关于含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素临床评价的几点考虑
审评三部杨进波
摘要：本文结合含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素的国外研究基础和国内开发现状，提出对国内该类抗生素开发临床评价的几点考虑。
关键词：β-内酰胺酶抑制剂；复方抗生素；临床评价
我国β-内酰胺类抗生素应用非常普遍，针对耐药菌株的该类抗生素的开发也一直是一个重点，其中包括与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素（以下简称复方抗生素）。该类抗生素的研究在世界范围内并非主流，但我国却异常地活跃。现结合国外该类抗生素的研究基础和进展，对国内复方抗生素开发的现状进行分析，并提出我们对该类抗生素临床评价的几点考虑。
一、复方抗生素的国外、国内现状
1、国外：分别查询FDA网站、57版PDR及Micromedex数据库等，获国外与克拉维酸钾、舒巴坦钠或他唑巴坦钠三种β内酰胺酶抑制剂组方的6种复方抗生素。
2、国内：除以上各品种之外，我国自2001年至2005年还申报了近60种新的组方或配比（不包括重复申报者），目前仍在增加。经查询CDE网站，大致列表如下（仅列出部分品种）。
二、复方抗生素立题依据的重要考虑
针对目前我国复方抗生素的开发现状，认为此类品种临床评价最重要的考虑因素仍在于立题依据，主要包括以下几点。
1、拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药。应提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、应当考察该类抗生素的耐药机制。该类抗生素主要耐药机制包括细胞壁通透性降低、与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力与结合率降低、产生β-内酰胺酶，以及细菌自溶酶缺乏。故首先应当深入研究该类抗生素的耐药机制，以表明耐药原因为产生β-内酰胺酶所引起。此外，因β-内酰胺酶有多种亚型，某一β-内酰胺酶抑制剂只能抑制某些β-内酰胺酶。因此需提供试验数据说明目标耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
三、复方抗生素临床试验评价的几点考虑
1、药代动力学的考虑
（1）抗生素与酶抑制剂人体药代动力学的同步性
由于复方抗生素的特殊性，开发时要考虑二者的药代动力学有很好的同步性，具体为：一为有效的比例谱；二为组织内有效的浓度；三为有效浓度所持续的时间。
如国外开发出的阿莫西林、哌拉西林、替卡西林与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方的分布容积、消除速率以及在感染部位的分布都有较好的同步性。
（2）药代动力学研究中对照药的考虑
复方抗生素既要考虑β-内酰胺酶抑制剂对单药的影响，又要考虑到单药对β-内酰胺抑制剂的影响，因此在比较药代动力学研究中应关注对照药的选择。一般认为，抗生素单药与β-内酰胺酶抑制剂最好同时作为对照药。
2、适应症定位
国外阿莫西林钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸的适应症为：仅用于产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的适应症为：仅用于对哌拉西林单药耐药、对复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。
鉴于复方抗生素的立题旨在解决β-内酰胺类抗生素耐药问题，所以其临床研究适应症应定位于对β-内酰胺类抗生素单药耐药而对复方敏感的产酶菌引起的感染。
3、病例入选标准
由于复方均为在已上市的β-内酰胺类抗生素单药基础之上组方，而单药对单药敏感菌谱的抗菌作用业已证实，酶抑制剂也不明显增加其抗菌活性。如将单药敏感菌谱纳入临床研究就不能确切评价复方对单药耐药菌的疗效。更由于复方滥用于单药敏感菌谱会产生更大的选择性压力，因此不主张复方抗生素用于对单药敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染患者。
基于以上考虑并经多方讨论，我们在《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》（国食药监注[2006]44号）中对复方抗生素临床试验入选病例提出了几点要求，请结合参阅。
4、对照药的选择
一般认为，应选择国内已上市的、抗菌谱和适应症与试验药基本一致的药物为对照药。如果同品种不同配比制剂已经获准用于该适应症，可选择该制剂作为对照药。
5、疗效结果的分析和评价
FDA采用列表和图示的方式分析各种MIC90值的细菌的分布，评价临床疗效和微生物学
疗效，重点评价含β-内酰胺酶的抗生素复方制剂对抗生素单药耐药的细菌的疗效。
因此认为，复方抗生素的疗效评价应包括临床疗效、细菌学疗效和综合疗效的分析和评价。尽量结合图表的形式清晰显示入选病例分离细菌的分布，按分离菌的种类及其MIC90
值分别描述药物的临床疗效和微生物学疗效，阐述二者的一致性以及是否支持所申请的适应症。
6、安全性评价
与其它药物基本一致，应关注复方抗生素较单药不良反应的差异,是否存在毒性增大和产生新的毒性。
四、目前存在问题及分析
目前有若干该类复方抗生素已做完临床申报生产，经审评，大致存在以下问题（并不全面，仅供参考）。
1、Ⅰ期试验结果表明抗生素和酶抑制剂在人体内的药代动力学特征不能良好吻合，如消除半衰期等。本人认为应当分析二者人体药代方面的同步性，并分析组成复方制剂是否合理；并进一步分析二者有效浓度能够维持的时间，以保证两药在体内有药效上的协同作用。
2、Ⅱ和Ⅲ期试验中，纳入过多对单药敏感患者入选病例，不符合立题依据和试验入选标准。无法体现对抗生素耐药而对复方敏感感染患者的真实疗效，也会导致后续适应症定位不明。
3、对照药选择不当，如：对照药的抗菌谱和适应症与试验药差异较大；或为片面追求双盲，擅自更改对照药的用法用量等。这些情况均导致无法体现“对照”的作用和意义，影响到疗效和安全性的客观评价。
4、疗效总结和分析中，未分析产β-内酰胺酶阳性菌株分布情况，因此不能分析对这些病例的疗效情况。
5、安全性分析中，出现了抗生素单药没有的安全性问题，但未予关注和分析。因此不能判定是否复方抗生素是否存在新的安全性问题。
6、同时申报多种规格，适用人群（如分轻、中和重度感染）和用法用量不完全一致，但仅进行一种规格的临床试验。本人认为应当针对不同的适用人群分别进行临床验证。五、结语
总之，复方类抗生素的开发应遵循其自身的规律，首先应当明晰此类抗生素开发的目的，并在后续充分和系统的临床研究中进行阐明。
