《天然产物化学》
课程作业
题目：香豆素类化合物
关键词：香豆素结构性质制备吸收代谢应用
食品学院2011级研究生
农产品加工与储藏专业
香豆素类化合物
1. 概述
1.1 香豆素研究概况
香豆素(cornn arin)是具有苯骈a-吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，在结构上可以看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。其具有芳甜香气的天然产物，是药用植物的主要活性成分之一。在结构上应与异香豆素类(isacoumarin)相区分，异香豆素分子中虽也有苯并吡喃酮结构，但它可看做是邻羧基苯乙烯醇所成的酯。如下分子结构图所示：
顺式邻羟基桂皮酸香豆素异香豆素
香豆素类化合物可以游离态或成苷形式广泛的存在于植物界中，只有少数来自于动物和微生物，其中以双子叶植物中的伞形科（Umbelliferae），芸香科（Rutaceae)和桑科(Moraceae)含量最多，其他在豆科（Leguminosae)、木犀科(Oleaeeae)、茄科(Solanaceae)、菊科(Compositae)和兰科(Orchidaeeae)中也较多。研究表明，香豆素类化合物具有明显的药理活性，如抗HIV、抗癌、对心血管的影响、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。，
近年来，随着现代色谱和波潜技术的应用和发展，发现了不少新的结构类型，如色原酮香豆素（chromonacoumarin)，倍半萜类香豆素(sesquiterpenyl coumarin)，以及prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物等。此外，也发现某些罕见的结构，如香豆素的硫酸酯、无含氧取代如3, 4, 7-三甲基香豆素和四氧取代的香豆素。在香豆素的多聚体上，尚发现混合型二聚体，如由香豆素与吖啶酮、喹诺酮或萘醌等组成的二聚体。
在分离和鉴定手段上，不少新方法、新技术近年也被应用。例如，超临界流体被用于提取；多种制备型加压(低、中、高)和减压色潜被应用于分离；毛细管
电泳应用于分析；在结构鉴定上，2D-NMR被普遍采用及负离子质谱的使用等。
在合成上，近年也报道了不少更简便，得率更高的方法，包括某些一步合成法。
在生物活性上，近年也取得了不少进展，如分离得到一系列能抑制HIV-1逆转录酶的胡桐内酯类(calanolide)，能显著扩张血管的凯林内酯(khellactone)类化合物，最近又发现某些香豆素能抑制NO合成和具有植物雌激素活性等。不少香豆素类的构效关系也被进一步研究。
1.2 香豆素结构类型
香豆素最早由Vogel于1820年报道从圭亚那的零陵香豆(tonka bean) ,即黄香草木犀（Melilotus officinalis）中获得，香豆素名称就起源于零陵香豆的加勒比词“coumarou”。
香豆素一般可分为四大类：简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素类。
1.2.1 简单香豆素类
简单香豆素类是指只在苯环上有取代基的香豆素，已知绝大部分的香豆素在C-7都有含氧官能团存在，仅少数例外，故7-羟基香豆素即伞形花内酯（umbelliferone)可认为是香豆素类的母体。
香豆素母体在植物体内可来自苯丙氨酸（phenylalanine）或酪氨酸（tyrosinc），伞形花内酯的可能生源途径之一可表示如下：
伞形花内酯中苯环的C-5、C-6、C-8位都可能有含氧基团取代，常见的为羟基、甲氧基、亚甲二氧基、异戊烯氧基等，并可分为一氧、二氧、三氧、四氧取
代物。异戊烯基除接在氧上外，也可直接连在碳上。
常见的简单香豆素列举如下：
（1) 一氧取代：
（2) 二氧取代：
5，7-二-O ：
6，7-二-O ：
7，8-二-O ：
1.2.2 呋喃香豆素类
在7-羟基香豆素的6位或8位有异戊烯基时，易与邻位酚羟基环合形成呋喃环或吡喃环，前者为呋喃香豆素类（furancocoumarin ），后者为吡喃香豆素类（pyarnocoumarin ），每类中因成环后与母体稠合的位置不同，又可再分成两种，R 基
伞形花内酯（umbelliferone) H
赫尼亚林（herniarin ） Me
黄芋苷（skimmin ） glu
R 1 R 2
白柠檬素（limettin ） H H
九里香内酯（coumarrayin ） H
当归内酯（angelicone ）
H R 1 R 2
七叶内酯（esculentin ） H H
东茛菪内酯（scopoletin ） Me H
东茛菪苷（scopolin ） Me β-glu
滨蒿内酯（scoparone ） Me Me R
瑞香内酯（daphnetin ） H
Hydranngetin Me
如该环处于与香豆素母体同一直线上，称为线型(linear)；如环处于香豆素母体的折角线上，称之为角型(angular)。
1.2.2.1 6,7-呋喃骈香豆素类
补骨脂内酯是6,7-呋喃骈香豆素即线型呋喃香豆素类的代表，故该类又称补骨脂内酯型香豆素。
在线型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于C-5和C-8位。例如：
线型呋喃香豆素也可以未降解的二氢呋喃香豆素形式存在。
1.2.2.2 7,8-呋喃骈香豆素类
白芷内酯又名异补骨脂内酯（isopsoralen ）是角型的7,8-呋喃骈香豆素类的代表，故该类又称异补骨脂内酯香豆素。角型呋喃香豆素中的含氧基或异戊烯氧基常位于C-5和C-6位。
例如： 角型呋喃香豆素同样也可以未降解的二氢呋喃香豆素存在。
1.2.3 吡喃香豆素类
吡喃香豆素也有线型和角型两种，即6,7-吡喃骈香豆素和7,8-吡喃骈香豆素。此外，也有少数在5,6位形成吡喃环或同时在5,7位和7,8位存在两个吡喃环，形成双吡喃骈香豆素。
R 1 R 2
白芷内酯（angelicin ） H H
6-羟基白芷内酯（heratonol ） H OH
6-甲氧基白芷内酯（sphondin ） H OMe
异香柑内酯（isobergapten ）
OMe H
茴芹内酯（pimpinellin ） OMe OMe
R 1 R 2
补骨脂内酯（psoralen ） H H
花椒毒酚（xanthotoxol ） H OH
香柑内酯（bergapten ） OMe H
花椒毒内酯（xanthotoxin ） H OMe
异茴芹内酯（isopimpinellin ） OMe OMe 欧前胡内酯（imperatorin ） H
异欧前胡内酯（isoimperatorin ） H
1.2.3.1 6,7-吡喃骈香豆素类
6,7-吡喃骈香豆素类以花椒内酯为代表，常见的化合物是在花椒内酯的C-5, C-8上连有含氧基或异戊烯基。例如:
近年发现另一类吡喃香豆素，属五环含萜结构，以bruceol为代表。
1.2.3.27,8-吡喃骈香豆素类
7,8-骈香豆素类以邪蒿内酯为代表，含氧基常见连于C-5或C-6上，例如：
近年从前胡属植物根中分离得到一系列角型二氢吡喃骈香豆素化合物，它们为凯林内酯（khellactone）的一酰化或二酰化衍生物，其中有的具有显著的冠状动脉扩张作用。
1.2.4 其他香豆素类
这是一类α-吡喃酮环的C-3 , C-4位上有取代基的香豆素，以及香豆素的二聚体等。
1.2.4.1 3-或4-苯代衍生物
除3-苯代和4-苯代外，也有以3,4-苯骈的结构存在。例如:
异甘草香豆素胀果香豆素甲
（isoglycycoumarin）（inflacoumarin A）autumnariniol
R1 R2
花椒内酯（xanthyetin）H H
美花椒内酯（xanthoxyletin）OMe OH
鲁望菊内酯（luvangetin）H OMe
枸橘内酯（poncitrin）OMe
R1 R2
邪蒿内酯（seselin）H H
5-羟基邪蒿内酯（5-hydroxyseselin）OH H
去甲布拉易林（norbraylin）H OH
5-甲氧基邪蒿内酯（5-methoxyseselin）OMe H
布拉易林（braylin）H OMe
1.2.4.2 4-氧代衍生物
4-氧代香豆素常以-OH或-OMe取代存在，4-氧代也可与3-苯代同时存在于结构中。4-羟基和3-苯代两者尚能构成一类称为香豆草醚类（coumestan）化合物，如最近我国学者张金生等从中药旱莲草中分离得到一系列蟛蜞菊内酯( wedelolactone)衍生物，其中包括新化合物异去甲蟛蜞菊内酯。
蟛蜞菊内酯( wedelolactone) R=CH3 异去甲蟛蜞菊内酯
去甲蟛蜞菊内酯( demethywedelolactone) R=H (isodemethywedelolactone) 新生霉素（novobiocin）则是4,7-二羟基香豆素的含N糖苷，为链霉菌的代谢产物，用作抗菌素。
4-OH尚可与3位的异戊二烯单位链形成一类新的prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物，如最近从多伞阿魏中分离得到多种此类化合物。4-OH也可在3,4位构成一类色原酮香豆素，如存在于远志属植物Polygala fruticosa中的fruitnone A。
Poiygala-fruticosa type sesquiterpenoid derivative fruitnone A
1.2.4.3 胡桐内酯类
胡桐内酯类(calanolide)是近年从藤黄科(Guttiferae)胡桐属(Calophyllum L.)植物中分离得到的一类香豆素，这是一类新的非核苷型HIV-I逆转录酶抑制剂。其基本结构为4-烷基(甲基或丙基)或苯基取代的双吡喃骈香豆素，胡桐属中这类
香豆素可分为三种类型，即偕二甲基可在C环(如calanolide A) ,或在D环(如pseudocordatolide C)，或D环未成环(如callophylloide)。分自Calophyllum lanigerum var.austrocoriaceum的（+）-calanolide A是该类活性结构的代表物。
（+）-calanolide A （+）-pseudocordatolide C 海棠果内酯
Callophylloide
1.2.4.4二聚体类
Dicoumarol是早在1914年就被发现具抗血小板聚集活性的双香豆素，其后不少新二聚体相继被发现。既有简单香豆素之间相连，也有吡喃香豆素之间以线一线型或线一角型相连。连接方式既可以是直接相连，也可以是通过氧、亚甲基或某一结构单位相连。连接的位置也不尽相同，但较多的是一个香豆素的C-8与另一香豆素的C-3，C-5，C-6，C-8直接相连，也有如dicoumarol以C-3—CH2—C-3，形式连接。
1.3 香豆素理化性质
游离香豆素通常为结晶固体，具芳香气味，有一定熔点，能随水蒸气挥发或升华。香豆素不溶或难溶于水，但可溶于石油醚、苯、乙醚、氯仿或乙醇等溶剂中。
1.3.1 荧光
荧光是香豆素的一个特有物理性质，在紫外光下，常显蓝色荧光。通过荧光人们很易辨认出它们的存在。当C-7位引入羟基后，可使荧光增强，即使在可见光下，也能观察到荧光。一般羟基香豆素遇碱后，荧光会加强，有的可使荧光变色，7-羟基香豆素加碱后，荧光可从蓝色变绿色。一般非经基取代基或羚基醚化后，可使荧光减弱，并转为紫色，呋喃香豆素的荧光较弱，且在苯环上具有两个
dicoumarol
烷氧基取代的呋喃香豆素自身带有黄色，在紫外光下可变为褐色。
1.3.2与碱反应
1.3.
