实验三尼群地平的合成
尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。
【反应式】
【主要试剂】
3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）
【实验步骤】
1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备
将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。
2.尼群地平（Ⅱ）的合成
往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。
【光谱数据】
IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。
【注释】
[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，
达到较高的反应转化率。
[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。
[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨
气制得。
[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及
乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃
【思考题】
1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪
些？本实验中的催化剂是什么？
2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？
有机精细化学品合成及应用实验
实验120 香兰素的合成
一、实验目的
●学习香兰素的合成
●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作
●了解氯仿的醛化反应
二、实验原理
香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于
水、甘油，对光不稳定，在空气中逐渐氧化，遇碱易变色。用于配制香草、巧克力、奶油等型香精，也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。由邻硝基氯苯经甲氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。化学反应方程式如下。
甲氧基化反应：
还原反应：
重氮化、水解反应：
醛基化反应：
三、实验操作
1.甲氧基化反应
将36.5g（0.65mol）氢氧化钾溶于400mL甲醇中，在甲醇中再溶解100g（0.63mol）邻硝基氯苯。移入1L高压釜中。通氮气排净空气，密闭高压釜，加热，在120～130℃保温5h，压力约为0.65MPa（表压）。反应结束后，冷却，滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶中，蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏（在真空度为2659Pa时，粗邻硝基苯甲醚沸点为140～160℃）粗邻硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀释，加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压下蒸出邻硝基苯甲醚，收集沸点为258～265℃的馏分，产量70g。收率70%～75%。
2.还原反应
将60g（0.3mol）邻硝基苯甲醚及94g碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶，搅拌，分批加入盐酸，使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后，加热2h。冷却，加入氢氧化钠溶液，使反应液呈碱性，用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分出，水层用200mL乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并，用强氧化钾干燥，蒸出乙醚，收集128～228℃之间的馏分，得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚31g，收率为65%。
3.重氮化、水解反应
将35mL浓硫酸和35mL水配成的溶液加至200mL冰水中，搅拌下将31g（0.25mol）邻氨基苯甲醚溶于其中，冷却。配成17g亚硝酸钠在50mL水中的溶液，冷却后，在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中，温度不超过5℃。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用氨磺酸破坏，冷却重氮液。
在1L的四口烧瓶中加入70g硫酸铜和70mL水，加热至沸腾，并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液，调节加入速度，让生成的泡沫不进入冷凝管，而蒸出液均匀流入接收器。当馏出液中不含有愈创木酚（邻羟基苯甲醚）气味时，蒸馏结束。
4.提纯愈创木酚
