33年，平均发作频率稍高于每2年1次。 1.2体征与症状关于BRIC的体征和症状的总结见表1。瘙痒和黄疸是BRIC 的标志，常以瘙痒为首发症状，约2～4周后出现黄疸。约1/4患者没有瘙痒症，同时患者的巩膜黄染常被忽视。其他一般症状包括全身不适、过敏、恶心、呕吐和厌食，少数患者可有发热、关节痛、头痛和荨麻疹等症状。也有报道2例患者有皮肤划痕征。在胆汁淤积的持续发作期，由脂肪吸收障碍引起的脂肪泻和厌食症可导致患者体重下降。如并发凝血障碍和出血倾向（擦伤、鼻出血、阴道和牙龈出血）则继发于维生素K吸收障碍后。尽管患者的症状个体差异很大，但复发时每例患者的症状仍非常一致。相反，其他慢性胆汁淤积性肝病的临床特征（如蜘蛛痣、肝掌和黄斑瘤）一般没有。
妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015） 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP 的统一诊治意见。2011 年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制订了第 1 版《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》，该指南的发表对我国ICP 诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP 诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP 曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第 1 版ICP 诊疗指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1 版ICP 诊疗指南中的命名。 高危因素 具有ICP 高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP 高危因素对提高该病的诊断具有临床价值，包括： 1. 有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者； 2. 有ICP 家族史者； 3. 前次妊娠有ICP 病史，再次妊娠其ICP 复发率在40%～70%； 4. 双胎妊娠孕妇ICP 发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP 发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料； 5. 人工授精妊娠的孕妇，ICP 发病危险度相对增加。 临床表现 1. 皮肤瘙痒 为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70% 以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30 周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48 h 缓解，少数在48 h 以上。 2. 黄疸 出现瘙痒后2～4 周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1～2 周内消退。 3. 皮肤抓痕 ICP 不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤活组织检查无异常发现。尽管ICP 不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将ICP 的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种，但未得到公认。 4. 其他表现 少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素K 相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。 辅助检查 1. 血清胆汁酸水平改变是ICP 最主要的实验室证据 目前，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同等重要，结合近年文献，特别是英国皇家妇产科协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologis，RCOG）2011 版的指南，考虑甘胆酸在ICP 诊断与程度分类中的稳定性差，故在ICP 诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。 现对胆汁酸系列的临床价值比较一致的评价是： （1）ICP 孕妇胆汁酸水平较健康孕妇显著上升；
妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015 ) 妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy , ICP)是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见。2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制订了第1版《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》，该指南的发表对我国ICP诊治 的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第1版ICP诊疗 指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1版ICP诊疗指南中的命名。 高危因素 具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断 具有临床价值，包括： 1. 有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者； 2. 有ICP家族史者； 3. 前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%?70% ; 4. 双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进 一步研究并积累资料； 5. 人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加。 临床表现 1. 皮肤瘙痒 为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70%以上发生在妊娠晚期，平均发 病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24?48 h缓解， 少数在48 h以上。 2. 黄疸 出现瘙痒后2?4周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1?2周内消退。 3. 皮肤抓痕 ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤活组织检查无异常发现。 尽管ICP不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将ICP 的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种，但未得到公认。 4. 其他表现 少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。 辅助检查 1. 血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据 目前，血清胆汁酸水平的测定主要包括总胆汁酸和甘胆酸。既往将总胆汁酸和甘胆酸列为同 等重要，结合近年文献，特别是英国皇家妇产科协会( Royal College of Obstetricia ns and Gynaecologis , RCOG ) 2011版的指南，考虑甘胆酸在ICP诊断与程度分类中的稳定性差，故在ICP诊断及监测中以总胆汁酸水平作为检测指标更合理。
肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis）由于各种原因使肝细胞排泌胆汁障碍，以致肝内胆汁淤滞和血中胆汁成分增多，而无胆道阻塞者，称为肝内胆汁淤积。可见于原发性胆汁性肝硬变、病毒性肝炎、某些药物的损害（如酒精、氯丙嗪、睾丸酮、妊酮等）及个别孕妇。其病变特点：光镜下，可见有肝细胞肿胀，内有胆色素沉积；严重的，有少数肝细胞变性坏死，毛细胆管内胆汁浓缩和有胆栓形成。电镜下，毛细胆管扩张，微绒毛减少，变平、甚至消失，滑面内质网呈不规则之增生，线粒体的嵴卷曲，毛细胆管周围溶酶体增多等。 肝内胆汁淤积的发病机制，目前还不完全清楚，可能与下列因素有关： （1）自身免疫机制 原发性胆汁性肝硬化被认为与自身免疫有密切关系，早期见小胆管周围有淋巴细胞浸润和小胆管上皮细胞增生和坏死；以后发展成小胆管周围纤维组织增生和小叶间胆管萎缩，数目减少。病人血中抗线粒体抗体、抗小胆管抗体检出率高，免疫球蛋白浓度高。 （2）滑面内质网功能障碍 胆固醇先在肝细胞滑面内质网中羟化，再在线粒体中进行侧链氧化，生成游离型初级胆汁酸（primary bile acibs），其中主要是三羟基的胆酸（cholic acid）和二羟基的鹅脱氧胆酸（lithochocholic acid）很少。