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青霉素

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1.1 青霉素的发现

1928年,英国细菌学家Fleming发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。他将此霉菌分离纯化后得到的菌株经鉴定为点青霉,并将这菌所产生的抗生物质命名为青霉素。

1940年,英国Florey和Chain进一步研究此菌,并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。经实验和临床试验证明,它毒性很小,并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越的疗效。

1.2青霉素分类及分子结构

青霉素是6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanic acid, 6-APA)苯乙酰衍生物。侧链基团不同,形成不同的青霉素,主要是青霉素G。工业上应用的有钠、钾、普鲁卡因、二苄基乙二胺盐。青霉素发酵液中含有5种以上天然青霉素(如青霉素F、G、X、K、F和V等),它们的差别仅在于侧链R基团的结构不同,其中青霉素G在医疗中用得最多,它的钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌的首选药物,对革兰氏阴性菌也有强大的抑制作用。青霉素的结构通式可表示为

1.3青霉素的单位

目前国际上青霉素活性单位表示方法有两种:一是指定单位(unit);二是活性质量(μg),最早为青霉素规定的指定单位是:50mL肉汤培养基中恰能抑制标准金葡萄菌生长的青霉素量为一个青霉素单位。在以后,证明了一个青霉素单位相当于0.6μg青霉素钠。因此青霉素的质量单位为: 0.6μg青霉素钠等于1个青霉素单位。由此,1mg青霉素钠等于1670个青霉素单位(unit)。

1.4作用机理

已有的研究认为,青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。细菌的细胞壁是一层坚韧的厚膜,用以抵抗外界的压力,维持细胞的形状。细胞壁的里面是细胞膜,膜内裹着细胞质。细菌的细胞壁主要由多糖组成,也含有蛋白质和脂质。革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的50%~80%(革兰氏阴性菌为1%~10%)、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子,在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。现已证明青霉素内酞胺环上的高反应性肽键受到转肽酶活性部位上丝氨酸残基的羟基的亲核进攻形成了共价键,生成青霉噻唑酰基-酶复合物,从而不可逆的抑制了该酶的催化活性。通过抑制转肽酶,青霉素使细胞壁的合成受到抑制,细菌的抗渗透压能力降低,引起菌体变形,破裂而死亡。

1.5青霉素的应用

临床应用:40多年,主要控制敏感金黄色葡糖球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体等引起感染,对大多数革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌)和某些革兰氏阴性细菌及螺旋体有抗菌作用。优点:毒性小,但由于难以分离除去青霉噻唑酸蛋白(微量可能引起过敏反应),需要皮试。

各种半合成抗生素的原料:青霉素的缺点是对酸不稳定,不能口服,排泄快,对阴性菌无效。氨苄青霉素耐酸广谱;对抗绿脓杆菌的磺苄青霉素,耐酸、耐酶、口服的乙氧萘青霉素等。提供头孢菌素母核。

第二章发酵工艺过程

2.1 菌种介绍

青霉是产生青霉素的重要菌种。广泛分布于空气、土壤和各种物上,常生长在腐烂的柑桔皮上呈青绿色。目前已发现几百种,其中产黄青霉(Penicillum chrysogenum)、点青霉(Penicillum nototum)等都能大量产生青霉素。青霉素的发现和大规模地生产、应用,不仅对抗生素工业的发展起了巨大的推动作用,而且加上其他抗生素的广泛使用,比如像磺胺药物,使人类的平均寿命,再次延长了四岁。此外,有的青霉菌还用于生产灰黄霉素及磷酸二酯酶、纤维素酶等酶制剂和有机酸。1981年报导,疠孢青霉是纤维素酶的新来源,它能分解棉花纤维。

2.2 菌种的保藏

菌种的保藏方法有:斜面菌种低温保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真空冷冻干燥法。

斜面菌种低温保藏法利用低温对微生物生命活动有抑制作用的原理进行保藏。把斜面菌种、固体穿刺培养物或菌悬液等,直接放入4~5℃冰箱中。保藏时间一般不超过3个月,到时必须进行移接传代,再放回冰箱。

砂土管保藏法将干燥砂粒与细土混合后灭菌制成砂土管,然后接种保藏。若把砂土管放在低温或抽气后密封,效果更佳。此法适用于产孢子及芽孢菌种的保藏。保藏期1~10年。

甘油封藏法向培养好的菌种斜面上,加入灭菌甘油,高出斜面1cm,然后蜡封管口,放入冰箱。该法既可防止培养基水分蒸发,又能使菌种与空气隔绝。保藏期1~2年。

真空冷冻干燥法是目前比较理想的一种方法。在低于-15℃下,快速将细胞冻结,并保持细胞完整,然后在真空中使水分升华致干。在此环境中,微生物的生长和代谢都暂时停止,不易发生变异,故可长时间保存,一般为5~10年,最多可达15年之久。此法兼备了低温、干燥及缺氧几方面条件,使微生物可以保存较长时间,但过程较麻烦,需要一定的设备。

2.3 孢子的制备

这是发酵工序的开端,是一个重要环节。抗生素产量和成品质量同菌种性能以及同孢子和种子的情况有密切关系。生产用的孢子需经过纯种和生产能力的检验,符合规定的才能用来制备种子。保藏在砂土管或冷冻干燥管仲的菌种经无菌手续接入适合于孢子发芽或菌丝生长的斜面培养基中,经培养成熟后挑选菌落正常的孢子可再一次接入试管斜面。对于产孢子能力强的及孢子发芽、生长繁殖快的菌种可以采用固体培养基孢子,孢子可直接作为中子罐的种子。

2.4 种子制备

种子制备是指孢子接入种子罐后,在罐中繁殖成大量菌丝的过程,其目的是使孢子发芽、繁殖和获得足够数量的菌丝,以便接种到发酵罐当中去。种子制备所使用的培养基及其它工艺条件,都要有利于孢子发芽和菌丝繁殖。

种子罐级数是在指制备种子需逐级扩大培养的次数,一般根据种子的生长特性、孢子发芽及菌体繁殖速度,以及发酵罐的容积而定。青霉素种子制备一般为二级种子罐扩大培养。

2.5 发酵培养基介绍

培养基是供微生物生长繁殖和合成各种代谢产物所需要的按一定比例配制的多种营养物质的混合物。培养基的组成和比例是否恰当,直接影响微生物的生长、生产和工艺选择、产品质量和产量等。青霉素的发酵培养基由碳源、氮源、无机盐及金属离子、添加前体、消沫剂五部分组成。

碳源的主要作用是:为微生物菌种的生长繁殖提供能源和合成菌体所必需的碳成分;为合成目的产物提供所需的碳成分。青霉素发酵中常用乳酸或葡萄糖,也可采用葡萄糖母液、糖蜜等。其中乳糖最为便宜,但因货源较少,很多国家采

用葡萄糖代替。但当葡萄糖浓度超过一定限度时,会过分加速菌体的呼吸,以至培养基中的溶解氧不能满足需要,使一些中间代谢物不能完全氧化而积累在菌体或培养基中,导致pH下降,影响某些酶的活性,从而抑制微生物的生长河产物的合成。

