肿瘤医学
靶向HER2药物治疗胃癌的研究概况
沈泳1△(综述),裘华森2※(审校)
(1.浙江中医药大学第一临床医学院,杭州310053; 2.浙江省中医院普外科,杭州310006)
中图分类号:R573.9;R656.6 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)02-0198-03
摘要:进展期胃癌的预后仍然较差。目前资料明确提示,如果没有对疾病生物学特征的深刻理解,新发展的药物几乎不可能成功。随着对肿瘤相关分子信号通路的深入研究,以关键分子通路中的某些关键分子为靶点的生物制剂得到开发与应用。抗人类表皮生长因子(HER)2药物曲妥珠单抗在进展期胃癌患者中应用的Ⅲ期临床试验中取得了阳性结果,证实了这种方法的有效性。目前有不少靶向
H ER2药物治疗胃癌的临床试验已经结束或正在进行。
关键词:人类表皮生长因子2;胃癌;曲妥珠单抗;拉帕替尼
General Sit uatio n o f Res earches in Us ing HER2-target ed Drugs t o Treat Gastric Cance r S HE N Yong1,QIU H ua-s en2.(1.the Fir st Clinical S chool of Zhejiang Univers ity of Tr aditional Chines e Medicine,Han-gzhou310053,C hina;2.Dep artment of General Surger y,Zhejiang Pr ovince Traditional Chinese M edicine H ospi-tal,H angzhou310006,China)
Abst rac t:The pr ognosis of adva nced g astr ic cancer is still poor.If there′s no deep understanding of the dis-ease′s biologica l char acteristics,the present data s hint clear ly that it′s nearly impossible to develop new drugs.
Along with the deep-going r esearchs on tum or-related molecula r signaling pathways,biologica l agents targ eting key molecules in key signaling pa thways ar e dev eloped and applied.The use of human epider mal growth fa ctor r eceptor(HER)2-targeted dr ug tr astuzumab has gained positive r esult in Pha seⅢclinical tr ials in treating gas-tric cancer,w hich proved the effect of the method.Curr ently sev eral clinical trials of H ER2-targeted drug s trea-ting gastric cancer are either finished or in prog ress.
Key words:Human epider mal growth factor receptor-2;Gastric cancer;Tra stuzumab;Lapa tinib
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,高居全世界癌
症病死率的第二位[1]。胃癌治疗虽早已实施以手
术、化疗、放疗、中医药等为主要组成部分的综合治
疗模式,新的细胞毒药物不断问世,各种更强烈的联
合化疗方案的应用也使胃癌生存率得到一定改善,
但进展期胃癌预后仍然很差。随着对胃癌分子生物
学研究不断加深,在深入理解关键信号通路基础上
的对关键分子的靶向治疗被认为是一种有前途的新
手段,且在近几年取得较大进展。研究认为酪氨酸
激酶受体人类表皮生长因子受体(hum an epiderm al
grow th factor receptor,HER)家族中HER2的过表达
与许多肿瘤发生、发展及预后密切相关。临床上抗
HER2靶向药物治疗胃癌患者的各期临床试验结果
逐渐得出,其中一部分令人鼓舞。现就抗HER2药
物用于胃癌治疗的各项受较大关注的临床试验及其
结果进行综述。
1 HER家族的结构
表皮生长因子及其受体分别于1962年与1978
年被发现[2]。该家族由四个不同受体组成:HER1
(表皮生长因子或ErbB-1)、HER2(ErbB-2或HER-2/
neu)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)。这些受体
在调控(如细胞增殖、分化和存活等)不同生物学行