游离型胆汁酸再与牛磺酸或甘氨酸结合，形成结合型初级胆汁酸（如牛磺胆酸或甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸或甘氨鹅脱氧胆），与胆红素、胆固醇形成亲水性强的乳粒，分泌入毛细胆管，经胆管排入肠道。胆汁酸盐在肠内受细菌作用，水解脱羟，成为次级胆汁酸（secondary bile acids），例如牛磺胆酸变为脱氧胆酸（deoxycholic acid），甘氨鹅脱氧胆酸变为石胆酸，然后被重吸收入肝，再经过羟化生成胆酸和鹅脱氧胆酸（图15－7）。 肝细胞主动分泌胆汁酸盐，使毛细胆管内渗透压升高，使水和电解质进入毛细胆管，因此胆汁酸盐是决定毛细胆管胆汁流量的重要因素，这部分胆汁称为“胆盐依赖性胆流”（bile salt dependent bile flow， BSDF）。滑面内质网质损，羟化胆固醇功能降低，此时胆固醇直接经侧链氧化而生成大量的石胆酸；从肠道重吸收入肝的石胆酸也增多，而在肝内又不能再羟化，因而在细胞内石胆酸过多。胆汁酸为两亲性化合物，一端为极性基团（-0H等），另一端为非极性基团（CH等），胆酸和鹅脱氧胆酸含羟基较多，极性较高，与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性强，较易通过毛细胆管微绒毛分泌入毛细胆管，而石胆酸的羟基少，极性低，与胆红素和胆固醇形成的乳粒亲水性差，在毛细胆管微绒毛内发生淤积，渗透活性降低，从而使胆盐依赖性胆流减少，引起肝内胆汁淤积。 （3）毛细胆管内胆流受到抑制 胆盐分泌可以带动水分流入毛细血管，这是推动毛细胆管内胆管内胆汁流动的一个因素。但是，在毛细胆管内胆汁流动率中还有40－70％是由另外的因素推动的，叫做“不依赖于胆盐的胆流（bile salt independent bile flow， BSIF）。BSIF在毛细胆管的胆汁流中似有更重要作用。实验证明，氨丙嗪、雌激素、特别是炔雌醇可抑制BSIF.凡能抑制细胞质膜Na+-K+-ATP酶的物质（如毒毛旋花苷），可抑制BSIF.氯丙嗪和炔雌醇（避孕药）在人可引起肝内胆汁淤积，可能是通过抑制Na+-K+-ATP酶而起作用的。 胆汁酸的生成和肝肠循环正常石胆酸生成很少，结合石胆酸约占结合型胆汁酸总量的1－2％，滑面内质网功能障碍时，石胆酸生成增多。 （4）微丝的功能降低 毛细胆管微绒毛中有丰富的微丝，其中含有肌动蛋白样的收缩蛋白。微丝在胆汁分泌中的重要性可用下述实验说明；用细胞松弛素（选择性地降低微丝的功能）灌流大鼠肝脏1小时，胆汁流量减少50％，灌流2小时，胆流完全停止，微丝的作用大概是通过它的收缩、松弛，使微绒毛变形，毛细胆管扩张或缩小，从而推动胆汁流动。 各种原因引起的肝内胆汁淤积，几乎无例外地都有毛细胆管微绒毛的形态变化，如肿胀、
中医药辨治妊娠期肝内胆汁淤积症概况(一) 【摘要】通过妊娠期肝内胆汁淤积症病因病机的讨论及临床辨治的分析，认为其发病主要与湿邪、七情内伤、饮食、劳逸、体质因素等因素有关，气血失调，湿邪蕴脾为其主要病机。在临床上应以“未病先防，既病防变”为原则，及早防治，辨证用药，力图治病与安胎并举，改善有利于围产儿预后。 【关键词】ICP中医药围产儿 妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)是妊娠中晚期的特有的一种并发症，以皮肤瘙痒和胆酸高值为特征，主要危及围产儿。可引起胎膜早破、胎儿窘迫、自发性早产、孕期羊水胎粪污染甚至发生不能预测的胎儿突然死亡，新生儿颅内出血，新生儿神经系统后遗症等〔1.2〕。 1病因病机 在我国古代医籍中无此病的专论，散见于“妊娠身痒”、“妊娠黄疸”，且多属阳黄。《妇科秘方》：“妇人胎产遍身生疮，此症乃因内受风热之故”。 1.1病因现代医学从大量流行病学材料及临床观察和实验室研究看，本病与激素、家族遗传、免疫、环境等多种因素有关。笔者根据病症的临床表现，通过分析疾病的症状、体征来推求病因，认为ICP的发病可能与湿邪、七情内伤、饮食、劳逸、体质因素等因素有关。 1.1.1湿邪外感湿邪，由表及里，内蕴中焦，湿郁热蒸，不得泄越，发为黄疸。或过食肥甘厚腻，内伤饮食，脾胃损伤，运化失职，湿浊内
生，郁而化热，湿热醺蒸，胆汁泛溢而发为黄疸。或劳倦太过，或病后脾阳受损，导致脾虚寒湿内生，困遏中焦，壅塞肝胆，致使胆汁不循常道，外溢肌肤而为黄疸。 1.1.2七情内伤喜、怒、忧、思、悲、恐、惊七情的持久刺激，超过了人体本身的正常生理活动范围，使人体气机紊乱，脏腑阴阳气血失调，导致疾病的发生。七情内伤，皆可导致机体功能紊乱。情志所伤最易致肝的疏泄功能失调。若肝郁气滞，则血行不畅，气血失和，肌肤失养发为妊娠身痒。胆汁是参与食物消化和吸收的“精汁”，乃肝之余气所化，肝的疏泄功能失调而影响胆汁的分泌与排泄，胆汁浸淫，郁于肌肤发为黄疸。 1.1.3饮食不节、劳逸失常饮食不节、劳逸失常损伤脾胃，运化失职，湿浊内生，郁而化热，湿热熏蒸，胆汁泛溢而发为黄疸。流行病学调查表明〔3〕，ICP的发生可能与饮食中微量元素如硒、锌、铜含量异常环境因素有关。 1.1.4体质因素体质形成与胎儿期，受之于父母。父母生殖之精的盈亏盛衰和体质特征决定着子代禀赋的厚薄强弱，影响其体质。且父母体内阴阳的偏颇和机能活动的差异，也可使子代具有同样的倾向性。体质对外界致病因素存在着极大的易感性和患病后证型的倾向性。现代医学研究发现ICP发病发病率呈现出明显的地域性和种族差异，还表现出一定的家族聚集和遗传倾向。Savander等4]发现16%的CP患者有家族史，家系结构呈现常染色体显性或x连锁显性遗传，患者同胞姐妹