氮源的作用是供应菌体合成氨基酸和三肽的原料,以进一步合成青霉素。主要有机氮源为玉米浆、棉籽饼粉、花生饼粉、酵母粉、蛋白胨等。玉米浆为较理想的氮源,含固体量少,有利于通气及氧的传递,因而利用率较高。固体有机氮源原料一般需粉碎至200目以下的细度。有机氮源还可以提供一部分有机磷,供菌体生长。无机氮如硝酸盐、尿素、硫酸铵等可适量使用。

碳酸钙用来中和发酵过程中产生的杂酸,并控制发酵液的pH值,为菌体提供营养的无机磷源一般采用磷酸二氢钾。另外加入硫代硫酸钠或硫酸钠以提供青霉素分子中所需的硫。由于现在还有一些工厂采用铁罐发酵,在发酵过程中铁离子便逐渐进入发酵液。发酵时间愈长,则铁离子愈多。铁离子在50μg/ml以上便会影响青霉素的合成。采用铁络合剂以抑制铁离子的影响,但实际对青霉素产量并无改进。所以青霉素的发酵罐采用不锈钢制造为宜,其他重金属离子如铜、汞、锌等能催化青霉素的分解反应。

添加苯乙酸或者苯乙酰胺,可以借酰基转移的作用,将苯乙酸转入青霉素分子,提高青霉素G的生产强度,添加苯氧乙酸则产生青霉素V。因此前体的加入成为青霉素发酵的关键问题之一。但苯乙酸对发酵有影响,一般以苯乙酰胺较好。也有人采用苯乙酸月桂醇酯,其优点是在发酵中月桂醇酯水解,苯乙酸结合进青霉素成品。而月桂酸作为细菌营养剂及发酵液消沫剂,且其毒性比苯乙酸小,但价格较贵。前体要在发酵开始20h后加入,并在整个发酵过程中控制在50μg/ml 左右

由于在发酵过程中二氧化碳的不断产生,加上培养基中有很多有机氮源含有蛋白质,因此在发酵罐内会产生大量泡沫,如不严加控制,就会产生发酵液逃液,导致染菌的后果。采用植物油消沫仍旧是个好方法,一方面作为消沫剂,另一方面还可以起到碳源作用,但现在已普遍采用合成消沫剂(如聚酯、聚醇类消沫剂)代替豆油。

2.6 灭菌

“灭菌”指的是用化学或物理的方法杀灭或除去物料及设备中所有的有生命物质的技术或工艺流程。

灭菌实质上可分杀菌和溶菌两种,前者指菌体虽死,但形体尚存,后者则指菌体杀死后,其细胞发生溶化、消失的现象。

工业上常用的方法有:干热灭菌、湿热灭菌、化学药剂灭菌、射线灭菌和介质过滤除菌等几种。

在青霉素的生产中,对培养基和发酵罐主要采用的是湿热蒸汽灭菌和空气过滤除菌的方法。

2.7 发酵

这一过程的目的主要是为了使微生物分泌大量的抗生素。发酵开始前,有关设备和培养基必须先经过灭菌,后接入种子。接种量一般为5~20%。发酵周期一般为4~5天,但也有少于24小时,或长达二周以上的。在整个过程中,需要不断通气和搅拌,维持一定的罐温和罐压,并隔一段时间取样进行生化分析和无菌试验,观察代谢变化、抗生素产生情况和有无杂菌污染。

2.7.1发酵的过程控制

1、碳源控制:青霉菌能利用多种碳源,如乳糖、蔗糖、葡萄糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂等。乳糖是青霉素生物合成的最好碳源,葡萄糖也是比较好的碳源,但必须控制其加入的浓度,因为葡萄糖易被菌体氧化并产生抑制抗生素合成酶形成的物质,从而影响青霉素的合成,所以可以采用连续添加葡萄糖的方法代替乳糖。

苯乙酸或其衍生物苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可作为青霉素G 的侧链前体。菌体对前体的利用有两个途径:直接结合到产物分子中或作为养料和能源利用,即氧化为二氧化碳和水。前体究竟通过哪个途径被菌体利用,主要取决于培养条件以及所用菌种的特性。

通过比较苯乙酰胺、苯乙酸及苯氧基乙酸的毒性,除苯氧基乙酸外,苯乙酰胺和苯乙酸的毒性取决于培养基的pH和前体的浓度。碱性时,苯乙酰胺有毒;酸性时,苯乙酸毒性较大;中性时,苯乙酰胺的毒性大于苯乙酸。前体用量大于0.1%时,青霉素的生物合成均下降。所以一般发酵液中前体浓度以始终维持在

0.1%为宜。

在碱性条件下,苯乙酸被菌体氧化的速率随培养基pH上升而增加。年幼的菌丝不氧化前体,而仅利用它来构成青霉素分子。随着菌龄的增大,氧化能力逐渐增加。培养基成分对前体的氧化程度有较大影响,合成培养基比复合培养基对前体的氧化量少。

为了尽量减少苯乙酸的氧化,生产上多用间歇或连续添加低浓度苯乙酸的方法,以保持前体的供应速率略大于生物合成的需要。

2、pH控制:在青霉素发酵过程中,pH是通过下列手段控制的:如pH过高,则添加糖、硫酸或无机氮源;若pH过低,则加入碳酸钙、氢氧化钠、氨或尿素,也可提高通气量。另外,也可利用自动加入酸或碱的方法,使发酵液pH 维持在6.8~7.2,以提高青霉素产量。

3、温度控制:青霉菌生长的适宜温度为30℃,而分泌青霉素的适宜温度是20℃左右,因此生产上采用变温控制的方法,使之适合不同阶段的需要。一般一级种子的培养温度控制在27±1℃左右;二级种子的培养温度控制在25±1℃左右;发酵前期和中期的温度控制在26℃左右;发酵后期的温度控制在24℃左右。

4、补料控制:发酵过程中除以中间补糖控制糖浓度及pH外,补加氮源也可提高发酵单位。经试验证实:若在发酵60~70h开始分次补加硫酸铵,则在90h后菌丝含氮量几乎不下降,维持在6%~7%,,且60%~70%的菌丝处于年幼阶段,菌丝呼吸强度维持在二氧化碳量近30μl/(mg菌丝·h),抗生素产率为最高水平的30%~40%;而不加硫酸铵的对照罐,在发酵中期菌丝含氮量为7%,以后逐级下降。至发酵结束时为4%。发酵结束时呼吸强度降至二氧化碳量为16μl/(mg菌丝·h),且抗生素产量下降至零,总产量仅为试验罐的1/2。因此,为了延长发酵周期,提高青霉素产量,发酵过程分次补加氮源也是有效的措施。

5、铁离子的影响:三价铁离子对青霉素生物合成有显著影响,一般若发酵液中铁离子含量超过30~40μg/ml,则发酵单位增长缓慢。铁离子对产黄青霉绿色孢子合成青霉素的影响见下表。因此铁罐在使用前必须进行处理,可在罐壁涂上环氧树脂等保护层,使铁离子含量控制在30μg/ml以下。