本文仅为个人观点，不代表药审中心对该类品种的最终处理意见，如有不妥之处请广大同仁批评指正。
β-内酰胺类抗生素简介 52车间T班翟来生 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病；某些抗生素具有抗肿瘤活性。治疗细菌性感染的抗生素按化学结构可分为β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和其它类。按作用机制可分为干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。β－内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 β—内酰胺类抗生素(β—Lactam Antibiotics)是指化学结构中含有β—内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、非典型—内酰胺类（非典型的β-内酰胺类抗生素主要有：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烯和单环β－内酰胺类）和β—内酰胺酶抑制剂等，是临床最为常用的抗菌药物。青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），主核：A环-饱和的噻唑环，B环-β-内酰胺环。头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），主核：A环-饱和的噻嗪环，B环-β-内酰胺环。
1.青霉素类抗生素 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。 1.1 天然青霉素从菌种发酵制得。青霉素在酸性条件下不稳定，裂解生成青霉酸和青霉醛酸。碱性条件下，或者在某些酶（β-内酰胺酶）作用下生成青霉酸。 天然青霉素包括青霉素G，青霉素X，青霉素K，青霉素V，青霉素N 1.2半合成青霉素由于青霉素在临床应用中出现了很多缺点：对酸不稳定，只能注射不能口服（胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性）;抗菌谱狭窄，易产生耐药性，有严重的过敏反应等，因此，人们对青霉素进行修饰找到了可口服的耐酸，耐酶，抗菌广谱的青霉素。因此，在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，从而获得稳定性更好或者抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 耐酸青霉素空间位阻的原因阻止化合物与酶活性中心的结合 甲氧西林是第一个耐酸青霉素。 耐酶青霉素 广谱青霉素：侧链含有氨基的半合成青霉素：阿莫西林，氨苄西林
抗菌药物合理应用管理制度及奖惩办法 1 建立健全医院合理应用抗菌药物管理组织和制度 成立医院合理应用抗菌药物管理小组或相应管理组织，由主管业务院长任小组组长，成员包括各临床科室主任、感染控制护士、药学及微生物学专业人员等。制定符合本医院、本科室的抗菌药物合理使用管理制度；协调、监控医院抗菌药物的购进及使用；负责抗菌药物应用的指导、咨询工作；定期审查、总结抗菌药物使用情况，发现问题及时采取有效的整改措施；根据临床用药情况，组织经常性、各层面人员的药理知识培训，提高医务人员合理用药的综合素质。 2 加强对医务人员合理应用抗菌药物及相关药理知识的培训 当今，随着医学科学的迅速发展，新型抗菌药物的品种日新月异，细菌的耐药谱也不停地发生变迁，过去经验型的治疗将随着循证医学的深入被淘汰。只有抓好医务人员的合理用药观念。通过岗前培训、举办讲座、办学习班、新药介绍等形式，对各级医护人员进行合理应用抗菌药物的教育和培训，普及合理用药观念，不断更新相关知识，提高医院抗菌药物治疗水平。各级医师应根据药代动力学、药效学和药物经济学，以及细菌培养和药敏试验结果，严格掌握适应症，合理选用药物；护士应了解各种抗菌药物的配制要求，准确执行医嘱，仔细观察病人用药后的反应，积极主动配合医师做好各种细菌培养标本的留取和送检工作；强调医护人员的协作精神，强调药物使用中的合
理配伍，强化根据药敏试验用药的观念。 3 加强对患者及其家属进行合理使用抗菌药物的宣传教育 通过向患者发放健康教育杂志，设立本院健康教育橱窗、病床边等多种方式进行宣教，特别是门诊医生要做好耐心的解释工作，使其清楚根据个体用药的重要性，让患者积极主动配合医生的治疗，达到合理用药的日的。 4 制定合理应用抗菌药物的规定 要求医生严格掌握使用抗菌药物的适应症、禁忌症及联合使用抗菌药物的指征；抗菌药物给药方案的制定和调整原则：根据患者生理、病理特点及抗菌药物的临床药理特点，综合考虑感染部位、细菌耐药情况、不良反应及价格等因素，制定个体化给药方案：严格控制抗菌药物的预防性使用；严格掌握局部应用抗菌药物的适应症，确保抗菌药物治疗能获得最佳疗效和最小的不良反应。 5 严把进药关，建立完善的合理用药网络 根据检验科提供的细菌耐药情况，医院药事管理委员会和抗菌药物管理小组要及时调整本院的抗菌药物用药目录，医院采用招标购药，保证进药质量；选择疗效可靠、不良反应小、相对价廉的药物作为常规品种，暂停或淘汰临床应用无效或已产生严重耐药性的药物。引入药物经济学概念，通过鉴别、测量和对比不同的治疗方案，优化治疗成本与效果结构，使药物达到最好效应，避免只强调用药安全有效性，而忽视支付药物费用的情况，使临床用药更趋于治疗有效、费用合理。医院可通过自己的局域网、电话、窗口其他途径，就医院所
九、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶等第三代头孢菌素在抗菌谱、药动学和适应证上有哪些不同？ 答：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶是临床上最为常用的三代头孢菌素，抗菌谱均较广，对G—菌和耐酶的葡萄球菌均有较好的抗菌活性。但各自的侧重点不同，对G—菌中的肠杆菌科而言，头孢噻肟作用最强，其次为头孢他啶，头孢哌酮最差。对于铜绿假单胞菌、沙雷菌、不动杆菌等不发酵杆菌来说，头孢他啶、头孢哌酮作用较强，而头孢噻肟最差。在药代动力学上，头孢他啶和头孢噻肟主要经肾排泄，对复杂的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周围炎的疗效优良。而70%的头孢哌酮，30%-40%的头孢曲松经肝胆系排泄，因此，这两药在肝胆中的浓度较高，适用于肝胆系感染。对肾功能不全的病人，这两药在剂量调整上不很严格，但由于经胆道进入肠腔中药物多，易发生消化系统的不良反应、菌群失调及二重感染。除了头孢哌酮外，其余药物对β-内酰胺酶较稳定，头孢噻肟经肝脏代谢后活性下降，在处理严重G—菌感染时需用较大剂量。