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《癌症进展》2014年5月第12卷第3期ONCOLOGY PＲOGＲESS ，May 2014，Vol.12，No.3
*综述*
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通信作者（corresponding author ），e-
mail ：zhanglipumch@aliyun．com 非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展
王汉萍
张力
#
北京协和医院呼吸内科，北京100730
摘要：肺癌居癌症相关死亡原因的第一位，大部分患者发现即为晚期，早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低，靶向治疗对于敏感突变者疗效好，但远期耐药不可避免；非小细胞肺癌（non-small lung cancer ，NSCLC ）的免疫治疗是目前研究的热点，有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对ⅢB 、Ⅳ期的疫苗包括L-BLP25、Belagenpumatucel-L 、EGF 疫苗、TG4010、Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原（MAGE ）-A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体，CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势，其Ⅲ期临床试验正在进行中。PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势，但其安全性需要注意。关键词：肿瘤疫苗；非小细胞肺癌；免疫治疗；临床试验中图分类号：Ｒ734.2/Ｒ730.51
文献标志码：A
doi ：10.11877/j．issn.1672－1535.2014.12.03.09
肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因
［1］
。而肺癌中NSCLC 占到85%左右，其发病
率高，且预后差［2］
。而NSCLC 患者中有70%在诊断时已经为局部晚期或晚期，失去了手术根治的机会，而可以手术治疗的早期NSCLC 的术后复发率
也在30% 40%［3］
。
对于局部晚期或晚期的患者，传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%，而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来，在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFＲ-TKI ）［4］和EML4-ALK 融合基因抑制剂［5］两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实，并被广泛使用，使得晚期NSCLC 的中位生存时间得到显著提高。但这些靶向药物的远期获得性耐药不可避免
［6］
。其平均中
位无疾病进展生存时间（progression-free survival ，PFS ）也只有8 10个月。因此，为NSCLC 寻找更加安全和有效的治疗方法始终是肿瘤学家不懈努力的方向。
最近，NSCLC 的疫苗治疗成为研究的热点并取
得了显著的进展。目前为止正在对研制出的多个癌症疫苗进行全球Ⅲ期临床研究。而且，一些针对免疫关卡途径的抗体类药物也正处于研究阶段［7］
。本
文围绕NSCLC 免疫治疗的热点，针对目前疫苗和
免疫治疗相关最新进展进行总结和回顾。
大部分NSCLC 的治疗性癌症疫苗都是针对局部晚期或晚期患者，但是也有少数临床研究着重于NSCLC 术后辅助治疗。下文将对此分别讨论［8］。
1
用于晚期和（或）复发性NSCLC
的疫苗
1.1
L-BLP25
L-BLP25是一个针对MUC1抗原的治疗性脂质
体癌症疫苗，由来源于MUC1基因的串联重复区域中分离出的25个氨基酸脂质肽组成
［9］
。MUC1是
一种糖蛋白，在正常腺体和癌细胞上均有表达，但两者中的表达不同，主要区别在于肿瘤进展时MUC1的糖基化发生了改变［10］。人T 细胞识别出MUC1糖基化改变后即激活，从而发挥抗癌作用。
Butts 等人首先开展了一项随机ⅡB 期临床试
ONCOLOGY PＲOGＲESS，May2014，Vol.12，No.3251
验［11］，研究对象为ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者。这些患者经过一线化疗获得部分缓解（partial response，PＲ）或疾病稳定（stable disease，SD）后，使用疫苗进行维持治疗。患者随机分为两组，免疫治疗组（88例）接受疫苗维持治疗+最佳支持治疗（best supportive care，BSC），对照组（83例）接受单纯BSC，免疫治疗组患者在疫苗接种前先接受单剂量的环磷酰胺（300mg/m2）。主要终点为随机分组后的总生存期（overall survival，OS）。结果显示：免疫组的OS比对照组长，但没有统计学意义（17.4个月vs13个月，HＲ为0.739，95%CI：0.509 1.073，P=0.112）。后续更新数据显示，免疫治疗组患者的OS仍仅略高于对照组（17.2个月vs13个月），但免疫治疗组的3年存活率明显较高（31%vs17%，P=0.035）；而且，亚组分析发现：在局部晚期的NSCLC患者中，免疫治疗组的生存情况显著优于对照组（30.6个月vs13.3个月）［12］。