2.7.2防止染菌的要点

染菌是抗生素发酵的大敌,不制服染菌就不能实现优质高产。影响染菌的因素很多,而且带随机性质,但只要认真对待,过细地工作,染菌是可以防止的。请到左边的导航栏里选择查看防止染菌的要点的内容。

2.7.3空气系统的要求

防止空气带菌主要是提高空压机进口空气的洁净度,防止空气夹带油和水及空气过滤器失效。

提高空压机进口空气的洁净度,可以从提高吸气口的位置及加强空气的压缩前过滤着手。防止空气夹带油、水,除加强去除油、水的措施外,还必须防止空气冷却器漏水,注意勿使冷却水压力大于空气压力,防止冷却水进入空气系统。

2.7.4蒸汽系统的要求

重视饱和蒸汽的质量,要严防蒸汽中夹带大量冷凝水,防止蒸汽压力大幅度波动,保证生产时所用的蒸汽压力在30~35千帕以上。

1、连续灭菌设备:连消塔结构要求简单,易于拆装和清理,操作时蒸汽能与物料混合均匀,并易于控制温度。

2、发酵罐:发酵罐及其附属设备应注意严密和防止泄漏,避免形成“死角”。凡与物料、空气、下水道连接的阀门都必须保证严密度。

3、无菌室:用超净工作台及净化室代替无菌室,以提高无菌程度。

第三章提炼工艺过程

3.1发酵液预处理

发酵液中的杂质如高价无机离子(Fe2+、Ca2+、Mg2+)和蛋白质在离子交换的过程中对提炼影响甚大,不利于树脂对抗生素的吸收。如用溶媒萃取法提炼时,蛋白质的存在会产生乳化,使溶媒合水相分离困难。对高价离子的去除,可采用草酸或磷酸。如加草酸则它与钙离子生成的草酸钙还能促使蛋白质凝固以提高发酵滤液的质量。如加磷酸(或磷酸盐),既能降低钙离子浓度,也利于去除

镁离子。

Na5P3O10 + Mg2+====MgNa3P3O1 0+ 2Na+

加黄血盐及硫酸锌,则前者有利于去除铁离子,后者有利于凝固蛋白质。此外,两者还有协同作用。他们所产生的复盐对蛋白质有吸附作用。

2K4Fe(CN)6 + 3ZnSO4K2Zn[Fe(CN)6]2 + 2Na+

为了有效的去除发酵液中的蛋白质,需加入絮凝剂。絮凝剂是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团(如—NH2,—COOH,—OH)。

3.2提取

化学提取和精制的目的:从发酵液中制取高纯度的、合乎药典的抗生素成品。

由于发酵液中青霉素浓度很低,仅0.1~4.5%左右,而杂质浓度比青霉素的高几十倍甚至几千倍,并且某些杂质的性质与抗生素的非常相近,因此提取精制是一件十分重要的工作。

发酵液中常见的杂质有:菌丝、未用完的培养基、易污染杂菌、产生菌的代谢产物、预处理需要加入的杂质等。

在提炼过程中要遵循下面四个原则:

1、时间短

2、温度低

3、pH适中

4、勤清洗消毒

常用的提取方法有溶媒萃取法、离子交换法和沉淀法等。

1、溶媒萃取法这是利用抗生素在不同的pH值条件下以不同的化学状态(游离态、碱或盐)存在时,在水及水互不相溶的溶媒中溶解度不同的特性,使抗生素从一种液相(如发酵滤液)转移到另一种液相(如有机溶媒)中去,以达到浓缩和提纯的目的。利用此原理就可借助于调节pH值得方法时抗生素从一个液相中被提取到另一液相中去。所选用的溶媒与水应是互不相溶或仅很小部分互

溶,同时所选溶媒在一定的pH下对于抗生素应有较大的溶解度和选择性,方能用较少量的溶媒使提取完全,并在一定程度上分离掉杂质。

2、离子交换法利用离子交换树脂和抗生素之间的化学亲和力,有选择性的将抗生素吸附上去,然后以较少量的洗脱剂将它洗下来。

3、沉淀法是一种分离抗生素简单而经济的方法,浓缩倍数高,因而也是很有效的方法。

青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游离酸易溶于有机溶剂,而青霉素盐易溶于水。利用这一性质,在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中,调节pH,再转入中性水相,反复几次萃取,即可提纯浓缩。选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取2-3次。从发酵液萃取到乙酸丁酯时,pH选择2.8-3.0,从乙酸丁酯反萃到水相时,pH选择6.8-7.2。为了避免pH 波动,采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。所得滤液多采用二次萃取,用10%硫酸调pH2.8~3.0,加入醋酸丁酯。在一次丁酯萃取时,由于滤液含有大量蛋白,通常加入破乳剂防止乳化。第一次萃取,存在蛋白质,加0.05-0.1%乳化剂PPB。

3.3精制

这是青霉素生产的最后工序。对产品进行精制、烘干和包装的阶段要符合“药品生产管理规范”的规定。

3.3.1 脱色和去热原质

脱色和去热原质是精制注射用青霉素中不可缺少的一步。色素是在发酵过程中所产生的代谢产物,它与菌种和发酵条件有关。热原质是在生产过程中由于被污染后杂菌所产生的一种内毒素。生产中一般用活性炭脱色去热原质,但需注意脱色时pH、温度、活性炭用量及脱色时间等因素,还应考虑它对抗生素的吸附问题,否则影响收率。

3.3.2 结晶

抗生素精制常用结晶法来制得高纯度成品。常用的几种结晶方法有:

1、改变温度结晶利用抗生素在溶剂中的溶解度随温度变化而显著变化的这一特性来进行结晶。

2、利用等电点结晶当将某一抗生素溶液的pH调到等电点时,它在水溶液中溶解度最小,则沉淀析出。

3、加成盐剂结晶在抗生素溶液中加成盐剂使抗生素以盐的形式从溶液中能够沉淀结晶。

青霉素钠盐在醋酸丁酯中溶解度很小,利用此性质,再二次醋酸丁酯萃取液中加入醋酸钠乙醇溶液,并控制温度青霉素钠盐就结晶析出。反应如下:

醋酸丁酯中含水量过高会影响收率,但可提高晶体纯度。水分在0.9%以下对收率影响较小。得到的晶体要求颗粒均匀,有一定的细度。颗粒太细会使过滤、洗涤困难。晶体经丁醇洗涤,真空干燥即可等到成品。

3.4成品鉴定

成品鉴定是根据药典的要求逐项进行分析,包括效价鉴定、毒性试验、无菌检查、热源质试验、水分测定、水溶液酸碱度及混浊度测定、结晶颗粒的色泽及大小的测定等。对于药典上未有规定的新抗生素,则可参照相近抗生素,按经验规定一些指标。

酸碱度检测取本品,加水制成每1ml 中含30mg的溶液,测定。pH值应为5.0 ~7.5 。

溶液的澄清度与颜色取样品0.3g,加水5ml使溶解,溶液应澄清无色;如显浑浊,与浊度标准液比较,均不得更浓;如显色,与黄色或黄绿色标准比色液比较,均不得更深。

吸光度取样品,加水制成每1ml 中含1.80mg的溶液,在280nm 的波长处测定吸光度,不得大于0.10;在264nm的波长处有最大吸收,吸光度应为0.80~0.88。