头孢哌酮分子结构中存在一个四氮唑基团，可抑制肠道细菌合成维生素K，长期应用可因凝血酶原合成不足，有出血倾向。头孢哌酮难以透过血脑屏障。三代头孢菌素中以头孢曲松半衰期最长（7-8h），全日剂量可单次或分两次给药，脑脊液中的浓度较高，特别适用于G—菌引起的中枢神经系统感染，对淋球菌也有良好的抗菌活性，是治疗淋病的良好药物。头孢噻肟临床用于肠杆菌科细菌感染的治疗。头孢哌酮适用于不发酵杆菌引起的肝胆系感染。头孢曲松适用于各种G—菌引起的感染，尤其适用于肝胆系感染或合并有肾功能不全或肝功能不全的病人。头孢他啶临床可用于不发酵杆菌引起的感染，包括免疫缺陷者的感染。 六、头孢拉定注射剂是不是一代头孢菌素注射剂中的最好品种？ 答：供注射用的一代头孢菌素主要有4个品种：头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林和头孢拉定。总体上看，头孢拉定并不是最好的品种。对G+菌，如耐青霉素的葡萄球菌和某些G—菌来说，作用最强的是头孢唑林和头孢噻啶，其次为头孢噻吩，头孢拉定最差。同样剂量注射给药后，血药浓度最高的是头孢拉定，其次为头孢噻啶，最低的是头孢噻吩。蛋白结合率最低的是头孢拉定，因而，其游离的成分较高，发挥作用快，头孢唑林蛋白结合率最高，因而其作用较慢，但持续时间长。在肾毒性方面，头孢拉定最低，头孢噻啶最高临床已不用此药。头孢唑林与头孢噻啶单用时肾毒性不明显，但与强利尿剂或其他肾毒性抗菌药联用时，具有肾毒性。总的来说，一代头孢菌素注射剂中以头孢唑林为佳。由于目前所用的头孢拉定为精氨酸盐，不含钠离子，因而可安全地用于老人、小孩及心肾功能不全的病人，主要为肺炎和其他轻中度细菌感染。 二、羧苄西林与哌拉西林对各种G—杆菌感染有效，为什么羧苄西林的使用越来越少？ 答：羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西林对G—杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗时，需要大剂量使用，其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用，本品所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄西林的使用越来越少。 一、阿洛西林与美洛西林一般都为进口的广谱青霉素，价格较贵，为什么专家们常推荐使用价格较便宜的哌拉西林呢？ 答：哌拉西林、阿洛西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对不产酶的革兰阳性（G+）菌和各类革兰阴性（G—）菌都具有良好的抗菌作用。由于临床上上述药物主要用于各种G—菌引起的感染，而对G—菌又以哌拉西林的作用为最强，故临床上多选用哌拉西林。
β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 β－内酰胺类抗生素 考情分析 三十五、β－内 酰胺类抗生素 1.青霉素 类 （1）β－内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素 抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药 注意事项 （2）半合成青霉素的分类、作用特点及临床应用 熟练掌握 掌握 2.头孢菌 素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特 点、临床应用及主要不良反应 掌握 3.其他β －内酰胺 类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复 方制剂；亚胺培南、氨曲南的药理作用特点及应用 了解【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应（PAE）时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阳性杆菌 革兰阴性球菌 螺旋体 注意：G－杆菌作用较弱！ 1）G球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G－球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 就是没有——G-杆 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应——尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验——反应阳性者禁用； 更换青霉素批号——应重新做皮试； ④警惕个别人在皮试过程中出现休克——备好抢救药品； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后——观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生；
抗菌药物合理使用测试题 一、选择题(每题2分，共60分) 1、抗菌药物治疗性应用的基本原则（） A诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 B尽早查明感染病原，根据病原种类及药效结果选用抗菌药物 C按照药物的抗菌作用特点及体内过程特点选择用药 D抗菌药物治疗方案应综合患者病情，病原菌种类及抗菌药物特点制订 E以上都是 2、抗菌药物疗程，一般宜用至体温正常，症状消退后（） A 24-48小时 B 48-72小时 C 72-96小时 D 5-7天 3、胆汁中药物浓度最高的头孢菌素类药物是：（） A.头孢曲松 B.头孢氨苄 C.头孢哌酮 D.头孢呋辛 4、不宜常规预防性应用抗菌药物（） A普通感冒B水痘C休克D昏迷E以上都是 5、患者服用（）药期间大、小便、唾液、痰及泪液等可呈红色 A 去甲万古霉素 B 吡嗪酰胺（卫非特）C利福平D伊曲康唑 6、小儿应用抗菌药物，下列说法错误的是（） A 氨基甙类抗生素小儿患者尽量避免使用 B 万古霉素和去甲万古霉素仅在有明确指征时方可使用 C 四环素类抗生素避免用于18岁以下未成年人 D 喹诺酮类抗菌药避免应用于18岁以下未成年人 7、妊娠期感染，避免使用的药物是（） A 青霉素 B 头孢菌素 C 万古霉素 D 磷霉素 8、下列关于青霉素的描述，错误的是（） A 全身大剂量使用可引起中枢神经系统反应 B 青霉素禁用于鞘内注射 C 青霉素钾盐不可快速静注 D 青霉素在酸性溶液中易失活 9、耐青霉素酶青霉素类抗生素，可用于下列哪种感染（） A肺炎链球菌B溶血性链球菌C产青霉素酶的葡萄球菌 D甲氧西林耐药葡萄球菌 10、肠球菌感染首选用药（） A 罗红霉素 B 环丙沙星 C 庆大霉素 D 呋喃唑酮 11、碳青霉烯类抗生素，下列说法错误的是（） A本类药物适用于轻至重度感染，但不可作为预防用药 B对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌抗菌作用差 C亚胺培南/西司他丁不适于治疗中枢神经系统感染 D肾功能不全者应根据肾功能减退程度减量用药 12、阿莫西林/克拉维酸不适于治疗下列哪项感染（）
