新医学２００５年２月第３６卷第２期“７
综述细胞周期调控相关基因在肝癌中表达的变化山东荣成市人民医院普外科（２６４３００）李志壮
江苏南通医学院附属医院普外科（２２６００１）方庆安
［关键词】细胞周期肝癌癌基因抑癌基因
１引言
肝细胞癌（肝癌）的发生、发展与其它恶性肿瘤一样，是细胞增殖与分化异常的结果。细胞的增殖与分化受一系列细胞周期正负调节因子的调控，这些调节因子通过相互作用以保证细胞周期的正常进行。近年来研究发现，癌基因和抑癌基因二者致癌作用的归结点，一方面是阻断了肿瘤细胞的细胞程序性死亡（ｐｍｇｍｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ，ＰｃＤ）的过程，另一方面是参与细胞周期的异常调节，促进细胞增殖。细胞周期Ｇｌ／Ｓ调控点是对细胞增殖进行调控的～个关键，由细胞周期素一周期素依赖性激酶一周期素依赖性激酶抑制蛋白－成视网膜细胞瘤（ｃｙｃｌｉｎ—ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎ？ｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ／ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ，
ｃｙｃｌｉｎ／ｃＤＫ／ｃＤＫＬ／Ｒｂ）蛋白调节系统来调控¨’２Ｊ。此调节系统中的任何一个环节发生异常，均可导致细胞异常增生甚至癌变。本文就此调节系统异常与肝癌发生、发展的关系作一综述。
２细胞周期素
细胞周期素（ｃｙｃｌｉｎ）是一类在细胞周期中规律性地合成、又规律性地降解，且能与细胞周期素依赖性激酶（ｃｙ—
ｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ｃＤＫ）结合并激活其催化亚单位的结构同源性蛋白质。ｃｙｃＪｉｎ与ｃＤＫ结合形成活化的ｃｙｃｌｉｎ／
ｃＤＫ复合体，促使细胞进入增殖周期，处于细胞周期调节
的中心环节。其调节作用是由参与细胞周期过渡的关键蛋白质——成视网膜细胞瘤蛋白（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｏｔｅｉｎ，Ｒｂ）的磷酸化来实现的”Ｊ。人细胞中与Ｇ。／ｓ调控点相关的细胞周期素有ｃｙｃｌｉｎＤ和ｃｙｃｌｉｎＥ。
２．１细胞周期素Ｄ
ＣｙｃｌｉｎＤ基因家族至少有３个成员：Ｄ。、Ｄ２、Ｄ３，它们在结构和功能上具有一定的相似性。ＣｙｃｌｉｎＤ的合成和表达依赖生长因子，在Ｇ．期达到其合成和活性的高峰；能与ｃＤＫ４或ｃＤＫ６特异性结合，形成ｃｙｃｌｉｎＤ－ｃＤＫ４／ｃＤＫ６活性复合物。此复合物促进Ｒｂ蛋白质磷酸化Ｈｏ，使细胞由Ｇ．期进入Ｓ期。研究显示，ｃｙｃｌｉｎＤ。的基因扩增和过度表达，是较常见的致癌性变化，且与肝癌的发生、发展有关。Ｎｉｓｈｉｄａ等报道ｃｙｃｌｉｎＤ。基因在４５例肝癌中扩增的发生率是１ｌ％，并与其信使核糖核酸（ｍｅｓｓａｇｅｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ｍＲＮＡ）的过度表达相关。由于ｃｙｃｌｉｎＤ，基因扩增发生在肿瘤生长快的进展期肝癌，提示其与肿瘤的侵袭性行为有关。Ｉｔｏ等”１研究１０４例肝癌标本，发现３２．６％的标本ｃｙｃｌｉｎＤ，过度表达，因而认为ＣｙｃｌｉｎＤ。在Ｇ。／Ｓ调控点发挥重要作用。ｃｈｏｉ等分析了ｃｙｃｌｉｎＤ。在乙型病毒性肝炎相关性肝癌病人中的表达情况，认为ＣｙｃｌｉｎＤ。的过度表达与临床分期高、分化程度差、微血管侵犯、肝内转移等显著相关。最近有学者在用无环维生素Ａ抑制肝癌细胞株生长的实验中，发现无环维生素Ａ在引起肝癌细胞增殖受阻的同时，ｃｙｃｌｉｎＤ。的表达水平下降，且其ｍＲＮＡ水平也下降㈣。