细菌内毒素取样品测定,每100青霉素单位中含内毒素的量应小于0.01EU。

无菌取样品,用青霉素酶法灭活后或用适宜溶剂溶解后,转移至不少于500ml的0.9%无菌氯化钠溶液中,用薄膜过滤法处理后测定。

效价测定取本品适量,精密称定,加水溶液并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液,摇匀,精密量取10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取青霉素对照品适量,同法测定。按外标以峰面积计算,其结果乘以1.0658,即为本品效价。每1mg相当于1670青霉素单位。

3.5成品分装

抗生素产品一般分装为大包装的原料药,以供制剂厂进行小包装或制剂加工。也有一些抗生素工厂在无菌条件下用自动分装机进行小瓶分装。

青霉素作用与介绍

如对您有帮助,请购买打赏,谢谢您! 青霉素作用与介绍 【又名】芐青霉素,盘尼西林。 由青霉菌扶植液中分散而得,是一种有机酸,可以与金属离子或有机碱联合成盐。常有钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和苄星盐。钠盐、钾盐均为白色结晶粉末;无臭或微有奇异臭,有引湿;遇酸碱或氧化剂疾速失效。正在水中极易溶解,乙醇中溶解。普鲁卡因青霉素为白色结晶粉末;遇酸碱或氧化剂疾速失效,甲醇中易溶,水中微溶。与碱药物如ST注射液等逐步失效;与酸药物如四环素分化失效;与氧化剂碘酊、高锰酸钾、过氧化氢溶液毁坏失效;与重金属盐类沉淀失效。 【药理作用】滋扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的身分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似,可与后者竞争转肽酶,障碍粘肽的组成,形成细胞壁的缺损,使细菌失走细胞壁的浸透屏障,对细菌起到杀灭作用。对革兰阳球菌及革兰阳杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。 【临床应用】青霉素钠、钾适用于敏感菌所致的急传染,如菌血症、败血症、猩红热、丹毒、肺炎、脓胸、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、疖、痈、急腺炎、心内膜炎、骨髓炎、流行脑膜炎(流脑)、勾端螺旋体病(对本病早期疗效较好)、奋森氏咽峡炎、创伤传染、回回热、气坏疽、炭疽、淋病、放线菌病等。医治破伤风、白喉宜与相应的抗毒素联用。青霉素是使用周期最长的药物,它的地位正在医学界尚无可交换药物。 【规格】80万,200万,400万,800万。 【注重事项】有青霉素过敏者不要接触此药,免得发生危害!!! 【用法用量】此药正在水中易失效,分歧适倒进水中药浴,可直接注射或直接喷洒于鱼体和鱼鳃。亲鱼产后受伤时防御传染,肌肉注射或腹腔注射,10万~20万单位/尾。对鳞立病用青霉素使每立方米水体含1500~3000万国际单位。 【主治】细菌烂鳃病,细菌传染。鱼苗鱼种远程运输时,每50公斤水加进40-50万单位青霉素,能进步运输成活率。

青霉素类药物

青霉素类药物 【简介】 青霉素是指分子中含有青霉烷,能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 青霉素又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。 青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。但它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶,易被其破坏,且其抗菌谱较窄,主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分,钾盐不仅不能直接静注,静脉滴注时,也要仔细计算钾离子量,以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能,造成死亡。 青霉素类抗生素的毒性很小,由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁,而人类只有细胞膜无细胞壁,故对人类的毒性较小,除能引起严重的过敏反应外,在一般用量下,其毒性不甚明显.是化疗指数最大的抗生素。但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位,发生率最高可达5%~10%,为皮肤反应,表现皮疹、血管性水肿,最严重者为过敏性休克,多在注射后数分钟内发生,症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直,最后惊厥,抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克,但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者,虽极微量亦能引起休克。注入体内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性(如引起抽搐、昏迷等),停药或降低剂量可以恢复。 使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法(简称青霉素皮试)及体外试验方法,其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性,约有25%的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时,也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定,以新鲜配制为佳。而且对于自肾排泄,肾功能不良者,剂量应适当调整。此外,局部应用致敏机会多,且细菌易产生抗药性,故不提倡。 【分类】 按其特点可分为: 青霉素G类:如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 耐酶青霉素:如苯唑青霉素(新青Ⅱ号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素:如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素:如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、呋苄青霉素等。 氮咪青霉素:如美西林及其酯匹美西林等,其特点为较耐酶,对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效,但对绿脓杆菌效差。 【作用】 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效,由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 其中青霉素为以下感染的首选药物: 1.溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等 2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3.不产青霉素酶葡萄球菌感染

青霉素的生产

青霉素の生产工艺 一、青霉菌简介 青霉属[Penicillium ,X=2 (P.species)] 真菌の一种(真核细胞),属于子囊菌亚门,不整囊菌纲,散囊菌目,散囊菌科,青霉属。间有性生殖阶段。菌丝为多细胞分枝。无性繁殖时,菌丝发生直立の多细胞分生孢子梗。梗の顶端不膨大,但具有可继续再分の指状分枝,每枝顶端有2-3 个瓶状细胞,其上各生一串灰绿色分生孢子。分生孢子脱落后,再适宜の条件下萌发产生新个体。有性生殖极少见。常见于腐烂の水果、蔬菜、肉食及衣履上,多呈灰绿色。亦能引起柑橘の青霉病。有些种类如点青霉(P.notatum)和黄青霉(P.chrysogenum)等可提取青霉素,药用青霉素又称盘尼西林。灰黄青霉(P.griseofulvum)等可提取灰黄霉素。 青霉菌代谢类型是异养需氧型。青霉菌属于丛梗孢科。菌丝体由多数具 有横隔の菌丝所组成,通常以产生分生孢子进行繁殖,产生孢子时,菌丝体顶端产生多细胞の分生孢子梗,梗の顶端分枝2—3次,每枝の末端细胞分裂成串の分生孢子,形成扫帚状。分生孢子一般呈蓝绿色,成熟后随风飞散,遇适宜环境,萌发成菌丝。青霉菌の种类很多,通常生于柑桔类水果上。蔬菜、粮食、肉类、皮革和食物上也常有分布。 二、青霉素の发酵工艺过程 1、工艺流程 (1)丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管(25°C,孢子培养,7天)——斜面母瓶(25°C,孢子培养,7天)——大米孢子(26°C,种子培养56h,1:1.5vvm)——一级种子培养液(27°C,种子培养,24h,1:1.5vvm)——二级种子培养液(27~26°C,发酵,7天,1:0.95vvm)——发酵液。 (2)球状菌二级发酵工艺流程 冷冻管(25°C,孢子培养,6~8天)——亲米(25°C,孢子培养,8~10天)——生产米(28°C,孢子培养,56~60h,1:1.5vvm)——种子培养液(26~25-24°C,发酵,7天,1:0.8vvm)——发酵液。 2、工艺控制 (1)影响发酵产率の因素 基质浓度在分批发酵中,常常因为前期基质量浓度过高,对生物合成酶系产生阻遏(或抑制)或对菌丝生长产生抑制(如葡萄糖和钱の阻遏或抑制, 苯乙酸の生长抑制), 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成, 为了避免这一现象, 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法, 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用の基质进行缓慢流加以维持一定の最适浓度。这里必须特别注意の是葡萄糖の流加, 因为即使是超出最适浓度范围较小の波动, 都将引起严重の阻遏或限制, 使生物合成速度减慢或停止。目前, 糖浓度の检测尚难在线进行, 故葡萄糖の流加不是依据糖浓度控制, 而是间接根据pH 值、溶氧或C02 释放率予以调节。