b-内酰胺类抗生素
第三篇化学治疗药物 （Chemotherapeutic Agents） 第十八章抗生素（Antibiotics） 20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。 早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。 抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类； 6、其它类。 第一节β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibioics） 一、基本结构及结构特点 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。 1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。 β-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯
抗菌药物培训试题及答案 一、填空题： 1.抗菌药物是指具有___________活性，主要供全身应用(个别也可局部应用)的各种抗生素以及___________、磺胺类、硝基咪唑类、硝基呋喃类等化学合成药。抗菌药物用于细菌、衣原体、支原体、立克次体、__________等所致的感染性疾病，非上述感染原则上不用抗菌药物。 2.医师开具处方和药师调剂处方应当遵循、、、的原则。抗菌药物使用的合理性包括、、三个因素。 3.抗菌药物的预防性应用，包括______________应用抗菌药物和_______________预防用药。 4.不合理处方包括处方、用药处方及处方。 5.按照《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，接受清洁手术者(Ⅰ类切口)，术前___ ___小时内，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过____ __小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂。总的预防用药时间不超过__ ___小时，个别情况可延长至48小时。 6.对不同级别医务人员经培训考核合格后，授予不同级别抗菌药物处方权：骨干级以上技术职务任职资格医师可使用;责任级以上技术职务任职资格的医师可使用。紧急情况下，医师可越级使用抗菌药物，处方量限于天。 7.手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但无明显污染，例如无感染且顺利完成的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术，该类手术切口属于__ 类切口。 8.《抗菌药物临床应用管理办法》规定，二级医院抗菌药物品种不得超过种，医疗机构住院患者抗菌药物使用率不得超过，门诊患者抗菌药物处方比例不得超过。。 二、单项选择题： 1、正确的抗菌治疗方案需考虑( ) A、患者感染病情 B、感染的病原菌种类 C、抗菌药作用特点 D、以上3项 2、胆汁中药物浓度最高的头孢菌素类药物是：( ) A.头孢曲松 B.头孢氨苄 C.头孢哌酮 D.头孢呋辛 3、下列情况有抗菌药联合用药指征( ) A、慢支急性发作 B、病原菌尚未查明的严重细菌感染 C、急性肾盂肾炎 D、急性细菌性肺炎 4、已经感染的病人使用抗菌药物针对感染进行治疗时，应该明确( ) A. 是否存在感染 B. 感染的部位及病原体 C. 病原体可能存在的耐药性 D. 以上都对 5、下列情况何种是预防用药的适应( ) A、昏迷 B、中毒 C、上呼吸道感染 D、人工关节移植手术
β-内酰胺类抗生素药 考情分析 【抗菌机制】 繁殖期杀菌药 对人类细胞无效 一、青霉素类 （一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素） 【体内过程】 1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定； 2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度； 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
到有效浓度； 4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制； 5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）； 混悬剂可延长作用时间。 【抗菌谱】 革兰阳性球菌 革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌 螺旋体 注意：G-杆菌无效！ 1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。 3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。 4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。 【临床应用】敏感菌所引起的感染—— 破伤风、白喉 ——应同时合用抗毒素血清 【不良反应】 1.过敏反应，尤其是过敏性休克 怎么防？ 怎么治？ （1）预防： ①避免局部应用； ②用药前询问过敏史； ③使用前做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用，更换青霉素批号应重新做皮试；警惕个别人在皮试过程中出现休克； ④备好抢救药品（肾上腺素）； ⑤注射液需要临用现配； ⑥每次用药后观察30min，无反应后方可离去。 （2）抢救 ①立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.5～1ml，严重者应稀释后缓慢静注或滴注。 ②必要时可加用糖皮质激素和抗组胺药，以增加疗效，防止复发。 2.局部刺激：如注射部位疼痛、硬结较常发生； 3.赫氏反应：治疗螺旋体病时出现寒战、发热、头痛、咽痛、心动过速等，可能危及生命。