向馏出液中加入20g氢氧化钠，再重新进行水蒸气蒸馏，主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除去。将蒸馏的残余液冷却，用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色，愈创木酚析出。用水蒸气将愈创木酚蒸出，馏出液用食盐水饱和，用50mL苯提取三次。萃取液用10g无水硫酸钠干燥，蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏，在绝对压为1330Pa时，收集81～91℃馏分，约得到9g 愈创木酚，熔点33℃。
5.醛基化反应
在四口烧瓶中加入12.4g（0.1mol）愈创木酚，45mL质量分数95%乙醇，15g固体氢氧化钠及0.2g三乙胺。在回流温度下，于1h内加入氯仿10mL，回流反应1～2h。反应结束后，用稀硫酸调pH值为7，过滤出氯化钠，用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏，除去三乙胺、氯仿和2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得到白色晶体。将上述白色晶体1～1.3份（质量）溶于40～60℃的热水中，上层为香兰素水层，下层为杂质层。分层，减压浓缩，得到香兰素，熔点80～82℃，沸点284～285℃，收率76.3%。
四、注意事项
①高压釜在操作时要密闭好，注意安全。
②水蒸气蒸馏时，要适当控制水蒸气流量，不要太大，以免冲料。
③重氮化反应要在低温进行。
思考题
1.减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同？本实验为何有时候用前者，有时候用后者处理反应产
物？
2.甲氧基化反应有什么特点？
3.用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点？
4.醛基化有几种方法？用氯仿醛基化有何特点？
有机化学实验
实验十四己二酸的制备
反应：
药品：环己醇2.1mL（2g，0.02mol），硝酸（d=1.42）5mL(0.08mol)。
实验所需时间：2h
步骤
本实验必须在通风橱内进行，做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。
在50mL圆底烧瓶中放一支温度计，其水银球要尽量接近瓶底。用有直沟单孔软木塞将温度计夹在铁架台上。
在烧瓶中加5mL水，再加5mL硝酸。将溶液混合均匀，在水浴上加热到80℃，然后用滴管加2滴环己醇。反应立即开始，温度随即上升到85～90℃。用滴管小心地逐渐滴加2.1mL 环己醇，是温度维持在这个范围内，必要时往水中添加冷水[1]。当醇全部加入而且溶液温度降低到80℃以下时，将混合物在85～90℃下加热2～3min。
在冰浴中冷却，析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。用3mL冰水洗涤乙二酸晶体，抽滤。晶体再用3mL冰水洗涤一次，再抽滤。取出产物，晾干。
产量：约1.4g。
纯己二酸是无色单斜晶体，熔点153℃
红外光谱鉴定
将合成的己二酸的红外光谱图（图3.6-1）与标准样的红外光谱图对比，如果两者图谱一致，则可确定产物为己二酸。
注释
[1] 此反应是强放热反应，必须控制好滴加环己醇的速度，以免温度上升太高使反应失控。但也不要使温度降到85℃以下，以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。
问题
1. 做本实验时，为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度？
2. 本实验为什么必须在通风橱里进行？
3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式（假定硝酸的还原产物完全是二氧化氮）。根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。
图3.6-1 合成己二酸的红外光谱（固态，KBr压片）
实验二十二对硝基苯胺的制备
主反应：
副反应：
药品：乙酰苯胺5g（0.037mol），硝酸（d=1.40）2.2mL（0.032mol），浓硫酸，冰醋酸，乙醇，碳酸钠，20%氢氧化钠溶液。
实验所需时间：6～8h
步骤
1．对硝基乙酰苯胺的制备
在100ml锥形瓶内，放入5g乙酰苯胺和5mL冰醋酸[1]。用冷水冷却，一边摇动锥形瓶，一边慢慢地加入10mL浓硫酸。乙酰苯胺逐渐溶解。将所得溶液放在冰盐浴中冷却到0～2℃。
在冰盐浴中用2.2mL浓硝酸和1.4mL 浓硫酸配置混酸。一边摇动锥形瓶，一边用吸管慢慢地滴加此混酸，保持反应温度不超过5℃[2]。
从冰盐浴中取出锥形瓶，在室温下放置30min，间歇摇荡之。在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入20mL水和20g碎冰的混合物中，对硝基乙酰苯胺立刻成固体析出。放置约10min，减压过滤，尽量挤压掉粗产品中的酸液，用冰水洗涤三次，每次用10mL。称取粗产品0.2g（样品A），放在空气中晾干。其余部分[3]用95%乙醇进行重结晶[4]。减压过滤从乙醇中析出的对硝基乙酰苯胺，用少许冷乙醇洗涤，尽量压挤去乙醇。将得到的对硝基乙酰苯胺（样品B）放在空气中晾干。
产量：约4g
将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。如有不溶物，减压过滤。保存母液（样品C）。
将三种样品A，B和C进行薄层色谱分析（见2.9.1）。实验条件和结果如下：
展开剂：甲苯:乙酸乙酯=4:1（体积）
吸附剂：硅胶G（青岛产）
展开距离：10cm
展开时间：20min
显色方法：晾干后用碘蒸气熏，出现黄色斑点，应立即用铅笔标记下来。
2．对硝基乙酰苯胺的酸性水解