２．２细胞周期素Ｅ
继ｃｙｃｌｉｎＤ之后，人们发现ｃｙｃｌｉｎＥ的合成开始于Ｇ。后期。ＣｙｃｌｉｎＥ在Ｇ。／Ｓ期转变过程中也具有重要的调节作用。ｃｙｃｌｉｎＥ与ｃＤＫ２结合形成的ｃｙｃｌｉｎＥ／ｃＤＫ２复合物，是启动ｓ期的蛋白质激酶，对维持Ｒｂ磷酸化很重要¨。。。研究表明，在大部分肿瘤病人中，ｃｙｃｌｉｎＥ的表达增高。Ｉｔｏ等¨１报道ＣｙｃｌｉｎＥ在３５．５％的肝癌病人中过度表达，且其表达程度与病理分期显著相关。Ｋｏｈｚａｔｏ等¨ｏ的研究表明，在人肝癌中ＣｙｃｌｉｎＥ和ＣＤｌ＜２同时过度表达，相关分析表明，ＣｙｃｌｉｎＥ的过度表达与肿瘤分期显著相关，ＣＤｌ（２的过度表达与肝癌预后差有关。提示ｃｙｃｌｉｎＥ和ｃＤＫ２在肝癌进展中发挥重要作用。
３细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白
细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白（ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉ．
ｎａｓｅｉｎｈｉｂｉＩｏｒ，ｃＤＫＩ）阻止ｃｙｃｌｉｎ／ｃＤＫ复合物的形成和活化，从而抑制Ｒｂ磷酸化，阻止细胞进入ｓ期，使其停滞于Ｇ，期＂Ｊ。它们对细胞周期具有负调控作用。根据ｃＤＫＩ的已知成员的序列同源性可将其分为两大类：①Ｐ２１”’１及与它同源的Ｐ２７”’；②Ｐ１６ⅢＫ４４家族。
３．１Ｐ２１ｗＡｎ和Ｐ２７”１基因
对于人类，Ｐ２１””基因定位于染色体６ｐ２１．２，基因长
度２．１千碱基对（ｋｂ），编码含４９５个氨基酸，相对分子质量为２１千道尔顿（ｋｄ）。Ｐ２７Ⅺ几基因定位于染色体１２ｐ１３，包括两个外显子和一个内显子，编码分子量为２７ｋｄ。Ｐ２１ＷＡｎ和Ｐ２７““之间的同源性较高，都对ＣｙｃｌｉｎＤ／ＣＤＫ４或ＣｙｃｌｉｎＥ／ＣＤＫ２复合物激酶有抑制作用¨０’“Ｊ，从而阻断Ｒｂ磷酸化，将细胞阻滞于Ｇ．期，因而是细胞周期负性调节因素。
Ｐ２ｌ””基因的突变率非常低，其主要灭活机制可能在转录表达水平上。Ｐ２１””在转录水平上受Ｐ５３基因调节和激活，当细胞受损伤时，其ｐ５３蛋白的转录表达水平升高，同时促进ｐ２１”８１蛋白的表达，抑制Ｒｂ磷酸化。如果Ｐ５３基因变异，则失去对Ｐ２１”＂转录的激活作用，细胞在ＤＮＡ损伤的基础上继续增殖，则可能发生癌变。Ｎａｋａ等研究了１２６例肝癌患者，发现ｐ２１””蛋白的表达率为３３％，而变
万方数据万方数据
１１８新医学２００５年２月第３６卷第２期
异ｐ５３蛋白表达为３７％，两者呈负相关，证实Ｐ２１”“表达具有Ｐ：５３的依赖性。Ｈｕｉ等用差异显示反转录聚合酶链反应和单链构象多态性聚合酶链反应（ｓｉｎ封ｅｓｔｒａｎｄｃｏｎｓ咖ｃ－ｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ—ｐｏｌｙｍｅｍｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ，ＳＳｃＰ—ＰＣＲ）等分子生物学方法研究肝癌组织中Ｐ２１ｍＲＮＡ的表达和Ｐ５３基因突变，发现３８．１％（８／２１）的病例Ｐ２１ｍＲＮＡ的表达明显下降，而在表达水平下降的８例中有５例发生了Ｐ：５３基因突变，有Ｐ５３基因突变者Ｐ２１ｍＲＮＡ表达水平显著低于Ｐ１５３基因未发生突变者。ｓｈｉ等报道肝癌中Ｐ２ｌ”“缺失率达７２．８％（５９／８１），在５９例缺失Ｐ２ｌ””表达的肝癌患者中，３８例ｐ５３蛋白呈异常表达。