合理使用抗生素的基本原则抗生素是治疗感染性疾病的主要药物，在临床医疗工作中占有重要地位。由于抗生素种类较多，临床应用也极为广泛，其使用的合理性与患者的康复及医院的医疗质量密切相关。但近年来由于应用不合理或滥用抗生素现象日见突出，几乎成为全球问题，我国有关专家多次呼呈，合理应用抗生素已成为当务之急。为了不断总结临床应用抗生素用药中一些基本规律，使抗生素的使用达到科学合理，确保用药的安全性和有效性，更好地发挥抗生素在救死扶伤的重要作用，本文就临床上合理应用抗生素必须掌握的几个基本原则，与医药同行进行商讨。 1正确选择原则 选择抗生素治疗的前提是必须明确病因诊断，目前用药偏滥、针对性差，主要是病因诊断做得不够造成的。正确估计致病菌，熟悉原发病的临床特点是合理应用抗生素的基础。对一些严重感染的患者，应尽一切努力寻找病原菌，在细菌培养及药敏结果未获得前，可根据病史和体格检查、病情变化和感染来源作出临床诊断，并根据临床经验选用抗生素。致病菌确定后，应根据药敏试验，及时调整抗生素。在选择抗生素时，应了解该药的抗菌作用、药代谢动力学及副作用，结合患者的具体情况选用，有条件
的医院，在治疗过程中，可测定血药杀菌浓度及进行血药浓度监测，以指导临床合理应用抗生素。总之，只有全面了解和分析机体的各种状态，从中找出抗生素应用中的一些基本规律，才能做到正确选药、合理应用、安全有效的原则。 2严格掌握适应证原则 抗生素的应用必须根据临床诊断，严格掌握适应证的原则，凡属可用可不用的尽量不用，切忌轻率和盲目地应用。对发热病人不能见热即用抗生素，应区别病因，是病毒性感染还是细菌性感染。对已确诊为病毒感染者，除重症乙型脑炎、重症肝炎、流行性出血热、麻疹等与预防继发感染而适当用抗生素外，其他病毒感染一般不必用抗生素。 3熟悉与恰当原则 熟悉药理学及体内药物代谢动力学过程，是合理用药的基础，同时要熟悉原发病的临床特点，注意个体差异及遗传特征差异选择用药。所谓恰当是指选择适当的剂量与给药方法。用药剂量正确与否关系甚大，用量恰当能治病，用量过小达不到治疗目的，过大则会危害人体健康。因此，在临床使用抗生素时，应尽早使用，剂量要恰当，避免长期使用。特别是在肝、肾功能减退的情况下，用药要更加慎重。给药途径的不同，不仅影响药物的剂量和
详解β-内酰胺类抗生素和β - 内酰胺酶抑制剂 详解β - 内酰胺类抗生素和β -内酰胺酶抑制剂 一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β - 内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β -内酰胺酶。β- 内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β - 内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β - 内酰胺类抗生素/ β- 内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β -内酰胺类抗生素/ β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β -内酰胺酶及β - 内酰胺酶抑制剂 β- 内酰胺酶是由细菌产生的能水解β - 内酰胺类抗生素的一大类酶。β -内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β -内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush 分类法），将β - 内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β -内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β - 内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β - 内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述 2 种方法建立的分类方法。
超广谱β - 内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β -内酰胺类抗生素的β - 内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。这类酶可被β - 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。到目前为止，全世界共发现了200 余种ESBLs。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5 大类型。 头孢菌素酶（AmpC酶）通常是由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但其对碳青酶烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱，克拉维酸钾不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制头孢菌素酶作用强。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌。染色体介导的头孢菌素酶可以被β - 内酰胺类抗生素诱导和选择。近年来，质粒介导的头孢菌素酶陆续被报道，主要出现于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及沙门菌属细菌中，常呈持续高水平表达，可通过质粒广泛传播。根据其与染色体介导的头孢菌素酶的同源性，可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR- 1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β - 内酰胺酶，分别属于Ambler 分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶， B 类为金属酶，以锌离子为活性中心。 A类碳青霉烯酶可以由染色体介导，也可由质粒介导，前者包括SME、NMC和IMI 酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年