在50mL圆底烧瓶中放入4g对硝基乙酰苯胺和20mL 70%硫酸[5]，投入沸石，装上回流冷凝管（如图），加热回流10-20min[6]。将透明的热溶液倒入100mL冷水中。加入过量的20%氢氧化钠溶液，使对硝基苯胺沉淀下来。冷却后减压过滤。滤饼用冷水洗去碱液后，在水中进行重结晶[7]。
产量：约2.5g。
纯对硝基苯胺为黄色针状晶体，熔点147.5℃。
注释
[1] 乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里，但速度较慢，加入冰醋酸可加速其溶解
[2] 乙酰苯胺与混酸在5℃下作用，主要产物是对硝基乙酰苯胺；在40℃作用，则生成约25%的邻硝基乙酰苯胺。
[3] 也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。将粗产物放入一个盛20 mL水的锥形瓶中，在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末，直到混合液对酚酞试纸显碱性。将反应混合物加热至沸腾，这时对硝基乙酰苯胺不水解，而邻硝基乙酰苯胺则水解为邻硝基苯胺。混合物冷却到50℃时，迅速减压过滤，尽量挤压掉溶于碱液中的邻硝基苯胺，再用水洗涤并挤压去水分。取出晾干。
[4] 利用邻硝基乙酰苯胺和对硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同，在乙醇中进行重结晶，可除去溶解度较大的邻硝基乙酰苯胺。
[5] 70%硫酸的配制方法：在搅拌下把4份（体积）浓硫酸小心地以细流加到3份（体积）冷水中。
[6] 可取1mL反应液加到2～3mL水中，如溶液仍清澈透明，表示水解反应已完全。
[7] 对硝基苯胺在100 g水中的溶解度：18.5℃，0.08g；100℃，2.2 g。
思考题
1．对硝基苯胺是否可从苯胺直接硝化来制备？为什么？
2．如何除去对硝基乙酰苯胺粗产物中的邻硝基乙酰苯胺？
3．在酸性或碱性介质中都可以进行对硝基乙酰苯胺的水解反应，试讨论各有何优缺点？
4.7 昆虫信息素
信息素是由生物体内排出的有机化合物，结构不同的信息素有不同的作用。如十一烷是蟑螂的集合信息素；2-甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素；由成年工蜂颈腺分泌出来的2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇钠和乙酰乙酸乙酯反应形成乙酰乙酸乙酯的α-碳负离子，后者与1-溴丁烷进行S N2反应生成丁基乙酰乙酸乙酯，经碱性水解，酮式分解得到初产物，经分离、提纯得到纯的2-庚酮。
实验五十六 2-庚酮的制备（3-丁酮酸乙酯合成法）
（一）无水乙醇的制备[1]
反应：
药品：95.5%工业乙醇100mL，生石灰25g，高锰酸钾。
实验所需时间：3～4h
步骤
在100mL圆底烧瓶中，加入25g生石灰和50mL95.5%乙醇，装上回流冷凝管（图1.6-7a），在石棉网上加热回流2～3h。取0.5mL回流液放到干燥的试管中，加入一粒高锰酸钾晶体，液体不呈紫色表示乙醇中水含量不超过0.5%。改成蒸馏装置，蒸出无水乙醇。放到密封性好的干燥试剂瓶中保存[2]。
注释
[1] 无水乙醇的含量不高于0.5%，如果不是选作基本实验可不做此实验，直接用无水乙醇试剂。
[2] 无水乙醇很易吸湿，试剂瓶密封要严密。
问题
还有什么方法制备无水乙醇？
(二) 绝对无水乙醇的制备
反应：
药品：无水乙醇30mL，金属钠1g（0.043mol），邻苯二甲酸二乙酯1.8mL（2g，0.009mol）。
实验所需时间：2～3h
步骤
在50mL干燥的三口瓶中[1]加入30mL无水乙醇[2]，参照图1.6-7b安装的回流装置，放入几粒沸石，分批加入切成片状的1g金属钠[3]。加热回流30min后，加入2g邻苯二甲酸二乙酯，继续回流1h。冷却后改成蒸馏装置（参考图2.7-2）进行蒸馏，用干燥的50mL锥形瓶接收。蒸馏后立即用玻璃塞塞严瓶口[4]。
注释
[1] 本实验所用仪器必须彻底干燥，操作过程中严防水汽进入系统。
[2] 需用99.5%以上的无水乙醇。
[3] 金属钠遇水爆炸、燃烧，易于空气中水、氧反应。切金属钠片最好在惰性溶剂中，或用钠丝压入惰性溶剂中再用。
[4] 可在塞住上绕一层聚四氟乙烯膜，然后转动盖紧。
问题
还可以用什么方法制备绝对无水乙醇？
（三） 2-正丁基-3丁酮酸乙酯的制备
反应：
药品：3-丁酮酸乙酯3.9mL（3.9g，0.03mol），正溴丁烷3.5mL（4.6g，0.034mol），金属钠0.8g（0.035mol）。
绝对无水乙醇15mL，盐酸，无水硫酸镁
实验所需时间：5～6h
步骤
按图2.3-1b所示安装搅拌装置[1]并在冷凝管上口接一无水氯化钙干燥管。在50mL三口瓶[2]中加入15mL绝对无水乙醇，将0.8g金属钠切片，逐片加入三口瓶中，金属钠片加入速度以维持反应不间断为宜。待金属钠完全反应（约20min）后一次性加入3.9mL经干燥新蒸馏的3-丁酮酸乙酯[3]，加热使回流，在搅拌下，于20min内将3.5mL经干燥和新蒸馏的正溴丁烷滴入三口瓶中。滴完瓶内反应物呈橘黄色，并有白色固体析出。继续搅拌回流4h。
反应结束后冷却至室温，过滤到50mL圆底烧瓶中。用约5mL绝对无水乙醇分两次洗涤溴化钠晶体，安装蒸馏装置，蒸馏回收乙醇。蒸馏烧瓶冷至室温后，加入10mL水和0.3mL 浓盐酸，用分液漏斗分出水层，用水洗涤有几层两次，每次5mL水。
用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏，收集107～112℃/1.73KPa（13mmHg）的馏分。
产量：约3g
注释
[1] 本实验最好用电磁搅拌反应装置。
[2] 本实验使用的仪器必须经过干燥。