在以上Ⅱ期试验的基础上，研究者设计了两项大样本随机双盲Ⅲ期临床试验———STAＲT研究和INSPIＲE研究。其中STAＲT研究主要评估在无手术指征的Ⅲ期NSCLC患者在化放疗后使用L-BLP25进行维持治疗的疗效。该试验已经结束，并且最近刚刚报道了其结果［13］，并没有达到主要终点OS。L-BLP25组的OS与安慰剂组相比无显著差异（25.6个月vs22.3个月，P=0.123）。但亚组分析显示，在接受同步放化疗的患者中，L-BLP25组的OS优于安慰剂组；而在序贯放化疗患者中，L-BLP25组与安慰剂相比则无生存优势（19.4个月vs24.6个月）。导致这个结果的原因不明，可能是由于同步化放疗能够诱导出很强的非特异性免疫激活或抗原呈递。INSPIＲE研究和STAＲT研究相似，但只入组了东亚地区的人群［14］，原因是最近的一些研究显示东亚人种可能是一个好的预后因素。由于STAＲT研究的亚组分析显示L-BLP25在同步放化疗亚组中具有生存优势，INSPIＲE研究进一步将受试者限定于接受同步化放疗的患者。该试验目前正在东亚四国进行。
1.2Belagenpumatucel-L
Belagenpumatucel-L为一种同种异体肿瘤细胞疫苗，包含四个NSCLC细胞系（H460、H520、SKLU-1和ＲH2）和一个转化生长因子（TGF-β）的反义质粒以抑制疫苗的TGF-β表达［15］。TGF-β是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）激活的负调节物，可以诱导FoxP3［16］，能抑制反应性肿瘤免疫应答。因此，该疫苗主要通过下调TGF-β的表达来提高局部免疫应答然后激活NSCLC的系统免疫应答。
Nemunaitis等人在Ⅱ Ⅳ期NSCLC患者中首先开展了该疫苗的一项随机Ⅱ期临床试验［15］。该试验设计很独特，要求受试者的肿瘤体积≤125ml，且没有骨转移和淋巴结转移。该研究共入组75例患者，共设计了三个剂量组（1.25?107，2.5?107和5.0?107个细胞）。所有三个剂量组都有很好的安全性。较高的两个剂量组的OS显著优于低剂量组（P=0.0069）。一项随机双盲Ⅲ期试验（STOP研究；NCT00676507）目前正在进行中，计划入组500例以上的晚期NSCLC且接受过至少一个方案的铂类二联化疗并取得SD、PＲ、CＲ者。研究的主要终点为OS。
1.3EGF疫苗
表皮生长因子受体（epithelial growth factor re-ceptor，EGFＲ）信号途径也是肿瘤免疫治疗的一个靶点。表皮生长因子（epithelial growth factor，EGF）是一种由53个氨基酸残基组成的多肽，通过细胞膜上的受体刺激上皮和间叶细胞增殖。配体EGF与EGFＲ结合导致受体激活，通过一系列信号传导级联反应最终引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化和恶性化［17］。不同的EGFＲ信号途径抑制剂，包括EGFＲ单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂都已经成功用于临床。
另一个抑制EGF/EGFＲ系统的方法是通过特异性自身抗体进行EGF阻断，即EGF疫苗，这种疫苗由重组人EGF（rEGF）和重组流脑菌外膜p64K 蛋白（rP64K）经戊二醛化学偶联而成，通过特异性主动免疫使人体产生抗人EGF抗体，与体内EGF特异性结合，降低患者体内活性EGF的含量，使得EGF/EGFＲ信号通路的活性降低，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到癌症治疗的目的［18］。
2008年JCO发表了EGF（古巴）疫苗Ⅱ期临床研究结果：80名接受过一线化疗并且疗效在SD 以上的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者接受随机分入EGF 疫苗组（40例）或单纯最佳支持治疗对照组（40例）。结果显示，EGF疫苗组的平均OS优于对照
252《癌症进展》2014年5月第12卷第3期
组（12.3个月vs8.52个月），但差异无统计学意义。亚组分析发现，60岁以下的年轻亚组中，EGF 疫苗组的OS相显著优于对照组（18.53个月vs 7.55个月，P=0.124）［19］。针对一线治疗后的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验目前正在马来西亚和中国等地进行中，主要的研究终点为OS。而在古巴，EGF疫苗已经获批用于ⅢB/Ⅳ期NSCLC 的治疗［20］。
1.4TG4010
TG4010是利用减毒的安卡拉（Ankara）痘苗病毒生产的癌症疫苗，改良后同时表达全长的MUC1和IL-2，可以通过MUC1上各种类型的抗原表位来激活T细胞应答［21］。
一项TG4010的多中心随机Ⅱ期研究以晚期NSCLC患者为受试者，给予TG4010和铂类二联化疗（顺铂+长春瑞滨）［22］。研究设计了两种联合治疗模式：1组为单纯的TG4010+化疗联合治疗；2组为先进行TG4010单独治疗，PＲ后再联合化疗的序贯治疗模式。单纯联合治疗组入组了44例患者，序贯治疗组入组了21例患者。其中单纯联合治疗组的客观有效率（objective response rate，OＲＲ）为29.5%，至疾病进展的时间为4.8个月，中位OS 为12.7个月。
2011年又报道了TG4010的进一步研究［23］。这项非盲、随机的临床试验入组了148例ⅢB和Ⅳ期的NSCLC患者，这些患者都通过免疫组化方法确认肿瘤组织内有MUC1表达。患者被随机平分入两个组（TG4010+顺铂/吉西他滨vs单纯顺铂/吉西他滨；每组74例患者）。联合组与单药组中PFS达到6个月的患者分别为43.2%vs35.1%（P=0.307）；联合组与单药组的OＲＲ分别为41.9%vs28.4%（P=0.082）。该研究还分析了外周血单个核细胞中CD16+CD56+CD69+细胞的频率，作为预测患者对TG4010反应的生物标志物（CD16+CD56+CD69+是激活的NK细胞的表型）。
目前正在进行的是一项随机双盲ⅡB/Ⅲ期临床试验，纳入了Ⅳ期NSCLC患者，采用TG4010和铂类二联化疗联合疗法（NCT01383148）。
1.5Talactoferrin
Talactoferrin是一个重组人乳铁蛋白，从尼日尔变种泡盛曲霉中分离所得，是一种口服的活性糖蛋白，通过将树突细胞招募至小肠的淋巴组织，激活NK、CD8T细胞等免疫效应细胞而抑制肿瘤生长［24］。