2.1 内酯环的开裂
香豆素用热稀碱液处理，其内酯环可缓慢水解开裂，成为顺邻羟基桂皮酸盐而溶解成黄色溶液。如再酸化，生成的游离顺邻羟基桂皮酸极不稳定，可闭环重新内酯化，得到原来的香豆素。若香豆素长时间放置在碱液中，则顺式盐可转变为反式盐，此时再酸化，就不再内酯化而可得稳定的反邻羟基桂皮酸。
香豆素的内酯开环反应可用来与其他植物成分的分离，先使香豆素在碱液中开环溶解，然后用乙醚提取除去其他成分后，再酸化使香豆素沉出。
香豆素的C-8侧链的适当位置上如有羧基、环氧、双键等基团，就会阻碍内酯环的恢复，从而得到的是邻羟基桂皮酸的衍生物，据此曾被用于结构研究。1.3.2.2侧链酯基水解
处在苄基碳上的香豆素侧链酯基极不稳定，易被碱水解。
例如，（+）-cis-凯林内酯二元酯，其C-3',C-4'为顺式结构，碱水解时，处于苄基的4，-酯基经水解后，可生成顺式和反式两种异构化的醇，而C-3'-酯基在稀碱条件下可保留。这一反应对鉴定凯林内酯类香豆素的构型极为有用。
1.3.3 与酸反应
香豆素受酸作用，可进行多种反应，包括醚键开裂、环化、烯键水化、羟基脱水、环氧开裂、酯基消去等。
1.3.3.1 烯丙基醚的开裂
不少香豆素常含有异戊烯基(prenyl) 或法呢基（farnesyl）等成醚结构，其中均存在烯丙基醚部分，当在温和的酸性条件下，短时微热，就能水解成酚羟基。
1.3.3.2 烯键水化
在酸催化下，香豆素分子侧链中的双键可被水化，导入羟基。例如，高毒性
的黄曲霉素B
1经酸催化加水可生成低毒性的黄曲霉素B
2
，这一反应提示酸处理
有可能是被污染食品去毒的一种方法。
2. 香豆素的生成与鉴定
2.1 植物资源中香豆素的提取与纯化
2.1.1 提取
石油醚对大多数含氧香豆素的溶解性并不好，但可用以除去其他脂溶性成分，对以后的处理十分有用。
乙醚虽可溶解多数香豆素，但能溶出其他脂溶性成分也多，特别当用叶为原料时，则常与叶绿素、蜡质等混溶在一起。W . Steck和B. K.Bailey曾报道一个除去叶绿素等脂溶性成分的有效方法。例如，圆当归的新鲜叶子中含有众多呋喃香豆素，它们常与叶绿素等混溶于沸甲醇中，此时，可将其滤液调节成60%甲醇水溶液，用正己烷洗涤两次以除去叶绿素和其他脂溶性物质。正己烷洗液可用60%甲醇水液反萃取一次，并入所要的甲醇液中。浓缩甲醇水溶液，然后用乙醚萃取，即可回收得香豆素。
也有在开始时不先除去脂类和蜡，而是将含香豆素的植物原料用丙酮提取，提取液浓缩至原体积的1/3，过滤除去析出的焦油，丙酮蒸于后，残渣溶于氯仿上柱分离，此时可先用己烷洗脱以除去脂类和蜡。
2.1.2 分离纯化
香豆素的分离纯化方法，可分为两大类：一类是经典法；另一类是目前常用的色谱法。
2.1.2.1 经典分离法
(1) 内酯分离
内酯分离(lacton separation)是早期分离香豆素的一个常用方法。通过香豆素的内酯环在碱性条件下能够水解开环，酸化后又能闭环的特性而与其他成分分开。
此法简单易行，缺点是某些结构的香豆素可阻碍内酯环的恢复或闭环时会发生异构化。
(2)分步结晶
分步结晶(fractional crystallizartion)是早期曾被广泛应用的分离手段。可单独使用也可结合分步沉淀(fractional precipitation)进行。由于大多氧代香豆素在石油醚中的低溶解度，因此在香豆素的乙醚萃取液中，逐步加人石油醚，可使不同溶解度的香豆素分步沉出。
(3)真空升华和水蒸气蒸馏
对于耐热稳定的香豆素，高真空升华是一种简便的纯化方法，但需注意加热有可能会诱导分子重排或降解。例如，受热可导致某些香豆素分子中的异戊烯氧基长链失去而形成酚羟基。水蒸气蒸馏也曾被用来分离某些相对不稳定易分解的酚性香豆素。例如，花椒内酯就是利用水蒸气蒸馏与其他香豆素成分分开。2.1.2.2 色谱分离法
色谱是目前应用于香豆素的一种最普遍而有效的分离和纯化手段，其中以柱色谱和薄层色谱用得最多，通常几种色谱手段的配合或反复使用，往往能取得分离和纯化的较好效果。
（1）吸附剂的选择
由于香豆素结构易变，故对柱色谱的几种常用吸附剂应有所选择。
①碱性氧化铝常会使香豆素分子发生降解，故必须慎用。一般酸洗过氧化铝和中性氧化铝分离效果较好，但酸性氧化铝对羟基香豆素吸附力很强，有时难以洗脱。
②硅胶是目前使用最普遍的吸附剂，常用的混合洗脱剂有己烷一乙醚、己烷—EtOAc、石油醚—EtOAc、石油醚—Me2CO等。近年不少新化合物都是利用硅胶柱色谱为主分离得到。应注意硅胶的酸性可使某些具有邻二醇基侧链的香豆素产生频哪醇—频哪酮（pinacol- pinacolone)重排，从而形成次生产物。
③其他用于柱色谱吸附剂尚有聚酰胺、活性炭、十八烷化硅胶、Sephadex LH-20及大孔树脂等。它们也常与硅胶柱配合使用，Sephadex LH-20作为分子排阻色谱，常用于最终产物的纯化。例如，两者原难以分离的蟛蜞菊内酯和去甲蟛
蜞菊内醋即利用Sephadex LH-20才分离成功。
(2)不同色谱方法的配合使用
近年使用不同压力下的制备性液相色谱如flash色谱，LPLC、MPLC和HPLC 等对结构相近的香豆素的分离和纯化起了很大作用。分析型HPLC是发现微量香豆素的一个极为有效的手段。此外，近年发展的毛细管电泳法也已用于香豆素的分析。
减压液相色谱(VLC)常用于植物粗提物的初步分离。例如，从芸香属植物Eriostemon myoporoides中分离得到7个新的倍半萜型香豆素就是先经硅胶VLC 粗分然后再经离心P- TLC细分而得。
香豆素的薄层色谱(TLC)展开剂常用的有EtOAc-己烷，EtOAc-CHCl3等，其斑点可在UV下观察荧光。P-TLC常用于对己烷部分分离的香豆素做进一步分离。CTLC和OPLC在香豆素分离中，既可以其为主，也可配合其他色谱使用。
2.2 人工化学合成香豆素
合成香豆素的关键步骤是形成吡喃酮环。方法上可以先制备好所需取代基的酚再构成吡喃酮环，也可以先制成香豆素母核，然后进一步修饰。
2.2.1简单香豆素的合成
吡喃酮环的经典合成反应主要有Perkin反应和Pechmann缩合反应。Perkin 反应由邻羟基苯甲醛与乙酐和乙酸钠在180℃下加热，可生成吡喃酮环而得香豆素母核。此法的缺点是得率很低。
Pechmann反应则避免采用邻经基苯甲醛为原料，如7-羟基香豆素可由间苯二酚与苹果酸经硫酸在120℃加热而得。此法缺点是不少酚类不起这一反应，呋喃香豆素类也不能用此法制取，因为呋喃环对酸过于敏感。
近年来，已报道了不少改进简单香豆素的合成方法来提高生产率，如Ishii 等将4-甲氧基水杨醛与H3P+-CH2-CO-OC2H5在氩气下于二乙基苯胺中回流加热15 min,即可得产率高达95.2%的7-甲氧基香豆素。如用水杨醛为原料，同样反应回流4h，所得香豆素的89.2%产率也大大超过上述Perkin法43.3%的产率。
Pakinkar等则报道一些天然香豆素的一步合成法，此方法的机理是将一个所需结构的酚类在多磷酸（polyphosphoric acid, PPA)溶液中使其邻、对位碳连到对甲氧基桂皮酸侧链的双键碳上，环化形成香豆素的内酯骨架后，再脱去原来酸中的甲氧基苯。
2.2.2 呋喃香豆素的合成
呋喃香豆素的合成方法很多，常用的是以7-羟基香豆素或其衍生物按生源途径进行侧链环化，如7-羟基-8-烯丙基香豆素经臭氧化成邻羟基苯乙醛结构（85%），再在多磷酸(PPA)中经100℃加热10 min，即可定量地得到白芷内酯。
补骨脂内酯可相似地从7-羟基-6-烯丙基香豆素为原料按上法合成。有关补骨脂内酯及其类似物的各种合成法已有E.Bisagni进行了综述。
2.2.3 吡喃香豆素的合成
邪篙内醋的合成，可将7-羟基香豆素先与2一氯一2一甲基丁一3一炔形成1,1一二甲基炔丙基醚结构(88%) ,然后在N ,N一二乙基苯胺中回流经重排得到邪篙内酯（85%）。
线型吡喃香豆素如构桔内酯的合成可由含有苯二氢吡喃-4-酮（chromanone)结构的香豆素经硼氢化钠还原。所得的醇再在新鲜熔融的硫酸氢钾中经升华脱水而成。
2.2.4 其他香豆素的合成