此外，ｐ２１””蛋白还能结合和抑制增殖细胞核抗原（ｐｍｌｉｆｅｒａｔｉｎｇｃｅｌｌｎｕｃｌｅａｒａｎｔ培ｅｎ，ＰＣＮＡ），抑制细胞增殖。
ｐ２ｌ““蛋白是目前已知的具有最广泛激酶抑制活性的细胞周期抑制蛋白，ｐ２ｌ”９１蛋白表达的缺失可能意味着肿瘤的迅速生长。国内韩峻松等¨叫的研究表明，通过导入外源性ｐ２１””蛋白，可以在体内外抑制肝癌细胞的生长。
ｐ２７““蛋白作为细胞周期负性调节因子，其缺失不仅与肝癌发生有关，而且与其发展及预后密切相关。Ｆｉｏｒｅｎｔｉ—ｎｏ等¨ｕ应用免疫组织化学和蛋白质印迹法研究５４例肝癌组织及相应癌旁肝组织中ｐ２７“”蛋白的表达情况，发现在大多数正常肝组织和肝硬化组织中无ｐ２７““蛋白的表达，肝癌组织中１４例（２６％）ｐ２７““蛋白呈高表达，２６例（４８％）呈低表达，１４例（２６％）呈阴性。高表达者有较长的生存期。且证实高表达的ｐ２７““蛋白多以与ｃＤＫ２形成复合物的形式存在。Ｔａｎｎａｐｆｅｌ等研究了２０３例肝癌切除标本，发现在进展期肝癌和肝内有多个肿瘤结节者ｐ２７““蛋白的表达明显降低。Ｉｔｏ等＂１的研究结论与其基本一致，在有门静脉侵犯、低分化、巨块型的肝癌标本中，ｐ２７““蛋白的表达显著降低，认为ｐ２７“”蛋白表达水平可以作为预测肝癌复发的一项独立指标。一系列的实验表明，应用分子生物学方法或化学疗法，提高ｐ２７“”蛋白的表达，可以抑制肝癌细胞的增殖。“等的实验表明，Ｂａｌ（基因体外诱导肝癌细胞停滞于Ｇ。期，是由于上调了ｐ２７““蛋白的表达。Ｈｅｍｌｄ等¨刮联合应用他莫昔芬（ｔ锄ｏｘｉｆｅｎ）和９－顺全反式维甲酸治疗肝癌，发现其可引起癌细胞增殖受抑制和凋亡，此时ｐ２７科Ｐ１蛋白的表达增强。国内郑建勇等通过转染外源性Ｐ２７““ｃＤＮＡ（互补脱氧核糖核酸，ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｄｅｏｘｙ曲ｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ｃＤＮＡ），使肝癌细胞系ＧＩ期延长并导致细胞凋亡，提示其可能在肝癌基因替代疗法中发挥作用。
３．２Ｐ１６“““基因
Ｐ１６ⅢＫ４Ａ基因定位于染色体９ｐ２１，基因长度为２３ｋｂ，含３个外显子，编码产物近１６ｋｄ。ｐ１６ⅢＫ４Ａ蛋白能特异地抑制ｃｙｃｌｉｎＤ．ｃＤＫ４／ｃＤＫ６蛋白复合物的活性，从而抑制Ｒｂ磷酸化‘１３］。研究表明，Ｐ１６ｍ㈨基因的异常及ｐ１６Ⅲ“蛋白的表达缺失，与肝癌的发生、发展密切相关。Ｈｕｉ等用免疫组织化学法检测１０４例肝癌标本，发现ｐ１６“…蛋白的缺失率达４４％，且其缺失与肿瘤分化差、血管侵犯、转移密切相关。Ａｚｅｃｈｉ等¨４３报告４７例肝癌，ｐ１６州Ｋ４＾蛋白失活率达６４％（３０／４７），主要与该基因甲基化有关。并认为在ｐ１６…Ｋ４Ａ蛋白或Ｒｂ失活的基础上，ＣｙｃｌｉｎＤ１的过度表达意味着较差的临床病理分期。
Ｐ１６硎Ｋ４Ａ基因的异常包括基因突变、杂合性或纯合性缺失以及基因的高甲基化。研究表明，Ｐ１６“…基因的高甲基化在肝癌致病机制中的作用远大于ｐ１６“…基因的突变、杂合性或纯合性缺失。Ｔａｎｎ印ｆｅｌ等¨纠分析７１例肝癌标本，Ｐ１６“…基因的异常率为６６％（４７／７１），这４７例基因异常者中３９例表现为基因的高甲基化。７１例中发生Ｐ１６……基因纯合性缺失的仅有５例（７％）。Ｐｅｎｇ等报告肝癌中ｐ１６删Ｋ４Ａ蛋白失活率为６２．５％（２５／４０），且主要原因为Ｐ１６删…基因的甲基化。
４成视网膜细胞瘤蛋白基因