青霉素的应用1

青霉素的应用 20世纪40年代以前人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核,那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面,科研人员进行了长期探索,然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。在1928年夏弗莱明外出度假时,把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时,注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,于是他将点青霉菌菌株一代代地培养,并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩。弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。很快就发现了其作用机制并于1945年,因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。1953年5月,中国第一批国产青霉素诞生,揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底,我国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%,居世界首位 青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力,带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善,青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后,链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生,增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时,部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题,科研人员目前正在开发药效更强的抗生素,探索如何阻止病菌获得抵抗基因,并以植物为原料开发抗菌类药物。 内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快,15~30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短,主要以原形从尿中排出。 青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似,可与后者竞争转肽酶,阻碍粘肽的形成,造成细胞壁的缺损,使细菌失去细胞壁的渗透屏障,对细菌起到杀灭作用。 对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌、放线菌以及部分拟杆菌有抗菌作用。 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀

青霉素综述

有关青霉素的综述 内容摘要:随着青霉素类抗生素在临床上的广泛应用,越来越引起医学界乃至全社会的注意。本文主要分析了青霉素类药物的概念、发展历史、基本性质、分类、 合成技术、药理作用、生产工艺流程,介绍了青霉素类药物在临床方面的应 用、不良反应及治疗,提出了使用青霉素类药物的用法用量及注意事项,旨 在为医护人员和患者使用青霉素时提供一定的参考依据。 关键词:青霉素药理临床 青霉素的概念 青霉素(Benzylpenicillin\Penic illin)又被称为青霉素G、PeillinG\盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。青霉素是抗菌素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷,能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的的抗生素。 青霉素的发现及发展历史 1928年9月里的一天,弗莱明发现实验室中一只培养器的盖子忘记盖盖儿了。这只培养器里生长着导致伤口溃烂化脓和血液中毒的葡萄球菌,这种病菌在显微镜下像金黄色的葡萄球一样。弗莱明走过去,看见葡萄球菌上有几块绿色的霉斑,这是无所不在的细菌落入培养器的结果,弗莱明将培养器放在显微镜下,他吃惊地发现, 在霉斑的周围,葡萄球菌都消失了!弗莱明将这种霉菌分离出来,在接下来的实验中,他发现每一次葡萄球菌将与这种霉菌相遇时,它们都会在这种“霉菌前2.5厘米处停下”,而且即使将这种霉菌的培养液稀释 800倍,依然能够杀死葡萄球菌。更令弗莱明惊异的是, 即使这种霉菌的浓度对葡萄球菌有了毒性的时候,它对人体的白细胞都没有伤害。 1928年9月15日,亚历山大·弗莱明教授在伦敦大学圣玛丽医学院“用保守的语言”公布了他的发现: “霉菌液中包含着对葡萄球菌具有溶解作用的某种物质。”弗莱明将这种物质取名为青霉素,因为它来自青霉菌类。 第二次世界大战爆发了, 德裔英籍生物化学家钱恩,为躲避纳粹对犹太人的迫害而来到英国。颇具慧眼的他, 从纷纭繁杂的过时资料中发现了10年前弗莱明从事青霉素实验的记录,然后找到了同在牛津大学工作的澳大利亚病理学家弗洛里,一起开始了对青霉素的重新研究。经过大批科学家的通力合作以及无数次的实验室研究和动物实验,他们终于用冷冻干

抗生素大全

抗生素 一青霉素类抗生素 青霉素类可分为:天然青霉素和半合成青霉素(1.耐酸青霉素苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。2.耐酶青霉素化学结构特点是通过酰基侧链(R1)的空间位障作用保护了β-内酰胺环,使其不易被酶水解,耐酸、耐酶、可口服。用于耐青霉素的金葡菌感染。常用苯唑西林(新青霉素Ⅱ),氯唑西林,双氯西林与氟氯西林。3.广谱青霉素对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用,还耐酸可口服,但不耐酶,对绿脓杆菌无效。。常用氨苄西林,阿莫西林,匹氨西林。4.抗绿脓杆菌广谱青霉素其抗菌谱与氨苄西林相似。特点是对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。常用羧苄西林磺苄西林替卡西林,呋苄西林,(抗绿脓杆菌较羧苄西林强6~10倍),阿洛西林,哌拉西林。 青霉素青霉素G、peillin G、盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。 【作用】 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽则链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。对革兰阳性菌有效,由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。 其中青霉素为以下感染的首选药物: 1.溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等 2.肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3.不产青霉素酶葡萄球菌感染4.炭疽 5.破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染 6.梅毒(包括先天性梅毒)7.钩端螺旋体病8.回归热9.白喉10.青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎

名人名家故事

科学家名人故事:发明青霉素的故事 1928年,英国细菌学家亚历山大.弗莱明发现青霉菌能分泌一种物质杀死细菌,他将这种物质命名为“青霉素”,但他未能将其提纯用于临床.1929年,弗莱明发表了他的研究成果,遗憾的是,这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。 10年后,德国化学家恩斯特?钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文,于是开始做提纯实验。1940年冬,钱恩提炼出了一点点青霉素,这虽然是一个重大突破,但离临床应用还差得很远。 1941年,青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚病理学家瓦尔特.弗洛里的手中。在美国军方的协助下,弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种,使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。 虽然这离生产青霉素还差得很远,但弗洛里还是非常高兴。一天,弗洛里下班后在实验室大门外的街上散步,见路边水果店里摆满了西瓜,“这段时间工作进展不错,买几只西瓜慰劳一下同事们吧!”想着,他走进了水果店。 这家店里的西瓜看样子都很好,弗洛里弯下腰,伸出食指敲敲这只,敲敲那只,然后随手抱起几只,交了钱后刚要走,忽然瞥见柜台上放着一只被挤破了的西瓜。这只西瓜虽然比别的西瓜要大一些,但有几处瓜皮已经溃烂了,上面长了一层绿色的霉斑。 弗洛里盯着这只烂瓜看了好久,又皱着眉头想了一会,忽然对老板说:“我要这一只。” “先生,那是我们刚选出的坏瓜,正准备扔掉呢?吃了要坏肚子的。”老板提醒道。 “我就要这一只。”说着,弗洛里已放下怀里的西瓜,捧着那只烂瓜走出了水果店。 “先生,您把那几只好瓜也抱走吧,这只烂瓜算我送你的。”老板跟在后面喊。 “可我抱不了那么多的瓜啊,再说,要是把这只打烂了怎么办?” “那、那我把刚才的瓜钱退给您吧!”老板举着钱追了几步,但弗洛里己走远了。老板摇了摇头,有些不解地望着这个奇怪的顾客远去的背影。 弗洛里捧着这只烂西瓜回到实验室后,立即从瓜上取下一点绿霉,开始培养菌种。不久,实验结果出来了,让弗洛里兴奋的是,从烂西瓜里得到的青霉素,竟从每立方厘米40单位一下子猛增到200单位。 1943年10月,弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世,迅速扭转了盟国的战局。战后,青霉素更得到了广泛应用,拯救了数以千万人的生命。因这项伟大发明,弗洛里和弗莱明、钱恩分享了1945年的诺贝尔生物及医学奖。 当机会像一只“烂西瓜”一样被人扔在一边,你若能发现它,并如获至宝,那么,恭喜你,你将获得成功。