一项安慰剂对照随机试验共入组了110名ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，Talactoferrin+卡铂/紫杉醇组的OＲＲ显著高于安慰剂+卡铂/紫杉醇组（分别为44%vs29%，P=0.05）。两组OS的区别虽然没有统计学意义，但也值得期待（Talactoferrin组10.4个月，安慰剂组8.5个月；P=0.11）［25］。
近期有一项基于Ⅱ期试验数据设计的大样本随机Ⅲ期研究报道了其研究结果。FOＲTIS研究是一项国际、多中心、随机、双盲对照试验，目的是研究口服Talactoferrin的生存疗效。742名二线或更多化疗方案治疗失败的NSCLC患者入组该试验，按2?1随机分配到Talactoferrin组和安慰剂组。但是，实验结果提示Talactoferrin治疗并没有带来生存获益。Talactoferrin组和安慰剂组的中位OS分别为7.66个月vs7.49个月（HＲ为1.04，95%CI：0.873 0.24，P=0.6602）。两组在半年和一年生存率方面也没有显著差异（Talactoferrin组和安慰剂组的半年生存率分别为59.9%vs55.7%；1年生存率分别为32.2%vs30.9%）［26］。FOＲTIS-C试验（NCT00706862）是Talactoferrin和一线化疗联合的一项随机双盲研究，目前正在进行中。
1.6多肽疫苗
部分实体肿瘤目前都有相应的多肽疫苗正在研制。Itoh等已经研发了一种个体化的肽类疫苗［27］，是根据疫苗接种前宿主的免疫状态选择，最多含有四个于宿主的HLA匹配的肽。
Walter等报道了一种肾细胞癌的多肽疫苗的试验结果［28］，这种疫苗包含11种肽。研究者观察到，对至少三种肽产生免疫应答的患者的生存情况优于其他低应答者。
最近报道了一项在15例晚期或复发的NSCLC 患者中进行的多肽疫苗试验的有效性研究［29］。在这项Ⅰ期研究中，患者接种了一种五肽疫苗，这些肽起源于新的癌－睾丸抗原（CTA），利用芯片技术从血管内皮生长因子受体中获取。对多肽产生应答者与对单肽应答者以及无应答者相比，生存率更佳（P=0.00176）。由此可见，多肽疫苗值得进一步研究。目前一项针对晚期NSCLC的多肽疫苗的随机多中心Ⅱ期临床研究正在进行中（NCT01592617）。
ONCOLOGY PＲOGＲESS，May2014，Vol.12，No.3253
2用于NSCLC辅助治疗的疫苗
2.1人类黑色素瘤相关抗原（MAGE）-A3
CTA是一种肿瘤相关抗原，在数种类型的癌组织中的表达都已多次分析过［30］。CTA在健康组织中只在睾丸表达，目前作为一种候选癌症疫苗。
MAGE基因家族是CTA家族中最早发现的成员之一，其中MAGE-A3在35% 40%的NSCLC中表达［31］。重组的MAGE-A3蛋白作为一种疫苗主要用于预防MAGE-A3阳性的NSCLC患者的术后复发。
在一项随机Ⅱ期临床试验中纳入了182例ⅠB 或Ⅱ期的NSCLC患者，经过完全手术切除并且MAGE-A3为阳性，全部患者以2?1的比例随机分入术后MAGE-A3疫苗组和安慰剂组。其中疫苗接种方式为术后15周内接种5次，然后每3个月接种1次，共8次。疫苗组的PFS优于对照组，但差异无统计学意义（HＲ：0.75，95%CI：0.46 1.23，P=0.254）［32］。在这项Ⅱ期研究的基础上，一项与Ⅱ期试验相似的大样本Ⅲ期临床试验已经启动，受试者为完全手术切除后的ⅠB ⅢA期NSCLC患者（MAGＲIT研究；NCT00480025）。
3免疫检查点抑制剂
近期在癌症免疫治疗中令人期待的发展还包括免疫检查点抑制剂。免疫系统中有一种抑制机制称为免疫检查点，包括调控T细胞，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）/CD80或CD86［33－35］，以及程序性细胞死亡-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）途径［35］。在健康状态下，这些途径主要用于维持机体的免疫平衡；但是在肿瘤状态下，这些抑制机制的活性优于免疫激活机制［37］。
3.1Ipilimumab
Ipilimumab是CTLA-4的抑制性抗体，已经被用于黑色素瘤的治疗。一项随机Ⅱ期临床研究在NSCLC患者中将Ipilimumab与化疗联合，用特异性的免疫相关反应评价标准（ir-ＲC和ＲECIST标准或WHO疗效标准不同）［37－38］评估疗效。治疗方式包括Ipilimumab与化疗同步（同步治疗组）和化疗后序贯Ipilimumab治疗（分阶段组）两种。在分阶段治疗组，Ipilimumab显著提高了ir-PFS（HＲ：0.72，P=0.05）。值得注意的是，鳞癌患者更易受益（HＲ：0.55，95%CI：0.27 1.12）［39］。目前针对鳞状细胞癌的进一步临床试验正在进行中（NCT01285609）。
3.2PD-1/PD-L1
PD-1和PD-L1途径也是在癌症治疗方面颇有前途的靶点之一。人源化的单克隆抗体治疗肺癌的早期临床试验都在晚期三线以上的患者中进行。在PD-1和PD-L1试验中，使用这些抗体单独治疗肺癌已经观察到了一些客观临床疗效。值得注意的是，在晚期鳞状细胞癌中的有效率达33%［40］。由于鳞癌的治疗方法有限，因此这些结果对于鳞癌将来的治疗意义很大。但是，PD-1和PD-L1抗体的副作用也可能很大。研究中观察到3 4级的肝功能损害或者肺炎，并且有两例患者死于PD-1治疗后的肺炎［40］，而PD-L1治疗后则尚无严重肺炎报告。但在使用PD-1时仍需要警惕免疫源性副作用。
4小结
本文讨论了NSCLC免疫治疗的最新进展，通过这些主要的临床研究，我们可以预见将来会出现更多有效的免疫治疗模式。
就目前的免疫治疗而言，首先应该尽量在早期患者中使用，比如免疫治疗联合一线治疗或作为术后患者的辅助治疗。多项研究证明，良好的PS评分是一个显著的预后因素［29，41－42］。多肽疫苗方面，最新数据提示，含多个表位的疫苗疗效更佳。最后，我们还要考虑在肺癌领域应用免疫检查点抑制剂治疗。总而言之，将来肺癌的治疗可能是化疗、靶向治疗以及其他疫苗治疗的联合治疗。
