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注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(一)

1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。

答:从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。

2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢?

答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个。但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。

2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃

40min。?15min或116℃?2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121℃±2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃±2℃,灭菌30分钟”是否规范,“101℃±答:暂不说灭菌条件为“101℃

4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同的灭菌方式是否合适?

答:同品种10ml、20ml注射剂,可以采取相同的灭菌方式,但应进行热穿透试验,考察不同体积样品的热穿透是否有一致,同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。

5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,可能会与产品的质量,如有关物质、稳定性等方面有冲突,如何平衡这一矛盾?另外,国外上市的是粉针剂,国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究?

答:实际上,在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究,选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和(样品质量)理化指标的过程,在产品有临床需求的情况下,灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂,国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定,则可以采用与国外相同的粉针剂;如果主药不是对热、对水分不稳定,则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。

6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12,而不是F0≥8;还是只要达到F0≥8即可?

答:可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。

7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件?

答:不一定,要根据产品的稳定性确定,如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时,可能比较低温度,更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温,则可以降低温度,并保证微生物的残存概率小于10-6。

8、对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),应该直接进行无菌生产工艺的验证。

答:对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),首先应对采用的无菌工艺进行研究,是采用除菌过滤+无菌生产工艺,还是采用无菌组装工艺;然后再对无菌工艺进行验证。

9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证?

答:药品注册管理办法规定,申请人在申报“药品注册申请表”后,经药品审评中心审评符合规定的,通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查,现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性,同时抽取1批样品,并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可见,申报产品注册时,应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发,扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是

要证明在规定的工艺参数的范围内,工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此,在进行验证批生产前,应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。

10、在进行灭菌工艺验证时,一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边,这两者之间的温度差异有什么要求?是否应按校样标准,只允许±0.5℃的偏差?

答:一般来说:

a:灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据,然后对存在的偏差作修正;

b:验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头;

c:验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正,以便正常使用时达到较为准确的温度值。

目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(二)

11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌参数产品(比如灭菌温度和时间不同)的灭菌,那么在进行验证和再验证的过程中,如何进行热分布以及热穿透的验证设计?是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证?

答:一般来说,各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。

不同规格混合装载的灭菌,除非能够确认很多的相关内容,否则不推荐应用。

12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中,进行热分布、热穿透的验证时,如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时,找到的冷点在3次验证中可能不同,如果出现这种情况该如何处理?

答:一般来说,空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围,否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。

对于装载热穿透,大容量注射剂(LVP,>100ml)冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部,但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型,因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。

还有,容器的方向也会影响冷点的位置,当容器旋转或翻转时,可能不存在可辨别的冷点。

如果装载不变,容量相同,蒸汽穿透不存在阻隔等,冷点仍然无法重现,则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。

13、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同?

答:两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况,还不反映产品内的温度和热效益的情况,还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数,尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。

14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行?

答:满载热分布试验是用模拟样品进行。

15、如验证时的装载方式为半载或满载,在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证?

答:对于处于满载和半载之间的装载方式,建议使用模拟产品填充使其达到满载,从而确保生产时的装载方式与验证时一致。

16、热穿透试验怎么做?

答:热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的“最冷点”,并确认该点在预定的灭菌程序中

获得充分的无菌保证值,即菌种残余量≤10-6及各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤2.5℃。对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证,确认操作方法。例如:当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后,实际产品(溶液)内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟,因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致,将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。

17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念,是指实验室小批量样品吗?

答:热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品,不是实验室小批量样品。

18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗?如何选择?

答:微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。

19、灭菌前微生物污染水平的测定方法?

答:滤膜过滤法是最常用的方法。使用前应通过验证。

20.产品的微生物限度检测结果为0CFU,没有发现耐热微生物,那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证?

答:1)、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。

2)、根据提问者的问题,可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试,仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭,从而选择比较严格的过程控制,加上产品的初始菌数量控制,或者再加上除菌过滤工艺等等,然后选择生物指示剂进行灵敏度测试,测出平均含菌量N0,再进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试(若必需,对不同灭菌时间也要进行测试),寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数,在满足F0值在8~12之间的条件下,从而推算出D值。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(三)20080905 9:00

注:以下均为2008年度第一期讲习班(注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现予以发布,并就相关问题进行讨论与交流。]

21、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性(D值)的测试方法?

答:微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物,再将滤膜转移到固体培养基表面,培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量,保证足够的检出率(足量的过滤量)和可计数性(截留的微生物太多就没法计数了)。

每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试,而是所谓沸腾试验-一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中,进行水浴煮沸15分钟或更长时间,对该药液进行无菌检查,如阴性则通过,呈阳性,说明污染菌是耐热菌,则需要进一步测D 值。99%以上的检品是非耐热菌。

D值测定相当复杂,请参考《药品生产验证指南》(蓝皮书,国家药监局编)第三篇第三章第一节,有详细介绍。

22、怎样根据D值计算接种量?

答:芽孢接种量的计算:

Ni=10Do(lgNo+6)/Di

其中Ni为生物指示剂耐热孢子接种数量

No为预定产品中灭菌前污染微生物的限度

Do为污染微生物允许的最大D值

Di为生物指示剂耐热孢子在产品中的D值

23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品,如果灭菌前每批检测微生物限度,而微生物限度检测时间为72小时,而实际连续生产的生产周期远远短于72小时,其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗?

答:显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程,其目的不是用于对当批产品的中间控制。

该检查的意义主要有两项:第一,用于评价该批产品的无菌保证水平;第二,长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后,可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估,从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平,是否需要进行改进等。

24、请问微生物种类、数量研究的方法?所需的设备?如果采用残存概率法,是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定,如果引入将增加多少成本?作为大输液生产企业,采用残存概率法,是否要建立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平?