抗生素种类及作用和机制

抗生素种类: 一)β-内酰胺类:青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams),β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。(二)氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类:包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)氯霉素类:包括氯霉素、甲砜霉素等。 (五)大环内脂类:临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。 (六)作用于G+细菌的其它抗生素,如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。 (七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 (八)抗真菌抗生素:如灰黄霉素。 (九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。 (十)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 β-内酰胺类抗生素: β-内酰胺类抗生素(β-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素,包括临床最常用的青霉素与头孢菌素,以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构,特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制: 各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似,都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌胞壁缺损,菌体膨胀裂解。除此之外,对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性,缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁,不受β-内酰胺类药物的影响,因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用,对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位,PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同,但分类学上相近的细菌,其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs,PBP1A,PBP1B与细菌延长有关,青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力,可使细菌生长繁殖和延伸受抑制,并溶解死亡,PBP2与细管形状有关,美西林、棒酸与硫霉素(亚胺培南)能选择性地与其结合,使细菌形成大圆

青霉素钾

青霉素钾 青霉素钾(benzylpenicillin potassium)又名汴青霉素,汴青霉素G钾盐, 青霉素钾中文名称:青霉素钾 青霉素钾英文名称: Penicillin G Potassium 青霉素钾CAS号:113-98-4 EINECS号:204-038-0 分子式:C16H17KN2O4S 质量标准:CP2010 分子量:372.48 包装20KG/纸板桶 性状:本品为白色晶体性粉末,无臭或微有特异性臭,有吸湿性。易溶于水,生理盐水,葡萄糖溶液。水溶液在室温放置易失效,遇酸,碱,氧化剂等迅速失效。 青霉素钾用途: 青霉素适用于敏感细菌所致各种感染,如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。其中青霉素为以下感染的首选药物: 溶血性链球菌感染,如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等。 肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等。 不产青霉素酶葡萄球菌感染。 炭疽。 破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染。 梅毒(包括先天性梅毒)。 钩端螺旋体病。 回归热。 白喉。 青霉素钾作用机理: 青霉素对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。对肠球菌有中等度抗菌作用。淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。青霉素通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。 注意事项:严封,在凉暗干燥处保存。

FDA关于厂房和设施的条款翻译(青霉素和非青霉素)

3.1 Facility Design and Layout 厂房设置及布置 This page will address various regulatory issues related to this section of the GMP Institute framework. Click below to view the issues that are relevant to you. Penicillin Issues 青霉素问题 What do the CGMPs mean by separate facilities? Must the buildings be totally separated, or are the CGMPs satisfied when the floors are physically separated with separate air filtration units installed? CGMP规定独立的厂房是什么意思?厂房必须完全独立吗?在安装有独立的空气过滤系统的情况下,楼层之间采取物理隔离可以吗? Is it acceptable to manufacture penicillin and non-penicillin products in the same facility on a campaign (i.e., the conversion of production facilities to a different product line on a routine basis) basis, with adequate cleaning validation procedures in place? 在同一个厂房里生产青霉素和非青霉素产品,在有足够清洁的前提下,可接受吗? Is it acceptable to manufacture penicillin products in the same facility as cephalosporin? 在同一个厂房内生产青霉素和头孢产品可以接受吗? Can a facility that produced penicillin dosage forms be decontaminated and renovated for production of non-penicillin solid dosage forms provided there is no further penicillin production in the renovated facility? 一个生产制剂的厂房,如果在去除污染和改造的前提下且不会再被用于生产青霉素产品,可否用于生产非青霉素产品, Is there an acceptable level of penicillin residue in non-penicillin drug products? 在非青霉素药品中青霉素的残留标准是多少? If a firm's only operation is performing finished packaging operations for bulk tablet and capsule drug products, must it still maintain separate facilities and equipment for packaging penicillin products? 如果一个公司的操作仅仅是片剂和胶囊的包装,也必须是独立的厂房及设备吗?What do the CGMPs mean by separate facilities? Must the buildings be totally separated, or are the CGMPs satisfied when the floors are physically separated with separate air filtration units installed? CGMP规定独立的厂房是什么意思?厂房必须完全独立吗?在安装有独立的空气过滤系统的情况下,楼层之间采取物理隔离可以吗? References: 21 CFR 211.42(d) Design, and construction features 21 CFR 211.46(d) Ventilation, air filtration, air heating and cooling 21 CFR 211.176 Penicillin contamination Federal Register, 9/29/78 (Vol.43, No.190, Book 2) Preamble to the CGMPs at comment 142