[3] 本实验使用的试剂3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等要先用无水硫酸镁干燥，使之含水量减至最低，再蒸馏。
问题
本实验所使用的3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等试剂为什么必须是干燥过的？如何让干燥这些试剂？
（四） 2-庚酮的制备
反应：
药品：2-正丁基-3-丁酮酸乙酯（自制）3g（0.017mol），5%氢氧化钠溶液，50%硫酸溶液，二氯甲烷，饱和氯化钙溶液，无水硫酸镁。
实验所需时间：7～8h
步骤
在加热回流反应装置中，加入自制的3g2-正丁基-3-丁酮酸乙酯和2，5mL 5%的氢氧化钠溶液。在室温下激烈搅拌4h，完成皂化反应。随后慢慢滴加4.6mL 50%硫酸，有二氧化碳气体生成。当二氧化碳不再激烈逸出时，加入约30mL水，改成蒸馏装置，蒸出产物和水的混合物，直至没有油状物蒸出为止（蒸馏温度达到100℃即可）。约蒸出15mL液体。
用分液漏斗分出酮层，用二氯甲烷萃取水层两次，每次5mL。合并二氯甲烷萃取液于酮层中，蒸馏回收二氯甲烷。剩下的酮层用饱和的氯化钙溶液洗涤两次，每次2mL。油层用无水硫酸镁干燥，蒸馏收集148～152℃的馏分。
产量：约1.2g。
纯2-庚酮是无色透明液体，沸点151℃， 1.4110。
问题
在合成2-庚酮的实验中，怎样减少和避免二烷基丙酮的生成？
实验三尼群地平的合成 尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。 【反应式】 【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol） 【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备 将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成 往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。 【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。 【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动， 达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及 乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪 些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？ 有机精细化学品合成及应用实验 实验120 香兰素的合成 一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应 二、实验原理 香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于
实验室定制合成普拉克索杂质 产品名称：普拉克索杂质A 产品编号：P003001 CAS NO.：106092-09-5 分子式：C 7H 11 N 3 S 分子量：169.25 Synonyms：(S)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名称：普拉克索杂质D 产品编号：P003002 CAS NO.：104632-28-2 分子式：C 10H 19 N 3 S 分子量：213.34 Synonyms：(6R)-N6-propyl-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名 称： 普拉克索杂质E 产品编 号： P003003
CAS NO.：106006-84-2 分子式：C 10H 17 N 3 Os 分子量：227.33 Synonyms ：N-((6S)-2-amino-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazol-6-yl) propionamide 主营杂质对照品，标准品，原研参比制剂：伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备
表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司
尼群地平贴片说明书 【药品名称】 通用名：尼群地平贴片 曾用名： 商品名： 英文名：Nitrendipine Adhesive Patch 汉语拼音：Niqundiping Tiepian 本品主要成分及其化学名称为：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。 其结构式为： 分子式：C 18H 20N 2O 6 分子量：360.37 【性状】 本品为贴片。 【药理毒理】 药理作用 1.本品为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。 2.本品抑制血管平滑肌和心肌的跨膜钙离子内流，以血管选择性作用较强。产生降压作用。 致癌、致突变和生殖毒性 大鼠口服同类药物尼群地平两年未见有致癌作用。 体内致突变研究结果阴性。 给大鼠30倍于人类最大药量可以致畸； 交配后的大鼠给予30倍于人类最大药量，可引起生殖率下降；给大鼠3-10倍于人类最大药量，可引起大鼠、小鼠和兔子流产(胎儿的药物吸收率增加、胎儿死亡率增加、新生儿N H CH 3C H 3O O O CH 3 H 3C O NO 2