合理使用抗生素的重要性 【摘要】宾川县是全国首批开展新型农村合作医疗的试点县之一。作者在对我县县、乡、村新型农村合作医疗定点医疗机构（以下简称定点医疗机构）的医疗行为进行监管时，发现定点医疗机构存在严重不恰当联用、滥用抗生素的现象，随之而出现菌群失调、耐药性等给临床上治疗感染性疾病带来困难。同时，既损坏患者的身体健康，也增加新型农村合作医疗基金的支出和患者的经济负担。本文采用现场抽查处方，针对抗生素使用中存在的问题，对合理使用抗生素的重要性做了初步探讨，并就此提出了建议，为下一步新型农村合作医疗的进一步实施提供科学依据。 【关键词】新型农村合作医疗；抗生素；合理使用 抗生素已成为人们治疗细菌感染不可缺少的药物。随着医学技术日新月异的发展，抗生素的品种日益增多，同时抗菌谱愈来愈广，使细菌性感染性疾病得到了有效的控制。然而，我县县、乡、村定点医疗机构的临床医生，对抗生素使用的指征不明确，存在不合理、不恰当的多种抗生素联用的现象。这既给患者增加经济负担，同时也给感染性疾病的治疗带来许多新的棘手的问题，致使不良反应、过敏反应、毒性反应、二重感染及耐药性等成为临床上不可忽视的问题，严重危害了参合患者的健康。现简要分析如下。 1 抗生素使用中存在的问题 我县县、乡、村（特别是村级）定点医疗机构的部分临床医
生在抗生素使用中，主要存在以下问题。 1.1 无适症或适应证不明确各种抗生素都有明确的适应症，抗生素对病毒无效，因而对病毒性肺炎、病毒性肝炎和一般病毒性感冒不应使用抗生素。 1.2 不熟悉药物的理化性质和作用特点对抗生素使用的剂量、溶媒、给药间隔和给药途径等不了解，使药物不能发挥最佳治疗效果。例如青霉素为繁殖期杀菌剂，体内作用时间短，且在10%葡萄糖注射液中易降解，应该用0.9%的生理盐水溶媒，每4～6 h静脉滴注1次，而不应用10%的葡萄糖注射液作溶媒，1次/d，静脉滴注。 1.3 不合理的联合用药临床常见多种抗生素联合用药，如螺旋霉素、红霉素的联合应用，青霉素与庆大霉素混合同一输液瓶静脉滴注等，此类联合用药，轻则降低疗效，造成经济浪费，重则引发药源性疾病。另如阿米卡星与小若霉素的联合应用，不当不增加疗效，反而增加毒副作用。 1.4 试探性用药没有药敏试验报告或血象检查报告，医生仅根据不成熟的经验，而进行的撒网式用药，这种情形增加了用药种类和用药量，但却缺乏针对性，往往造成严重后果。 1.5 经济因素的影响少数医生或患者偏信推销商及广告的夸大宣传，甚至某些医生在回扣提成的诱惑下，忽视了抗生素的应用指征，忽视患者的经济承受能力，或对新型农村合作医疗的参合患者开大方造成药物的浪费。某些医疗单位人为地规定一线药或二线药，不论何种感染先用便宜的常用药，或者患者片面认为价格昂贵的新药
β-内酰胺类抗生素的应用 基础医学院 13级临床本科8班 柳智雨201350471 摘要 抗菌药物是防治为生物感染的重要物品。微生物感染，大部分疗效是通过抗菌药物治疗获得的；一般也可通过药物来预防感染，但是如果不合理使用，则难以达到防治目的，而且还可能给患者带来不可知的危害。医疗工作中应对基础学科和密切相关的边缘学科做到融会贯通，使之相互依托，以求起到防治感染性疾病的协同作用。抗菌药物是枪炮、弹药，医疗工作者是指挥官，能否打胜仗、能否治好病人，两者都是关键。本篇综述就从多方面讨论一下临床抗菌药物的应用。 关键词 β-内酰胺类抗生素青霉素头孢菌素 正文 抗菌药物是临床上应用非常广泛的一类药物，可涉及到各个科室。抗菌药物的分类依据不同其名称也不同。根据来源可将抗菌药物分成抗生素和化学合成抗菌药物；根据抗菌效果可以分成抑菌剂和杀菌剂等；本文主要是按照药物的化学结构分类来介绍代表药或最常用药在临床上的应用的。 细菌细胞的基本结构为细胞壁、细胞膜、细胞浆（含核糖体、质粒、线粒体等）及核质。不同抗菌药物分别可作用于不同环节，与细菌细胞基本结构发生作用，影响其功能和合成，发挥抗菌作用。基本机制就是1.干扰细菌细胞壁合成，2.损伤细胞膜，3.影响细菌蛋白质合成，4.抑制细菌核酸合成，5.其他机制例如抑制细菌核酸代谢。 β-内酰胺类抗生素是指化学结构式中含有β-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。此类抗生素通过与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，感染细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，其抗菌效能与本类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞壁及胞质膜的通透能力以及作用靶位PBPs的亲和力有关。药效特征呈时间依赖性，治疗的关键在于维持血药浓度高于MIC的时间。 1.青霉素类抗生素具有高效、低毒、价格便宜等特点，目前仍是临床上广泛应用的抗生素之一。 【适应症】青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌效果较青霉素差，适用于敏感格兰阳性球菌引起的轻症感染。 耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素相仿，但对青霉素酶稳定，主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌引起的感染，如败血症、脑膜炎等。 广谱青霉素类使用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染和胃肠道感染等。其中氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 【过敏问题】此类药物易发生过敏反应，无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类药物过敏史、其他药物过敏史以及过敏性疾病史，必须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并
抗生素使用规范 为有效地控制感染而不引起体内菌群失调，控制和减少医院感染，防止毒副作用发生和耐药的出现，临床合理使用抗生素应在严格的科学依据下，应用适宜的药物，适宜的剂量和疗程，以达到控制感染或疾病的目的，使用中应采取相应措施以防止各种副作用的发生。特制定本管理规范，以加强抗生素之合理使用。 一、单纯病毒感染者或估计为病毒性疾病不使用抗生素。 二、对发热患者应尽可能确诊后根据病情或细菌学方面的监测结果选用抗生素。长期发热原因不明者不可任意使用抗生素。 三、尽量避免皮肤、粘膜等局部感染使用抗生素，因局部使用较多发生过敏及导致耐药菌株的早发，特别如青霉素类、头孢类、氨基甙类等。 四、抗生素的联合应用必须有严格、明确的依据，应能达到协同的治疗效果，或以减少药量，减少毒副作用，防止耐药菌的产生为目的。如单一抗生素不能控制的或诊断明了的严重感染(败血症、细菌性心内膜炎、化脑)，混合感染，难治性感染等。除特殊需要外，应以二联为宜。不得堆积用药。 五、对一般感染，在抗生素使用后体温正常、症状消失后 72-96小时，应考虑停药，特殊病种在明确诊断下可适当延长。 六、抗生素的使用应注意配伍禁忌及合理用药。 七、抗生素的使用应同药敏试验密切配合，严格掌握药物的适应症，使抗生素准确有效地发挥疗效。