近年来，不少具有生理活性的天然香豆素被人工合成，如具有抗HIV活性的calacrolide A的合成研究已有不少报道，包括(±)-calanolide A的全合成及其光学活性物的合成。我国学者林国强等则首次合成光学活性的双香豆素(+)和
(﹣)-isokotanin A，徐嵩等基于香豆素类化合物能抑制某些癌细胞，采用药物并合原理，设计以香豆素为母体，合成一系列取代于C-6或C-7的具有第三代维甲结构(二苯乙烯结构)的新香豆素。又如最近报道合成了一系列新的3-溴-4-甲基-7-甲氧基-8-氨基香豆素的衍生物，用于体外抗肿瘤活性的筛选等。
2.3 香豆素的波谱鉴定
结构已知的香豆素常可利用色谱分析数据，经与标准品对照即可确定，特别是目前色谱与波谱联用技术的发展，如LC/UV/MS等在线分析，无需分离得到纯品即可检出。对未知新化合物目前仍需离线分离取得一定量的样品，以便进行结构鉴定和活性测试。无论是在线或离线，波谱手段仍然是当前鉴定香豆素最有力的工具。
2.3.1 紫外光谱
香豆素的紫外光谱（UV)很容易与色酮（chromone)的相区别，尽管两者差别仅碳基在吡喃酮环上的位置不同，但色酮的λmax一般在240~250 nm(lgε 3.8)呈强吸收，而香豆素在这一区域却吸收最弱。
2.3.1.1 简单香豆素
（1）烷基取代
一般甲基引人香豆素后对香豆素的最大吸收波长的位移影响很小，但不同取代位置仍有差别（表2-1）：
表2-1
香豆素结构苯环吸收λmax (lgε) /nm 吡喃酮环吸收λmax (lgε) /nm
香豆素母核
3-Me取代
5-，7-，8-Me取代
长链烷基(本身无发色性质)取代274(4.03)
不变
红移
311 （3.72)
稍微蓝移
不变
无明显变化
（2）氧代基团
绝大部分香豆素在C-7都带有氧取代基，一般在香豆素母核中引羟基会使主要吸收带红移，移动后的新吸收带的位置取决于该羟基与发色系统共扼能力的大小（表2-2）。
表2-2
香豆素结构λmax (lgε) /nm
7-OH,7-OMe，7-β-D-glucosyloxy 5,7-二O-；7,8-二O-
6,7-二O-
5,6,7-三O-
6,7,8-三O--217和315~330(-4.2),240和255(~3.5)(肩或弱峰)
吸收类似7-O-取代，但250~270(3.8—3.9)与之相比稍强
~230和340~350（呈两个最大吸收)，~260和~300(3.7~3.8)(两个强度几相等)
325~330(呈最大吸收，潜图与5,7-二O-相近)
335~350(呈最大吸收，漪图与6,7-二0-十分近似)
（3）诊断试剂
4-，5-或7-羟基香豆素成盐后，其酚氧离子可与吡喃酮的羰基形成电子离域，故在碱性介质中，其UV谱的最大吸收将明显红移，且强度增加，如7-羟基香豆素，其长波带可从325nm(lgε 4.15)移至372nm(lgε 4.37)，而6-和g-羟基香豆素在碱性中虽也红移，但强度下降。
如碱性试剂改用乙酸钠，由于乙酸钠为弱碱，只能使酸性较强的羟基5-OH,7-IH离子化，如7-羟基-6-甲氧基香豆素的λmax可从344nm移至391nm，且强度增加，而6-羟基-7-甲氧基香豆素的λmax则从347nm仅移至350nm，几乎不变，且强度明显下降。
谱带位移也可应用其他无机试剂作结构诊断，如氯化铝可与邻二羟基香豆素络合而形成大小不等的红移；7,8一二羟基香豆素瑞香内醋仅红移7nm而6,7一二羟基香豆素七叶内酯可红移达28nm，从而可与5,7-二羟基香豆素相区别。2.3.1.2 呋喃香豆素
线型呋喃香豆素补骨脂内酚的紫外光谱可显示四个吸收区：λmax(lgε)为205~225nm(4.06~4.45)、260~270nm（4.18~4.26）和298~316nm（3.85~4.13）。它很易与角型呋喃香豆素白芷内醋相区别，因在线型系统中的特征吸收242~245nm 和260~270nm在角型中就不存在。
补骨脂内酯的C-5或C-8单氧取代物，彼此也可经UV区别，前者在~268 nm 的吸收峰，在后者就不存在；前者在310 nm的吸收，在后者则出现在~300 nm。
2.3.2 红外光谱
香豆素的几个常用的红外吸收频率如下：
2.3.2.1 C-H伸缩振动
在呋喃香豆素的3025~3175 cm-1区内，可见两个或二个弱至中等强度的吸收带，可归属于吡喃酮、苯、呋喃环的C-H伸缩振动。
2.3.2.2 C=O伸缩振动
①香豆素与色酮这两类化合物可用C=O伸缩振动加以区分，前者在1700~1750cm-1，后者则在~1650cm-1。
②香豆素中吡喃酮羰基的伸缩振动一般在1700~1750' cm-1，其实际数值很大
中为1742~1748 cm-1，在CHCl3中为1735~1737 程度上取决于测定条件，在CCl
4
cm-1，如制成糊、膜、片，则为~1720 cm-1。
③补骨脂内酯的C-5连有OR，其C=O吸收（石蜡糊中）高于1720cm-1，如C-8连有OR，则低于1720 cm-1。
④吡喃香豆素的C=O在1717~1730 cm-1显示一强吸收带，而二氢吡喃香豆素则移至1735~1750 cm-1。
⑤7-O或6-O香豆素苷的C =O吸收一般低于1700 cm-1。
⑥吡喃酮C =O的伸缩振动可因形成分子内氢键而移动，如3-芳基香豆素在芳基的C-2’上存在游离OH可与C =O形成内氢键而使C =O吸收处在1600~1680 cm-1。双香豆素dicoumarol的C=O处于1660 cm-1也可归因于分子的两半之间存在较强的分子内氢键。
2.3.2.3 C=C骨架振动
香豆素一般在1600~1660 cm-1区域内有三个强吸收带，可与色酮相区别，因后者的吸收一般简单得多。
呋喃香豆素除有~1540和~1600 cm-1的芳香吸收带外，在1613~1639cm-1区内的一个强而尖锐的吸收可归因于呋喃环的C= C伸缩振动。
2.3.2.4 其他吸收
呋喃香豆素在1088~1109cm-1和1253~1274 cm-1区内的两个吸收带是呋喃环的特征C-O伸缩振动，而在740~760和870~885 cm-1区内的带则分别归于呋喃C-H键的面内和面外的弯曲振动。IR也可用以区分香豆素中所含2‘-羟基异丙基二氢呋喃和3'-羟基-2'，2'-二甲基二氢吡喃这两种异构体，前者叔醇羟基的弯曲振动和C-O的伸缩振动分别在1410cm-1和1149 cm-1；后者仲醇羟基的相应峰则在1295 cm-1和1090 cm-1。
2.3.3 核磁共振谱
核磁共振谱是目前鉴定香豆素结构最有效的工具，不少解析规律已被归纳总结。
2.3.3.1 1H-NMR
（1）环上质子
①H-3和H-4的化学位移(δ)和偶合常数(J)
i.在CDCL3中的δ6.1~6.4和7.5~8.3的一对d峰，J=9.5Hz，分别提示为吡喃
酮环上的H-3和H-4，如溶剂为DMSO-d6，则H-3和H-4的δ分别为7.8~8.1和8.1~8.3。与其他芳H的δ值相比，一般H-3处最高场，而H-4处最低场。ii.绝大部分天然香豆素的C-7具有氧代基团，可使H-3高场位移~0.17ppm，这是由于氧代基团释放电子，导致C-3电子密度增加，H-3受屏蔽之故。如C-5氧代，虽也有类似效应，但较弱，因电子释放形成的邻醌型电荷分布不及C-7氧代形成的对醌型为稳定。
iii.C-5无氧代基团，则H-4一般处于δ7.5~7.9范围，如C-5有氧代基团或烷基取代，则H-4因迫位(peri)效应而低场位移~0.3 ppm。
②H-5、H-6和H-8的化学位移(δ)和偶合常数(J)
i.对7-O代香豆素，H-5和H-6因邻位偶合，按理应为一对d峰，但由于H-6
尚与H-8存在间位偶合，加上两者的化学位移相近，信号往往重叠，故实际上一般H-5为δ7.38(1H)的d峰(J=9Hz)，处于较低场，而H-6和H-8为δ
6.87（2H)的m峰，处于较高场。苯环上的这三个芳H信号常处于H-3(最
高场)和H-4(最低场)这一组d峰信号之间。
ii.H-5被氧代，H-6与H-8可形成一对J=2Hz的d峰，如d峰中任一氢被碳取代，则另一质子信号就变为单峰。由于H-6与H-8的化学位移相近，一般单从δ值往往难以区分，但仔细观察，可看到H-8尚与H-4存在着J=0.6~1.