答:微生物污染的程度-即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行;微生物的种类即鉴别可以从以下几方面依次展开:1)通过肉眼观察菌落形态;2)镜检形态和运动性;3)一般生化试验:革兰氏染色或3%KOH试验;4)生化鉴定(即API试验)鉴别到种。

采用残存概率法时,应该检测产品灭菌前微生物污染水平,包括污染菌的煮沸试验(如100℃,15分钟)和微生物计数。

注射剂生产企业,微生物实验室是必不可少的,其基本功能应包括原辅料的微生物限度检查,产品灭菌前微生物污染量检查,产品无菌检查,细菌内毒素检查,生产环境动态检查(空气微粒、浮游菌和沉降菌计数)。有条件的实验室还可开展以下工作:微生物的鉴别试验(建议企业集团的中心实验室开展API鉴定),生物指示剂的标定(即D值测定,建议企业集团中心实验室开展该项工作)。

25. 对于过度杀灭法是否需要进行灭菌工艺验证?残存概率法的产品研发工艺研究与实际生产中验证有何区别?

答:当然需要验证,欧盟CGMP附录第83条: 所有的灭菌工艺都应验证。

残存概率法是灭菌工艺的设计,本身就需要验证确认。

26、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验?

答:过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数,微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10-6,故过度杀灭法可以不进行微生物挑战试验。

27、最终灭菌产品是否每个申请注册的品种都要单独进行设备验证?是否可以只进行一次设备验证,其它品种可以通用?设备验证资料是否可不附在品种验证资料中,只作为存档备查?

答:最终灭菌产品不一定每个申请注册的品种都要单独进行设备验证,如果注册品种采用相同的或更低的灭菌条件,可以只进行较高温度灭菌条件下的设备验证;针对品种灭菌条件的设备验证资料也应附在品种的验证资料中。

28、非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺可以计算出类似于F0值的数值吗?可以计算出SAL吗?具体规定是多少?

答:非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺不可以计算出F0值,但可以计算出SAL,具体可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。

29、关于培养基灌装试验,是针对生产线验证的,还是针对申报产品进行的(每个产品

都要灌装三批验证),请问:(1)生产线验证能否代替申报产品的灌装试验(同类品种)?(2)采用何种培养基,硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗?(3)GMP检查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验?

答:(1)培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如,如果产品是粉针剂,则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基,然后再灌装模拟产品的无菌粉末(如PEG无菌粉);如果无菌注射液或冻干粉针剂,则只需灌装液体培养基即可;如果包装的规格有2ml、5ml、10ml几种,则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验;如果包装的形式有西林瓶或者其他形式(如预充式注射器、安瓿),因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。

在具体工作中,考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证,包括生产设备、环境和人员操作等,所以,如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件,即瓶子最大,灌装速度最慢,人员最多,时间长于正常生产的时间等,则也可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验;如果不是最差条件,则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。

(2)一般采用广谱的培养基,能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长,如大豆胰蛋白胨培养基,厌氧培养基只在特殊情况下使用。

(3)只有在首次验证时,每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验,以后每年进行2次,每次进行1批次培养基模拟灌装试验即可。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(四)

30、培养基灌装试验中,培养基灭菌后、灌装前,再经滤膜除菌过滤,以观察滤器在消毒安装过程中的无菌效果,是否可行?

答:培养基灌装试验是对包括无菌过滤在内的所有步骤的无菌性保证程度的考察,推荐配制培养基后直接用于无菌过滤及随后的灌装过程,实际操作中要注意防止不溶性颗粒堵塞滤器。

31、培养基灌装试验年度再验证每年两次,每次几批?

答:对于某个产品的年度再验证,通常的做法是每年进行两次培养基灌装试验,每次一批。

32、中国药典2005年版无菌培养时间已变为14天,培养基模拟灌装后在两个温度的培养试验是否也需延长?

答:总培养时间不得少于14天,可以分成两个温度(22.5度和32.5度)各培养至少7天,也可以一个温度(22.5度)直接培养。

33、培养基灌装试验合格标准置信限为95%,染菌概率0.1%,请具体解释一下使用哪个统计方法,如何计算查表得出。

答:有关计算公式的详细说明,可参照国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品认证管理中心组织编写的《药品生产验证指南(2003)》(化学工业出版社)一书第258页。

有两种计算方法。一种是采用泊松分布的近似值计算公式,即

P(X>0)=1-e-Np>0.95

其中,P为置信限,N为模拟分装瓶数或批量,p=0.1%(污染概率)

另一种计算方法是更为精确的二项式计算公式,即

P(X>0)=1-(1-X)N

其中,P为置信限,N为模拟分装瓶数或批量,X= 0.1%(污染概率)

在书中的第259页,列有“可信限为95%时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与污染概率关系表”,可从该表查出模拟分装数量与污染数量的对应数值。

34、在讲义72页第59张片子中提到粉针剂、冻干粉针、小容量注射剂工艺验证的异同点中培养基灌装程序的差异主要是指什么,具体怎样做,起始点是哪里,从哪里开始到哪里结束?

答:对于无菌粉针剂,培养基灌装的形式有一些特殊性,如要准备模拟的无菌粉末,分装后用注射器将液体培养基加入瓶中;或将无菌培养基粉末分装,结束后用注射器加入无菌注射用水。但目的仍是考察整个无菌分装过程的无菌保证程度。

35、如何进行容器密封性验证?

答:容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点,如灵敏度较高、使用方便、检测迅速及低成本等。在产品有效期内,均可使用物理检测方法来确定包装完整性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状态。因此,在产品包装的研发阶段,应考虑采用微生物侵入试验,或采用经验证过的并且比微生物检测更为有效的物理试验方法,来检测产品包装的完整性。但是,对效期内产品的稳定性试验来说,因进行微生物侵入试验较为困难,故建议采用物理检测方法。微生物侵入试验是对最终灭菌容器/密封系统完好性的挑战性试验。在验证试验中,取输液瓶或西林瓶(小瓶),灌装入培养基,在正常生产线上压塞、压盖灭菌。然后,将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中,取出、培养并检查是否有微生物侵入,确认容器密封系统的完好性。同时,需作阳性对照试验,确认培养基的促菌生长能力。

36、在采用微生物浸泡法进行容器密封性验证时,为什么要事先去除铝盖,请问除去铝盖后,是不是只剩胶塞,那么在试验过程中会不会发生药液泄露而影响验证结果?

答:去除铝盖是为了造成一个更为严格的条件,讲课中以冻干粉针剂为例,通常容器内有较高的真空,不会造成漏液,试验者可根据自己产品的特点判断去除铝盖是否适用。

37、密封性验证中,如铝桶的验证,用培养基验证无法观察结果,是否有其他方法?