抗生素--青霉素类

1 抗生素 1.1 青霉素类 1.1.1青霉素G Benzylpenicillin B 【药理作用】通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用,对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属、螺旋体和放线菌均有抗菌活性,但多数葡萄球菌菌株(>90%)包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌均可产生β内酰胺酶水解青霉素使之灭活。(2)吸收后广泛分布于组织、体液中,不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中,易透入有炎症的组织。可通过胎盘,除在妊娠前3个月羊水中青霉素浓度较低外,一般在胎儿和羊水中皆可达到有效治疗浓度。本品难以透过血脑屏障,但在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%~ 约为30分钟,肾功能减退者可延长至2.5~10小时,老年人和新生儿也30%。乳汁中可含有青霉素。血浆蛋白结合率为45%~65%。t 1/2 较长。约19%在肝内代谢。在肾功能正常情况下,约75%的注射量于6小时内自肾脏排出。主要通过肾小管分泌排泄,在新生儿,青霉素则主要经肾小球滤过。青霉素可为血液透析所清除,使血清半衰期缩短,但腹膜透析无此效果。 【适应症】敏感菌所致感染,在风湿性心脏病或先天性心脏病病人进行口腔手术或牙科操作,胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时,青霉素也可用于心内膜炎的预防。 【不良反应】(1)过敏反应:较常见,必须就地抢救;(2)毒性反应:鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病)。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退病人。(3)青霉素钠100万单位(0.6g)含钠离子1.7mmol (0.039g),大剂量给予后,尤其是在肾功能减退或心功能不全病人,可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后,少数病人出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。(4)赫氏反应和治疗矛盾:治疗矛盾见于梅毒病人。(5)二重感染。 【药物相互作用】(1) 不宜与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂合用,尤其是在治疗脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。 (2)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄,因而使青霉素类的血药浓度增高,而且维持较久,半衰期延长,毒性也可能增加。(3)青霉素钾或钠与重金属,特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。(4)青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪(prochlorporazine)、异丙嗪、维生素B族、维生素C等后将出现混浊,故本品不宜与其他药物同并滴注。(5)青霉素可增强华法林的作用。(6)本品与氨基糖苷类抗生素混合后,两者的抗菌活性明显减弱,两药不能置同一容器内给药。 【禁忌症】对任何青霉素类过敏的患者禁用本品。 【注意事项】(1)用前须详细询问过去病史及用药过敏史,有无易为病人忽略的反应症状,如胸闷、搔痒、面部发麻、发热等,以及有无个人或家属有变态反应性疾病等。(2)注射前必须做皮试。(3)交叉过敏反应:病人对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素和头孢菌素过敏。(4)青霉素可经乳汁排出少量。(5)对诊断的干扰:应用青霉素期间,以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应,用葡萄糖酶法者则不受影响。大剂量青霉素钾和青霉素钠作注射给药可分别出现高钾血症和高钠血症。多数青霉素类的应用可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。(6)有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病患者应慎用本品。老年人和肾功能严重损害时须调整剂量。(7)青霉素过量时以对症治疗和支持疗法为主,血液透析可加速药物排泄。 【给药说明】(1)注射液应新鲜配制应用。(2)成人每日剂量超500万单位时宜用青霉素钠静脉给药。分次滴注,一般6小时一次。(3)肌内注射:50万单位的青霉素钠或钾,加灭菌注射水1ml使溶解;超过50万单位者则需加灭菌注射用水2ml。不应以氯化钠注射液作溶剂。静脉给药速度不能超过每分钟50万单位。 【制剂和规格】粉针:80IU 【临床常规用量】(1)成人常用量:肌内注射,一日80万~200万U,分3-4次;静脉滴注:一日200万~1000万U,分2~4次给药。(2)小儿常用量:肌内注射,2.5万U/kg,每12小时1次给药。静脉给药:每日5万~20万/kg,分2~4次。(3)新生儿(足月产)剂量:一次5万U/kg,肌内注射或静脉给药,出生第1周每12小时1次,>7天每8小时1次,严重感染每6小时1次。(4)早产儿剂量:第1周3万U/kg,每12小时1次,2-4周每8小时1次,以后每6小时1次。(5)肾功能损害严重者再调整剂量或延长给药时间。 1.1.2 氨苄西林 Ampicillin B 【药理作用】对革兰阳性球菌和杆菌(包括厌氧菌)的抗菌作用基本与青霉素相同,但对粪肠球菌的作用较后者为强。革兰阴性细菌中脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属等皆对本品敏感。某些大肠埃希菌及某些志贺菌属也对本品敏感,但后者多数耐药,其余肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌等对本品耐药。氨苄西林对军团菌和胎儿弯曲杆菌有一定抗菌作用。本品口服后吸收良好,但受食物影响。妊娠期血药浓度明显较非妊娠期低。体内分布良好。细菌性脑膜炎病人每日静脉注射150mg/kg,前3天脑脊液中浓度可达2.9mg/L,以后浓度将随炎症减轻而降低。正常脑脊液中仅含少量氨苄西林。本品可通过胎盘到达胎儿循环,在羊水中达到一定浓度。胸、腹水、关节腔积液、眼房水、乳汁中皆含相当量的本品。伤寒带菌者B管胆汁中浓度平均为血药浓度的3倍多,最高可达17.8倍。本品分布容积为0.28L/kg。本品主要再肝内代谢,通过肾清除。氨苄西林可为血液透析清除,但腹膜透析对本品的清除无影响。 【适应证】用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。【不良反应】与青霉素钠相仿,以过敏反应较为多见。皮疹是最常见的反应,多发生于用药后5天,呈荨麻疹或斑丘疹。粒细胞和血小板减少偶见氨苄西林相关肠炎也极为罕见。少数病人出现血清丙氨酸氨基转移酶升高。大剂量氨苄西林静脉给药可发生抽搐等神经系统毒性症状,婴儿应用氨苄西林后可出现颅内压增高,表现为前囟隆起。氨苄西林所致的间质性肾炎亦有报告。氨苄西林不良反应的防治与青霉素钠同。 【药物相互作用】参阅青霉素钠。(1)氯霉素在高浓度(5~10mg/L)时对本品无拮抗现象,在低浓度(1~2mg/L)时可使氨苄西林的杀菌作用减弱,但对氯霉素的抗菌作用无影响。氨苄西林在体外对金葡菌的抗菌作用可为林可霉素所抑制。氨苄西林对大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌属的体外抗菌作用可为卡那霉素所加强。庆大霉素可加速氨苄西林对B组链球菌的体外杀菌作用,氨苄西林或阿莫西林对产β内酰胺酶的淋球菌的最低抑菌浓度为64mg/L,联合应用克拉维酸可使这两种青霉素的最低抑菌浓度降至4mg/L。 (2)本品与下列药品有配伍禁忌:硫酸阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、链霉素、磷酸克林霉素、盐酸林可霉素、黏菌素甲磺酸钠、多黏菌素B、琥珀氯霉素、红霉素乙基琥珀酸盐和乳糖酸盐、四环素类注射剂、新生霉素、肾上腺素、间羟胺、多巴胺、阿托品、盐酸肼屈嗪、水解蛋白、氯化钙、葡萄糖酸钙、维生素B族、维生素C、含有氨基酸的营养注射剂、多糖(如右旋糖酐40)和氢化可的松琥珀酸钠,这些药物可使氨苄西林的活性降低。 (3)别嘌醇可使氨苄西林皮疹反应发生率增加,尤其多见于高尿酸血症。氯霉素和氨苄西林合用于细菌性脑膜炎时,远期后遗症的发生率较两者单用时为高。 (4)氨苄西林能刺激雌激素代谢或减少其肠肝循环,因而可降低口服避孕药的效果。 【禁忌症】参阅青霉素钠。用药前须先做青霉素皮肤试验,阳性者禁用。

药物发现的故事

β受体阻断剂时,首先举出以下病例:患者,女,22岁,1型糖尿病,经过治疗,血糖控制比较理想。最近一段时间因心动过速,服用普萘洛尔,翌日上午,患者突然昏迷,诊断为低血糖,静滴葡萄糖后清醒,患者自感奇怪,以前也发生过低血糖,但发生低血糖时一般都有明显心慌、心悸等症状,立即喝一点糖水或吃一点饼干就可缓解,但这一次只是觉得有点头晕,没有出现心慌症状,却发生了低血糖昏迷,这是怎么回事呢?普萘洛尔为什么能掩盖低血糖的种种临床表现呢?通过病例描述可激发同学们的好奇心,为展开β受体阻断剂的学习奠定了良好的基础。 亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。在1928年夏弗莱明外出度假时,把实验室里在培养皿中正生长着细菌这件事给忘了。3周后当他回实验室时,注意到一个与空气意外接触过的金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌。在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现,霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明,上述霉菌为点青霉菌,因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。 简介:阿司匹林是使用时间最长的、最便宜的、也是最好的药。 家喻户晓的常用药阿司匹林是19世纪末20世纪初发明的。在这100年间,全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧,近年来又在治疗风湿病上大显身手。 诞生 1899年3月6日 背负发明者的辛酸史 18世纪欧洲人发现柳树皮可治疗发热,后证明柳树皮 的有效成分为水杨酸苷,1838年从水杨酸苷中得到水杨 酸,1860年人工合成水杨酸,1897年德国化学家霍夫曼合 成了乙酰水杨酸,1899年发表了乙酰水杨酸的药理学详细 报告,德国拜耳公司以“Aspirin”的药名注册。从此阿司匹 林传遍全球,100多年来阿司匹林成了世界上妇孺皆知的 一种药物。虽然,阿司匹林对人类的健康作出了巨大的贡 献,然而它的一位发明者的辛酸史却鲜为人知。 根据文献记载,都说阿司匹林的发明人是德国的费利克 斯·霍夫曼,但这项发明中,起着非常重要作用的还有一 位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。[详细] 100多年前的德 国有一位年轻人,名叫费利克斯·霍夫曼,在他29岁时来 到拜耳公司工作,此时的他怀着一个强烈的心愿:找到一 种新药,使每天必须忍受关节炎疼痛的父亲免于煎熬。经