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四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.017基金项目:江苏省医学重点人才课题(R C 2007113);基础研究计划(自然科学基金)(B K 2008326 )作者单位:510000广州,南方医科大学(李玉枫);210002南京军区南京总医院呼吸内科(印洁二宋勇) 通信作者:宋勇,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m 非小细胞肺癌疫苗的研究现状及进展 李玉枫 印洁 宋勇 ?摘要? 在世界范围内,肺癌已占所有癌症病死率的首位,十分迫切地需要新的治疗方法三肿瘤疫苗代表了一种低毒二高特异性的新治疗方法,作为一种极具发展前景的治疗方式有望为肺癌的治疗带来新的希望三近年来,越来越多的临床研究结果表明,免疫治疗应用于肺癌可以获得显著的临床疗效三本文就非小细胞肺癌的疫苗的研究现状及进展作一综述三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 肿瘤疫苗;免疫应答S i t u a t i o na n da d v a n c e s o f v a c c i n e s f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r L IY u -f e n g *,Y I N J i e ,S O N GY o n g .*S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y ,G u a n g z h o u 510000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S O N GY o n g ,E m a i l :y o n g _s o n g 6310@y a h o o .c o m ?A b s t r a c t ? S i n c el u n g c a n c e ri st h el e a d i n g c a u s eo ft h ec a n c e r - a s s o c i a t e dd e a t h ,n e w c u r a t i v e t r e a t m e n t s a r e a l w a y s d e s i r e d i n t h e c l i n i c .O w i n g t o i t s l o wt o x i c i t y a n dh i g h s p e c i f i c i t y ,t u m o r v a c c i n e s a r e g r a d u a l l y d r a w i n g p e o p l e sa t t e n t i o na san e w t h e r a p y p r o v i d i n g l u n g c a n c e rt r e a t m e n ta g r e a t p r o s p e c t .R e c e n t l y ,i n c r e a s e d e v i d e n c ef r o m c l i n i c a ls t u d i e sr e v e a l e d t h a tv a c c i n e sf o rl u n g c a n c e r d e m o n s t r a t e da p r o m i n e n tc l i n i c a le f f e c t .T h i sr e v i e w a i m st os u mm a r i z et h ec u r r e n ts i t u a t i o n a n d p r o g r e s s i o n f o r t h e v a c c i n e s f o r n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;T u m o r v a c c i n e ;I mm u n e r e s p o n s e 肺癌是恶性肿瘤中发病率和病死率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌(N S C L C ) 患者约占肺癌患者总数的75%三目前, 肺癌常用的治疗手段包括手术二放疗二化疗及分子靶向治疗,并且不断出现新的治疗方法和药物,对肺癌患者的生存期及生活质量均有一定的改善三但由于就诊时多为晚期,即使经积极地治 疗,多数患者的生存质量及预后仍不理想[ 1] 三5年生存率小于15%,约50%的肺癌患者在手术后复 发,而化疗对复发患者的有效率不足25%[1] 三因 此,人们需要不断研究新的治疗方法以提高肺癌治疗的有效率三 肿瘤疫苗治疗依赖于各种类型的肿瘤疫苗免疫后,患者体内产生肿瘤抗原特异性免疫反应来达到抑制二清除肿瘤的目的三由于其低风险性及合理性, 这种治疗策略对肺癌具有吸引力,尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗三尽管其疗效尚未得到Ⅲ期临床试验的证明,但是一些Ⅱ期临床试验的确发现肿瘤疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效,且不良反应轻微三 1 目前较常用于N S C L C 治疗研究的疫苗1.1 肽类疫苗 1.1.1 肿瘤相关的黏附素1(c a n c e r -a s s o c i a t e d m u c i n s 1,MU C 1)疫苗 MU C 1是肿瘤细胞的特异性抗原,是编码黏蛋白的蛋白质骨架的21种黏蛋白基因之一;它是一种高度糖基化的跨膜蛋白,是一类有助于肿瘤细胞和内皮细胞黏附进而促进肿瘤转移的分子,在肺癌等多种恶性肿瘤细胞表面均有 MU C 1的过表达和异常糖基化[2] 三研究发现MU C 1表达于60%的肺癌患者中[3]三研究表明, MU C 1可充当抗黏附分子, 且与肿瘤形成二肿瘤细胞转移二抗细胞凋亡及化疗药物和免疫抑制有 关[4-8] 三MU C 1还能掩盖肿瘤细胞抗原, 逃避免疫细胞的识别,故有人考虑将MU C 1作为靶抗原三 L -B L P 25疫苗即是以MU C 1的细胞外暴露的核心肽为靶点的一种脂质体疫苗三它由一个较MU C 1骨架重复序列稍长的脂多肽和一个免疫佐 四 213四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