Ｒｂ基因作为ＣｙｃｌｉｎＤ—ｃＤＫ４／ＣＤＫ６和ＣｙｃｌｉｎＥ／ｃＤＫ２复合物的底物，其磷酸化对细胞周期在Ｇｌ／ｓ调控点的调控作用是关键的。当Ｒｂ被磷酸化时，其与转录因子Ｅ２Ｆ结合的能力减弱，Ｅ２Ｆ被释放，启动多种对细胞周期进行是必需的基因的转录，细胞进入Ｓ期∞’”Ｊ。ＣＤＫＩ则通过抑制ｃｙｃｌｉｎＤ－ｃＤＫ４／ｃＤＫ６和ｃｙｃｌｉｎＥ／ｃＤＫ２复合物的活性，抑制Ｒｂ磷酸化，将细胞阻滞于Ｇ。期。
实验表明，Ｒｂ基因本身的结构异常，导致Ｒｂ蛋白表达缺失，也与癌症的发生有关。Ａｚｅｃｈｉ等¨４１报道，肝癌中Ｒｂ蛋白表达缺失占２８％（１３／４７），认为Ｒｂ蛋白失活与肝癌的发生有关。Ｈｕｉ等的研究表明，Ｒｂ蛋白缺失与ｐ１６……蛋白缺失一同对肝癌的进展发挥作用。Ｎｉｓｈｉｄａ等（１９９７年）发现肝癌中Ｒｂ基因异常是很常见的，１３ｑ染色体杂合性缺失的发生率为３５％，而Ｒｂ基因正定位于染色体该区带。
５小结
细胞周期调节异常已成为癌症研究领域的一个热点，肝癌与细胞周期失调之间联系的研究起步不久，即取得了可喜的成绩。目前的研究已证实，Ｇｌ／ｓ调控点的调控异常在肝癌发生、发展中发挥重要作用，但仍存在许多问题有待进一步解决。如仍需不断发现和鉴定新的细胞周期调节因素，进一步明确哪些调节因子在肝癌发生、发展中真正起作用，这对于改进抗癌药物的设计和制定新的基因替代疗法具有重要意义。肝癌的复发和转移是一个世界性难题，迫切需要一个好的预后指标。目前研究提示ｐ２７““蛋白可以作为预测肝癌复发的独立指标，但其实际应用价值有待进一步证实。
［参考文献】
［１］ＶｉａｌｌａｒｄＪＦ，ＬａｃｏｍｂｅＦ，ＢｅｕｏｃＦ，ｅｔ８ＬＭｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈ利ｓｍｃｏｎｔｍｎｉｎｇｔ｝ｌｅｃｅⅡｏｙｃｋ：ｆｕｎｄ砌踟ｔａｌ８８ｐｅｃｔｓ蚰ｄｉｍｐｌｉｃａｔｉ∞ｓｆｏｒ仰ｃｏｌｏ盯．Ｃ曲ｃｅｒＲａｄｉｏｎｍ，２００ｌ，５（２）：１０９－１２９．
［２］ｓｈｅ盯ｃＪ．１１ＩｅＰｅ髓ｏｕｅｒｋｃｔｕｒｅ：ｃ柚ｃｅｒｃｅｕｃｙｃｌｅｓｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．ｃ肌ｃｅｒＲｅｓ，２０００，６０（１４）：３６８９－３６９５．
［３］ＥｚｈｅｖｓｋｙｓＡ，ＨｏＡ，Ｂｅｃｋｅｒ．ＨａｐａｋＭ，ｅｔ日１．Ｄｉ自ｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｅｇＩｌｌａｔｉｏｎ０ｆｒｅ－ｔｉｎｏｂｌ∞ｔｏｍＢｈｌｍｏｒｓｕｐｐｍｓｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｂｙＧ（１）ｃｙｃＵｎ—ｄ８ｐ朗ｄｅｍｋｉｒＩ够ｅｃｏｍｐｌｅｘ髂ｉｎｖｉｖｏ．ＭｏｌｃｅＵＢｉｏｌ，２００ｌ，２ｌ（１４）：４７７３－４７８４．
（下转封３）
万方数据万方数据
肾炎鉴别，避免盲目长期应用抗菌药物治疗。
１５．蛋白尿是诊断糖尿病肾病的１个临床线索，而糖尿病病史、相应的肾小球滤过率增高等有助于诊断。蛋白尿也可为肾淀粉样变性的早期表现，有慢性感染或炎症病史和多系统受累表现可提示本病。原发性肾小球肾炎男性多见，病变主要在肾小球，引起血尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降，亦可引起水肿、高血压。当青年男性出现蛋白尿时，应当首先考虑原发性肾小球肾炎，排除本病后，再考虑其它的肾病。