存活率下降)；孕猴服用2倍于人类最大药量，可导致小胎盘和绒毛发育不全。 【药代动力学】 本品口服吸收良好，但存在明显的首过效应。蛋白结合率98%。早期研究报道t1/2为2小时，近期研究由于使用了更敏感的测定设备，报道T1/2在10至22小时。本品口服后约1.5小时血药浓度达峰值。口服后30分钟收缩压开始下降，60分钟后舒张压开始下降，降压作用在1至2小时最大，持续6至8小时。本品在肝内广泛代谢，其代谢产物70%经肾排泄，8%随粪便排出。肝病患者血药浓度和消除半衰期增加。 【适应症】 高血压。 【用法用量】 （由企业视情况申报） 【不良反应】 少见有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出现肝功损害、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。 【禁忌症】 对本品过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。 【注意事项】 1.少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。 2.肝功能不全时血浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。 3.服用此药后出现可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用β-受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。 4.已经证明极少数的患者，特别是那些有严重冠状动脉狭窄的患者，在服用此药或者增加剂量期间，心绞痛或心肌梗死的发生率增加。其机制尚不明了。故服用本品期间须定期作心电图。 5.少数接受β-受体阻滞剂的患者在开始服用此药后可发生心力衰竭，有主动脉狭窄的患者这种危险性更大。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品在孕妇中应用的研究尚不充分，已有的临床应用尚未发生问题，但应注意不良
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一
康诺药业YZ-JB-GY-4-1819-0 尼群地平片生产工艺验证方案 验证编号： YZ-JB-GY-4-18 验证类别：工艺验证 验证形式：同步验证 开封康诺药业有限公司
1．目的：为了证实该片生产工艺的稳定性和重现性，在新的生产环境中，通过连续三批尼群地平片的生产随生产进行同步验证，以证明该产品的生产工艺和过程能始终处于控制状态。确保生产出符合国家质量标准的产品。 2．验证范围：适用于固体制剂尼群地平片各生产工序的工艺条件、物料消耗及产品性能的确认。 3．制订依据：验证方案是根据尼群地平片生产工艺规程及该片岗位的sop和记录编制而成的，物料、中间产品、成品的质量标准及检验操作规程和记录是依据国家行业等标准进行编制的. 4 验证条件：该片涉及到的厂房、设备、设施、工业用水等验证工作已完成，计量检定、检 验方法已完成，生产工艺及过程已有一定经验。 5 工艺简介：主料及辅料按生产操作规程要求进行备料，准确称取原辅料，在高效混合制粒 机中制软料，通过摇摆式颗粒机制粒，用烘箱进行干燥，再用摇摆式颗粒机整粒，在高效混合制粒机、多项运动混合机中总混，用ZP-37A旋转式压片机压片，在塑瓶包装线上进行内包装、再经传递窗到外包装贴签、覆膜、装箱。 6 工艺流程： 6．1凭生产指令开领料单领料→复核品名、批号、规格、数量是否与检验报告相符→外包清洁→操作人员按处方量分锅计量称量→制粒→总混→颗粒质量检查→确定片重→压片→包装→入库。
6．2工艺流程图及主要过程控制点 注：万级 ★ 质量控制点
7 工艺验证内容: 7. 1.批量及原辅料的确认 7.1.1 针对设备的确认、总混设备装量情况，确定标准批量为：100万片/批。 7.1.2对主辅料进行备料前监控，质量主管部门需对主辅料逐一进行检验，合格后方可放行， 验证小组相关人员须复核化验报告单，有效期。 7．2制粒 7．2．1验证条件的设计 干混合10min 、润湿剂用量、湿混合5min ，混合转速高、切刀转速 低；烘干温度75℃、烘干时间4小时。 7．2．2取样方法及取样点 ①干混合10min 取样按5min 、7min 、10min 三次取样每次三个点，取样方法按下图 ②烘干4小时取样按180分钟、220分钟、240分钟三次取样每次三个点，分别为上、中、下烘料盘。 7．2．3用14目尼龙筛网制粒、用14目尼龙筛网整粒 7. 2. 4评估项目 混合时间、颗粒性状、颗粒水分、含量。 7．3 总混 设备 多向运动混合机 7．3．1 验证条件的设计 如产品规定转速为5转∕min ，混合时间为10min ，取样时间设计为5min 、7min 、10min ，每次设置三个取样点，分别为总混合机的上、中、下三个点。 7．3．2 评估项目 混合时间、颗粒率、含量均匀度。 7．4压片 7. 4. 1 验证条件的设计 确定转速20-25转∕min 、 调节适当的压力后,在压片开始后15min 取样100片，检测总重不得超出±5％直至压片结束；每小时取样20片检测片重差异、脆碎度、崩解时限。 7. 4. 2 评估项目 外观、片重差异、脆碎度、崩解时限。 7. 5包装 7. 5. 1内包验证条件的设计 运行速度、装量、旋盖质量, 在包装开始后每15min 取样20个包装单位，直至包装结束。 7．5．2 评估项目 外观、封口严密性、装量。
贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），
贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH
在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；