正常参考值 正常人血清甘胆酸含量：1.3±0.8mg/L，范围0.4~2.98mg/L，肝炎诊断低限值为<3.18mg/L。 甘胆酸是妊娠晚期血清中最主要的胆汁酸组分。正常妊娠时孕妇血清CG水平随孕周逐步增高,至足月妊娠CG值较非孕时增加30 %～60 % 。 妊娠期肝内胆汁淤积症是一种与妊娠有关的疾病，多发生于妊娠中、晚期，以皮肤瘙痒和黄疸为特征，故曾有“妊娠瘙痒症”和“妊娠特发性黄疸”之称。 妊娠期肝内胆汁淤积症的病因尚不清楚，多数学者认为可能与妊娠后体内雌激素代谢失调有关。妊娠后，孕妇体内雌激素水平升高，造成某些孕妇肝细胞内酶的异常，导致胆盐代谢能力的改变，造成肝内胆汁淤积。当肝功能受到一定程度的影响时，就可出现黄疸。又由于胆盐存积于皮下，刺激感觉神经末梢，就产生了瘙痒症状。妊娠期肝内胆汁淤积症有家族性的特点，常常母女或姐妹都会发病。本病国内发生率约为2%～4%。 妊娠期肝内胆汁淤积症对孕妇无明显危害，也不会遗留慢性肝脏病损，瘙痒和黄疸通常于产后1～2周可自行消退。部分产妇可因肠道内胆汁酸减少，影响维生素K的吸收，引起某些凝血因子合成减少，发生产后出血。本病的主要危害在于对围产儿的不良影响。胆酸可以刺激子宫及蜕膜释放前列腺素，过早激发子宫收缩，引起早产。资料显示，本病引起的早产发生率约为36%。由于胆酸的影响还可引起胎盘绒毛间隙体积减少、滋养细胞水肿等病理改变，造成母儿间氧和营养物质交换的障碍，导致胎儿宫内发育迟缓、胎儿宫内缺氧，甚至可发生胎死宫内的严重后果。胎儿的宫内死亡常常是突然发生的，难以预测。资料显示，本病围产儿的死亡率约为正常妊娠者的6～10倍。由于本病对围产儿的严重危害，已将本病列为高危妊娠，以引起人们对它的重视。 妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断主要依靠病史、临床表现和实验室检查，对可疑者应及时作肝功能和血清胆酸的测定。本病孕妇的血清转氨酶可轻度或中度升高，上升的幅度约为正常值的2～3倍。血清胆酸增高是诊断本病的敏感指标，其升高的幅度常可为正常孕妇的10～100倍，而且，血清胆酸的增高比瘙痒、黄疸的发生时间要早，所以，不少医院常在妊娠28～30周时，常规检测血清胆酸，作为对肝内胆汁淤积症的筛查，以便早期捡出本病，及时采取医治措施。 本病确诊后，可服用消胆胺、苯巴比妥或地塞米松等药物，中药茵陈汤加减也有较好治疗效果，可以降低血中胆酸水平及其对母儿的不良影响。除药物治疗外，还需注意休息，取左侧卧位以增加胎盘血流量，改善胎儿宫内缺氧的状况。并且应认真进行胎动计数，每天早、中、晚三次，每次1小时。按时进行产前检
肝内胆汁淤积症诊治专家共识 作者：肝内胆汁淤积症诊治专家委员会 出处：中华临床感染病杂志, 2015,08(05): 402-406. 【声明：本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用】
胆汁淤积(Cholestasis)是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能性障碍，继而使得胆汁成分入血所致的临床症候群[1]。按照发生的部位可分为肝内胆汁淤积(Intrahepatic cholestasis，IHC)和肝外胆汁淤积，本共识主要针对IHC的诊治进行探讨。 IHC是指肝内胆汁酸代谢和转运障碍，早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)和γ–谷氨酰转肽酶Gamma–glutamyltransferase, GGT)升高，以后可表现为乏力、瘙痒、尿色加深和黄疸等[1]。IHC常见于胆汁淤积性肝病(Cholestatic liver diseases，CLD)、妊娠相关肝内胆汁淤积、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。
为进一步规范我国IHC诊断和治疗，肝内胆汁淤积诊治专家委员会制订本共识，旨在帮助临床医师利用最新临床证据，并根据患者具体病情，制订合理的诊疗方案。 1流行病学 IHC发病率目前尚无确切的数据，主要是诊断标准尚未统一，以致结果不一致。在一项纳入2 520例患者的研究中显示[2]，初次诊断的慢性肝病患者中有35%出现IHC，其中原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)为67%，自身免疫性肝炎为55%，原发性胆汁性肝管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)为54%，药物性肝损害为53%，酒精性肝炎为35%，病毒性肝炎为32%，肝硬化为43%。我国一项关于1 000例慢性病毒性肝