为中相互联系、配合。所有这些受体具有相同的功能结构,它们有一个胞外配体结合域,一个螺旋型的跨膜部分和一个胞内络氨酸激酶域。配体和受体的相互作用导致二聚体和异二聚体的形成,进一步激活两个主要信号转导途径:丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶途径。磷脂酰肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶是HER家族成员激活的最重要的两个下游通
路[3]。前者主要参与细胞的有丝分裂,后者主要影响细胞的存活和凋亡。
HER2是该家族中第二个被发现的受体,结构上为一相对分子质量为185的跨膜糖蛋白,是致癌基因C-er bB-2/neu的产物。HER2没有具体的配体(故被称为孤儿受体),主要发挥共同受体的作用,在没有配体存在时亦保持活化态构象,因此被作为其他配体激活的HER家族成员首选的二聚化协同分子[4]。
2 HER2在胃癌中的表达水平及意义
胃癌患者中HER2过表达最早于1991年由Yonemura等报道,此后很多文献报道胃癌患者存在HER2基因扩增或过表达的比例为7%～34%[5-7]。有趣的是,HER2表达因La ur en组织分型和肿瘤位置不同,其中肠型胃癌HER2表达较弥漫型或混合型高,胃食管结合部癌较其他位置的胃癌表达率高。在ToG A试验中[6],肠型HER2的过表达比例远远高于弥漫型(75%vs9%),胃肠道间质瘤也高于其他位置的胃癌(33.2%vs20.9%)。
以往众多研究报道,HER2扩增或过表达与肿瘤浸润深度及淋巴结转移呈正相关[8-9],且此类患者术后总体生存率明显较差。如Par k等[10]随访了182例胃癌术后患者,HER2过表达和扩增者5年生存率明显低于阴性者(34.5%vs55.9%;21.4%vs63.0%)。
然而,也有与上述结论相反的报道,如Ba rros-Silva 等[11]报道HER2/neu基因扩增与性别、年龄、淋巴结转移、临床分期和手术类型无明显关联。此外,一篇最近发表的欧洲文献发现HER2过表达并不影响预后[12]。Chua等[13]对此类文献作了一个系统性回顾,HER2过表达对胃癌患者生存期影响的35篇文献中,20篇报道没有影响,2篇报道能显著延长生存期,13篇报道会缩短患者生存期。故从目前已知的数据来看,HER2能否作为胃癌和胃食管结合部癌的独立预后判断因素仍存在争议,必须重视对该领域的进一步研究。
3 靶向HER2药物对胃癌的治疗
尽管HER2对胃癌预后的判断作用尚无强有力的依据,但临床上已经开始使用并仍在积极研发各种靶向HER2药物,且取得了较为满意的效果。靶向HER2药物主要分为两类:单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。
3.1 单克隆抗体
3.1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是被美国食品药品管理局批准上市的第一种重组DNA衍生人源化M a b,作为乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向性药物,其在治疗乳腺癌HER2阳性患者的疗效已得到公认。N ichola s等[14]报道了一个在HER2阳性进展期胃癌或胃食管结合部癌中运用曲妥珠单抗联合顺铂和多西他赛的Ⅱ期临床试验。肿瘤HER2阳性定义为荧光原位杂交阳性或免疫组织化学3+。55例接受筛查的患者中共有9例患者入组,最先入组的5例患者中1例完全缓解,3例部分缓解,1例病情稳定。类似研究为Ⅲ期的ToGA临床试验地注册铺平了道路。ToGA试验是一项国际多中心、前瞻性、大样本随机对照Ⅲ期临床研究,目的是评价曲妥珠单抗联合标准的氟尿或希罗达+顺铂一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效(对照组为单独化疗),其主要观测终点是比较两组的总生存期,次要终点是无进展生存期、进展时间、有效率、疗效持续时间和生活质量。共594例患者随机接受共计6个周期的曲妥珠单抗(首剂8mg/kg,维持剂量6m g/kg,每3周1次),联合标准化疗方案(卡培他滨加顺铂或静脉注射氟尿+顺铂)或标准化疗,随后曲妥珠单抗持续应用至疾病进展、无法耐受毒性反应或知情脱落。结果使用曲妥珠单抗的试验组患者与对照组相比显示出总体生存率改善(13.8个月vs11.1个月,H R:0.74,95%CI:0.60～0.91),反应率提高(47%vs35%),反应持续时间延长(6.9个月vs
4.8个月,H R:0.54,95%CI:0.40～0.73),无进展生存期延长(6.7个月vs
5.5个月,H R:0.71,95%C I:0.59～0.85)。得到这些结果的同时,毒性反应也在接受范围,除试验组腹泻发生率轻微增加外(9%vs4%),其余3～4级毒性反应事件两组间无明显差别。基于这样的证据,美国食品药品管理局和欧洲药物机构批准曲妥珠单抗与化疗联合运用于未经治疗的HER2阳性进展期胃癌或胃食管结合部癌。