答:对于无菌原料的容器,建议尝试物理的方法,如盐水渗入法。

38、密封性验证一般每次取样量是多少,再验证的周期是多少?

答:可以从压盖线上从开始、中间、结束各取至少10瓶进行试验,起始验证应考察有效期内不同时间的密闭性,再验证一般一年可进行一次。

39、验证指南中对大输液产品的密封性验证有相关的要求,但对分装及冻干产品无要求,是否不需进行密封性验证?

答:对大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂均应进行容器密封性验证。

40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成?

答:容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同,安瓿一般采用物理测试方法,西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(五)

40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成?

答:容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同,安瓿一般采用物理测试方法,西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。

41.无菌过滤验证目前国内厂家能够做到什么水平?哪种水平是国家认可的?

答:根据国家局药品注册司于2008年1月10日发布执行的《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》(二)制备工艺第4点有关冻干粉针剂的要求,除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后过滤膜完整性测试、必要时尚需要进行滤膜的微生物截留量测试。

关于灭菌工艺验证工作目前正处于推进过程中,以上是基于目前的认识所提出的阶段性

的要求,还将随着对此问题的认知而不断完善。

42、对于滤膜的微生物挑战试验是否需对每一种特定产品进行?这部分试验既然交由生产商进行,对生产商资质是否有要求?即,如何判定供应商提供给我的检测报告是有效的?

答:如果不同产品对于过滤器的通透性影响是不同的,从而导致截留效率的不同,应该对分别进行微生物挑战试验,反之则不需要。

目前,没有对过滤器生产商的资质有法定要求,建议选择已通过行业认证的,其产品在国际国内广泛应用,质量有保证,信用度较高的生产商。所选择的过滤器供应商是否可信是基于药品生产企业对于自己所要生产的产品的了解以及对于过滤工艺的了解。过滤器生产商是否法定资质并不是最重要的,最重要的是药品生产企业是否清楚自己选择的过滤器适用于所生产的产品,过滤器的材质是否符合安全性的要求,符合制药的要求,药品生产企业是否清楚自己研发的过滤工艺是否有效。也就是说,只有自己真正理解了过滤的专业知识,了解产品和工艺,才能判定供应商检测报告的有效性。

此外,还可以到过滤器供应商那里亲眼看看检测过程,对供应商进行质量审计,这也有助于增强判断的准确性。

43、除菌过滤使用二个滤芯串联,是否孔径一致?如对主药成分有影响,如何解决?

答:串联的两个除菌过滤器,其滤膜孔径应一致,如果串联的两个除菌过滤滤芯是不同生产批号的,就更好。

如果滤膜对主要成分有影响,应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜,使其对主药成分没有影响。

44、请具体介绍一下过滤器完整性试验的测试方法,如“扩散流试验”。

答:过滤器完整性试验的测试方法应参照供应商说明书提供的方法。如果采用扩散流方法,请根据供应商说明书使用指定的介质润湿过滤器,再与扩散流法的专用仪器、压力气体(压缩空气或氮气)相连接,向过滤器提供供应商说明书确定的压力,专用仪器会自动打印出测试结果,表明试验通过还是不通过。

45、过滤器验证哪些是生产企业必须进行的?哪些是供应商提供的?

有的老师在讲课中提到“微生物挑战性试验由供应商做,以避免污染产品”,有的老师在讲课中提到无菌过滤器微生物挑战试验,应该在实际的生产参数下进行验证,且微生物截留试验必须在药液中进行,这似乎只能由药品生产企业完成。如何理解?如何进行此项试验更能保证验证的科学价值?

答:两者并不矛盾。过滤器生产厂家都应有自己的实验室,如Pall和Millipore,可以利用药品生产企业提供的药液,选择合适的过滤器并确定实际生产中的过滤参数,并在这些参数范围内进行微生物挑战试验。

46、过滤器使用前后起泡点测试中,使用以后是用注射用水冲洗后测试好,还是直接测试好?

答:起泡点试验需要保持过滤器的充分润湿,在过滤器选择和验证时就应确定润湿的介质)

47、起泡点试验与前向流试验,在过滤器的完整性试验中,是只需选择一种,还是必须两种都作?

答:选择一种即可,但应根据过滤器验证中确定的完整性试验的测试条件和标准进行)

48、如何补救吐温使滤膜孔径变大,以保证药品的安全性?

答:企业应将产品的成分和特性等资料提供给过滤器生产厂家,过滤器厂家根据产品特性选择合适的过滤材质并进行无菌过滤验证)

49、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况?非最终灭菌?最终灭菌?通常微生物检测需要4-5天,而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工

序。

答:在无菌药品生产过程中,不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺,尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间,但是通常不用等微生物检测的结果,可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后,可以根据检测结果采取相应的措施,如中间产品的检验结果合格,则产品可以继续生产直至最终方行,如中间产品的检验结果不合格,则产品不能放行。

50、生产环境的控制:(1)在生产过程中,无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开始前完成?(2)沉降碟需要暴露多长时间?(3)在讲义60页提到的无菌灌装区生产环境监控频率中测试项目“表面微生物”是指哪种检测项目,其内容和标准是什么,监测频率是否是每批一次呢?(4)动态沉降菌检测中,等结果出来已经是2-3天后了,如何根据结果进行判断?(5)压缩空气的微生物检测如何很好的进行?

答:(1)是,这样可以监测整个操作过程。(2)欧盟、FDA的要求是不超过4小时,目前我国的要求为30分钟,在新GMP修订时可能会考虑采用国际通行要求。(3)表面微生物测试是考察如墙面、地面、操作台面、设备等表面的微生物状态,一般采用接触碟或棉拭子的方法,相关的标准请参照欧盟GMP附录1和FDA有关无菌生产工艺的指南。(4)由于微生物培养的特点,批生产时进行的环境微生物监测的结果至少需要等待2-3天的时间,一旦发生超标,需要进行全面的分析和调查,以找出造成偏差的原因,并评估对产品的污染风险。(5)由于压缩气体有压力,一般的空气浮游菌采样仪较难直接测定,需要先进行减压,现已有商品化的压缩气体浮游菌采样仪。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(六)

51、请问如何建立警戒限或纠偏限?有无相关的计算公式或技术要求?