0Hz的远程偶合。
iii.当C-8存在-R或-OR基，则H-6与H-8无间位偶合，可见H-5和H-6为一对d峰(J=9.0Hz)，H-5处于较低场(δ 7.3)，H-6处于较高场(δ 6.8)。
iv.7-O，6-R二取代香豆素的氢谱易与7-O，8-R取代的相区别，前者的H-5和H-8分别为δ~7.2和δ~6.7的单峰，而后者，则H-5和H-6形成一对d峰。
（2）环上取代基
天然香豆素中环上取代侧链最常见除甲基、乙基外，就是异戊烯基及其衍生物，它们可直接连于芳环或经氧形成醚键。常见的氢谱数据如下：
①Ar一Me：δ 2.45~2.75
Ar一OMe：δ 3.8~4 .4
②
异戊烯基(3-甲基-丁-2-烯基)：
2Me（不等价) δ1.6~1.9(s)，也可能因烯丙偶合，其中一个或两
个Me显示J~1Hz的裂分
=CH δ 5 .1~5.7(t，br，J=7Hz)
Ar—CH2δ 3.3~3.8(2H，d，J=7Hz)
Ar—O—CH2δ 4.3~5.0(2H，d，J=7Hz)
③
1, 1-二甲基烯丙基：
2Me δ 1.5( 6H，s)
=CH2 δ 5.1(2H，m)
=CHδ ~6.25（1H，dd，J=18，10Hz）
④
2,3-二羟基异戊基：
Me H a H b、H c
δ：1.1~1.3（s） 3.3~5.0（dd） 2.4~3.5（dd）（dd）
⑤
1,2,3，-三羟基异戊基：
Me H a H b
δ：1.1~1.4(s) 3.0~3.8(dd) 5.0~5.5(1,2-threo，d，J=6.5~8.0Hz；1,2-erythro，s，br. ) （3）呋喃香豆素和吡喃香豆素
未取代的呋喃环易通过H-2’和H-3’的一对烯质子的d峰(J~2.5Hz)来识别，一般H-2’的δ为~7.5~7.7；H-3’的δ为~6.7(线型)或~7.0(角型)。H-3’的d峰常因存在五键的远程偶合(J~1Hz)而加宽，在线型中，H-3’是与H-8远程偶合；在角型中，H-3'是与H-6远程偶合。
吡喃环中C-2'上的两个同碳Me形成一个δ~1.45的6H单峰，C-3’和C-4’上的两个烯质子呈一对d峰。J=10Hz，H-3’中心为δ5.3~5.8；H-4’中心为δ6.3~6.9。
（4）二氢呋喃香豆素和二氢吡喃香豆素
区别羟基异丙基二氢呋喃结构(1)和羟基二甲基二氢吡喃结构(2)是鉴定天然香豆素中常会遇到的问题。
在结构1中H-3’亚甲基和H-2'次甲基组成了A2X系统，给出了很易判断的2H的d峰和1H t峰；在二氢吡喃结构2中，H-4’亚甲基和H-3’次甲基则构成ABX系统，表现为2Hm峰和1Ht峰。
1和2中的羟基经乙酰化后(仲醇易反应)，两者的次甲基质子信号都向低场位移，对1，H-2’位移~0.25PPm；对2, H-3’位移可达1. 2 ppm，可用以区别这两种不同的羟基。此外，利用DMSO为溶剂，由于溶剂的强氢键缔合，降低了羟基质子的交换速率，因此，2中的仲羟基可因与H-3’的偶合而显d峰，而1中的叔羟基则为单峰。
（5）远程偶合
①5J 偶合。除补骨脂内酯的H-3’与H-8间以及白芷内酯的H-3’与H-6间存在远程偶合外，H-4与H-8间也存在5J =0.4~0.8Hz的远程偶合。这一偶合在低兆周核磁共振谱中，可见H-4的d峰高度比H-3的有所下降。
②4J偶合。线型二氢呋喃香豆素中的H-3’和线型二氢吡喃香豆素中的H-4’均属苄基质子，它们均能与H-5存在4J的远程偶合。这种4J远程偶合也可被利用对某些香豆素的结构鉴定。例如，从thamnosmin的H谱中，可见δ7.23的H-5信号相当宽，提示存在着某种远程偶合，当照射H-5去偶，δ4.07的dd 峰变为d峰，J= 2.0 Hz，提示环氧上的两个质子处于反式，被去偶的苄基质子与H-5之间存在4J = 0.65的远程偶合。
thamnosmin
（6）NOE
①利用NOE可证明香豆素中某些不饱和侧链的几何异构。例如，利用NOE鉴定murralongin侧链中双键的立体构型，当照射δ 2.42的苄基甲基，使之饱和，可见在δ 10.24的醛基质子信号强度增加25%~30%，从而证明醛基质子与苄基甲基空间靠近，即双键的两个Me处于反式。此外，两个Me与7位OMe 均无NOE，进一步表明共扼的醛基侧链系统与香豆素环不处于共平面。
murralongin
②NOE对苯环四取代的香豆素的结构鉴定特别有用。例如，利用NOE确定枸橘内酯中OMe所在位置。当照射δ 3.82的OMe使之饱和后，可见吡喃酮环上的H-4和吡喃环上的H-4’的信号强度分别增加9%和13%，表明OMe必靠近H-4和H-4’而应位于C-5，同时进一步证明吡喃环为线型稠合。
枸橘内酯
4-取代-2-氨基噻唑的合成研究任重而道远 2-氨基噻唑及其衍生物由于有着广谱抗菌杀菌的生物活性，近年来被广泛应用于工业生产和药物研发等多个领域。其中，4-取代-2-氨基噻唑化合物常常作为医药、染料等的合成中间体，包括第三、四代头孢菌素的合成，应用十分广泛，具有重要的价值，其合成方法也一直受到广泛的关注，但仍然是任重而道远。 4-取代-2-氨基噻唑化合物的经典合成方法是由Hantzsch[1]提出的。合成中以硫脲为原料，与α-卤代酮在溶剂中反应，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物。硫脲与卤代酮也是2-氨基噻唑的合成底物。 但是该方法存在的问题是，反应时间较长，大量使用挥发性有毒有机溶剂，且产率较低。同时α-卤代酮在制备时需要与卤素发生取代反应，如果底物中含有碳碳不饱和键，就会与卤素发生加成反应受到破坏，因此传统的4-取代-2-氨基噻唑合成方法对于含有碳碳不饱和键的底物通常是不适用的。 针对挥发性有毒溶剂问题，张秀芹[2]等人进行了改进，用无溶剂法合成了2-氨基噻唑-4-甲酸。同样以硫脲为原料，先与溴代丙酮酸乙酯在无溶剂条件下先合成2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，然后经碳酸钾-甲醇溶液皂化反应，最后通过调节pH得到目标化合物。
此方法产率和效率有所提高，两步收率达到75%，产物的结构和纯度也均符合要求。但仍然存在不适合含有碳碳不饱和键的底物的问题。 章国林[3]等人开发了一种新的适用于碳碳不饱和键的方法。烯烃叠氮类化合物在醋酸钯的催化下与硫氰酸钾发生反应，其摩尔比为20:1:60，反应温度为80°C，反应12小时，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物，反应过程如下图所示： 该方法所用催化剂用量很少，经济高效；反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；大部分产物收率在55%以上，对底物含有碳碳不饱和键的情况同样适用，克服了传统方法的缺点，但反应物具有一定的毒性，且产率不高。
含喹啉基团的金属有机化合物的合成 【摘要】：本文主要的研究内容包括：1)以8-氨基喹啉和它的衍生物8-氨基喹哪啶为原料,合成了几种锆的金属有机化合物；2)以8-氨基喹哪啶和苯乙酮、苯甲醛为原料,讨论合成其缩合产物。3)以芴和邻甲基苯腈为原料,合成了含芴基团的中性化合物。具体内容在以下四章介绍：第一章介绍了乙烯聚合催化剂的研究现状和前景。第二章分别以8-氨基喹啉、8-氨基喹哪啶为原料,合成了硅甲基取代氨基氢的锂合物2b8-NLi(SiMe3)-2-CH3-C9H5N和2b’8-NLi(SiMe3)-C9H5N,2b.2b’与二甲基氨基腈和苯甲腈进行加成反应,得到2c{[8-NC(Ph)N(SiMe3)(2-R-C9H5N)]Li}2,2f{[8-NC(N(Me)2)N(SiMe3) (2-R-C9H5N)]Li}2,2f{[8-NC(N(Me)2)N(SiMe3)(C9H5-N)]Li)2.以2c,2f,2f为配体分别与无水四氯化锆反应,得到了不含苯腈的金属配合物2d,和含有二甲基氨基腈的金属配合物2g,2h。通过用NMR和X-射线单晶衍射等手段对化合物进行了表征。并对2h进行了催化活性分析。第三章以8-氨基喹哪啶为原料,与苯乙酮和苯甲醛进行缩合反应得到了缩合产物,并就其平行反应进行了实验和分析。另外,以8-氨基喹啉为原料,通过二氯二甲基硅烷进行自身桥连反应,桥连后与四氯化锆反应得到金属化合物,通过用NMR手段对化合物进行了表征。第四章以芴和邻甲基苯腈为原料合成的配体4b经由二倍水解之后得到了含芴基团的胺基中性配4c(C13H8)C(CH3Ph)NH2。所得化合物采用NMR对其结构进行了表征。【关键词】：8-氨基喹啉芴金属化合物合
中药学专业毕业环节 文献综述 论文题目香豆素衍生物的合成 姓名 学号 班级 指导教师
二O一五年三月
1 香豆素概述 香豆素母核为苯骈α-吡喃酮，环上常有取代基，根据取代基的类型和位置可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。 1.1 简单香豆素 简单香豆素是指仅在苯环上有取代，而且7位羟基与其6位或者8位没有形成呋喃或吡喃环的香豆素。取代基可以是羟基、甲氧基等。如伞形花内酯、当归内酯、七叶内酯都属于简单香豆素。 1.2 呋喃香豆素 呋喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成呋喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成呋喃环时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型呋喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成呋喃环时时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。 1.3 吡喃香豆素 吡喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成吡喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成吡喃环时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型吡喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成吡喃环时时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。 1.4 其他香豆素 不属于以上三类的香豆素皆属于此类。主要是指α-吡喃酮环上有取代的香豆素化合物和香豆素的二聚体、三聚体等。 2 香豆素的性质及应用 香豆素广泛存在于各种植物、动物、微生物中，于19世纪20年代第一次从零陵香豆中分离获得[1]。随着分离、分析技术、合成方式和研究手段的进步，人类对香豆素的了解逐渐加深，提取与合成也趋于方便、高效、快捷。至今，人们已可从自然界分离或人工合成香豆素其衍生物共计1200余种[2]。由于其结构简单、易合成、具有多种良好的生物活性等优点，被广泛用于香料、医药、农药等