3.1.2帕妥珠单抗帕妥珠单抗是重组人源性单抗,结合于HER2胞外Doma inⅡ,直接阻断HER2与家族其他受体二聚体化,其与曲妥珠单抗的不同点是其抑制配体诱导的二聚体化而不依赖HER2表达水平,提示其可能受益的人群更广。目前尚无帕妥珠单抗治疗胃癌的临床报道,但在乳腺癌等其他实体肿瘤的试验性应用中已显示出一定疗效和较好的安全性[15]。鉴于ToG A试验取得的成绩,帕妥珠单抗用于胃癌治疗值得进一步研究。
3.2 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼能直接抑制HER2和表皮生长因子受体,可能通过蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶旁路途径诱导胃癌细胞在G
1期停滞。尽管拉帕替尼被寄予厚望,但目前已有的关于拉帕替尼的Ⅱ期临床试验数据并不理想。Iqbal 等[16]的试验评估了拉帕替尼作为一线单一药物治疗47例进展期或转移性胃癌患者的疗效,结果只有3例患者(占7%)有确定的部分反应,2例患者(占5%)有未确定的部分反应,9例患者(占20%)病情稳定,平均治疗失败时间为2个月,总体生存期极差(5个月)。Hecht等[17]将该药物用于21例先前经过多种方式治疗的可评估患者,只有2例获得持续病情稳定状态。
尚有2个正在进行的拉帕替尼Ⅲ期临床试验。Sa toh等[18]采用紫杉醇和紫杉醇联合拉帕替尼作为二线治疗方案,对HER2阳性胃癌患者治疗效果的非盲、随机Ⅲ期临床试验,其主要观察指标是总体生存期,将有260例患者纳入研究,试验比较卡培他滨和奥沙利铂联合或不联合拉帕替尼作为一线治疗方案对HER2阳性的胃癌和胃食管结合部癌治疗效果,总体生存期是主要观察指标。
4 结论
胃癌的发生发展是一个多因素、多阶段的复杂过程,单一靶向HER2药物对胃癌的疗效仍然有限。虽然靶向HER2药物联合化疗为胃癌患者带来了新的希望,但很多环节仍需要进一步的研究,如给药的时机、顺序及HER2检测技术的改进和标准化以提高阳性患者筛查率。后者已在ToGA试验中显示出明显的优势。事实上,所有这些药物开发的基础建立在对相关分子信号通路及其相互联系的深入了解上。因此,寻找其他潜在的更重要的生物标志物、开发针对
多靶点的药物及用于高度筛选患者亚群的生物制剂必将成为胃癌和胃食管结合部癌治疗的新模式。
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收稿日期:2011-08-17 修回日期:2011-09-30 编辑:伊姗
胃泌素释放肽前体在肺癌中的临床意义
蒋安帮△(综述),黄礼年※(审校)
(蚌埠医学院第一附属医院呼吸内科,安徽蚌埠233000)
中图分类号:R734.2文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012)02-0200-03
摘要:小细胞肺癌和少数非小细胞肺癌肿瘤细胞产生和分泌胃泌素释放肽前体(ProGRP),小细胞肺癌患者血清中ProGRP浓度显著升高。胃泌素释放肽前体对小细胞肺癌(S CLC)诊断灵敏度和特异度明显高于其他肺癌相关肿瘤标志物;对可疑肺癌而不能获得病理的患者,ProGRP有助于鉴别诊断S CLC和非小细胞肺癌;对SCLC患者疗效监测和复发诊断优于神经元特异性烯醇化酶。
关键词:胃泌素释放肽前体;肿瘤标志物;肺癌
Clinical Significance of Pro-gas t rin-releas ing Peptide fo r Lung Carcinoma JIANG An-bang,H UANG Li-nian.(Dep artment of Res piratory Medicine,Bengbu Medicine College First Affiliated H osp ital,Bengbu233000,
C hina)
Abst rac t:Sm all cell lung carcinoma(SC LC)and a sma ll number of non-small cell lung carcinoma cells (NS CLC)pr oduce and secr ete pro-gastrin-relea sing(Pr oGRP),ProGRP concentrations in patients with S CLC
a re significantly elevated.The sensitivity and specificity of ProGRP for the diagnosis of small cell lung cancer is
significantly higher than other r elevant lung tumor markers;when histology of patients with pr imary lung ma sses is not taken,Pr oGRP is helpful for the differential diagnosis of SCLC and NS CLC;ProGRP is superior to neuron-specific enolase for officacy monitor ing and diagnosis of S CLC recurr ence.