１６．慢性肾盂肾炎复发多在前次发病用抗菌药物治疗停止后６周内复发，其实质是上次治疗失败，故应另换敏感药物或改变治疗途径、方法和疗程等。重新感染则多在前次停药６周后再发，与机体免疫力低下有关，需调整用药同时增强机体免疫力。
１７．肾活检为新月体肾炎、ＡＮＣＡ阳性的患者为急进性肾炎Ⅲ型或微量免疫球蛋白沉积型，应予强化免疫抑制治疗：即先给予甲泼尼龙冲击治疗，继以口服泼尼松和（或）口服或注射环磷酰胺治疗。
１８．急进性肾小球肾炎Ｉ、Ⅱ与Ⅲ型的临床表现特点是：①急性肾炎综合征；②常有持续高血压；③短期内出现急剧肾功能恶化，常伴少尿。其中Ｉ型常有咯血与肺部病变。无论哪一型，其病理均是新月体肾小球。肾炎表现，其病情均进展快，预后差。对Ⅱ型与Ⅲ型常予甲泼尼龙冲击治疗，再继以口服泼尼松与环磷酰胺。（口服或冲击），效果不好则考虑血浆置换、环孢素等治疗；Ｉ型常需血浆置换与甲泼尼龙冲击治疗。故单纯激素治疗效果很差。
１９．治疗过敏性疾病的关键是使病人迅速脱离致敏原，去除病因。
２０．明显血尿，急性肾衰竭，血补体３下降与抗双链脱氧核糖核酸阳性是ｓＬＥ急性活动期的指标，大量蛋白尿在ｓＬＥ各期均可能出现，但非活动度的判断指标。
２１．肾小管和集合管都具有重吸收原尿的能力，但各段重吸收原尿的机制不同。近曲小管对原尿的重吸收，与体内是否缺水无关，不能发挥调节水平衡的作用。原尿在远曲小管和集合管的重吸收是可以调节的，当机体缺水时，抗利尿激素分泌增多，作用于远曲小管和集合管上皮细胞上的受体，增加原尿的重吸收。
２２、２３．尿细菌培养和菌落计数对确定真性菌尿以及进一步诊断尿路感染有重要意义，对于粪链球菌，由于它在尿中繁殖较慢，故在（１～１０）×１０６／Ｌ之间者已有诊断意义。对于克雷伯杆菌其具有临床诊断意义的最低菌落计数为１００×１０６／Ｌ。
２４、２５．肾小球性蛋白尿：系肾小球滤过膜通透性增高，原尿中蛋白量超过肾小管重吸收能力而造成。如病变致滤过膜孔异常增大或断裂，血浆中各种分子量蛋白质无选择地滤出，称为非选择性蛋白尿。如病变仅影响滤过膜上的负电荷，则只使白蛋白滤过增多，称为选择性蛋白尿。肾血流加速（如发热、运动时）蛋白滤过增多，肾血流减慢，。肾静脉压增高等因素亦可使白蛋白滤出增多。。肾小管性蛋白尿是肾小管重吸收能力下降所致。常由Ｂ：微球蛋白，溶菌酶等小分子量蛋白质构成。每日尿蛋白量常低于２ｇ。因此溶菌酶尿，Ｂ：微球蛋白尿均是肾小管性蛋白尿而不是肾小球性蛋白尿。
（收稿日期：２００４一０８—２２）
（编辑：朱佩玲）
ＪＬｊＬ、受—蔓ＬＪ皂—受—ｊ已、受—舅ＬＪ皂—典■ｊ已—受—ＪＬ、受—ＪＬＪ龟—舅Ｌｊ皂—受—ＪＬＪ皂—蔓Ｌｊ已—受—ＪＬＪ楚—蔓ＬＪ电—奠ＬＪ已—受—ＪＬ、受—舅ＬＪ皂—受—ＪＬ—受—ｊＬ、受—蔓ＬＪ皂—舅■Ｊ已—受，（上接第１１８页）
［４］ｚａｒｋｏｗｓｋａＴ，Ｍｉｎｎａｃｈｔｓ．Ｄｉｆｆｅｒｅ“ａｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ［１０］韩峻松，田培坤，柳湘，等．中国科学ｃ辑，２０００，３０（５）：５２３－ｐｍｔｅｉｎｂｙＧｌ／ｓｃｙｃＩｊｎ－ｄ８ｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｓ．ＪＢｉｏＩｃｈｅｍ，１９９７，２７２（１９）：５２７．