非小细胞肺癌治疗现状及进展 发表时间：2018-05-16T12:08:06.730Z 来源：《医师在线》2018年1月下第2期作者：武明君姚兵通讯作者[导读] 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法。 （青海大学附属医院；青海西宁810000） 摘要：在我国恶性肿瘤发病率中肺癌处于第一位，其中以非小细胞肺癌为主要类型，约占80%以上，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 关键字：非小细胞肺癌；治疗进展 随着我国经济的快速发展，导致环境污染加重，在我国肺癌的发病率正快速增长, 肺癌已成为我国恶性肿瘤死亡率的首位。其中,非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要类型，占80%以上,NSCLC起病隐匿，就医时多数已经处于中晚期，5年生存率低，其中高龄患者占多数，约50%肺癌患者年龄>65 岁[1]。随着诊疗技术的不断发展，非小细胞肺癌的治疗方式越来越多样化，治疗方案从单纯外科治疗发展到以外科为主的多学科综合治疗时代。 1.外科手术治疗 目前非小细胞肺癌的治疗以多学科综合治疗模式为最有效治疗方法，目前外科手术主要有以下几种方式：肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除手术、袖式肺叶切除术、全肺切除术、扩大切除术、微创手术治疗。随着术前诊断技术的不断提高，特别是纵膈镜、PET-CT等应用于临床，对于非小细胞肺癌能够进行准确的分期，为临床治疗提供有效的治疗指导。目前对于非小细胞肺癌除Ⅲb、Ⅳ期外，应以外科手术治疗为主，只要患者身体素质良好，基本手术原则均应为解剖性肺叶切除+肺门纵膈淋巴结清扫术，也可在微创技术下行解剖性肺叶切除+淋巴结清扫术，Ⅲa期如肿瘤过大或侵犯周围重要器官可在行新辅助化疗后，根据化疗后复查结果考虑是否行肺癌根治术，Ⅳ期、Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者均应以化疗及放疗为主[2]。 2.常规化疗 非小细胞肺癌起病隐匿，发现时患者多数已处于晚期，很多病人因此错过手术最佳时期，化疗成为晚期肺癌重要治疗方式，其次ⅢA-ⅢB非小细胞肺癌，常因肿瘤体积或位置原因侵犯或包绕邻近组织或器官，导致常规手术很难将其彻底切除，使用化疗可降低TNM分期，提高手术疗效。对于不可手术的Ⅲb期及部分Ⅲa不可手术者，使用化疗可延长患者生存期，ECOG1549研究中对比了紫杉醇+顺铂，吉西他滨+ 顺铂，多西他赛+顺铂，紫杉醇+卡铂四种化疗方案在NSCLC 上的疗效。结果显示从缓解率（15%-21%），中位生存期（7.4-8.2个月）和1年生存率（31% -36%）来看，4组间无显著差异，因此对于晚期NSCLC，其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择，自此奠定了第三代化疗药物联合铂类在NSCLC化疗的一线治疗地位[3]。联合化疗与支持治疗相比，使用含铂类药物的联合化疗方案能显著控制肺癌临床进展，延长中位生存期，提高生活质量[4]。但由于联合化疗不良反应较大，恶心呕吐、脱发、免疫力降低等临床表现，对于高龄及有联合化疗禁忌证的患者应使用单药化疗，以减少化疗带来的副反应。另外长期应用铂类药物会产生耐药性，因此用非铂类化疗方案替代铂类，即可提高生存率而不会像铂类化疗影响生活质量的化疗药物，成为临床研究的热点。 3.分子靶向治疗 分子靶向治疗是近十年来NSCLC上取得最重要的突破。不同分子分型的明确以及更精确靶向药物的发展，使对不同驱动基因改变的靶向治疗更加精确和有效。分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子，细胞生物学上的差异，针对细胞受体基因调控分子等信号传导为靶点的治疗具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂已进入临床应用通过促进细胞凋亡抗血管生成抗分化增殖等方面实现抗肿瘤作用分子靶向治疗比传统的化疗具有更高的选择性，不良反应小，是今后肿瘤治疗的趋势[5]。随着越来越多的治疗性分子靶点的发现和明确，通过特定分子分型改变的肿瘤类型可能相比传统的组织学分型更能精确的指导临床，将来基于驱动基因的改变也成为肿瘤的重要特征，基于分子靶向治疗的肿瘤分型将能够更有效的指导临床进行治疗选择。 4.放疗 近年来三维适型放疗及超分割放疗在临床广泛应用，放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射，对局部晚期非小细胞肺癌的同步放疗化疗能明显提高局部控制率及生存率由于肺癌早期诊断相对困难，大部分患者就诊属于中晚期，手术不能根除瘤体较大的肿瘤，某些肿瘤已有远处转移，因此放疗对肺癌有重要价值放疗分为根治性放疗手术与放射综合治疗及腔内放疗，心肺功能不全以及其他不适合手术的患者，给予放疗常有较好的效果能手术切除的Ⅱ-Ⅲa期患者术前化疗可减小瘤体，提高手术切除率，术后化疗可防止肿瘤复发但目前高剂量放疗亦有较多的并发症，故应联合化疗放疗化疗同步进行疗效优于序贯及单一治疗，但因不良反应大，部分患者中断或延长放疗时间，影响了疗效考虑到患者耐受较差，目前国内各医疗机构仍多选用序贯或交替模式多项临床试验证实了放疗影响患者预后，但仍需进行前瞻性的随机对照试验确认[6]。 5.中医治疗 中医药在治疗NSCLC方面积累了较为宝贵的临床应用经验，如康莱特注射液、艾迪注射液等都取得比较好的疗效。肺癌患者术前、术后使用中药治疗，能够通过提高免疫系统功能、降低血液黏度、影响肿瘤细胞周期以及诱导肿瘤细胞凋亡的方式来抑制肺癌细胞生长，防止肺癌发生转移[7]。杨宏刚等[8]对57例NSCLC患者研究表明，采用手术化疗辅助益气扶正中药汤剂，可以减轻化疗不良反应，增强患者免疫功能，提高患者远期生存率。