福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1
滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤
实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，
每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。
尼群地平治疗高血压冠心病28例疗效观察 徐伟东（北京市社会福利医院，北京100085） ［摘要］目的：探讨尼群地平治疗高血压冠心病的临床应用价值。方法：临床随机抽取28例高血压引起的冠心病患者，分成两组，各14例，然后分别对其使用尼群地平（试验组）和卡托普利（对照组）进行治疗，对两组高血压心脏病患者用药后的临床疗效与不良反应进行观察。结果：用药4周后，试验组高血压心脏病患者显效率74.8%，有效率为19.5%，总有效率达94.3%，尼群地平不良反应较小，主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应消失；对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率达83.9%，且不良反应较多。结论：尼群地平不仅可以有效降压，而且可以降低心肌耗氧量，保护心肌，对于治疗高血压冠心病临床疗效显著，不良反应较少，作用温和，疗效持久、有效。 ［关键词］尼群地平；高血压冠心病；临床疗效；不良反应 冠心病又称冠状动脉粥样硬化性心脏病，是冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或堵塞，或因冠状动脉功能性改变导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，60% 70%冠状动脉粥样硬化患者有高血压、收缩压和舒张压增高与冠心病的发生密切相关［1］。高血压所引起的冠心病治疗关键在于严格控制血压和改善心肌供血。所以，高血压心脏病的临床用药不仅要降低血压，而且还要起到保护心肌的作用。尼群地平作为钙通道阻滞剂，可以抑制心肌收缩，从而减少心肌耗氧量，同时还可以扩张周围血管，而降低动脉压［2］。因此，尼群地平在治疗高血压冠心病中可以有效降低血压和保护心肌，发挥显著的临床疗效。临床随机抽取28例高血压冠心病患者，分成两组，分别对其使用尼群地平和卡托普利进行治疗，现将结果报告如下。 1资料与方法 1.1一般资料：随机抽取高血压冠心病患者28例，分成两组，各14例。试验组，男10例，女4例，年龄42 72岁，平均（57?0.8）岁；高血压Ⅰ级患者2例，高血压Ⅱ级患者10例，高血压Ⅲ级患者2例。对照组，男9例，女5例，年龄44 72岁，平均（58?1.2）岁；高血压Ⅰ级患者2例，高血压Ⅱ级患者9例，高血压Ⅲ级患者3例。28例患者均明确诊断为高血压冠心病。 1.2方法：试验组停用其他药物2周后开始服用尼群地平，服用前测量患者血压及心电图检查。具体给药方法为：尼群地平片，10mg/次，3次/d，4周为1个疗程。对照组给予卡托普利，给药方法为25mg/次，3次/d。治疗期间测量患者血压，治疗后复查患者心电图。 2结果 2.1疗效观察：4周用药观察显示，试验组患者症状明显改善，显效率为74.8%，有效率为19.5%，总有效率高达94.3%。对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率达8 3.9%。 2.2不良反应：尼群地平主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应逐渐消失。用药后1h 即可起效，2 3h到达高峰，4h仍有效果，患者均无体位性低血压。卡托普利的不良反应相对较多，常有咳嗽（8例）、低血压（4例）、皮疹（3例）、瘙痒（3例）、疲乏（2例）、眩晕（4例）、恶心（4例）等。 3讨论 冠心病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或堵塞，或因冠状动脉功能性改变导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，是发生在中、老年人中的常见病。近年来，冠心病的发病逐步趋于年轻化［3－4］，高血压是引起冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要原因之一，在治疗过程中要严密控制血压，尼群地平是第二代钙通道阻滞剂，是硝苯地平的衍生物，与硝苯地平相比降压作用更强、更持久，其主要原理是抑制钙离子进入细胞内，也同时抑制心肌细胞兴奋－收缩偶联中钙离子的利用，因而可以抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，同时扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的供血，扩张周围血管，降低动脉压，减轻心脏负荷，除此之外，还降低血黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环［3］。尼群地平在降低血压的同时，可以有效的减少心肌耗氧量，降低血黏度，因此，对于高血压引起的冠心病，尼群地平尤为适用。尼群地平作为钙通道阻滞剂，可以抑制心肌收缩，从而减少心肌耗氧量，同时还可以扩张周围血管，而降低动脉压。对于高血压引起的冠心病尤为有效，研究结果显示：分别服用尼群地平和卡托普利4周后，试验组高血压心脏病患者显效率为74.8%，有效率为19.5%，总有效率高达94.3%。尼群地平不良反应较小，主要不良反应为颜面潮红（4例），轻微头昏（1例），用药1周后不良反应逐渐消失。用药后1h即可起效，2 3h到达高峰，4 h仍有效果，患者均无体位性低血压。对照组患者显效率为68.8%，有效率为15.1%，总有效率高达83.9%，且不良反应较多。由此可见，尼群地平治疗高血压心脏病较卡托普利疗效显著，且不良反应更少，比较少见，1周后可逐渐消失。尼群地平在降压的同时可以降低心肌耗氧量，改善心肌缺血、缺氧，从而保护心肌，作用温和，功能持久、有效。 4参考文献 ［1］顾东风，吴锡贵.中国成年人高血压患病率、知晓率、治 · 286 ·吉林医学2013年2月第34卷第4期