１２７３８—１２７４６．［１１］ＦｉｏｒｅｎｔｉｎｏＭ，ＡｌｔｉｍａｄＡ，Ｄ’ＥｒｄｃｏＡ，ｅｔａ１．Ａｃｑｕｉｒｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ［５］Ｉｔ０Ｙ，ＭａｔｓｕｕｒａＮ，ｓａｋｏｎＭ，ｅｔａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｍｇｎｏｓｔｉｃ“ｅｓｏｆｔｈｅＰ２７ｉｓａｆａｖ哪ｂ１８ｐｍ印ｏｓｔｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒｉ“ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ－Ｇ１－ｓ
ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｕｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ｐ２７ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｐｒｅｄｉｃｔｓｎｏｍａ．ｃｌｉｎｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２０００，６（１０）：３９６６＿３９７２．ｔｈｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｈ。ｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，３０（１）：９０＿９９．［１２］Ｈｅｒｏｌｄｃ，ＧａｎｓｌｍａｙｅｒＭ，０ｃｋｅｒＭ，ｅｔａ１．ｃｏｍｂｉｎｅｄｉｎｖｉｔｍａｎｄ－ｔｕｍｏｒ－［６］ｓｕｚｕｉＭ，ＭａｓｕｄａＭ，ＬｉｍＪＴ，ｅｔａ１．Ｇｒｏｗｔｈｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｈ８ｐａｔｏｍａａｌａｃｔｉｏｎｏｆｔａｒｎｏｘｉｆｅｎａｎｄｒｅｔｉ肿ｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｍａｃｅｕｓ．ＩｎｔＪｃｅｌｌｓｂｙａｏｙｃｌｉｃｒｅｔｉｎｏｉｄｉｓａｓｓｏｅｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＰ２１（ｃＩＰｌ）ａｎｄｉｎ一０ｎｃｏｌ，２００２，２０（１）：８９＿９６．
ｈｉｂｉｔｉｏｎ０ｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ０ｆｃｙｃｌｉｎＤ１．ｃａｎｃｅｒＲｅｓ，２００２，６２（１４）：３９９７－［１３］Ｏｒｔｅｇａｓ，ＭａｌｕｍｂＩｅｓＭ，ＢａｒｂａｃｉｄＭｃｙｃｌｉｎＤ，ｄｅｐｅｎｄｅｎｌｋｉｎａｓｅｓ，ＩＮＫ４４００６．ｊ１１１１ｉｂｊｔｏｒｓａｎｄｃａｎｃｅｒ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００２，１６０２（１）：７３—８７．［７］Ｋｏｈｚａｃ０Ｎ，ＤｏｎｇＹ，ｓｕｉＬ，ｅｔａ１．ＯｖｅｒｅｌｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｙｃｌｉｎＥａ１１ｄｃｙｃｕｎ－［１４］ＡｚｅｃｈｉＨ，ＮｉｓｈｉｄａＮ，ＦｕｋｕｄａＹ，ｅｔａ１．Ｄｉｓｍｐｔｉｏｎｏｆｔ｝ｌｅｐ１６／ｃｙｃｌｉｎ
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ２ｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｌｌ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｍ
ｏｆ