氨基噻唑衍生物的合成及用途 2-氨基噻唑 2-氨基噻唑，黄色片状固体。微溶于冷水、乙醇和乙醚，蒸馏时易分解。分子中的氨基可与酰氯、酸酐、磺酰氯等进行酰化反应，其衍生物N-乙酰基化合物熔点208℃。可进行重氮化反应，生成的重氮盐可转换成Cl-、Br-、CN-、NO2-等基团的化合物。与硫酸反应，在5位引进磺酸基。用α-氯乙醛与硫脲反应制取。是合成2-取代噻唑的重要中间体。 1简介 结构式 中文名称：2-氨基噻唑 中文同义词：2-氨基-1,3-硫氮杂茂;2-氨基-1,3-硫氮唑;2-氨基噻唑;2-噻唑胺;2-氨基噻唑,97%;氨噻唑;2-胺噻唑;阿巴多 英文名称：2-Aminothiazole 英文同义词： 1,3-Thiazol-2-amine;2-Amino-1,3-thiazole;4-Thiazolin-2-onimine;Abadol ;aminothiazol;Aminothiazole;cp1585;RP 2921 CAS号：96-50-4 分子式：C3H4N2S 分子量：100.14 EINECS号：202-511-6 Mol文件：96-50-4.mol 2物理性质 熔点：91-93 °C(lit.) 沸点：117 °C (15.002 mmHg) 闪点：117°C/15mm 储存条件：Hormones 水溶解性：100 g/L (20 oC) Merck：14,479 BRN：105738 白色或浅黄色结晶。溶于热水，稀盐酸和20%硫酸中，微溶于冷水、乙醇和乙醚。2-氨基噻唑为白色或淡黄色的结晶,从苯和石油醚混合溶剂中析出结晶,其熔点为93℃。在0.4kPa下蒸馏不分解。2-氨基噻唑溶于热水,微溶于冷水、乙醇和
氨基糖苷类抗生素配伍禁忌 药物学上将具有两个或两个以上的氨基糖分子并有配糖链相互连接的一类抗生素，统称为氨基糖苷类抗生素。这类药物是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。由于它们在化学结构上颇为相似，都具有氨基糖甙结构，所以它们的药物作用、用途及不良反应等方面有多种共同之处。 目前，临床上常用的氨基糖苷类抗生素有：链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素等。在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。 因此，使用时应予以高度注意。 1.强利尿药氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如呋喃
苯酸、利尿酸等)联用能加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。 2.红霉素红霉素在长期大量及静脉快速滴注给药 时也可发生耳毒性作用。因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。合用需慎重。 3.头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ、洁霉素、二性霉素B、右旋糖酐等氨基糖苷类抗生素与上述药物联用可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。 4.乙醚、地西泮、肌松剂氨基糖苷类抗生素与这些药物合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。 5.碱性药氨基糖苷类抗生素与碱性药(如碳酸氢
钠、氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。 6.一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类 抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。 胃复安不能与解痉药合用 胃复安又名灭吐灵，有促进胃蠕动、加快胃内容物排空、改善胃功能及止吐等作用，用于治疗各种原因引起的恶心、呕吐、腹胀、嗳气、胆汁反流等症状。常用解痉药有阿托品、胃疡平，可缓解胃肠平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。
2-甲基-8-取代喹啉的合成与应用 喹啉是一类非常重要的杂环化合物,广泛应用于农药,医药,染料,颜料等的合成和开发。近年来,喹啉类衍生物应用于抗癌,抗HIV病毒等药物的开发以及用于有机电致光材料的合成。这类化合物的开发具有十分重要的意义。 本文以巴豆醛为原料,与苯胺类衍生物分别在氯苯、盐酸或硫酸介质中合成了2-甲基喹啉、2-甲基-8-氯喹啉、2-甲基-8-溴喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、2-甲基-8-喹啉羧酸和2-甲基-8-甲氧基喹啉等2-甲基喹啉类衍生物。并分别以它们为原料对2-甲基-8-氨基喹啉的合成进行了详细的研究；最后以2-甲基-8-羟基喹啉为原料合成了Lavendamycin类似物。1)2-甲基-8-取代喹啉的合成以苯胺和2-取代苯胺为原料与巴豆醛反应,合成了2-甲基喹啉、2-甲基-8-氯喹啉、2-甲基-8-溴喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、2-甲基-8-喹啉羧酸和2-甲基-8-甲氧基喹啉等喹啉类衍生物。 合成工艺中以18%盐酸代替氯苯为介质,使用方便,降低了生产成本,收率由57%左右提高至85-96%。工艺路线新颖、反应条件温和,易于控制,成本较低,具有很好的可行性和操作性。分别研究了以邻硝基苯胺与巴豆醛反应制取2-甲基-8-硝基喹啉再经还原制2-甲基-8-氨基喹啉；2-甲基-8-氯喹啉和2-甲基-8-羟基喹啉在亚硫酸铵催化下与28%氨水发生亲核取代反应制2-甲基-8-氨基喹啉；2-甲基-8-羟基喹啉在Pd催化下与氢气和氨气作用制备2-甲基-8-氨基喹啉；上述研究均取得一定成果但结果未达预期目标,最后以2-甲基-8-溴喹啉为原料在乙酰丙酮铜、碳酸铯和乙酰丙酮的催化下在N-甲基吡咯烷酮中与25%氨水反应得到目标产物,收率74.0%,产物经1HNMR. IR和MS确证。 2) Lavendamycin类化合物的合成2-甲基-8-羟基喹啉为原料,经硝化、氢化
香豆素及其衍生物的应用研究进展 香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物, 在芸香科和伞形科植物中存在最多,其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科植物, 少数来自微生物。香豆素的母核为苯骈A- 吡喃酮, 90%以上的香豆素7- 位有羟基和醚基。根据环上取代基及其位置的不同, 香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等等。由于香豆素及其衍生物具有抗肿瘤、降血压、抗菌等多方面的活性以及良好的光学特性等优点, 被广泛应用于各个领域。极具特色的优良特性,受到了国内外学者的关注, 其应用研究已成为热点。1 香豆素及其衍生物在各个领域中的应用 1. 1 医药领域 香豆素及其衍生物具有明显的生物活性, 对人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗癌等多种药理作用; 最新研究发现, 香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最为成熟, 在治疗血拴方面, 临床用药有苄丙酮香豆素(华法令)、醋硝香豆素、新抗凝( sintrom) 和双香豆素。它们的共同结构是4- 羟基香豆素, 作用和用途也相似, 通过抑制凝血因子在肝脏的合成起到抗凝血作用, 仅是所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同而已。其中,华法令在胃肠道吸收快而完全, 在国内外应用最为广泛; 小剂量苄丙酮香豆素钠对风湿性心脏病合并左心房血栓患者进行抗凝溶栓治疗, 临床效果较好。在骨科上, 华法令治疗马舟骨病, 缓慢持久、用法简便、价廉和有效的解毒方面优于其他抗凝剂; 通过曲克芦丁香豆素片在骨科上的应用观察, 发现香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用, 能较好地针对肿胀的成因, 起到很好的消肿作用。另外, 在治疗晚期前列腺癌方面, 新双香豆素对己烯雌酚导致显著高凝固状态形成血栓栓塞的现象有一定的减轻作用。香豆素类衍生物也是重要的医药中间体, 如4-羟基香豆素, 是一类抗厌氧菌类药物, 是用于生产双香豆素、新抗凝, 华法林等抗凝血药物。7 - 羟基- 4- 甲香豆素能松弛奥狄氏括约肌, 具有较强的解痉、镇痛作用, 同时也能温和、持续地促进胆汁分泌,加强胆囊收缩和抗菌作用, 具有明显的利胆作用, 用于利胆药物的合成。7- 乙酰氧基- 4- 甲基香豆素是人工合成具有抗艾滋病病毒活性的香豆素类化合物calanolides的重要中间体, 用于生产抗过敏药色甘酸钠。 1. 2 香料领域 香豆素类衍生物使产品在使用时能散发出芳香气味。在洗涤剂中作为增香剂使用, 因其能掩盖喹啉、碘仿和酚类等气息而作为定香剂, 在电镀、橡胶、塑料等制品中可作为赋香剂和除臭剂; 香豆素类衍生物给人以新鲜、清新的感觉, 增加了产品的附加功能, 受到人们的青睐。随着不断的深入研究发现, 在食品和化妆品行业中, 含有的香豆素类化合物的调味剂和增香剂对人体有一定副作用。此外, 香豆素对人类的肝脏也有危害。因此香豆素类衍生物在食品和化妆品中的应用将受到严峻挑战。 1. 3 染料领域 由于香豆素荧光染料具有极高的荧光效率和Stokes位移大等优异的特点, 成为近几年来有机荧光染料研究的重点之一。香豆素类荧光染料是荧光染料中重要品种(表1), 主要用作荧光溶剂染料、荧光有机颜料和激光染料, 具有发射强度高、色泽鲜艳、荧光强烈等特点。1. 4 分析领域 香豆素类荧光因为苯并吡喃酮结构, 具有荧光量子产率高、Stokes位移大、光稳定性好等优点, 是荧光传感器分子设计中的优秀候选荧光团。以香豆素为基础的荧光传感器在阳离子(表2) (碱和碱土金属离子, 过渡金属离子)、阴离子和中性分子(表3)的识别检测中得到广泛应用。其中, 由于阴离子半径大、电子云密度低、溶剂化强烈和几何构型多样等因素, 使得阴离子荧光传感器的设计并不如阳离子荧光传感器那样受到人们的关注。