八、严格控制抗生素的“保险性”预防用药。 九、为预防过敏反应的发生，另外，青霉素类、头孢类应严格按药品规定要求做皮内过敏试验，皮试阳性者禁止使用。 十、对老年人、孕妇、新生儿及肝肾疾患者有其它特殊病种者应特别注意到其生理、病理特性及个体差异，准确选药，适当调整剂量。十一、对抗生素的临床应用，应有专人进行疗效、数量及副作用、耐药性的统计，用以指导和制定合理应用的有关规定。对初诊者需认真询问过敏史，对过敏阳性者，病历须作醒目记载。
医院合理使用抗生素制度 1、应严格掌握抗生素的适应证、禁忌证，以及药物的配伍禁忌，根据药物敏感实验，选择毒副作用小的抗生素。 2、严格掌握与控制预防性抗生素的使用，在使用过程中，应注意监测其耐药性的变化，密切观察菌群失调的先兆。 3、尽量减少抗生素的使用不当和对其的依赖性。 4、已确定为病毒性或疑为病毒性疾病的不使用抗生素。 5、发热原因不明者，在弄清病原学诊断前，不用抗生素，以免影响临床典型症状的出现和病原体的检出。对病情特别严重的细菌感染患者，再抽血送培养后，可试选抗生素，待细菌培养结果出来，再按药敏指导用药。 6、尽量避免皮肤、粘膜等局部应用抗生素。抗菌药物的局部应用，易造成耐药菌株的产生，引起皮肤的过敏反应，尤其青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类等不宜使用。必要时，可用新青霉素、肝菌肽、磺胺嘧啶银等。 7、联合使用抗菌素，必须有严格的指征。联合使用抗生素，应能达到协同或相加的作用，并达到减少药量、减少毒副作用，防止或延缓耐药菌株产生的木的。不可无根据地随意联合用药，特别是起无关作用和拮抗作用的。抗生素联合用药的指征是单用一种抗生素不能控制的严重感染（包括败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）、混合感染、顽固性感染及需长期用药防治细菌产生耐药的情况。一般以二联为宜，β－内酰胺类与氨基糖甙类以联合应用。 8、选用抗生素要严格掌握适应症。 8.1、应根据细菌培养和药敏结果选用毒副作用小的抗生素。 8.2、尽量能避免应用广谱抗生素，以防止引起宿主自身药群失调，而导致耐药菌株的产生。 8.3、对于感染特别严重者，可选按临床估计的病原菌选择抗生素。 8.4、对新生儿、老年人、孕妇及肝肾功能障碍者，应谨慎选用抗生素及酌情调整给药方案。 9、使用抗生素应注意配伍禁忌及合理给药。静脉滴注时，抗生素之
各位医生、护士长： 大家下午好。今天，我受医务科委托，跟大家一起共同探讨一下有关抗生素的临床应用问题。 一、抗生素的使用现状： 抗生素是临床上用于控制感染所不可缺少的药物，也是应用最为广泛的一大类药物。临床各科均有感染疾患，因此，抗生素是各科共同需要的药物，只是使用量多少的区别。在今以前，由于国家对抗生素的应用无明确的政策规定，患者可以从各种渠道得到抗生素。另外，还有一个最为重要的原因，就是生产厂家和药商，为了追求自身的利益，刺激医生们想方设法使用个别抗生素，这种不加控制广泛使用抗生素的后果之一，必然会导致细菌耐药性的增加和耐药性的转移、播散问题的加重、细菌对抗生素的敏感性降低，临床治疗效果差，甚至无效，个别感染性疾病可能无药可医。 二、抗生素合理使用的方法： 抗生素合理使用，就是应在全面了解患者、致病原与抗生素三者的基本情况与相互关系的基础上，安全有效地运用抗生素，使病人在冒最小的风险下，获得最大的治疗效益。在使用抗生素前，首先医生要弄清是不是有感染，是不是细菌感染。根据我的临床经验，下列情况可以使用抗生素。 1、有头痛、发烧、喷射性呕吐，考虑有颅内感染者； 2、有发烧、咽痛、双侧扁桃体肿大者；
3、有发烧、咳嗽、咳痰、胸痛或气紧者； 4、有发烧、腹痛、呕吐、腹泻者； 5、有畏寒、发热、腰痛或尿频、尿急、尿痛者； 6、有严重的外伤，开放性损伤者。 二、合理选用抗生素应注意以下几点： 1、分析可能致病菌并根据其敏感度选药。对致病原的种、属及其对抗生素敏感度应有一定估计，特别是目前临床微生物诊断和细菌敏感试验结果存在较多问题的情况下，主管医生对各种致病菌的好发部位、临床表现、细菌对抗生素敏感度及其耐药性发展情况应有所了解，在未能获得准确的检验结果时也能做出基本正确的判断与处理。 2、分析感染疾患的发展规律及其基础病的关系。各种感染疾患均有其本身的发展规律。分析当时感染是处于原有的治疗无效、感染正在急剧恶化，还是有效而未能控制，病情有所加剧。这些对于是否改变治疗方向甚为重要，如前一种情况应及时换药，而后一种情况则应保留起主要作用的药物，改换其中个别药物以加强治疗。有无合并症、基础病的情况如何，对于选择抗生素与拟定治疗方案也有很大关系。对感染疾病的正确诊断是合理选择抗生素的基础。 3、熟悉抗生素的抗菌作用与药理作用特点。要合理选择抗生素必须熟悉被选择对象，对抗生素应了解其分类、各类抗生素抗菌作用、抗菌谱、作用机制、给药途径与方法等。
合理使用抗生素管理规定 一、医院抗菌药物临床合理使用专家管理小组负责全院合理使用抗生素组织管理工作，各临床科室由科室院感管理小组负责。 二、根据本院细菌学监测和药敏试验结果，对某些抗生素实行限制性应用，定期对抗生素合理使用进行调查和分析。 三、对医务人员经常进行合理使用抗生素的教育，掌握抗生素的作用和国内外的动态。 四、病毒性疾病或估计为病毒性疾病，不使用抗生素。 五、疑为细菌感染的病人，争取早分离到病原菌，并常规做药敏试验，作为选择敏感抗生素的依据。 六、在使用抗生素过程中，应注意监测其耐药变化，密切注意菌群失调的先兆。 七、严格控制抗生素的预防性应用：禁止无针对性应用广谱抗生素作为预防感染的手段；无感染根据的昏迷、脑血管意外、非感染性休克、恶性肿瘤、免疫抑制治疗的病人（化疗、放疗）、糖尿病以及接受导尿病例，不应预防性使用抗生素。对无菌手术病人采取围手术期使用抗生素原则。 八、联合使用抗生素应有严格的指针。一般适用于单一种抗生素不能控制的严重感染（包括败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）、混合感染、难治性感染、二重感染以及需长期用药而细菌又容易产生耐药的病例，以两联为宜，联合使用抗生素应能达到协同或相加的疗效，减少药量、减少毒性、防止或延缓耐药菌株产生等目的。严格禁止无根据的随意联合用药。 九、药剂科每半年将临床使用抗生素的情况进行资料汇总，统计各种抗生素的消耗量和使用种类，并结合抗生素的临床应用进展，为临床医护人员提供信息资料。 十、医院感染管理委员会半年公布一次全院主要病原菌及其药敏试验的统计资料。合理使用抗生素与每季医疗质量检查挂钩，对不符合卫生部、卫生厅管理规范要求的扣除相应的质量管理分。 抗生素药物的合理应用 一、抗生素（Antibiotics）及分类 抗菌药物是广泛用于治疗各种微生物感染性疾病的药物。它在防治微生物感染性疾病方面起着重要的作用。