ｈｅｐａｔｏｃｅⅡｌｌｌａｒ
ｃａｒｃｉｌｌ０一Ｄｌ／ｒｅｔｉｎｏｂｌｓｔｏｍａｐｍｔｅｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｍａｊ耐１ｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
ｍａｓ．Ｈ８ｐａｔ０１Ｒｅｓ，２００ｌ，２１（１）：２７—３９．
ｃａｒｃｉｎ叫巩０ｎｃｏｌｏｇｙ，２００１，６０（４）：３４６－３５４．
［８］ＶｉｄａｌＡ，Ｋｏ圩Ａ．ｃｅⅡ一ｏｙｃｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔＩｌｒｅｅｆａｍｉｌｉｅｓｕｎｉｔｅｄｂｙａｃｏｍｍｏｎ［１５］７ＩｈｎａｐｆｅｌＡ，Ｂｕｓｓｅｃ，ｗｅｉｎａｎｓＬ，ｅｔａ１．ＩＮＫ４Ａ．ＡＲＦａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓａｎｄｃａｕｓｅ．Ｇｅｎｅ，２０００，２４７（１—２）：１—１５．Ｐ５３ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃ哪ｉｎｏｍａ．０ｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０（４８）：［９］Ｎａｋａｙ锄ａＫ．ｃｉｐ／Ｋｉｐ。ｙｃｌｉｎ—ｄ印ｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｂｒａｋｅｓ０ｆｔｈｅｃｅｕ７１０４－７１０９．
ｏｙｃｌｅｅ“ｇｉｎｅｄｕｒｉｎｇ．ｄｅＶｅｌ叩ｍ蜘ｔＢｉｏｅｓｓａｙｓ，１９９８，加（１２）：１０２０一（收稿日期：２００４一０９—２１）１０２９?（编辑：李苏玲）
万方数据
万方数据
细胞周期调控相关基因在肝癌中表达的变化
作者：李志壮， 方庆安
作者单位：李志壮(山东荣成市人民医院普外科,264300)， 方庆安(江苏南通医学院附属医院普外科,226001)
刊名：
新医学
英文刊名：NEW CHINESE MEDICINE
年，卷(期)：2005,36(2)
被引用次数：1次
参考文献(15条)
1.Nakayama K Cip/Kip cyclin-dependent kinase inhibitors: brakes of the cell cycle engine during development[外文期刊] 1998(12)
2.Vidal A;Koff A Cell-cycle inhibitors:three families united by a common cause 2000(1-2)
3.Kohzato N;Dong Y;Sui L Overexpression of cyclin E and cyclindependent kinase 2 is correlated with development of hepatocellular carcinomas[外文期刊] 2001(01)
4.Sherr CJ The Pezcoller lecture: cancer cell cycles revisited[外文期刊] 2000(14)
5.Viallard JF;Lacombe F;Belloc F Molecular mechanisms controlling the cell cycle: fundamental aspects and implications for oncology 2001(02)