对于晚期肺癌患者，机体发生远处转移，自身免疫力降低，不能耐受手术及放化疗患者使用中医治疗可以改善患者症状提高生活质量延长生存期某些中药甚至可以使肿瘤缩小防止转移中医治疗可进一步提高其他方法的疗效，也可以改善手术及放疗化疗后的免疫功能低下状态非小细胞肺癌发病率高，因此中药与放疗化疗的综合治疗亦可以防止复发转移以及改善预后此外中医治疗肿瘤并发症也具有较好的作用，如对合并胸水肿瘤热咯血等的治疗中医既可作为综合治疗的手段之一，又可作为一种多因素结合基础上的组方治疗，具有多靶点全面兼顾和个体化治疗的优势。 6.免疫治疗 国际上已将免疫治疗同手术放疗化疗并列为四大治疗模式，细胞因子疗法单克隆抗体疗法肿瘤杀伤细胞的继承性免疫疗法及其抗癌多糖基因疗法已逐步发展，随着分子生物技术和免疫学的发展，免疫治疗将日趋成熟与完善，生物免疫治疗主要包括被动免疫治疗、主动免疫治疗和免疫检查点抑制剂这三类[9]。分子生物学指导下的精确治疗是目前肿瘤治疗发展的趋势。无论是传统的化疗，方兴未艾的分子靶向治疗还是新兴的生物免疫治疗，特定的药物基因组学、分子分型的的指导是不可或缺的。
中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/732321787.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.doczj.com/doc/732321787.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。
非小细胞肺癌治疗进展综述 2014年WHO发布GLIBOCAN2012的数据指出2012年全球约有1400万新发癌症病例，其中肺癌发病数为180万，占癌症发病率的13％。同时，肺癌也是病死率最高的恶性肿瘤，约占所有肿瘤死亡数量的30%【1】。肺癌按组织学分型可分为小细胞肺癌（SCLC）和肺小细胞癌（NSCLC）两类，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％。随着肺癌研究的进展及治疗方法的不断改进，对肺癌的疗效有了一定提高，本文将就如今针对非小细胞肺癌的治疗进展作一综述。 1外科手术治疗 针对早期的NSCLC，首选手术治疗【2】。目前普遍推荐使用低剂量螺旋CT扫描进行筛查，使肺癌的早期诊断成为可能【3】。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术(FDG—PET)在确定纵隔淋巴结是否转移上要优于CT检查，而且在N、M分期上显示了重要的位置，但是价格昂贵，不易普及。手术的主要对象为适合手术的I、II及IIIa期部分非小细胞肺癌患者，手术治疗的目的是切除肺部原发癌肿病灶和局部淋巴组织，并尽可能保留最大量的健康肺组织【4】。手术主张采用肺叶切除，楔形切除和肺段切除只适用于肺功能不全患者。Ⅱ期NSCLC 包括区域淋巴结转移可采用袖式肺叶切除或全肺切除术。Ⅲa期病变的病人在手术中发现单一区域纵隔淋巴结存在转移病变时，如能将淋巴结和原发肿瘤完全切除则行肺切除及纵隔淋巴结切除，IIIb期仅有少部分病人可手术治疗，IV期则不适宜手术治疗。氪氦刀冷冻消融术作为微创手术适用于病灶较小患者体质较差，难以耐受开胸手术或不同意行开胸手术的肺癌患者。术前应评估病人的全身情况，包括：肺功能、通气弥散功能、心功能等。 2放疗 单纯常规分割放射治疗的效果极不理想，晚期非小细胞肺癌常规放疗的5年生存率为3％-10％，中位生存时间为6～11个月【5】。根据恶性肿瘤在治疗过程中出现的加速再增殖的理论而提出的后程加速超分割放疗，由于加速超分割放疗缩短了总治疗时间，相对提高了生物剂量效应，从而提高了疗效。Υ刀和X刀采用射线几何聚焦方式，通过精确的立体定向，将经过规划的一定剂量进行高精度放疗，提高了靶区剂量，治疗中与治疗后发生的副反应及放射性损伤均较小，近期疗效显著。但由于肺部随呼吸而运动，因此Υ刀和X刀难以继续提高其治疗精度，近年赛博刀逐渐应用于临床【6】。它可以对肿瘤进行跟踪放疗，治疗精度大为提高。放疗可以单独进行，但多作为综合治疗的一部分。 3化学治疗 化疗在肺癌的治疗中应用广泛，可以单独应用于晚期肺癌病饲起姑息治疗作用，更多是作为综合治疗的一部分与放疗、手术等联合治疗，目前是治疗NSCLC的主要手段。化疗可以防止癌肿转移、复发，提高长期生存率。根据美国的CAL GB9633【7】和加拿大的BRl02【8】项研究显示早期患者、第三代化疗方案、足够的周期数和按时完成化疗是NScLc完全性切除
Medical Diagnosis 医学诊断, 2016, 6(1), 15-20 Published Online March 2016 in Hans. https://www.doczj.com/doc/732321787.html,/journal/md https://www.doczj.com/doc/732321787.html,/10.12677/md.2016.61004 Advances in Immune Therapy for Non Small Cell Lung Cancer Xinhui Jiang1, Weizhen Shou2 1Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Baoshan Branch, Shanghai 2Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai Received: Feb. 24th, 2016; accepted: Mar. 15th, 2016; published: Mar. 18th, 2016 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.doczj.com/doc/732321787.html,/licenses/by/4.0/ Abstract At present, lung cancer has become the leading cause of death in various types of cancer, the inci-dence and mortality rate is rising. In recent years, although non small cell lung cancer patients survival