Key words:Pro-g astr in-r eleasing peptide;Tum our m arkers;Lung car cinoma
肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤
之一。肺癌分为非小细胞肺癌(non-sma ll cell lung
cancer,NS CLC)和小细胞肺癌(sma ll cell lung ca ncer,
S CLC),后者占肺癌患者总数的15%～20%。肿瘤标
志物检测是肺癌一项重要的辅助检测方法。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞生物合成、释放或者是宿主对癌类反应性的一类物质。这类物质可能是循环物质,可在细胞、组织或体液中出现,能利用化学、免疫和分子生物学等技术对血液或分泌物进行定性或定量检测。理想的肿瘤标志物应具有较高的灵敏度
和特异性,不但有助于肿瘤的早期诊断、病理类型的判断和癌症分期,而且能够评估治疗效果和预后并指导个体化治疗。大量研究显示,肿瘤标志物胃泌素释放肽前体(pro-ga strin-r eleasing peptide,ProGRP)有较高的临床应用价值。
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
2020 年CSCO 胃癌诊疗指南更新要点及研究进展（全文） 受疫情影响，2020 BOC/BOA在线上举行，会议内容主要包括各肿瘤领域最重磅研究进展、中国年度研究进展和2020版指南更新解读三个方面。2020年胃癌指南更新要点主要包括胃癌诊断、可手术胃癌的综合治疗、转移性胃癌的药物治疗。详细解读了2020版CSCO胃癌诊疗指南更新要点，详情如下。 今年指南新增了遗传筛查和管理部分 病理学诊断：分子诊断要点解析 根据分子分型指导治疗：经组织病理学确诊后，需进行相关分子检测，今年指南增加了NTRK融合基因检测作为III级推荐，新增了第二代
测序（NGS）作为II级推荐。 注释增加：“NGS可平时评估胃癌多基因改变指导精准治疗，但可供检测的组织有限时，且患者无法接受其他检测时，考虑进行NGS检测，但应注意其局限性，新增了分子结果报告的规范要求，强调检测必须在有资质的实验室进行。”；新增了PD-L1检测标本要求；新增“液体活检HER2扩增检测可用于胃癌患者治疗的检测”。 可手术胃癌的综合治疗：术后辅助治疗 2019年SOX（S-1+奥沙利铂）辅助治疗方案是作为II/III期患者的III级推荐（2B类证据）。基于RESOLVE研究和ARTIST2研究结果，今年指南将SOX辅助治疗升级为1A类证据I级推荐（对于III期患者）和1B类证据II级推荐（对于II期患者）。 多项研究显示，D2术后辅助放化疗获益并不明确，因此，对于II期D2根治术后患者，删除术后辅助放化疗：DT45~50.4Gy（同期氟尿嘧啶）（3类证据，III级推荐）；对于III期D2根治术后患者，保留术后辅助放化疗（3类证据III级推荐），但在注释中写明“限于局部区域高危因素者：安全切缘不安全，脉管癌栓，神经束周围侵犯，N3或转移性淋巴结比例＞25%”。
口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望 摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。 关键词结肠靶向研究进展制备技术展望 The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted Drug Delivery System Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system. Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect 口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。 溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。 1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
[5] 林爱琴.仙人掌多糖的分离纯化与结构表征的研究[D ].福州: 福建师范大学,2004. [6] 陶美华.仙人掌多糖的分离、纯化及抗糖尿病机制研究[D ].长 沙:湖南农业大学,2004. [7] 葛文,黄逸良.仙人掌中水溶性多糖的分离研究[J ].江西教育 学院学报:自然科学,2002,23(3):34235. [8] 高梦祥,张金霞.仙人掌多糖原汁提取工艺的研究[J ].食品与 机械,2004,20(5):14217. [9] 何火聪,郑荣珍,倪莉,等.两种仙人掌多糖总量测定方法的比 较分析[J ].福建轻纺,2003,1732174(10211):31235. [10]勒丹红,纪耀华,崔玉辉,等.仙人掌茎粗多糖提取与总糖含量 测定[J ].时珍国医国药,2000,11(3):1992200. [11]苟琳.仙人掌多糖的分离纯化及初步分析[J ].