答:应根据历史的数据,结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计的方法,一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度,加上3倍的标准差作为行动限度,限度设定以后,应定期回顾评价,如每年一次。

52、无菌检查不合格时,如有真菌不合格的情况,可能有哪些原因?最有可能的原因是什么?

答:无菌检查出现不合格时,应首先进行无菌试验过程的调查,考虑的因素可包括培养基、试验器材、试验环境、人员操作等,并结合当批产品生产的环境监测结果作出综合的分析判断。

53、如何进行药液储存周期验证,储存周期起点、终点如何确定,使配制完成后→灭菌前,还是过滤后→灭菌前,取样点如何设置,检验方法及合格判定标准如何确定?

答:进行药液储存时间验证的目的是为了确保药液的微生物水平控制在下道工艺要求范围内并确保对产品的无菌性和内毒素等质量指标无不良影响。一般来讲,配液完成后到无菌过滤前,或过滤完成后到灭菌前(终端灭菌产品)是考察的重点,方法和标准需要根据自己产品的工艺特点确定。

54、轧盖条件是万级制药下的局部保护,这局部保护如何理解?冻干转运是万级下的局百,是指在冻干过程中吗?

答:局部保护就是在轧盖机的正上方有高效空气过滤器,提供单向流保护,这里所说的万级实际是欧盟无菌药品附录中的C级。

参照98版GMP无菌药品附录的要求,冻干转运应该是在万级背景下百级环境中进行的,这通常发生在冻干开始前将已灌装的半加塞产品送入冻干机的冷冻干燥腔室内,或者是冻干结束后将已冻干的产品从冻干机的冷冻干燥腔室内取出送去轧盖,尤其是前者应对产品予以特别的保护,这样才不至于污染未密封的产品。

55、冻干机的湿热灭菌怎么进行?臭氧或甲醛熏蒸不行吗?

答:如果冻干机带有在线灭菌系统的,就可以在每次冻干结束后对冷冻干燥腔室进行湿热灭菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸,应证明这两种方法能达到灭菌的要求,而且其残留量不会对产品质量有不利影响,也不会影响到产品的安全性。此外,采用臭氧有可能加速设备的老化,而采用甲醛熏蒸时,应考虑甲醛的残留以及对人体健康的影响。

56.冻干产品批号以冻干机来确定(98版),如一次配料共两台冻干机冷冻,批号如何确定?

答:根据98版GMP“无菌药品”附录第5条第(3)款的要求,“冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批”,一次配料共两台冻干机冷冻时,应对每台冻干机冻干的产品分别设定各自的生产批号。

57、能否详细介绍一下充氮的效果,如何进行评价?含氧量的测定是在线的还是事后QC 测定?所用方法与检测设备?

答:充氮能显著地抑制以氧气为底物的氧化反应,效果取决于反应系统内氧气的含量。含氧量测定有专门的仪器分别用于测定空气中和溶液中的氧,均有在线和离线(实验室)测定设备。比较著名的仪器有:瑞士Orbisphere Laboratories公司的溶解氧仪;丹麦PBI-Dansensor公司的气体氧仪。都有多种精度的在线和离线的型号。

58、请问,可靠的除热原方法有哪些?一般情况下,采用哪种除热原方法较好?

答:活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性,应通过试验比较、确定。

59、对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式,该灭菌方法有隐患吗(与环氧乙烷消毒比较)?

答:新洁尔灭对空间消毒是无效的,而且残留固体微粒,并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛(福尔马林)熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。

60、一品种已上市多年,未采用终端灭菌工艺,再注册时是否需提供灭菌工艺验证资料,若考察后可以终端灭菌,是否需更改工艺?

答:对未采用终端灭菌工艺的已上市品种,其可以采用终端灭菌工艺,则应进行变更工艺的补充申请,提供相应的研究和验证资料。具体可参照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求。

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题(七)

61、大输液产品现采用残存概率法,以后是否要提高到过度杀灭法?残存概率法是否每批样品都要对灭菌前药液进行微生物检查,并制定相应的标准进行相应的验证?

答:大输液产品采用残存概率法,是否要提高到过度杀灭法,主要还是根据主药的性质和企业付出的生产成本,如果大输液产品质量稳定,可以耐受过度杀灭的灭菌条件,最好还是提高到过度杀灭法,这样既不影响产品的质量,同时又降低了生产成本;因为残存概率法要对每批样品灭菌前药液进行微生物监测及控制。

62、现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的F0值均不能达到8,对此中心有何措施或规定?

答:国食药监[2008]7号文附件1:化学药品注射剂基本技术要求(试行),对F0值不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求,可参照执行。

63、原申报的工艺为大盘冻干或溶媒结晶后再无菌分装,现改成冻干(瓶冻)工艺,应该讲无菌保证水平有提高,现在CDE对这类工艺变更的审评要求?

答:首先应该按照《药品注册管理办法》附件4要求,进行工艺变更的补充申请,同时

参照《上市后化学药品变更研究的技术指导原则》进行工艺变更的研究和验证,提交相应的研究资料。CDE对这类工艺变更的审评与其他变更申请的技术要求一致,任何变更应对产品的安全性、有效性、质量不产生负面的影响,对无菌产品还应关注无菌保证水平不能降低。

64、在遵循注射剂研发技术指导原则的前提下,创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺的验证的要求是否不同?

答:创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺验证的要求是不同的。在申报临床阶段不需进行灭菌工艺验证,但需进行灭菌工艺研究,并在GMP车间试制临床研究用样品,其灭菌工艺应能评价样品可以达到无菌要求;在申报生产时要求进行灭菌工艺验证,提交相应的验证资料。

65、如整个生产系统的无菌验证已通过GMP认证,这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中?例如,生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中?

答:生产系统的GMP认证资料,一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时,则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说,灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。

66、工艺验证资料应该在申报临床还是在申报生产时提供?如果在申报生产时提供验证资料,是否将8号资料重新附上,还是可以单独报验证资料?

答:工艺验证资料应该在申报生产时提供。8号资料的工艺研究内容可以不必重新申报,但应提供工艺的研究结果,并说明在临床期间工艺是否发生了变更,以及工艺验证资料,包括生产工艺验证及灭菌工艺验证资料。

67、对注射剂品种,每年均系统地进行无菌保证工艺再验证,包括:设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验,培养基模拟灌装试验等,请问,申报注射剂品种时,是否可以使用以上再验证的数据,作为8号申报资料的数据?