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?６６?毒理学杂志２００７年２月第２１卷第１期ＪＴｏｘｉｃｏｌＦｅｂｒｕａｒｙ２００７Ｖ０１．２１Ｎｏ．１ 一系列继发反应导致胆汁形成和排泄的障碍，从而出 现胆汁淤积。胆汁淤积根据发生部位的差异可分为肝 内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，这种分类方法临床使用 最为广泛。肝外胆汁淤积最常见的原因是机械性阻 塞；肝内胆汁淤积的原因则更为复杂，包括感染性、药 物性、酒精性、自身免疫性、遗传性、妊娠性和手术 后等。 近年来，胆汁形成和分泌在分子机制研究方面取 得了重大进展，参与胆汁形成和分泌的转运体基因相继被发现和克隆。与此同时，这些进展也极大推动了胆汁淤积发生机制的研究，现着重对肝内胆汁淤积发生机制的研究进展做以下综述。 １胆汁形成和分泌的分子机制 胆汁主要在肝细胞形成，排人毛细胆管，再进入叶问胆管、胆管和总胆管。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流人血液。肝细胞水平胆汁流形成的过程包括：（１）将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦摄入肝细胞；（２）以上物质在肝细胞内转运；（３）胆汁通过毛细胆管排出。近年来关于胆汁形成和分泌的分子机制研究取得很大进展，肝细胞和胆小管细胞膜上许多具有胆汁成分转运功能的分子及其功能已经鉴定，它们共同完成胆汁的形成和分泌…。肝细胞是一种具有极性和分泌功能的上皮细胞，分基底面（血窦面）和顶面（胆小管面），基底面和胆小管面质膜上的转运系统驱动着溶质从血中运输到胆汁，和人类肝脏胆汁形成分泌密切相关的转运装置见图１。 研究证实肝细胞基底面质膜上有２个主要的胆汁摄入系统，完成从血中摄取胆盐的功能旧ｏ。根据摄取胆盐过程中是否依赖钠离子，分为钠离子依赖型和钠离子非依赖型两种形式，分别通过钠离子一牛磺胆酸协同转运蛋白（ＮＴＣＰ）和有机阴离子转运多肽（ＯＡＴＰ）介导，以及产生ＡＴＰ的钠泵，共同作用，将血液内的胆汁酸盐输入到肝细胞中，同时也将电解质和水分一起带人，然后通过细胞质内经被动弥散或微泡转运至毛细胆管附近。胆汁酸盐从肝细胞基底面质膜上转运到肝细胞中，到达胆小管质膜，最后分泌到胆汁中。肝细胞分泌胆盐到胆小管腔则主要是通ＡＴＰ依赖型ＡＢＣ转运蛋白家族介导下完成‘３Ｊ。ＢＳＥＰ，ＭＲＰ２，ＭＤＲｌ，ＭＤＲ３都属于ＡＢＣ转运体家族，除了这类转运体外，胆小管 ＮＴＣＰ：钠离子．牛磺胆酸协同转运蛋白 ＢＳＥＰ：ＡＴＰ．依赖性胆盐输出泵 ＭＤＲｌ：多药耐药ｐ．糖蛋白１ ＭＤＲ３：磷酸卵磷酯转移酶Ｄ．糖蛋白３ ＭＲＰ２：多特异性有机阴离子转运体 Ｂｓ：胆汁酸ＯＡ：有机阴离子 图１肝细胞和胆小管细胞膜上参与胆汁形成 和分泌的转运装置 膜上还含有分泌重碳酸盐的阴离子交换器和Ｐ—ＡＴＰａｓｅ，ｐ－ＡＴＰａｓｅ参与氨基磷脂从肝小叶外侧到内侧的转运。ＦＩＣｌ属于ｐ－ＡＴＰａｓｅ家族的一员，它的功能目前还不确定。 ２肝细胞胆汁转运体异常 临床胆汁淤积病例和动物胆汁淤积模型上，发现特定肝细胞胆汁转运体蛋白表达降低或发生缺失。这些异常造成胆汁转运体蛋白功能受到损伤，继而引发胆汁流降低，发展为胆汁淤积。 ２．１基底面膜转运体ＮＴＣＰ只在肝脏中表达，主要转运肝细胞中的钠离子依赖型胆汁酸盐，正常生理状态下，ＮＴＣＰ负责转运８０％的牛磺胆酸盐和４０％的胆酸盐到肝脏，转运结合型甘氨酸和牛磺酸二羟基和三羟基胆汁酸盐时的活性最强。 研究发现低胆汁盐浓度提高Ｎｔｃｐ的表达，高胆汁盐浓度则降低Ｎｔｃｐ的表达。发生肝内胆汁淤积损伤时，可能由于胆汁盐浓度升高而导致Ｎｔｃｐ表达的下调Ｈ。。Ｎｔｃｐ在肝外胆管闭锁引发胆汁淤积病人中的表达下调，而通过肝门肠吻合术修复胆汁流后ＮｔｃｐｍＲＮＡ的表达量增加。ＮｔｃｐｍＲＮＡ表达量和血清中的总胆红素浓度成负相关，这说明胆汁的阻滞导致了Ｎｔｃｐ表达的下调∞１。 ＯＡＴＰ主要介导转运钠离子非依赖型非结合型胆汁酸盐，此外，ＯＡＴＰ还介导转运大量不同电荷和结构的化合物，如胆红素结合物、甲状腺激素、中性类固醇、 大量药物和外源化学物。ＯＡＴＰ基因在胆汁淤积病人 万方数据