四川农业大学学 报,1997,15(2):1632165. [12]汲晨锋,邹翔,季宇彬.3种仙人掌多糖抗肿瘤作用的研究[J ]. 哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(2):1272130. [13]汲晨锋,邹翔,高世勇,等.MTT 法测定3种仙人掌多糖对人癌 细胞的作用[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20 (4):3842386. [14]彭海生,张秀娟,贾绍华,等.仙人掌多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞 钙泵的影响[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2002,18 (2):6182620. [15]季宇彬,汲晨锋,邹翔,等.2种仙人掌多糖对S180小鼠红细胞 膜蛋白和膜脂流动性影响的研究[J ].中国中药杂志,2004.29 (10):9672969 [16]杨贝,庄延,邵雪玲.仙人掌多糖清除活性氧作用初探[J ].武汉 植物学研究,2004,22(2):1832185 [17]武毅,于晓风,曲绍春,等.仙人掌茎粗多糖的抗衰老作用研究 [J ].人参研究,2000,12(4):23225. [18]徐霞,许世华,对延慧,等.仙人掌提取物对小鼠抗疲劳、耐缺氧 能力的影响[J ].河南医科大学学报,2001,36(6):7302732. [19]刘洁,孙文娟,王杰,等.仙人掌粗多糖的药理实验研究[J ].长 春中医学院学报,1997,13(6):55. [20]Alarcon 2Aguilar F J ,Valdes 2Arzate A ,X olalpa 2M olina S ,et al.Hypo 2 glycem ic activity of tw o polysaccharides is olated from Opuntia ficus 2in 2 dica and O.streptacantha [J ].Proceedings of the W estern Pharmacolo 2 gy S ociety ,2003,46:1392142. 果胶在结肠靶向给药系统中的应用 菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟 (天津大学药物科学与技术学院,天津300072) 摘 要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药 中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204 Pectin 2based systems for colon 2targeting drug delivery system J I AN X iao 2juan ,ZH ANG Wen 2bo ,NI U Jin 2liang ,W ANG Dai 2juan (Shool o f Pharmaceuticals and Bitechnology ,Tianjin Univer sity ,Tianjin 300072,China ) 收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216 作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG 修饰血液代用品的研究,E 2mail :xiaojuanjian @https://www.doczj.com/doc/732818145.html,. cn 。 20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类 靶向材料,却具有pH 敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。 1 果胶作为结肠制剂的特性 果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D 2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还包括一些不确定的糖,如L 2鼠李糖。果胶的酯化度(degree of esterification ,DE )和氨化度(degree of amidation ,DA )可以衡量
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华 [导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000 摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展 靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。 1.主动靶向制剂 主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2] 1.1受体介导的主动靶向 受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。 1.2修饰的载体系统 药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 1.2.1修饰的脂质体 在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。 