尼群地平的工艺改进及优化 【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4二氢2,6二甲基4(3硝基苯基)3,5吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用 类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩 合反应得中间体A,将中间体A与β氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合 反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。 【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体A 2(3硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。 向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出 黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率773%，熔点为105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。 将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率823%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分
尼群地平生产工艺 （施晓群赵琴） 摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。根据<中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。以间硝基苯甲醛为原料。在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45～65℃保温2．5～3h。分离。干燥得缩合物，再经环合反应得成品。经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。 关键词： 尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5，本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。属于抗高血压药。本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。 合成路线： 一、 实验制法： (1)、β-氨基巴豆酸甲酯 将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃，收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C，收率76%)。 (2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋 将乙酰乙酸乙酯4O．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o．16 mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5．得淡黄色结晶32．6 g，mp103?1073°C，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。 (3)、尼群地平 将β-氨基巴豆酸甲酯10．1g(0．09 mo1)和乙酰乙酸乙醋23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°C。轻微减压，在78~84。C反应4 h，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26．7g，mp158~159℃，收率80．5%(文献[4] ：mp 158~159°C，收率78％)，符合省药品标准。 路线：
大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸 -4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1
茄形瓶100ml 1 抽滤瓶250ml 1 滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g 无水乙醇三鹰化学试剂分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备 X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器 电子天平赛多利斯科学仪器（） 电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备 磁力搅拌器85-1A 长城科工贸 旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