一、2-氨基苯并噻唑的合成研究进展 2-氨基苯并噻唑是一类具有多种生物活性的杂环类化合物，如临床用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的利鲁唑（Figure 1-1，A）就属于2-氨基苯并噻唑类化合物；化合物B即夫仑替唑（Frentizole），具有抗病毒、驱肠虫及免疫抑制等活性；N-酰基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 C 可以抑制HIV 病毒；N-芳基取代的2-氨基苯并噻唑化合物 D 具有较强的抗癌活性。2-氨基苯并噻唑还广泛用于抗菌、抗病毒、抗炎；治疗帕金森病、糖尿病等药物的研发中。因此，2-氨基苯并噻唑在药物化学中占有非常重要的地位。 （一）氧化分子内环化 芳基硫脲分子内氧化环化反应合成2-氨基苯并噻唑即Hugerschoff反应。1901年，Hugerschoff报道了在氯仿介质中液溴可以使芳基硫脲发生分子内的环化反应得到2-氨基苯并噻唑。Hugerschoff反应为氧化环化，氧化剂的作用是使硫原子转化为亲电中心，进攻富电子的芳环。早期使用的氧化剂大都是液溴，不仅毒性大，腐蚀性强，也不易操作。此后，不断有改进的Hugerschoff反应报道。 2003 年，Alfonzo D. Jordan 用稳定性好固态的苄基三甲基三溴化铵代替（BnNMe3Br3）液溴，成功实现了苯基硫脲的分子内环化得到相应的2-氨基苯并噻唑。该反应可以在室温下进行，以醋酸或二氯甲烷作为反应介质效果最好，BnNMe3Br3用量为 1 当量。但是，间位取代基的苯硫脲环化产物有区域异构体，即会同时生成5-位取代和7-位取代的2-氨基苯并噻唑（Scheme 1-1）。 （二）C-H活化分子内环化 与芳基硫脲氧化分子内环化法合成2-氨基苯并噻唑相比，C-H活化分子内环化不需要强氧化剂，反应条件相对温和。2009 年，RobertA. Batey 报道了钯催化的苯基硫脲分子内环化反应。该反应以四（三苯膦）钯和二氧化锰为催化体系，乙腈作为反应介质，在氧气的作用下反应4.5小时（Scheme1-2）。吸电子基取代的苯基硫脲比给电子基取代的产率高。该反应也有很好的区域选择性，当间位取代的苯基硫脲反应时，活化的是取代基的对位（即苯基硫脲的6-位）C-H 键，得到的是5-位取代的2-氨基苯并噻唑。当硫脲基的两个间位（3-位和5-位）同时被取代时，几乎不能得到相应的产物。邻位取代基只有是氟或氯时才能得到相应的2-氨基苯并噻唑。反应的机理可是以二价钯启动，Pd2+首先与苯基硫脲中的硫
摘要 喹啉为无色液体。能与醇、醚及二硫化碳混溶，易溶于热水，难溶于冷水。具吸湿性，能从空气中吸收水分，至含水22%，能随水蒸气挥发。异喹啉又称苯并吡啶，无色结晶，能与多种有机溶剂混溶，溶于稀酸；具吸水性，碱性较喹啉强；有类似茴香油和苯甲醚气味。综述部分喹啉，异喹啉天然产物的合成以及化学合成的研究进展，并对其现存问题和发展方向进行分析和展望。 关键词 喹啉；应用 1 喹啉类化合物的合成 1.1煤焦油提取法 在萘油加工过程中，稀硫酸洗涤萘油时所产生的废酸中就溶有硫酸喹啉，一般含量约为20%，用二甲苯做萃取剂，抽提掉废酸中的中性油类后，用氢氧化钠中和游离酸，中和后粗喹啉进行精馏处理。 1.2 Skraup法 将苯胺和甘油的混合物与硝基苯和浓硫酸一起加热，即可得到喹啉，该法是目前工业化生产主导方法，可以通过选择不同的芳香胺和取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够制取各种取代的喹啉和含有喹啉的稠环化合物。如2-甲基喹啉、3-甲基喹啉、4-甲基喹啉多用该法生产。 1.3 Doebner-Von miller法
用芳香胺与一种醛类在浓盐酸存在共热，可以加入氧化剂，也可以不加，则生产相应取代喹啉，如2-甲基喹啉、2-苯基喹啉、2，4-二甲基喹啉、2-苯基-4-羧基喹啉等可以采取该法生产。 1.4 Combes法 将芳香胺与β-二羰基化合物在酸性环境中进行缩合，可以得到喹啉环，如羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产。 2 喹啉类产物的应用 世界上喹啉生产与消费主要集中在美国、日本、西欧等工业发达国家和地区 ,许多公司采用煤焦油提取方法生产精喹啉 , 也有部分公司采用化学合成方法生产多种喹啉的衍生物。近年来关于含有喹啉结构的新型医药、农药和染料开发比较活跃。我国喹啉的提取与研究开发较早, 目前有一定数量供应国内市场,其中精喹啉和异喹啉生产主要采用从煤焦油提取而得。另外还有部分化学试剂公
噻唑类杂环化合物的合成及应用研究进展常子钊201414020049 摘要噻唑环是一类重要的含氮硫杂原子的五元芳杂环, 其特殊的结构使得噻唑类化合物在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示出巨大的开发价值, 受到广泛关注。本文结合近几年文献系统地综述了噻唑类化合物的合成方法及其在医药、农药、材料、生物染色剂和超分子化学领域应用研究进展。 关键词噻唑杂环化合物合成应用 1.合成方法 含有噻唑环的化合物具有广泛的药理学活性，对其合成方法和结构的修饰研究已成为热点。合成含有噻唑环的小分子化合物库，从中筛选出具有生理活性的药物，是近年来药物化学的一大热点，倍受化学家们的关注。大量文献报道了噻唑及其衍生物的合成方法，本文将对各合成方法进行简要概述。Ueno[1]利用负载在聚合体上的羟基磺酰氧基碘苯与酮或醇反应得中间体，中间体再与硫代酰胺缩合得到噻唑类化合物(图1)。 Goff 和Fernandez[2]利用缩氨酸联结反应将4-腈基苯甲酸固定在含有氨基的脂上，再将腈基转化为硫代酰胺，再与α-卤代酮反应得到2,4-二取代的噻唑，最后用三氟乙酸的水溶液进行解离(图2)。
Kodomari 等[3]报道了负载在二氧化硅上的硫氰化钾和负载在三氧化二铝上的醋酸铵合成2-氨基噻唑衍生物。该反应体系的α-溴代酮与负载在二氧化硅上的硫氰化钾反应得到α-硫氰化酮，α-硫氰化酮再与负载在三氧化二铝上的醋酸铵应得到2-氨基噻唑衍生物(图3)。 2 医药领域的研究与应用 噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值, 至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病, 为保障人类健康发挥着重要作用. 噻唑类化合物相关医药研究工作众多, 较为活跃, 在抗细菌、抗真菌、抗结核、抗癌、抗病毒、消镇痛、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。 . 2.1 抗细菌类噻唑化合物 抗细菌药物是临床上使用最广泛的抗感染药物之一, 已有大量的药物用于临床, 如人工合成抗菌药(喹诺酮类、磺胺类等)和抗生素(青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类等). 然而, 近些年来耐药性成为全球性的问题, 耐药菌株频发严重且病原体耐药性增强, 如 2010 年暴发的“超级细菌”、“致命大肠杆菌”使现有所有药物疗效低, 导致细菌感染死亡率增加, 给人类的健康带来了严重的威胁, 迫切需要开发出新型结构的抗菌药物. 大量文献显示唑类化合物如研究最深入的三唑、咪唑、咔唑以及易于合成且活性较好的唑等在抗细菌领具有良好的发展潜力. 噻唑作为三唑、咪唑、唑等的电子等排体成为抗菌药物研发的新成员, 也是最为活跃的领域之一, 尤其是 2-氨基噻唑作为其他活性基团的电子等排体可以改善脂溶性和药代动力学性质 迄今已有众多含噻唑环的抗细菌药物如头孢地尼(8, Cefdinir) 、头孢布烯(9, Ceftibuten) 、头孢甲肟 (10, Cefmenoxime)、头孢唑肟钠(11, Monosodium salt)等用于临床, 对革兰阳性菌具有较好的抑制作用, 尤其是对革兰阴性菌的抑制作用更为优越. 在治疗细菌感染方面发挥着重要作用. 噻唑类抗菌药物的广泛使用, 导致病原体耐药性的频发, 迫切需要开发新结构噻唑类化合物. 含有金刚烷结构的噻唑类衍生物 12 对革兰阳性细菌、革兰阴性细菌和真菌有强的抑制活性. 尤其是抑制微球菌、金黄色葡萄球菌和沙门菌
羟氯喹 羟氯喹（Hydroxychloroquine）为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，作用和机制与氯喹类似，但毒性仅为氯喹的一半。本品也有抗炎、调节免疫、抗感染、光滤、抗凝等作用。 外文名 Plaquenil 用途 控制疟疾临床症状 临床应用 片剂为口服给予。成年人（包括老年人）首次剂量为每日400mg，分次服用。当疗效不再进一步改善时，剂量可减至200mg维持。如果治疗反应有所减弱，维持剂量应增加至每日400mg。应使用最小有效剂量，不应超过6.5mg/kg/日（自理想体重而非实际体重算得）或400mg/日，甚至更小量。儿童应使用最小有效剂量，不应超过 6.5mg/kg/日（根据理想体重算得）或400mg/日，甚至更小量。年龄低于6岁的儿童禁用，200mg片剂不适合用于体重低于35kg的儿童。每次服药应同时进食或饮用牛奶。