【指南】妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015） 2015-08-10 作者：中华医学会妇产科学分会产科学组 刊于中华妇产科杂志，2015年7月第50卷第7期 481-485 来源：妇产科空间 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasisofpregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见。2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定了第1版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”，该指南的发表对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第1版ICP诊疗指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1版ICP诊疗指南中的命名。 具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断具有临床价值，包括： （1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者； （2）有ICP家族史者； （3）前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%～70%。 （4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料； （5）人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加。 一、皮肤瘙痒 为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70％以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48h缓解，少数在48h以上。 二、黄疸 出现瘙痒后2～4周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。 三、皮肤抓痕
妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（完整版） 妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasisofpregnancy，ICP）是一种重要的妊娠期并发症，主要导致围产儿死亡率增加。其发病有明显的地域和种族差异，迄今国际上尚无有关ICP的统一诊治意见。2011年，中华医学会妇产科学分会产科学组组织国内有关专家，制定了第1版“妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南”，该指南的发表对我国ICP诊治的规范起到了重要的指导作用。近年来，在ICP诊治方面又有了新的认识，为此，对其进行了重新修订。ICP曾有过许多命名，也引起了诊断和治疗的混乱，自第1版ICP诊疗指南发表后，国内教科书和文献已基本一致采用了第1版ICP诊疗指南中的命名。 高危因素 具有ICP高危因素的人群其发病率明显升高，加强识别ICP高危因素对提高该病的诊断具有临床价值，包括： （1）有慢性肝胆基础疾病，如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎，有口服避孕药诱导的肝内胆汁淤积症病史者； （2）有ICP家族史者； （3）前次妊娠有ICP病史，再次妊娠其ICP复发率在40%～70%。（4）双胎妊娠孕妇ICP发病率较单胎妊娠显著升高，而ICP发病与多胎妊娠的关系仍需进一步研究并积累资料； （5）人工授精妊娠的孕妇，ICP发病危险度相对增加。
临床表现 一、皮肤瘙痒 为主要的首发症状，初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧而延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者甚至引起失眠。70％以上发生在妊娠晚期，平均发病孕周为30周，也有少数在孕中期出现瘙痒的病例。瘙痒大多在分娩后24～48h缓解，少数在48h以上。 二、黄疸 出现瘙痒后2～4周内部分患者可出现黄疸，黄疸发生率较低，多数仅出现轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。 三、皮肤抓痕 ICP不存在原发皮损，但因瘙痒抓挠皮肤可出现条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。尽管ICP不存在原发皮损，但由于该病的特殊性和对胎儿造成的风险，有学者提出将ICP的皮肤表现归属于妊娠期皮肤病的一种，但未得到公认。 四、其他表现 少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状，极少数孕妇出现体质量下降及维生素K相关凝血因子缺乏，而后者可能增加产后出血的风险。 辅助检查 一、血清胆汁酸水平改变是ICP最主要的实验室证据