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靶向 HER2药物治疗胃癌的研究概况

肿瘤医学

靶向HER2药物治疗胃癌的研究概况

沈 泳

1△

(综述),

裘华森

2※

(审校)

(1.浙江中医药大学第一临床医学院,杭州310053; 2.浙江省中医院普外科,杭州310006)

中图分类号:R573.9;R656.6 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)02-0198-03

摘要:进展期胃癌的预后仍然较差。目前资料明确提示,如果没有对疾病生物学特征的深刻理解,新发展的药物几乎不可能成功。随着对肿瘤相关分子信号通路的深入研究,以关键分子通路中的某些关键分子为靶点的生物制剂得到开发与应用。抗人类表皮生长因子(HER)2药物曲妥珠单抗在进展期胃癌患者中应用的Ⅲ期临床试验中取得了阳性结果,证实了这种方法的有效性。目前有不少靶向H ER2药物治疗胃癌的临床试验已经结束或正在进行。

关键词:人类表皮生长因子2;胃癌;曲妥珠单抗;拉帕替尼

General Sit uatio n o f Res earches in Us ing HER2-target ed Drugs t o Treat Gastric Cance r S HE N Yong 1,QIU H ua-s en 2.(1.the Fir st Clinical S chool of Zhejiang Univers ity of Tr aditional Chines e Medicine,Han-gzhou 310053,C hina;2.Dep artment of General Surger y,Zhejiang Pr ovince Traditional Chinese M edicine H ospi-tal,H angzhou 310006,China)

Abst rac t:The pr ognosis of adva nced g astr ic cancer is still poor.If there ′s no deep understanding of the dis-ease ′s biologica l char acteristics,the present data s hint clear ly that it ′s nearly impossible to develop new drugs.Along with the deep-going r esearchs on tum or-related molecula r signaling pathways,biologica l agents targ eting key molecules in key signaling pa thways ar e dev eloped and applied.The use of human epider mal growth fa ctor r eceptor(HER)2-targeted dr ug tr astuzumab has gained positive r esult in Pha se Ⅲclinical tr ials in treating gas-tric cancer,w hich proved the effect of the method.Curr ently sev eral clinical trials of H ER2-targeted drug s trea-ting gastric cancer are either finished or in prog ress.

Key words :Human epider mal growth factor receptor-2;Gastric cancer ;Tra stuzumab;Lapa tinib

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,高居全世界癌症病死率的第二位

[1]

。胃癌治疗虽早已实施以手

术、化疗、放疗、中医药等为主要组成部分的综合治疗模式,新的细胞毒药物不断问世,各种更强烈的联合化疗方案的应用也使胃癌生存率得到一定改善,但进展期胃癌预后仍然很差。随着对胃癌分子生物学研究不断加深,在深入理解关键信号通路基础上的对关键分子的靶向治疗被认为是一种有前途的新手段,且在近几年取得较大进展。研究认为酪氨酸激酶受体人类表皮生长因子受体(hum an epiderm al grow th factor receptor,HER)家族中HER2的过表达与许多肿瘤发生、发展及预后密切相关。临床上抗HER2靶向药物治疗胃癌患者的各期临床试验结果逐渐得出,其中一部分令人鼓舞。现就抗HER2药物用于胃癌治疗的各项受较大关注的临床试验及其结果进行综述。1 HER 家族的结构

表皮生长因子及其受体分别于1962年与1978年被发现[2]

。该家族由四个不同受体组成:HER1(表皮生长因子或ErbB-1)、HER2(ErbB-2或HER-2/neu)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。这些受体在调控(如细胞增殖、分化和存活等)不同生物学行为中相互联系、配合。所有这些受体具有相同的功

能结构,它们有一个胞外配体结合域,一个螺旋型的跨膜部分和一个胞内络氨酸激酶域。配体和受体的相互作用导致二聚体和异二聚体的形成,进一步激活两个主要信号转导途径:丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶途径。磷脂酰肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶是HER 家族成员激

活的最重要的两个下游通

路[3]

。前者主要参与细胞的有丝分裂,后者主要影响细胞的存活和凋亡。

HER2是该家族中第二个被发现的受体,结构上为一相对分子质量为185的跨膜糖蛋白,是致癌基因C-er bB-2/neu 的产物。HER2没有具体的配体(故被称为孤儿受体),主要发挥共同受体的作用,在没有配体存在时亦保持活化态构象,因此被作为其他配体激活的HER 家族成员首选的二聚化协同分子

[4]

2 HER2在胃癌中的表达水平及意义

胃癌患者中HER2过表达最早于1991年由Yonemura 等报道,此后很多文献报道胃癌患者存在

HER2基因扩增或过表达的比例为7%~34%
[5-7]

HER2基因扩增或过表达的比例为7%~34%[5-7]

。有趣的是,HER2表达因La ur en 组织分型和肿瘤位置不同,其中肠型胃癌HER2表达较弥漫型或混合型高,胃食管结合部癌较其他位置的胃癌表达率高。在ToG A 试验中[6]

,肠型HER2的过表达比例远远高于弥漫型(75%vs 9%),胃肠道间质瘤也高于其他位置的胃癌(33.2%vs 20.9%)。

以往众多研究报道,HER2扩增或过表达与肿瘤浸润深度及淋巴结转移呈正相关[8-9]

,且此类患者术后

总体生存率明显较差。如Par k 等[10]

随访了182例胃癌术后患者,HER2过表达和扩增者5年生存率明显低于阴性者(34.5%vs 55.9%;21.4%vs 63.0%)。

891・医学综述2012年1月第18卷第2期Medical Recapitulate,J an.2012,Vol.18,No.2

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