答:注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证,在申报新的注射剂品种时,有些验证数据可以使用,有些则需要针对品种进行验证,例如,新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同,或更低,其设备性能(空载热分布)验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据,装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证,而不能使用原生产品种再验证的数据,因不同的产品,其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。

68、申报资料中未提供无菌工艺验证资料,是否一定要在补充资料中体现?粉针剂需要进行哪些验证工作,申报资料必须体现哪几点?

答:申报资料中未提供无菌工艺验证资料,如果进行了无菌保证工艺验证,可以在提交补充资料时一并提供;粉针剂的验证内容包括:培养基模拟灌装试验、除菌过滤系统适应性试验(过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试),以及容器系统密封性验证等。

69、采用无菌生产工艺的品种,申报临床前的样品,其无菌工艺研发及验证资料是否必须在实际生产设备及环境下进行?

答:无菌工艺研究应在符合GMP要求的车间中进行,但无菌工艺验证则必须在实际生产设备及环境下进行。

70、如果生产的产品被抽检“无菌不合格”,而无菌检查又不能随便复试,但对自己的产品质量绝对有信心(比如已经过无菌工艺验证,生产过程中也无偏差),该怎么办。因为无菌检查中所涉及的相关因素也很多,也会影响抽验单位检测结果的可信度、准确度,但无菌检验又不能要求复检。

答:药品管理法第六十七条规定,当事人对药品检验机构的检验结果有异议的,可以自收到药品检验结果之日起七日内向原药品检验机构或者上一级药品监督管理部门设置或者

确定的药品检验机构申请复验,也可以直接向国务院药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构申请复验。但对于无菌检验而言,复验的意义不大。

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求

氯化钠注射液灭菌工艺验证项目要求 一、验证背景 我公司申报的氯化钠注射液(10ml:90mg)灭菌工艺变更补充申请被国家局不予批准,理由是:灭菌工艺验证不全面,如未提供各取样点不同时间的温度统计数据、灭菌曲线、灭菌平台期数据等,对灭菌验证结果无法评价。 经讨论,现准备重新做氯化钠灭菌工艺变更的灭菌工艺验证,主要针对变更后的灭菌工艺即121℃15min进行验证。 二、验证对象 普药车间灭菌柜性能确认和氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证同步进行。 放样产品:氯化钠注射液(10ml:90mg) 批量:1.9万支(灭菌柜10m满载能力为:244支/盘×36盘/车×2车/柜,共约17568支) 批次:三批 灭菌柜:普药车间B236-O003 灭菌条件:121℃15min 进行灯检、不印包 三、验证项目要求 1、普药车间灭菌柜性能确认 同以前做的灭菌柜性能确认相同,空载、满载热分布均运行三次。唯一不同的是此次满载样品采用氯化钠注射液(10ml:90mg)。验证所需项目如下: 1.1热分布(1)每次运行均需列出最高温度,最低温度,平均温度,F0最大值,F 最小值,对应探头位置;计算出最高温度和最低温度的温差,最高温度和平均0 温度的温差,最低温度和平均温度的温差。可列表如下: (2)最后将三次运行的数据按照下表进行总结:

验证内容项目 结果 数值位置 空载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / 满载热分布 最高温度和位置 最低温度和位置 最高温度和最低温度的最 大波动值 / 最高温度和平均温度的最 大波动值 / 最低温度和平均温度的最 大波动值 / F 最小值(冷点)及位置 F 最大值(热点)及位置 注:a、需提供取样点(冷、热点)的灭菌曲线、灭菌平台期(平衡时间+保温时间)数据;验证试验所用热电偶除需提供试验前校验结果外,还需提供试验后的比对结果。 b、平均温度是指保温阶段各点的平均温度。 c、灭菌柜温度控制探头处也要布点放置探头。 1.2生物指示剂试验:须列出生物指示剂来源(厂家)、批号、生物指示剂名称(菌种名)、D值。 2、氯化钠注射液(10ml:90mg)工艺验证 需做全套工艺验证。 3、成品及稳定性样品取样 取样时间:灭菌后 取样地点:灭菌后室

注射剂工艺验证模板

注册分类:化学药品4类 补充申请(12):新药技术转让 注射用XXXXXX(0.1g、0.2g) 工艺研究资料——资料项目编号:5-1 (附件2:转让方注射用XXXXXX0.1g工艺验证资料) 注册申请机构:XXXXXX 注册申请机构地址:XXXXXX2 注册申请机构电话:XXXXX 注册申请机构负责人:XXXXX 原始资料的保存地点:XXXXXX 联系人姓名:XXXXX 联系电话:XXXXXXX (0)XXXXXXX 药品注册申请人名称:XXXXXX

验证证书 兹有,经按号验证方案实施检查及验证试验,各项结果均合格,通过我公司验证,批准投入使用,特颁此证。 本次验证有效期至:年月日,即在无异常状况下再验证周期为年。 XXXXXX 验证委员会 主任委员: 年月日

验证委员会组织机构 主任委员: 副主任委员: 委员: 职责:委员会负责本公司GMP验证的日常管理工作及验证方案的起草、实施、审核及批准,委员会实行主任委员会负责制。

验 证 管 理 V ALIDATE ADMINISTER 题目:注射用XXXXXX (0.1g )工艺 颁发部门:质量保证部 验证方案 制定: 日期: 审核: 日期: 批准: 日期: 分发:质量保证部、生产组织部、设备动力部 1目的 为评价注射用XXXXXX (0.1g )冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素,特根据GMP 要求制定本验证方案,对其整个生产过程进行验证,以保证在正常的生产条件下,生产出合格、均一、稳定的注射用XXXXXX 冻干粉针剂。 2范围 本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用XXXXXX 冻干粉针剂的生产,当上述条件改变时,应重新验证。 3职责 3.1验证委员会 3.1.1负责验证方案的审批。 3.1.2负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目顺利实施。 3.1.3负责验证数据及结果的审核。 3.1.4负责验证报告的审批。 3.1.5负责发放验证报告证书。 3.1.6负责再验证周期的确认。 3.2设备动力部 3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。 XXXXXX 页码:1/10 编号:VA-803401 生效日: 年 月 日