1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球 纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。 1.3前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。 2.被动靶向制剂 被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。 2.1 脂质体 脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。 2.2乳剂 乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。 2.3 微粒 微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直
胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版） 摘要 胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。 胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长7~11个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体-1（EGFR）、肝细胞生长因子（HGF）/酪氨酸蛋白激酶Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。 一、抗HER-2的靶向药物 HER-2属于表皮生长因子家族成员，通过激活RAS-RAF-MRK-MAPK通
路、PI3K-AKT等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。 1．曲妥珠单抗（trastuzumab）： 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体。ToGA试验证实，曲妥珠单抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者mOS约1.2个月，亚组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧光原位杂交技术（FISH）"+"者（IHC"2+"~"3+"或FISH"+"者与IHC"-"~"+"或FISH"-"者比较，mOS 16.0个月比11.8个月）[2]。2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-1102等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗HER-2治疗的晚期胃癌患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益[3]。HER-FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的射血分数及胸部CT等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改善HER-2阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者的一线治疗，但即使是HER-2阳性的患者仍只有50%的患者有效，耐药问题仍待解决。
胃癌诊治原则和药物治疗进展 发表时间：2019-05-15T09:39:02.953Z 来源：《中国结合医学》2019年第03期作者：王春英[导读] 胃癌的流行病学及病因，胃癌曾是继肺癌之后第二常见恶性肿瘤，但近年来其发病率在世界范围内呈普遍下降趋势。 黑龙江省林业第二医院肿瘤结核病医院黑龙江伊春 153100 摘要：胃癌的流行病学及病因，胃癌曾是继肺癌之后第二常见恶性肿瘤，但近年来其发病率在世界范围内呈普遍下降趋势。据估计 2002年全球新发胃癌病例93.4万，占所有新发癌症病例数的8.6%，其中42%的病例发生在中国。关键词：胃癌诊治原则药物治疗中国胃癌人口调整死亡率为男性40.8/10 万，女性为18.6/10万，男性是女性1.9倍，分别是欧美发达国家的 4.2～7.9倍和3.8～8.0倍。并且有明显的地区差异和城乡差别，城市为15.3/10万；农村为24.4/10万，是城市的1.6倍。据WHO最新统计，直至2005年胃癌仍是中国癌症发病和死亡的首位恶性肿瘤。而据中国 30个肿瘤登记除1998～2002年的资料显示，胃癌仍是中国最常见的恶性肿瘤之一。中国胃癌发病虽也有下降趋势，而且男性的下降速度超过女性，但据最新统计（2002～2004年数据），中国的大中城市如上海市中，胃癌粗死亡率为男性52.24/10 万，仍居恶性肿瘤发病第二位，女性为29.26/10万，居恶性肿瘤的第 3位，发病仍以胃窦为主，男性病灶发生于上1/3（以贲门为主）的比例较女性为高。确诊时Ⅰ、Ⅱ期比例较低，Ⅳ期胃癌的比例超过 1/3。胃癌发病的高峰年龄为50～60 岁，通常是腺癌，包括胃食管结合部或胃底的肿瘤。