rate prolongs the combination therapy with chemotherapy, patients and the overall 5- year survival rate is very low, and due to the additional damage of radiotherapy and chemothera-py, the patient’s quality of life and the actual survival rate did not significantly change. In recent years, with the further development and improvement of tumor immunology and molecular biol-ogy, immune therapy of lung cancer has been widely concerned, and provides a new direction for the treatment of non-small cell lung cancer patients. This review summarizes the current research progress in the treatment of non small cell lung cancer. Keywords Non Small Cell Lung Cancer, Immunotherapy, Progress 非小细胞肺癌免疫治疗研究进展 江鑫辉1，寿伟臻2 1上海中医药大学附属曙光医院宝山分院，上海 2上海中医药大学附属龙华医院，上海
非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径 （县医院2013年版） 一、非小细胞肺癌术后辅助化疗临床路径标准住院流程（一）适用对象。 第一诊断为非小细胞肺癌根治术后（ICD-10:）行辅助化疗(ICD-10:)。 （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 1.病理诊断为非小细胞肺癌癌。 2.非小细胞肺癌根治手术术后。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-内科学分册》（中华医学会编著，人 民卫生出版社），《临床诊疗指南-肿瘤分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）、《肺癌诊疗规范》（卫生部，2012 版）及《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》（中国版，2012年）。 1.术后无化疗禁忌早开始（第三周前后）。 2.IA期原则上不辅助化疗。 3.IB期凡有以下情况之一者应考虑辅助化疗：病理类型、恶性度高、脉管癌栓、楔形切除术、肿瘤＞4cm、脏层胸膜受累。 选用药物二药联合。 4.II-III期是辅助化疗重点，通常二药联合，不用更多药物 联合。 5.体力状况差、高龄、不耐受两药联合方案者，考虑采用单 药化疗或对症支持治疗。 6.化疗医嘱(以下方案选一,一般情况不能耐受顺铂者考虑使 用卡铂) 1）NP 方案 3周 长春瑞滨 25mg/m2+ 5% GS 或 NS 30-40ml iv 30min D1.8
NS500ml+DEX10mg ivdrip D1.8长春瑞滨前后 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 2）EP 方案 3周 依托泊苷 100mg/m2+NS 500-1000ml(不小于1:4的比例) ivdrip ≥4h D1-3 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或卡铂300mg/m2 +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 3）GP 方案 3周 吉西他滨 1250mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip >15min D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总分三天给予）或卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 4)TP 方案 3周 多西他赛60-75 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1/多西他赛40 mg/m2+ 5%GS或NS 250ml ivdrip 1h D1.8 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6） +5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予） 5) AP 方案 3周 （用于腺癌、大细胞癌） 培美曲塞 500mg/m2+ 5% GS 或 NS 100ml ivdrip 30min D1 顺铂 75mg/m2 + NS 500ml ivdrip D2（或总量分三天给予）或 卡铂300mg/m2（或AUC×6）+5% GS 500ml ivdrip D2 （或总分五天给予）