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展,制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术,大体可分为三类:(1)基于微生物生长信息的检验技术,如生物发光技术、电化学技术、比浊法等;(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术,如固相细胞技术法、流式细胞计数法等;(3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术,如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较,或简便快速,或具有实时或近实时监控的潜力,使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能,同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中,微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法(即替代方法)时,应进行替代方法的验证,确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型:定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物,如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量,如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性,如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响,因此,药品质量标准分析方法验证指导原则(附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注: 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处,但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析,当替代方法属于定性检验时,一般采用非参数的统计技术;当替代方法属于定量检验时,需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时,若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改,此时,需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器,然后通过适宜的技术确认活的微生物存在,那么,验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前,有必要对替代方法有一个全面的了解。首先,所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据,表明在不含样品的情况下,替代方法

药物注射剂研发技术指导意见

药物注射剂研发技术指导意见 (征求意见稿) 第一章总论 第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,严格药物注射剂审评审批有关要求,我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》(以下简称意见)。 第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发,也适用于药品审评中心技术审评。本意见适用于化学药品注射剂(包括多组分生化药注射剂)和生物制品注射剂,不适用于中药注射剂。 第二章药物注射剂总体考虑 第三节剂型选择基本原则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发,以满足临床治疗需求为前提,并综合药物的理化性质、生物学特性等因素,做出科学、合理的选择。

第四节严格注射剂研发监管。与口服制剂相比,注射剂直接注入人体,是风险程度高的药物剂型。一般情况下,口服制剂已可满足临床需求的,不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的,不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发,应充分考虑剂型特点和优势,并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 第五节严格注射剂型间转换监管。不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据,着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。例如,需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化,能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。 第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂,除考虑上述第三、四、五条要求外,还需充分结合自身特点,体现其生物学特性。 第三章注射剂研发技术要点 第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发,

无菌工艺验证指导原则

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) (征求意见稿) 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心

二〇一六年十月 目录 1.目的 (1) 2.定义 (1) 3.范围 (1) 4.原则 (2) 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2) 6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3) 6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3) 6.2.基于风险的方案设计 (4) 6.3.模拟介质的选择与评价 (4) 6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8) 6.5.容器装量 (9) 6.6. 模拟试验方法的选择 (9) 6.7. 最差条件的选择 (10) 6.8.干预 (12) 6.9.容器规格 (13) 6.10.培养与观察 (14) 6.11. 计数与数量平衡 (15) 6.12. 环境(包括人员)监控 (15) 6.13. 人员因素 (16) 6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16) 6.15. 方案的实施 (19) 7.可接受标准与结果评价 (20)

8.污染调查及纠正措施 (21) 9.模拟试验的周期与再验证 (21) 10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212) 11.术语 (23) 12. 参考文献 (24)

无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂) 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验,充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平,确保无菌制剂的安全性,依据《药品生产质量管理规范》(2010版)及附录,制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验,是指采用适当的培养基或其他介质,模拟制剂生产中无菌操作的全过程,评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容,适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求,旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上,鼓励新技术、新设备的引入,进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上,应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验,

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图)2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护 5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录(岗位操作、清洁规程)

1.可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况(附图) 说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工

程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2.需要验证的关键工序及工艺验证(列表) 说明:每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证)。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3.操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水: 3.1.1 操作过程: 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤(PE棒)→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。

3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3/h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3/h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间,压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/cm,离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿,执行国家药品监督管理局国家药用包装容器(材料)标准(试行)YBB00332002,以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程: 按批生产指令领取安瓿并除去外包装,烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声,注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件: 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃,冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序: 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令,领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意:注射剂用原料药,非水溶媒,部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样,请仔细核对!! 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书,对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对,并分别标(量)取原辅料,各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核,操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后,过滤器均需要做起泡点试验,应合格。

注射剂无菌保证工艺及常见验证问题

1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。 答:从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。 2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢? 答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个。但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。 2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 40min。?15min或116℃?2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121℃±2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃±2℃,灭菌30分钟”是否规范,“101℃±答:暂不说灭菌条件为“101℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同的灭菌方式是否合适? 答:同品种10ml、20ml注射剂,可以采取相同的灭菌方式,但应进行热穿透试验,考察不同体积样品的热穿透是否有一致,同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,可能会与产品的质量,如有关物质、稳定性等方面有冲突,如何平衡这一矛盾?另外,国外上市的是粉针剂,国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究?

注射剂生产工艺核查要求

附件6: 中药注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 本要求针对已获准上市中药注射剂生产工艺环节上的变化,包括变更药品生产设备,变更药品生产工艺,变更制剂处方等。企业应当参照相关技术指导原则,评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的研究,以确保药品的安全性、有效性及质量可控性,并按照规定申报。 由于中药注射剂的潜在风险性较高,应充分重视其生产工艺、制剂处方等的变更对安全性、有效性和质量控制性的影响。中药注射剂生产工艺、制剂处方等的变更,应建立在充分研究、全面评估的基础之上。 为便于把握变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响,对中药注射剂生产工艺变更划分为两类。类别划分是根据目前药品注册管理对补充申请的有关要求而确立的,目的是为了帮助审查人员有效地开展生产工艺变更申请的审查。 I类变更,是指对药品的物质基础及其质量基本不产生影响的变更。一般可通过对变更前后药品物质基础及质量的比较分析,来判断变更前后的一致性。以上研究包括:对工艺变更情况的分析研究、对药质量量的比较研究、制剂安全性的比较研究、对药品稳定性的比较研究,等等。 II类变更,一般分两种情况:第一种情况为简单改变,其变化程度可能较小,对药品的安全性、有效性和质量可控性可能没有重大影响。第二种情况为重大改变,对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有较大影响。由于中药成分的特殊性,此类变更仅通过对药品物质