羟氯喹具有累积作用，需要几周才能发挥它有益的作用，而轻微的不良反应可能发生相对较早。如果风湿性疾病治疗6个月没有改善，应终止治疗。在光敏感疾病时，治疗应仅在最大程度暴露于日光下给予。 不良反应 1.视网膜变化 可发生视网膜色素沉着变化和视野缺损，但罕见。早期停用本品后这些病变是可逆的。如果进一步发展，即使停止本品后仍有加重的危险。视网膜病变的患者早期可能没有症状，或者伴有旁中心暗点，中心周围环形缺损，颞侧缺损和异常色觉。 2.角膜的变化 有角膜变化的报道包括角膜水肿和混浊，可以无自觉症状或可引起诸如光晕、视力模糊或畏光。这些症状可能是暂时的或停药后会逆转。由于调节功能异常导致的视力模糊是剂量依赖的，也可能是可逆的。 1.在开始使用本品治疗前，所有患者均应进行眼科学检查。检查包括视力灵敏度、眼科镜检、中心视野和色觉等。此后，应每年至少检查一次。 2.视网膜病变与药物剂量有很大相关性，在每日最大剂量不超过6.5mg/kg体重情况下，发生视网膜损害的风险低。但超过推荐的每 日剂量将会大大增加视网膜毒性的风险。有下列情况的患者，眼科检查的频次应该增加：
喹啉及其衍生物开发与应用 喹啉又称苯并吡啶，系萘状含氮杂环化合物，为无色高屈光液体，有特殊刺激性味道，属于中等毒性，毒性为LD50460mg/kg，联合国编号：2656，国际海运危规页码：6246，在生产与运输过程中，应避免皮肤污染，注意呼吸道防护等，喹啉在医药和染料工业有着重要应用。 合成与应用文献报道喹啉合成路线有多条，其中工业化合成路线主要有， 一、煤焦油提取法，在萘油加工过程中，稀硫酸洗涤萘油时所产生的废酸中就溶有硫酸喹啉，一般含量约为20%，用二甲苯做萃取剂，抽提掉废酸中的中性油类后，用氢氧化钠中和游离酸，中和后粗喹啉进行精馏处理，理论上需要40块塔板的精馏塔可获得含量80%左右工业喹啉，工业喹啉进一步提纯则需要80块塔板的精馏塔精馏。 二、是Skraup法，将苯胺和甘油的混合物与硝基苯和浓硫酸一起加热，即可得到喹啉，该法是目前工业化生产主导方法，可以通过选择不同的芳香胺和取代的α,β-不饱和羰基化合物，能够制取各种取代的喹啉和含有喹啉的稠环化合物。如2-甲基喹啉、3-甲基喹啉、4-甲基喹啉多用该法生产。 三、是Doebner-V on miller法，用芳香胺与一种醛类在浓盐酸存在共热，可以加入氧化剂，也可以不加，则生产相应取代喹啉，如2-甲基喹啉、2-苯基喹啉、2，4-二甲基喹啉、2-苯基-4-羧基喹啉等可以采取该法生产。 四、是Combes法，将芳香胺与β-二羰基化合物在酸性环境中进行缩合，可以得到喹啉环，如羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产。 世界上喹啉生产主要集中在美国、日本、西欧等工业发达国家和地区，我国也有一定数量的喹啉生产，主要采取煤焦油提取法，如鞍钢化工厂、上海宝钢公司、石家庄焦化厂等。喹啉是一种重要的精细化工原料，主要用于合成医药、染料、农药和多种化学助剂。 医药工业，许多喹啉化合物都是重要医药中间体，而且近年来许多含喹啉环的新型药物被不断开发出来，喹啉本身最初也是从抗疟药物奎宁经过蒸馏而得到。主要应用合成抗疟药物，如补疟喹、磷酸氯喹、磷酸伯胺喹和胺酚喹啉等；解热镇痛药物辛可芬；局部麻醉药物盐酸地布卡因；抗阿米巴病药喹碘仿、氯碘喹啉、双碘喹啉等；抗菌素药物克菌定；由喹啉环及其他杂环可以合成扑蛲灵和克泻痢宁；许多取代喹啉N-氧化物都是重要药物，如4-氨基-5-硝基喹啉N-氧化物有抑制肿瘤生长的左右，甲基喹啉N-氧化物和它的4-硝基-3-氯喹啉衍生物都具有显著的抗细菌和抗真菌药效，美国新开发的强抗菌剂Utibid就是一种喹啉酮化合物。 染料工业，以喹啉及喹啉衍生物可以合成酸性染料黄3、直接黄22、溶剂黄33和Palanil 黄3G，这些品种都是黄色染料的主导品种；喹啉类花青染料目前仍是彩色照相的重要光敏物质，不同数量的喹啉环组成，可使光的敏感区域从紫外光到红外光或其中任意一段；喹啉经过硝化、还原得到氨基喹啉，主要用于纺织品染色辅助剂和毛发、毛皮染色剂。食品饲料添加剂工业，喹啉氧化可以得到烟酸，烟酸是一种重要的维生素，可以合成多种烟酸系药物，如烟酸胺、强心剂、兴奋剂等，除了合成多种药物外，还广泛应用作食品和饲料添加剂，近年来国内烟酸发展非常迅速。 农药工业，喹啉许多衍生物为重要的农药品种，如7-氯喹啉N-氧化物可作为谷物种植中阔叶杂草的除草剂；取代8-氨基喹啉具有植物性毒素活性，可以制备除草剂；由N-取代的二硫化氨基甲酸的喹啉酯制得除草剂，活性可与2,4-D相比较，而且毒性和残留性较低；氨基甲酸的喹啉酯、喹啉-8-羧酸衍生物及其盐都具有较好杀虫性能；8-羟基喹啉的铜盐是非常有效的杀菌剂。 抗氧化剂，大多数含喹啉环的抗氧化剂都是1,2-二氢喹啉的衍生物，多种1,2-二氢烷基喹啉都是国内外早已生产与应用的优良抗氧剂，可以作为抗臭氧化剂、防老剂应用于橡胶加工
2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第2期, 166～174 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 166～174 从文献报道看, 噻唑并嘧啶类化合物主要有三种类 噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶和噻唑并 d]嘧啶. 其通式如下: * E-mail: he1208@https://www.doczj.com/doc/7011881066.html, Received October 20, 2005; revised April 2, 2006; accepted June 8, 2006. 国家973计划(No. 2003CB114400)和国家自然科学基金(Nos. 20072008, 20372023)资助项目.
No. 2 梁英等：噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展 167 噻唑并[3,2-a ]嘧啶 噻唑并[4,5-d ]嘧啶 噻唑并[5,4-d ]嘧啶 综合近20年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从噻唑环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即以此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1 噻唑并[3,2-a ]嘧啶类化合物的合成 1.1 从噻唑环出发 1.1.1 含1,3-二羰基的化合物与2-氨基噻唑在醇或酸作用下关环 1987年, Mishina 等[10]以2-氨基噻唑与α,β-不饱和羰基酯反应, 在乙醇中回流生成5,6,7-三取代的噻唑并[3,2-a ]嘧啶(1), 收率56% (Scheme 1). Scheme 1 Scheme 1中R 1, R 2均为吸电子基团, 这有利于与R 1相连的C 进攻噻唑环上的N 而关环. 1989年, 叶方臣等[11]研究发现5-双甲硫基亚甲基- 2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六烷与2-氨基噻唑发生加成-消除反应生成6位为羧基的噻唑并[3,2-a ]嘧啶-5-酮2, 2进一步脱羧生成3, 两步收率都很高 (Scheme 2). Scheme 2 反应中, 通过消去丙酮分子而关环. 1995年, Takenaka 等[12]在甲酸-五氧化二磷作用下, 用2-氨基噻唑与乙酰丙酮反应, 生成物再用高氯酸处 理, 生成噻唑并[3,2-a ]嘧啶的高氯酸盐4 (Eq. 1). 此反应无溶剂, 可用水洗, 收率较高(74%). 2003年Dierrari 等[13]用1,3-二酮与2-氨基噻唑反应, 生成环外有双键的噻唑并[3,2-a ]嘧啶化合物5 (Eq. 2). 此反应为一加成-消除历程, 收率85%. 1.1.2 二取代或三取代羧酸酯烷烃与2-取代噻唑在一定条件下反应关环 1995年Kutyrev [14]用2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷反应, 在溴苯中回流7 h 生成化合物6, 收率61% (Eq. 3); 而用苯并2-氨基噻唑与三羧酸酯甲烷或乙烷反应, 反应 5 h 收率52%～ 55%. 1996年, Solvatore 等[15]从2-溴代噻唑出发, 制得了8位N 取代的化合物7, 这些物质证明具有潜在的抗HIV-1的活性(Scheme 3). Scheme 3 2001年, Stoelting 等[16]对这一方法进行了改进, 合
《天然产物化学》 课程作业 题目：香豆素类化合物 关键词：香豆素结构性质制备吸收代谢应用 食品学院2011级研究生 农产品加工与储藏专业
香豆素类化合物 1. 概述 香豆素研究概况 香豆素(cornn arin)是具有苯骈a-吡喃酮母核的一类天然化合物的总称，在结构上可以看作是顺邻羟基桂皮酸失水而成的内酯。其具有芳甜香气的天然产物，是药用植物的主要活性成分之一。在结构上应与异香豆素类(isacoumarin)相区分，异香豆素分子中虽也有苯并吡喃酮结构，但它可看做是邻羧基苯乙烯醇所成的酯。如下分子结构图所示： 顺式邻羟基桂皮酸香豆素异香豆素 香豆素类化合物可以游离态或成苷形式广泛的存在于植物界中，只有少数来自于动物和微生物，其中以双子叶植物中的伞形科（Umbelliferae），芸香科（Rutaceae)和桑科(Moraceae)含量最多，其他在豆科（Leguminosae)、木犀科(Oleaeeae)、茄科(Solanaceae)、菊科(Compositae)和兰科(Orchidaeeae)中也较多。研究表明，香豆素类化合物具有明显的药理活性，如抗HIV、抗癌、对心血管的影响、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。， 近年来，随着现代色谱和波潜技术的应用和发展，发现了不少新的结构类型，如色原酮香豆素（chromonacoumarin)，倍半萜类香豆素(sesquiterpenyl coumarin)，以及prenyl-furocoumarin型倍半萜衍生物等。此外，也发现某些罕见的结构，如香豆素的硫酸酯、无含氧取代如3, 4, 7-三甲基香豆素和四氧取代的香豆素。在香豆素的多聚体上，尚发现混合型二聚体，如由香豆素与吖啶酮、喹诺酮或萘醌等组成的二聚体。 在分离和鉴定手段上，不少新方法、新技术近年也被应用。例如，超临界流体被用于提取；多种制备型加压(低、中、高)和减压色潜被应用于分离；毛细管电泳应用于分析；在结构鉴定上，2D-NMR被普遍采用及负离子质谱的使用等。 在合成上，近年也报道了不少更简便，得率更高的方法，包括某些一步合成法。 在生物活性上，近年也取得了不少进展，如分离得到一系列能抑制HIV-1