非小细胞肺癌试题 单选： 1、非小细胞肺癌一线化疗，一般要求： B A.2个周期 B.4个周期 C.6个周期 D.8个周期 2、关于非小细胞肺癌的治疗原则，错误的表述是：C A.I A期以手术为主 B.IB和II期患者先行手术，术后可行放疗和（或）化疗 C.IIIA期患者先行手术，术后行放疗和化疗 D.一般情况好、无胸腔积液的IIIA期患者行同步放化疗 E.IV期患者应行以全身治疗为主的综合治疗 3.评价非小细胞肺癌放化疗疗效，下列方法那种敏感性和特异性最高？ D A.X线照片 B.CT血管增强 C.MRI血管增强 D.18F-FDG PET E.B超 4.下列哪种非小细胞肺癌脑转移发生率最高：A A.EGFR突变型腺癌 B.EGFR野生型腺癌 C.大细胞未分化癌 D.鳞癌 5.男，58岁，胸片示左肺大型肿块影并左侧胸膜腔积液，支纤镜检查为鳞癌，胸部CT扫描判断肿块尚有可能切除。治疗方案宜选择：E A.放射疗法B抗肿瘤药物治疗 C.中医药及气功疗法 D.胸膜肺切除术 E.如胸水内未发现癌细胞，作剖胸探查术，争取切除病肺 简答： 1、什么是NSCLC寡转移？ 寡转移状态是肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官。“寡转移”来源于“微转移”，肿瘤细胞已具有器官特异性，但尚不具备全身播散的遗传倾向。“寡转移”强调局限性肿瘤负荷，近似于孤立性远处转移但又有所不同：转移灶或远处转移脏器数目可为多个，并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。寡转移状态特性决定了局部治疗的临床意义，相反多器官受累且稳定的NSCLC 罕见，再次突显出治疗时机的重要性。预防远处转移、治疗隐匿性转移灶、治疗寡转移灶和全身治疗结束后清除残留癌是治疗寡转移的关键。 2、简述肺癌放射治疗的适应症，以及禁忌症
Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.doczj.com/doc/732321787.html,/journal/tcm https://https://www.doczj.com/doc/732321787.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及 优势 *通讯作者。
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版） 肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。 01 小细胞肺癌的治疗现状 肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；
后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。 02 靶向治疗方法和治疗效果 2.1早期靶向治疗药物 随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入研究，关于小细胞肺癌的靶向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶受体常发生突变，据此研制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方
非小细胞肺癌免疫组化指标 非小细胞肺癌（non-small cell lu ng carci no m, NSCLC）占所有肺癌的80%，可以分为不同的组织学类型，主要包括腺癌（》40% ）和鳞0癌）（，以及较为少见的大细胞癌 （large cell carci no ma LCC）（10%）。随着肺腺癌和鳞癌个体化治疗方案的日趋不同，临床强烈要求对不同组织学类型的NSCLC明确诊断。 对于绝大多数手术切除病例而言，经充分取材均能够正确诊断，但病理医师在实际工作中经常面临的是小活检标本（占70%）的诊断，此时有效的免疫标志物在辅助诊断和鉴别诊断中尤显重要。免疫标志物的重要性不仅体现在NSCLC不同组织学类型之间的诊断和鉴 别诊断，肺原发癌与诸多类型转移癌之间的鉴别诊断，还在于明确特征性的分子学改变（如EGFR、EML4-ALK ），用于满足NSCLC个体化治疗和预后判断的需要。 在越来越多的免疫标志物中，如何选择简单而有效的抗体（组合）达到对NSCLC，特别是小活检标本的病理诊断和鉴别诊断目的，本文综合国内外权威文献形成以下共识。 NSCLC常用免疫标志物 1. 肺腺癌常用免疫标志物 （1）TTF-1 TTF-1是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，75%-85%的肺腺癌表达TTF-1，且常呈弥漫一致性的强阳性，约20%的肺腺癌不表达TTF-1。TTF-1在肺腺癌中的表达与分化程度和
组织学类型有关，总体而言，肿瘤分化程度越差，TTF-1越可能表达缺失，具有U型肺泡
上皮细胞/Calar细胞特征的腺癌几乎全部表达TTF-1，泌黏液性腺癌(浸润性黏液腺癌、 胶样腺癌等)呈不同程度表达(表1)。 TTF-1也表达于肺神经内分泌肿瘤 (neuroendocrinetumors NETs)、部分典型类癌(typical carcinoid, TC)、非典型类癌(atypical carci-noid AC)、约50%的大细胞神经内分泌癌 (large cell neuroendocrine carcinomaLCNEC)及90% 的小细胞肺癌(small cell lung carci noma, SCLC)。通常认为肺鳞癌不表达TTF-1。因此，TTF-1主要用于肺腺癌和鳞癌的鉴别，不能鉴别肺腺癌和肺NETs。 在非肺源性肿瘤中，除了甲状腺癌几乎全部表达TTF-1以外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达TTF-1。与Napsin A不同，所有类型的肾细胞癌(renal cell carci noma, RCC)均不表达TTF-1。 表1. TTF-1和Nap sin A在不同组织学类型肺腺癌中的表达？ (2)Naps in A Napsi n A 也是肺腺癌最常用的免疫标志物之一，70%-90%的肺腺癌表达Napsin A，其敏感度和特异度均优于TTF-1，TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一。与其他U型肺泡标志物(TTF-1、细胞表面糖蛋白)相似，Napsin A在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性(表1)。 约3%的肺鳞癌表达Napsin A,肺NETs不表达Napsin A,因此可以用于肺腺癌和NETs 的鉴别诊断。值得注意的是，正常肾组织表达Napsin A,高达80%孚L头状RCC和34%的 透明细胞RCC表达Nap sin A。部分女性生殖系统来源的腺癌表达Nap sin A，见于约7%