青霉素的发现与医学科学精神以及人文精神

医学微生物学论文青霉素的发现与医学科学精神及人文精神 学院:湘雅医学院 班级:临床五年制1206 组员:蔡以诺 2208120602 吴自强 2208120618 贺思涵 2208120620 张运 2208120623

青霉素的发现与医学科学精神及人文精神 摘要:随着医学的发展,越来越多的微生物被发掘出有利的一面为人类所用,而青霉素更是其中的佼佼者。而在这样的一个发展过程中,从弗莱明等人发现青霉素的作用之间经历的故事,可以挖掘出其中蕴含的医学科学精神和医学人文思想。而在现代医学中,医学科学精神和人文精神对于我们医学生犹显重要。注重培养,对我们大学生大有裨益。 关键词:青霉素弗莱明医学科学精神人文精神 早在唐朝时,长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合,就是因为绿毛产生的物质(青霉素素菌)有杀菌的作用,也就是人们最早使用青霉素。但是青霉素的正式发现,广泛应用还是得益于第二次世界大战。 青霉素是从青霉菌培养液中提制出来的药物,它是第一种能够治疗人类疾病的抗生素,是由英国细菌学家弗莱明发现的。1928年的一天,弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好,他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱明感到惊讶的是,在青霉菌的周围,葡萄球菌都不见了。这个偶然的发现深深吸引了他,于是,他设法培养这种霉菌并进行多次试验。他把霉菌接种到肉汤培养液里,让它们旺盛地生长繁殖。然后,又把长满霉菌的液体小心地过滤到长满葡萄球菌和其它致病细菌的培养皿上,结果这些细菌都被杀死了,而且将霉菌液体稀释100倍,甚至稀释200倍、800倍以后,它依然可以杀死诸多细菌。这种溶液就是世界上最早的粗制青霉素。可惜的是,科学界当时并没有对此加以重视。后来,弗莱明也没有把这一项试验继续进行下去。 直到20世纪30年代,青霉素的研究才又重新开始。钱恩是一名德裔英籍生物化学家,在牛津大学,他发现了10年前弗莱明从事青霉素实验时的记录,于是,他找到同在牛津大学工作的澳大利亚病理学家弗洛里,一起开始了对青霉素

细菌真菌例子

1:19世纪的欧洲,肺结核病十分猖獗,每7个人里就有1人被它夺去生命。科赫为了找到肺结核的病因,日夜在显微镜下观察,发现了致病的结核杆菌。通过动物实验,他证明结核杆菌能通过空气传播,使人患肺结核。 2:将结核杆菌放入土壤,它会被杀灭。土壤里有约10万种微生物,是谁杀死了结核杆菌?美国微生物学家瓦克斯曼不厌其烦地将土壤里的微生物一一进行培养试验,终于在实验到10000多种微生物时,找到了杀灭结核杆菌的菌,提炼出链霉素,为医学工程作出了杰出贡献。 3:1928年,英国圣玛丽学院的讲师弗莱明发现,培养葡萄球菌的培养基里长出了霉花。奇怪的是,霉花周围的葡萄球菌不见了,难道是霉菌杀灭了葡萄球菌?他试着将霉菌用水稀释后,滴进其他细菌培养基里,结果,霉菌又杀死了其他病菌。弗莱明喜出望外,将这种霉菌分泌出的杀菌物质称为“青霉素”。青霉素在战争中救治了许多伤员,于是,青霉素与原子弹、雷达一起,被誉为第二次大战时期的三大发现。 4:1855年,法国里尔的酒厂常为美味啤酒变酸而苦恼,就去请教里尔大学教授巴斯德。巴斯德在显微镜下发现,啤酒变酸是酒里的乳酸杆菌捣乱。于是,他用加热的方法杀死乳酸杆菌,保证啤酒不变酸。他成为发明消毒法的第一人。后来。巴斯德又发现了使蚕生病的致病细菌,成为现代微生物学的奠基人。 5:1872年,普鲁士医生科赫让妻子熬了一锅肉汤,用来培养细菌,进行研究。细菌在肉汤里繁殖得又多又快。但是,各种细菌混杂在一起无法分离出单纯的菌种来研究。一天,科赫吃饭时,看妻子做的琼脂果冻,大受启发。于是,他在琼脂胶液里加进牛肉汤,冷却凝固成肉汤琼脂,再接种细菌,果然繁殖出了单纯的菌种。他又给透明的细菌染上颜色,在显微镜下就能清清楚楚地看到细菌的活动了。科赫利用制作的培养基先后抓住了霍乱病菌、疟原虫、锥体虫等害人精,还成功地控制了牛瘟、淋巴腺鼠疫、回归热、昏睡病等恶疾的蔓延。1905年,他获得了诺贝尔生理学和医学奖。从以上故事中,我们可以得出一个结论——在进行微生物研究中,配制培养基是很重要的。下面同学们自学课本56页第二段,并思考以下问题。

抗生素分类介绍

抗生素 β-内酰胺类抗生素 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物,小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病;某些抗生素具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化疗(见"抗肿瘤药"章)。 治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成;影响细菌蛋白质的合成两种。β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素类)属于前一种;四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构,β-内酰胺类抗生素又可被分为:青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类(Carbapenems)、单环β-内酰胺类(Monobactams) 。 一、青霉素及半合成青霉素 (一)青霉素(Benzylpenicillin) 化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸,又名苄青霉素,青霉素G(Penicillin G)。青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到,天然的青霉素有7种,其中青霉素G含量最高,疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与β-内酰胺环稠合而成 性质: 1.青霉素结构中2位有羧基,具有酸性(pKa2.65~2.70),不溶于水,可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用,称为青霉素钠(Benzylpenicillin Sodium) 、青霉素钾( Benzylpenicillin Potassium),青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水,但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定,易被水解失效,因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末, 2.β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团,在与细菌作用时,β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应,抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。3.β-内酰胺环为四元环,张力较大,化学性质不稳定,以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成,两个环不在一个平面上,致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭,羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻,使β-内酰胺环裂环,裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下,以及在酸性条件下,均可发生。 4.青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下,β-内酰胺环裂环生成青霉酸,青霉酸在加热时失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。

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