高危因素包括幽门螺杆菌感染（特别是在儿童期），发病率升高3～5倍；不良生活习惯如饮酒、吸烟（发病率升高 1.5～3倍）；不健康的食品制备过程如发酵、熏制造成高盐和亚硝胺成分增高；营养缺乏如维生素A、 C、E，β-胡萝卜素、硒、纤维素缺乏；以及疾病及家族史如胃部分切除后、Menetrier’s 病（巨大肥厚性胃炎）、恶性贫血（10%~20% 为胃癌）、胃癌患者的直系亲属发病率升高2～3倍、家族中有胃癌病人等。如果按照胃癌发生的亚部位进行分析，远端胃癌的发生和幽门螺杆菌的长期感染以及抗氧化维生素（A、C和E）摄入不足密切相关，还和相对较差的社会经济状态有关；而近端胃癌的发生和吸烟（OR大约为4）密切相关，与胃食管反流，肥胖，高脂肪摄入，以及中高水平社会经济状况亦可能相关。 一、胃癌的诊断和分期 因胃癌早期的临床表现不明显或不典型，因此胃癌的诊断不单纯依靠临床症状，确诊的方法包括上消化道内镜观察胃粘膜改变并活检取得组织进行病理学检查，这是胃癌诊断的金标准，进行各种治疗之前，应尽可能获得病理学检查。其它检查方法包括影像学诊断方法：钡餐检查，其安全无创，应用广泛，有助于判断病灶部位、范围和胃功能状况，但对于早癌的诊断不如内镜敏感，而且无法判断癌前病变。常用手段：CT或MRI扫描在评价局部病变范围、淋巴结情况和判断转移方面具有价值，超声内镜评价肿瘤浸润深度和淋巴结情况的准确率为80%，可作为术前评价的补充，超声检查对评价淋巴结情况和判断转移方面也有一定价值，这些作为术前分期和基线筛查的方法。腹腔镜，如怀疑肿瘤累及全层或腹腔内播散者，可考虑行腹腔镜检查明确有无手术指征；PET-CT扫描，可能有助于部分患者判断有无远处转移；对于有明确的远处转移和早期胃癌不应进行这些检查。血清肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）在 40%～50%的病例中升高，甲胎蛋白（AFP）和CA199在30%的胃癌病人中增高，在随访中有意义。除非怀疑有脑或骨转移，不将头颅MRI/CT扫描和骨扫描作为常规检查。确诊胃癌的同时一定要进行分期检查以明确肿瘤侵犯的范围和程度，以此作为制定治疗方案、评价预后的基础。应以最新版美国癌症联合会（AJCC）TNM标准进行分期。根据原发肿瘤（T）、淋巴结转移情况（N）和远处转移情况（M）分期（表1）。 T2期病灶穿透固有肌层，如脏层腹膜完整可蔓延至胃的韧带和网膜。如穿透被覆于胃韧带和网膜上的腹膜，肿瘤即为T3期。T4期的肿瘤侵犯临近的结构，包括脾、横结肠、肝、膈、胰、腹壁、肾上腺、肾、小肠和后腹膜。 二、胃癌治疗原则 胃癌的治疗决策和预后是根据胃癌临床分期决定的，同时需参考患者的身体状况和个人意愿，患者的术前状态和合并症是影响治疗抉择和预后的重要因素。早期胃癌和局部进展期胃癌（Ⅱ、Ⅲ期、Ⅳ期M0）应采取以手术为主的综合治疗：IA期胃癌（T1N0）可考虑选择粘膜下内镜切除或缩小根治术，术后不需要进行辅助化疗。IB期胃癌（T1N1、T2N0）应行标准胃癌根治术，除非具有复发转移的高危因素，术后不需进行辅助化疗。Ⅱ期胃癌（T1N2、T2N1、T3N0）无论T 和N状态，均应行标准的胃癌根治术，可行术后辅助化疗，但尚无公认的标准方案，需要临床研究确定标准的辅助治疗方案；可开展新辅助化疗的研究。ⅢA期胃癌（T2N2,T3N1,T4N0）需根据T 和N状态行胃癌根治术，可采用新辅助化疗和辅助化疗或进行相关的临床研究。对于T4期胃癌，因有肉眼残留（R1手术）的患者预后明显差于无残留者，建议联合脏器切除，以获得R0切除，并考虑辅助放化疗。Ⅲ B期胃癌（T3N2）可根据T和N状态行标准或扩大的胃癌根治术，淋巴表1.胃癌的TNM分期标准 0期ⅠA期ⅠB期Ⅱ期ⅢA期ⅢB期Ⅳ期 Tis T1 T1 T2a/b T1 T2a/b T3 T2a/b T3 T4 T3 T4 T1-3 任何T N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1 N0 N2 N1-3 N3 任何N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 结分期为N2者行D3手术的生存价值尚不明确，可采用新辅助化疗、辅助化疗、辅助放化疗，或开展相关临床研究。Ⅳ期胃癌（T4N1～2， N3，M1）采用以化疗为主的综合治疗，可采用姑息化疗、放化疗或最佳支持治疗，必要时进行姑息手术治疗：切除、短路、造口手术（出现肿瘤急症如穿孔、出血、梗阻或卵巢转移等）。如未行手术，进展期胃癌（分期为T2～T4）不可治愈。从诊断开始，未经治疗的胃癌患者中位生存期不足6月。粘膜内或粘膜下癌（T1）可能经过数年慢慢发展为进展期胃癌。新近确诊为胃癌的病例中超过50%伴有区域淋巴结转移或者临近器官受侵。获得病理完全切除（R0切除）的病例其预后与疾病分期密切相关，特别是侵犯浆膜层（T3）以及淋巴结受侵。5 年生存率从90%（粘膜内癌）到20% （T3N2）不等。日本的进展期胃癌的5 年生存率大约50%。所有接受治疗的患者都应进行随访。主要目标为监测疾病复发或治疗相关不良反应所致的功能紊乱；评估营养状态，治疗营养问题；为患者和家属提供心理支持。随访通过监测症状或体征和辅助检查来完成。随访的频率为治疗后2年内每3月一次，2～5年每6月一次，5 年后每年一次。 四、胃癌的药物治疗原则和方案