6.Fiorentino M;Altimari A;D' Errico A Acquired expression of P27 is a favorable prognostic indicator in patients with hepatocellular carcinoma[外文期刊] 2000(10)
7.韩峻松;田培坤;柳湘靶向性非病毒载体介导p21WAF-1基因对肝癌细胞的抑制作用[期刊论文]-中国科学C辑2000(05)
8.Suzui M;Masuda M;Lim JT Growth inhibitionof human hepatoma cells by acyclic retinoid is associated with induction of P21 ( CIP1 ) and inhibition of expression of cyclin D1 2002(14)
9.Ito Y;Matsuura N;Sakon M Expression and prognostic roles of the G1-S modulators in hepatocellular carcinoma:P27 independently predicts the recurrence[外文期刊] 1999(01)
10.Zarkowska T;Mittnacht S Differential phosphorylation of the retinoblastoma protein by G1/S
cyclin-dependent kinases 1997(19)
11.Ezhevsky SA;Ho A;Becker-Hapak M Differential regulation of retinoblastoma tumor suppressor
protein by G ( 1 ) cyclin-dependent kinase complexes in vivo[外文期刊] 2001(14)
12.Tannapfel A;Busse C;Weinans L INK4A-ARF alterations and P53 mutations in hepatocellular carcinoma [外文期刊] 2001(48)
13.Azechi H;Nishida N;Fukuda Y Disruption of the p16/cyclin D1/retinoblstoma protein pathway in the majority of human hepatocellularcarcinoma[外文期刊] 2001(04)
14.Ortega S;Malumbres M;Barbacid M Cyclin D -dependent kinases, INK4inhibitors and cancer 2002(01)
15.Herold C;Ganslmayer M;Ocker M Combined in vitro anti-tumoral action of tamoxifen and retinoic acid derivatives in hepatoma cells[外文期刊] 2002(01)
引证文献(1条)
1.白瑞霞.王文礼肝癌细胞株HepG2的G1期、G2/M期细胞蛋白质组表达差异的研究[期刊论文]-科学技术与工程2009(3)
本文链接：https://www.doczj.com/doc/6211111825.html,/Periodical_xyx200502031.aspx