感染性疾病的现代化治疗起始于1936年磺胺类药物的临床应用，而抗菌药物治疗的黄金时代是从1941年生产青霉素G开始，并从20世纪40年代开创了抗菌药物的新里程碑，随后即迅猛发展，不断出现各类新型的抗菌药物。 众多的抗菌药物为治疗感染性疾病提供了良好的条件，挽救了无数生命。近几十年来，抗菌药物的发展集中在：(1)改善药物的抗菌谱，拓宽或使之选择性更高；(2)增强药物的抗菌作用；(3)改善药物的药代动力学特性以利于临床应用；(4)降低对人体的副作用或毒性；(5)减少或改变病原体的抗药性。其中最后一个问题十分重要，因为它关系到如果不合理地使用抗菌药物，会产生更多的抗药性病原体，使我们的治疗用药的选择余地越来越小。如果一旦产生了抗药性的菌株，对感染的治疗就会变得十分困难。所以，合理地应用抗菌药物是当前抗感染治疗中急待解决的一项重要任务。 应用抗菌药物时需要从病人所感染的疾病的微生物种类、病人的机体状态以及药物的抗菌谱、选择性、抗菌作用和对机体的影响三个方面进行全面综合考虑后，选择最佳的抗菌药物和制订最佳治疗方案。如果忽略了任何一个方面而不合理的应用抗菌药物，除了会发生类似
抗生素及激素合理使用制度 一、根据细菌培养和药敏结果选用毒副作用小的抗生素。 二、尽量避免应用广谱抗生素，以防止引起宿主自身药群失调，而导致耐药菌株的产生。 三、对于感染特别严重者，可选按临床估计的病原菌选择抗生素。 四、（一）、对新生儿、老年人、孕妇及肝肾功能障碍者，应谨慎选用抗生素及酌情调整给药方案。 （二）、严格控制抗生素的预防使用。 1、禁止无针对性地、以广谱抗生素作为预防感染的手段。 2、对无感染迹象的昏迷、非感染性休克、恶性肿瘤、脑血管意外、糖尿病及接受侵袭性操作者，不必预防性使用抗生素。 3、风湿性或先天性心脏病患者手术前后，可预防性使用抗生素，防止感染性心内膜炎的发一、严格掌握抗生素的适应症。 流行性脑膜炎流行期间，为了减少带菌者，如果不能使用磺胺类药物，可考虑应用抗生素。 4、外科手术的预防性用药，主要用于手术中组织损伤严重或疑为受细菌污染的手 术。患者身体衰弱及免疫低下且对院内感染易感者，手术前可预防用。 （三）、已确定为病毒性疾病或疑为病毒性疾病的不使用抗生素。 （四）、发热原因不明者，在弄清病原学诊断前，不用抗生素，以免影响临床典型症状的出现和病原体的检出。对于病情特别严重的细菌感染患者，可适当选用相 应抗生素，若作出细菌培养结果来，再按药敏指导用药。
五、尽量避免皮肤、粘膜等局部应用抗生素。抗菌药物的局部应用，易造成耐药菌株的产 生，引起皮肤的过敏反应，尤以青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类等不宜使用。必要时，可用新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银等。 六、联合使用抗菌素，必须有严格的指征。联合使用抗生素，应能达到协同或相加的作用， 并达到减少药量、减少毒副作用，防止或延缓耐药菌株产生的目的。不可无根据地随意联合用药，特别是起无关作用和拮抗作用的。抗生素联合用药的指征是单用一种抗生素不能控制的严重感染（包括败血症、细菌性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）、混合感染、顽固性感染及需长期用药防止细菌产生耐药的情况。一般以二联为宜，β-内酰胺类与氨基糖甙类宜联合应用。 七、使用抗生素应注意配伍禁忌及合理给药。静脉滴注时，抗生素之间，抗生素和激素， 维生素及血管活性药物之间，均可发生配伍禁忌或相互作用，使抗生素的活力受到影响，甚至产生毒性反应。抗生素的给药时间及方法要视其血药浓度，毒副作用而定。 八、药剂科应定期统计各科抗生素消耗量及使用类型。按规定对某些抗生素实行限制性使 用，并根据本院常见病原菌的耐药谱，调整用药，以保证抗生素的活力和减少耐药菌株的产生。 九、一般感染时，抗生素使用至体温正常或症状消失后72~96小时停药，对于急性感染采 用抗生素治疗的病人，用药后72小时临床疗效不显著者，应根据药敏结果选用其它敏感药物。 十、预防抗生素过敏反应的发生。在使用β-内酰胺类、青霉素类、头孢菌素类等抗生素 前，要询问有无过敏史，并做皮内试验。氨基糖甙类除非有特殊指征，一般使用前不行皮内试验。 十一、严格把握激素使用的适应症，杜绝滥用激素类药物，使用时本着总量不大、时间不
第一节β-内酰胺类 基本结构特征： （1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类） （2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性 两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。 青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。 酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。 （5）都具有旋光性， 青霉素：2S、5R、6R 头孢霉素：6R、7R （6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质 一、青霉素及半合成青霉素类 （一）青霉素钠 母核上3个手性碳2S,5R,6R 1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 2、性质不稳定： 内酰胺环不稳定 酸、碱、β－内酰胺酶导致破坏 （1）不耐酸不能口服 （2）碱性分解及酶解 （3）半衰期短 解决办法有三种： ①排泄快，与丙磺舒合用 ②羧基酯化，缓慢释放 ③与胺成盐延长时间 （4）过敏反应 生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原 过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基
交叉过敏，皮试后使用！ 青霉素的缺点： ①不耐酸，不能口服 ②不耐酶，引起耐药性 ②抗菌谱窄 3、发展半合成青霉素（词干西林）： （1）耐酸青霉素 6位侧链具有吸电子基团 （2）耐酶青霉素 侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻 （3）广谱青霉素 侧链引入极性大的基团，如氨基 半合成青霉素 （二）氨苄西林 化学名：6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物 4个手性碳，临床用右旋体 （1）性质同青霉素，可发生各种分解 （2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性） （3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素 （三）阿莫西林