基础及质量等研究难以充分证明对变更对药品的影响,需要通过药学、药理毒理、临床试验等全面研究考察变更对药品的影响。II类变更的临床试验可参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》进行,简单改变的参照仿制注射剂的要求进行研究,重大改变的参照新药注射剂要求进行研究。 本要求仅从技术角度对中药注射剂的生产工艺、制剂处方等变更应进行的相关研究工作进行了阐述。由于中药注射剂变更的复杂性,需要具体问题具体分析,应根据品种的特点开展研究工作。对于其他情况,可按照本要求的基本原则,进行相应的研究。 本要求中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的技术指导原则。如果企业通过其他科学、合理的研究工作所得到的结果亦能支持工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不产生负面影响,也可以接受。 二、基本原则 (一)“必要、科学、合理”原则 中药注射剂生产工艺变更应体现其必要性、科学性、合理性。已上市中药注射剂的工艺具有一定的研究基础,并实现了规模化生产,对其进行变更应以科学、合理的研究为基础,并充分考虑其必要性。变更的提出与研究应基于对拟变更药品的充分了解,并以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助。 工艺变更研究的主体是企业,企业对其药品的研发和生产等应有较全面的认识,对变更的必要性以及变更带来的影响应当清楚,应对变更前后药品的安全性、有效性及质量可控性进行全面的研究,对研究结果进行全面的分析,对变更对药品的影响进行全面评估。 (二)“安全、有效及质量可控”原则 中药注射剂生产工艺的变更应保证其安全、有效及质量可控性。药品发生变更后,企业

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度,一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定,或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中,加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分,可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定,或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品,可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较,如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下,可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比(%) 或面积比(% )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定,即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品,依法测定。用实测值与供试品中含有量之差,除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内;加入对照品的量要适当,过小则引起较大的相对误差,过大则干扰成分相对减少,真实性差。 回收率:%= (C - A ) /S X 100% 式中:A为供试品所含被测成分量;B 为加入对照品量; C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言,绝对(或定量)校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比,即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多,本指导原则中的校正因

【精品】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题解答

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技 术问题解答 在检品中存在微量的微生物时,往往难以用现行的无菌检查法检出。因此,有必要对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 F0值为一定灭菌温度(T)下,Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃,Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。也就是说,不管温度如何变化,t分钟内的灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0分钟的效果。 在湿热灭菌时,参比温度定为121℃,以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物 指示菌,该菌在121℃时,Z值为10℃.则: 显然,即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值.因此称F0为标准灭菌时间(min)。F0目前仅应用于热压灭菌。 以下是关于在生产中遇到的注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题的汇总及解决方法.以供参考. 1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。 答:从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。

2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢? 答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个.但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0 的差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。 3、申报资料中的灭菌条件为“101℃2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范? 答:暂不说灭菌条件为“101℃2℃,灭菌30分钟"是否规范, “101℃2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121℃15min或116℃40min。

注射剂生产车间工程设计[001]

注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤,按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种,其流程及环境区域划分(见图A B)。

关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域:一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等;10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等;1万级洁净区包括稀配、灌封,且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5~10Pa的正压差。如工艺无特殊要求,一般洁净区温度为18~26℃,相对湿度为45%~65%。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时,要先更衣,不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置,各个级别相同的生产区相对集中,洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间,使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料,物料经过外清处理,进行浓配、稀配;另一条线是安瓿瓶,安瓿经过外清处理后,进入洗灌封联动线清洗、烘干.两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查,最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线(见图)所示。

(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料,半成品、成品存放区域,且尽可能靠近与其联系的生产区域,减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区;贮料称量室,并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面,隔墙采用轻质彩钢板,墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理,不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等,灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式,具体布置(见图)。

注射液工艺验证方案

1、目的: 此工艺验证是建立在厂房,空气洁净度,工艺用水及设备和设备清洁已验证并合格的基础上展开的,拟通过连续三批生产来验证该产品的工艺规程,对维生素C 注射液生产中可能影响产品质量的各种生产系统条件和生产工艺变化因素控制在工艺规程规定的标准范围内,确保产品的可靠性和稳定性,生产出符合企业内控标准的--注射液。 2、适用范围: 适用于维生素C注射液的工艺验证。 3、责任者: 参加维生素C注射液工艺验证的人员。 4、方案 4.1、验证方法: 本产品工艺验证方案计划在水针新车间生产前三批的生产过程中进行验证。4.2、相关文件《验证SMP》 YBSTP-SC027 -03《----注射液工艺规程》 4.3、方案概要 4.3.1主要工艺内容及生产条件如下: 一般生产区级万级局部100十万级洁净区 -洗瓶、杀菌干燥-配液-灭菌检漏 -灌封-灯检 -印包 4.3.2验证过程具体分为六个生产工艺过程: ⑴洗瓶、杀菌干燥⑵配液⑶灌封

⑷灭菌⑸灯检⑹印包 4.3.3每个生产工艺过程验证的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的规 并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产过程中各种文件和相关的设备,程,可能影响产品质量的因素提供变量的评价方法。 生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前、生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后,评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表中,并附于验证报告中。 生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法,阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果应记录于本方案设 4.3.4工艺流程图: 饮用水原料安瓿

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质(如全血、血清、血浆、尿)中的药物浓度,对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性,或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此,必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法,以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求,也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求,以及何时可以使用部分验证或交叉验证,来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是,证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外,方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时,可以采用适当基质 替代,但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括:选择性、定量下限、响应函数和校正范 围(标准曲线性能)、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物,也可能涉及一 个母体药物及其代谢物,或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下,验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中,含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外,色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度,并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标,只要能证明其适用性即可,例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时,推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度,并且不发生同位素交换反应,以避免结 果的偏差。
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小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明

小容量注射剂生产工艺流程图:

一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料(包括安瓿)应检验合格后使用。 纯化水为原水制得,清洗安瓿使用;注射用水为纯化水制得,清洗安瓿和配制使用,均应定时检查,制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理(纯化水的制备) 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题,主要供蒸馏法制备注射用水使用,也可用于洗瓶,但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水,又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》,除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外,还规定pH应为5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%,热原检查应符合规定,应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康,每年体检一次,并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分,严格遵守工作服穿戴制度,并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露,不得化妆,不得佩带饰物、手表,操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗,更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料,核对物料品名,批号、规格、数量应相符,所领物料应有检验合格报告书。