【习题】 一、名词解释 1．香豆素 2．吡喃香豆素 3．木脂素 4．异羟肟酸铁反应 5．苯丙素 二、填空题 1．苯丙素类化合物是指基本母核具有的天然有机化合物类群，狭义地讲，苯丙素类包括、、等结构类型。 2．香豆素类成分是一类具有母核的天然产物的总称，在结构上可以看作 是脱水而形成的内酯类化合物。 3．香豆素类化合物根据其母核结构不同，一般可分为、、、、五种结构类型。 4．分子量较小的游离香豆素多具有气味和，能随水蒸气蒸馏；游离香豆素类成分易溶于、、、等有机溶剂，也能部 分溶于，但不溶于。 5．在紫外光照射下，香豆素类成分多显荧光，在溶液中荧光增强。7位导入羟基后，荧光，羟基醚化后，荧光。 6．游离香豆素及其苷分子中具有结构，在中可水解开环，形成溶于的。加又环合成难溶于的而沉淀析出。利用此反应特性，可用于香豆素及其内酯类化合物的鉴别和提取分离。 7．木脂素分子结构中常含有、和等官能团，因此分别呈现各官能团的化学性质。 8．木脂素类根据其基本碳架结构不同可分为多种结构类型，而异紫杉脂素属于类；牛蒡子苷属于类；连翘苷属于类；五味子醇属于类。 三、判断题 1．丹参素属于木脂素类成分。 2．木脂素类化合物大部分具有光学活性。 3．所有香豆素都有荧光。 4．香豆素是由反式邻羟基桂皮酸环合而成的内酯化合物。 5．具有内酯结构的化合物，均可与异羟肟酸铁反应，生成红色配合物。 6．香豆素多具有芳香气味。 7．木脂素类化合物多数是无色结晶，可升华。 8．紫外光谱可鉴别香豆素、色原酮和黄酮类化合物。 四、选择题 (一)A型题(单项选择题) 1．下列类型化合物中，大多数具有芳香气味的是 A．黄酮苷元B．蒽醌苷元C．香豆素苷元 D．三萜皂苷元E．甾体皂苷元 2．下列化合物中，具有升华性的是 A．单糖B．小分子游离香豆素C．双糖 D．木脂素苷E．香豆素苷 3．天然香豆素成分在7位的取代基团多为 A．含氧基团B．含硫基团C．含氮基团
南华大学教案
第四十一章 氨基糖苷类抗生素 【药物发展史】 由于青霉素类对G-菌感染所致疾病无能为力，人们开始研发对这类细菌有效的药物。 1943年，Waksman 从灰链霉菌发酵液获得链霉素，是最早用于临床的氨基糖苷类抗生素。 1957年，日本梅泽滨夫从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。 【药物分类】 天然氨基糖苷类 来自链霉菌属：链霉素、卡那霉素、新霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单胞菌属：庆大霉素、西索米星、小诺米星、福提米星 半合成氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星、异帕卡星、阿贝卡星 第一节 氨基糖苷类抗生素共性 一、来源化学相似 氨基苷类抗生素是由链霉菌和小单孢菌产生以及人工半合成的一类抗生素，均呈弱碱性。由二个或三个氨基糖分子和非糖基部分的苷元通过氧桥连接而成。呈碱性，在碱性环境中不易分离，抗菌作用增强，盐容易溶于水，性质稳定。 23 5R 1 4 氨基糖+ 氨基环醇（苷元） 二、体内过程相似 1. 吸收: 化学结构中有多个氨基或胍基的有机强碱，水溶性大而脂溶性小，口服难吸收，胃肠道
吸收<2%。口服后药物浓度低，仅用于肠道感染和肠道消毒；肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min 达到峰浓度。为避免血药浓度过高而导致不良反应，一般不主张静脉给药 2.分布:除链霉素外，血浆蛋白结合率低（<10％）； 主要分布于细胞外液（如胸、腹腔液及心包液等），而在组织细胞内药物浓度较低；在耳淋巴液（浓度与用药量成正比，其半衰期较血浆的长5～6倍）和肾皮质中浓度高（肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍，半衰期平均可达112～693h）；可透过胎盘屏障，孕妇禁用；不易透过血脑屏障 3.代谢排泄:不被代谢，约90％的原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。即使停药，尿药浓度仍可维持有效水平数天，有利于尿路感染治疗，碱化尿液可增加抗菌效果。半衰期2-3小时 三、抗菌作用和机制相似 静止期快速杀菌药 抗菌谱 1.需氧G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用；包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用；对G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌效果差 2.G+球菌：耐药金葡菌：有效；链球菌：无效 3.结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.MRSA和MRSE：有效 5.肠球菌、厌氧菌：无效 抗菌特点 1.对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）：细菌对氨基甙类抗生素的摄取是一个需氧耗能的主动转运过程，而厌氧环境此过程不能进行。 2.有浓度依赖性（峰浓度）：杀菌效率与浓度相关 3.在碱性环境中抗菌作用增强 4.抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验一般是1～3h，体内PAE试验更长 5.首次接触效应（FEE） 抗菌机制:可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到细菌抑制。细菌需要恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能。 1.抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）
香豆素类化合物的研究进展（天然药物化学课程论文） 2015年1月10日
香豆素类化合物的药理及毒理作用 摘要：香豆素类化合物广泛分布于植物界中，存在于芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中，在动物及微生物代谢产物中也有存在。香豆素的生理活性多种多样，具有镇痛抗炎、抗艾滋病、抗肿瘤、抗氧化、降压、抗心律失常等多种药理作用。香豆素类化合物分子量较小，合成相对简单，生物利用度高，近年来的研究发现，香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属和位点特异性，这与其代谢途径和CYP2A6 酶的多态性有关。另外，毒性作用还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反应。由于香豆素及其衍生物结构的特殊性，其药理及毒理作用成为国内外持续研究的热点。 关键词：香豆素，药理，毒理，进展 1 药理作用 1．1抗肿瘤作用 杨秀伟等应用人鼻咽癌细胞株 KB 和人白血病细胞株 HL－60筛选40种香豆素类化合物对其生长的抑制作用。结果显示马栗树皮苷、去甲基呋喃皮纳灵、前胡素和二氢山芹醇当归酸酯对人鼻咽癌细胞株KB细胞的生长有一定程度的抑制作用，且呈浓度效应关系;伞形花内酯和牛防风素对人白血病细胞株 HL－60细胞的生长有一定程度的抑制作用。周则卫等用蛇床子素给小鼠灌胃后观察抑瘤率和胸腺、脾指数及肝重量变化。结果表明蛇床子素体外和体内对实验肿瘤均有明显的抗肿瘤活性，而且在给药剂量下实验动物未出现任何毒性反应。蛇床子素对3种瘤谱均有明显的抑瘤效果并且对小鼠的肝、脾指数和胸腺指数几乎无影响;而阳性对照药顺铂组对小鼠的肝、脾指数、胸腺指数有着明显的损伤。结果显示蛇床子素有可能研制成为一种低毒、高效的抗肿瘤新药。 1． 2 抗氧化作用 天然和合成的一些香豆素类化合物具有良好的抗氧化和清除自由基的功能。文献报道，一些香豆素类化合物能够影响ROS的形成和清除，从而影响自由基介导的氧化损伤。许多研究表明这种天然的抗氧化剂具有多种药理作用，如神经保护、抗肿瘤、抗诱变和抗炎作用，这些作用均与其抗氧化活性有关。秦皮提取物中的香豆素类成分具有较好的清除自由基的活性，能够抑制 Fe 2 + 和抗坏血酸诱导的脂质过氧化作用。4-甲基香豆素类化合物通过氨基取代能够明显的抑制脂质过氧化反应，而原位的羟基和氨基取代的香豆素类化合物具有很强的抗氧化和清除自由基的能力。阿霉素在治疗肿瘤的过程中，由于氧化应激产生大量的自由基而发生心血管毒性作用，限制了其临床应用。4-甲基- 7. 8- 二羟基香豆素具有很强的抗氧化性，而且毒性低，与阿霉素合用能够降低治疗过程中产生的ROS，而不影响阿霉素对MCF7细胞的毒性。 1. 3 抗抑郁和中枢神经保护作用 研究发现对轻度抑郁的小鼠，补骨脂 Psoralea corylifolia 种子中的总呋喃香豆素具有良好的治疗作用，并有剂量依赖性。实验证明其抗抑郁作用是以氧化性应激系统、下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质 (HPA) 系统以及 MAO 等为介导的。天冬氨酸受体 (NMDARs) 与神经退化性疾病有关，Irvine 等报道 6- bromocoumarin- 3- carboxylic acid (UBP608) 是 NMDARs的负向酶变构调节剂，香豆素作为重组 NMDAR 调节剂，在对二者构效关系的研究发现，在香豆素环中，6， 8 位的溴或碘能增强其对 NMDAR 的抑制作用。香豆素可作为谷氨酸 N2 亚组的选择性抑制剂，应用于治疗神经退化性疾病，如神经痛、抑郁、癫痫。6- bromo- 4- methylcoumarin- 3-carboxylic acid (UBP714) 则能增强对 CA1 区海马体中磷酸合酶 NMDAR 的调控作用，同时还是亚基选择性 NMDAR增效剂的模板，用于治疗认知缺陷或精神分裂症。尚有研究表明香豆素具有抗惊厥和神经毒性作用，也有报道称以香豆素为骨架的氧杂环化合物可作为单胺氧化酶抑制剂，用于治疗帕金森综合征。 1． 4 抗炎作用