靶向给药系统研究进展 靶向给药系统研究进展Advanced on Targeting Drug Delivery System 姚瑶中南大学药学院药剂学系 Department of Pharmaceutics School of Pharmaceutical Science of Central South University 靶向给药系统研究进展 Advanced on Targeting Drug Delivery System内容提要概述类别靶向性质量评价靶向性原理典型的靶向制剂 2靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 一、概述载体选择性浓集定位于靶器官药物特定靶向区域靶组织局部或全身靶细胞血液循环细胞内选择性定位浓集:提高药效/降低毒副作用要求:定向、定量、定时 3概述特点定位浓集，高效、低毒控制释药，血浓恒定顺应性提高理想的靶向制剂应具备的三大要素: 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 4靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 靶向给药载体类型: (1)脂质体liposomes ( )乳剂 l i (2)乳剂 emulsion (3)微球 microspheres (4)微囊microcapsules 5 纳米粒nanoparticles …… 5概述靶向制剂研究应用: 细胞毒素药物药物稳定性低，溶解度小低吸收或生物不稳定性药物 t1/2 短，分布面广，缺乏特异性治疗 Ehrlich P在1906年提出; 随着分子指数低和生理屏障等 6TDDS 研究进展首先由 生物学、细胞生物学、材料科学的发展 ---细胞水平、分子水平上了解药物的作用 20世纪70年代末80年代初开始比较全面研究 TDDS ---制备、性质、体
2020胃癌治疗进展盘点（全文） 2020年已接近尾声，又到了回顾、总结和展望的季节。2020年，围术期和晚期胃癌治疗领域均有一定的进展和突破，包括手术治疗、靶向治疗及免疫治疗。有些临床研究的阳性结果改写了指南，而阴性结果带给我们的则是对未来的思考。总的来说，2020年胃癌的治疗取得了一些进展，其临床治疗更加精准，但仍有些难点尚未突破。同时，转化研究如火如荼的开展让我们看到了新希望。本文将对过去一年胃癌治疗领域的重要临床研究进行简单回顾。 01胃癌围术期治疗进展 1.1 手术方式选择CLASS02研究是中国腹腔镜胃肠外科研究组开展的前瞻性、多中心、开放标签、非优劣性、随机试验，其结果显示，对于Ⅰ期胃癌，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜全胃切除（laparoscopic total gastrectomy，LTG）联合淋巴结清扫与开腹全胃切除术（open total gastrectomy，OTG）的安全性相当。接受LTG和OTG的患者术后30天内的总发病率和死亡率没有显著差异（19.1%∶20.2%），两组患者术中和术后并发症的发生率（分别为 2.9%∶ 3.7%和18.1%∶17.4%）也没有显著差异[1]。 基于CLASS01[2]和CLASS02研究结果，无论对于进展期胃癌还是Ⅰ期胃癌，在经验丰富的外科医生操作下，LTG可以作为OTG的安
全替代方案应用于临床。但我国各地医疗资源和水平差别较大，笔者认为仍需在有经验的中心开展LTG，特别是进展期胃癌。 1.2 围术期胃癌治疗研究进展十余年来，基于CLASSIC、MAGIC、RESOLVE等多项随机对照临床试验结果，进行胃癌围术期化疗的理念已达成共识。而随着胃癌分子分型研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，临床实践中围术期治疗方案的选择仍然面临许多挑战。特别是针对某些特殊类型胃癌[包括人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）阳性、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染型]，越来越多的证据表明传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的胃癌围术期治疗不仅需要考虑分期，还需结合肿瘤的基因状态来综合决策。 2020年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上公布的PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（gastroesophageal adenocarcinoma，GEA），曲妥珠单抗（8/6 mg/kg，q3w)＋帕妥珠单抗（840 mg，q3w）＋FLOT（多西他赛50 mg/m2；奥沙利铂85 mg/m2；亚叶酸钙200 mg/m2；5-氟尿嘧啶2600 mg/m2，q2w）组的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率明显优于单用FLOT组（分别为35%和12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。遗憾的是，由于JACOB 试验未达到主要研究终点，PETRARCA研究也提前终止。此外，“双