五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证,按生产处方配料,装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机,依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗,清洗后干燥灭菌,置相应区域,检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤,除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口,即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外,注射液在灌封后须尽快进行灭菌,以保证产品的无菌。(灭菌要杀灭微生物,以保证用药安全,同时避免药物的降解,以免影响药效。) 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合,有毛细孔或微小裂缝存在,则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏,污损包装,应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检,剔除不合格产品,若不合格产品比例达到规定限度,则本批产品直接判为不合格产品,作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签,容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中,应检查包装数量是否正确,待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确,不合格的应剔除。

灭菌无菌工艺验证指导原则

灭菌/无菌工艺验证指导原则(第二稿) 目录 1概述 (2) 2制剂湿热灭菌工艺 (3) 2.1湿热灭菌工艺的研究 (3) 2.1.1 湿热灭菌工艺的确定依据 (3) 2.1.2过度杀灭法的工艺研究 (5) 2.1.3残存概率法的工艺研究 (5) 2.2湿热灭菌工艺的验证 (7) 2.2.1物理确认 (7) 2.2.2 生物学确认 (9) 3制剂无菌生产工艺 (10) 3.1无菌生产工艺的研究 (10) 3.1.1无菌分装生产工艺的研究 (10) 3.1.2 过滤除菌生产工艺的研究 (11) 3.2 无菌生产工艺的验证 (12) 3.2.1培养基模拟灌装试验 (12) 3.2.2 除菌过滤系统的验证 (14) 4原料药无菌生产工艺 (17) 4.1 无菌原料药生产工艺特点 (18) 4.1.1 溶媒结晶工艺 (18) 4.1.2 冷冻干燥工艺 (19) 4.2 无菌原料药工艺验证 (19) 4.2.1 验证批量 (19) 4.2.2 最差条件 (19)

1概述 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活的微生物,但由于目前检验手段的局限性,绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价,因此目前所使用的“无菌”概念,是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平,即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。 无菌药品通常的灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizing process)和无菌生产工艺(aseptic processing)。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。 最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异,从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6,非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<0.1%。由此可见,非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品,为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率,鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。 基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念,为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求,研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭

湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证

用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽-湿热灭菌本身具备无残留,不污染环境,不破坏产品表面,并容易控制和重现等 优点,被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南,以及蒸汽灭菌工 艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998 年修订)的相关准则,但本指南叙述的通用原 则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验 证,但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备 参考价值。
二、目的
蒸汽-湿热灭菌验证的目的,就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据,从而找 到最有效最合理的灭菌参数,并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药 品生产的除菌过程中去,以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭 菌的效果,并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性,即验证结果必 须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能 性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽,空气-蒸汽混合气体,过热水等等。其中:饱和蒸 汽的加热速度最快,但是对于大型的软包装产品,过热水浸泡灭菌的方法效率更高,然而在 过热水灭菌法中,热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽,因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线 上,即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽,蒸汽-空气混合物,过热水 等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比,单位体积所包含的热容量较低,但是,蒸汽-空气 混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
选择一种适合的蒸汽灭菌方式,能在满足产品本身性能的情况下取得满意的灭菌效果,但是 任何一种灭菌方法,都必须在实际应用前予以验证。
三、定义
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注射剂无菌保证工艺研究和验证常见技术70问题

注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题 [注:以下均为2008年度第一期讲习班(注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求)参会代表所提问题,本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求,经过认真梳理、分析、总结后,现予以发布,并就相关问题进行讨论与交流。] 1、按照欧盟决策树的要求,不能达到121℃,15分钟灭菌,可选择F0≥8的残存概率法。请问,若产品能达到121℃,12分钟灭菌,是否就不能选择121℃,10分钟,同样,能达到10分钟,就不能选择8分钟,都是F0≥8的情况。 答:从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情况下,灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。因此,显然为降低产品残留微生物的风险,尽量选择高的F0值是顺理成章的。 2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121℃,8分钟和115℃,30分钟,哪个条件应该优先选择呢? 答:不考虑产品理化质量稳定性,理论上这两种条件达到的F0值几乎相等,无所谓优选哪个。但实际生产中,还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况,灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异,不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小,产品F0值差异较小的灭菌工艺。 2℃,灭菌30分钟”,这种表示法是否规范?±3、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 40min。?15min或116℃?2℃,灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,121℃±2℃,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因“101℃±2℃,灭菌30分钟”是否规范,“101℃±答:暂不说灭菌条件为“101℃ 4、同品种10ml、20ml注射剂,采取相同的灭菌方式是否合适? 答:同品种10ml、20ml注射剂,可以采取相同的灭菌方式,但应进行热穿透试验,考察不同体积样品的热穿透是否有一致,同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺,可能会与产品的质量,如有关物质、稳定性等方面有冲突,如何平衡这一矛盾?另外,国外上市的是粉针剂,国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究? 答:实际上,在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究,选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和(样品质量)理化指标的过程,在产品有临床需求的情况下,灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂,国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定,则可以采用与国外相同的粉针剂;如果主药不是对热、对水分不稳定,则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。 6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12,而不是F0≥8;还是只要达到F0≥8即可? 答:可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件? 答:不一定,要根据产品的稳定性确定,如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时,可能比较低温度,更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温,则可以降低温度,并保证微生物的残存概率小于10-6。 8、对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),应该直接进行无菌生产工艺的验证。 答:对热不稳定药品(如蛋白质类、生物制品等),首先应对采用的无菌工艺进行研究,是采用除菌过滤+无菌生产工艺,还是采用无菌组装工艺;然后再对无菌工艺进行验证。 9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证? 答:药品注册管理办法规定,申请人在申报“药品注册申请表”后,经药品审评中心审评符合规定的,通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查,现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性,同时抽取1批样品,并规定样品的生产应当符合GMP要求。由此可见,申报产品注册时,应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发,扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内,工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此,在进行验证批生产前,应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。 10、在进行灭菌工艺验证时,一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边,这两者之间的温度差异有什么要求?是否应按校样标准,只允许±0.5℃的偏差? 答:一般来说: a:灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据,然后对存在的偏差作修正; b:验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头; c:验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正,以便正常使用时达到较为准确的温度值。 目前没有找到“只允许±0.5℃的偏差”的说法。 11、在同一条大容量注射剂生产线上,如果有一台灭菌柜,需要进行多个规格产品(如250ml,100ml)以及不同灭菌

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