Clin Pharmacol Ther ,2002,40(7):310-316.
[4] van G iersbergen P L ,P opescu G,Bodin F ,et al .In fluence
of mild liver im pairment on the pharmacokinetics and metabolism of bosentan ,a dual endothelin receptor antag o 2nist[J ].J Clin Pharmacol ,2003,43(1):15-22.[5] Dingemanse J ,Bodin F ,Weidekamm E ,et al .In fluence of
food intake and formulation on the pharmacokinetics and metabolism of bosentan ,a dual endothelin receptor antag o 2nist[J ].J Clin Pharmacol ,2002,42(3):283-289.[6] K rum H ,Viskoper R J.The effect of an endothelin 2receptor
antag onist ,bosentan ,on blood pressure in patients with es 2sential hypertension.Bosentan Hypertension Investigators [J ].N Engl J Med ,1998,338(12):784-790.[7] Wenzel RR ,Fleisch M ,Shaw S ,et al .Hem odynamic and
coronary effects of the endothelin antag onist bosentan in pa 2tients with coronary artery disease [J ].Circulation ,1998,98(21):2235-2240.
[8] Wallnofer A ,G rosset D ,Ohman J ,et al .E ffects of the en 2
dothelin antag onist bosentan in patients with elevated D oppler velocities after aneurismal S AH[A ].Proceedings o f the 6th International Conference on Cerebral Vasospasm ,
1997.16:99-100.
[9] Shaw M D ,Vermeulen M ,Murray G D ,et al .E fficacy and
safety of the endothelin ,receptor antag onist T AK 2044in treating subarachnoid hem orrhage :a report by the S teering C ommittee on behalf of the UK /Netherlands/E ire T AK 2044Subarachnoid Haem orrhage S tudy G roup [J ].J Neurosurg ,2000,93(6):992-997.
[10] Channick RN ,S im onneau G,S itbon O ,et al .E ffects of
the dual endothelin 2receptor antag onist bosentan in patients with pulm onary hypertension :a randomized placebo 2con 2trolled study[J ].Lancet ,2001,358(9288):1119-1123.
[11] Rubin LJ ,Badesch DB ,Barst R J ,et al .Bosentan therapy
for pulm onary arterial hypertension [J ].N Engl J Med ,2002,346(12):896-903.
[12] G alie N ,Hinderliter A L.E ffects of the oral endothelin 2re 2
ceptor antag onist bosentan on echocardiographic and doppler measures in patients with pulm onary arterial hypertension [J ].J Am Coll Cardiol ,2003,41(8):1380-1386.
[13] S itbon O ,Badesch DB ,Channick RN ,et al .E ffects of the
dual endothelin receptor antag onist bosentan in patients with pulm onary arterial hypertension :a 12year follow 2up study [J ].Chest ,2003,124(1):247-254.
[14] Barst R J ,Ivy D ,Dingemanse J ,et al .Pharmacokinetics ,
safety,and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulm onary arterial hypertension [J ].Clin Pharmacol Ther ,2003,73(4):372-382.
[15] Black C ,K orn J ,Mayes M ,et al .Prevention of ischemic
digital ulcers in systemic sclerosis by endothelin receptor an 2tag onism[J ].Arthritis Rheum ,2002,46:3414-3415.
[16] Packer M ,Caspi A ,Charlon V.Multicenter ,double 2blind ,
placebo 2controlled study of long 2term endothelin blockade with bosentan in chronic heart failure -result of the RE ACH 21trial[J ].Circulation ,1998,98(Suppl ):S12.
[17] T eerlink JR.Recent heart failure trials of neurohorm onal
m odulation (OVERT URE and E NABLE ):approaching the asym ptote of efficacy [J ]?J Cardiac Fail ,2002,8(3):124-127.
降血脂药物的研究进展
王海勇综述 王 林审校
(军事医学科学院放射医学研究所,北京 100850)
摘要:以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症
是引起动脉粥样硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因,因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。本文从抑制胆固醇的吸收、体内合成及促进胆固醇与甘油三酯的体内代谢的角度出发,介绍了近年来化学合成和天然来源的降血脂药物。关键词:降血脂药物;他汀类药物;贝特类药物;降血脂中草药中图分类号:R589.2;R972+.6 文献标识码:A 文章编号:100120971(2004)0320160207 收稿日期:2003209212
全球每年约有1200万人死于心血管病和脑中
风,高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高
血压和脑血管疾病的主要原因。2002年,降血脂药物阿托伐他汀(atorvastatin ,Lipitor )以近80亿美元的
年销售额列为当年世界最畅销药榜首。因此,研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。
高脂血症主要是指血清总胆固醇(T C)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白2胆固醇(H D L2C)水平过低。胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因,积极治疗可挽救生命。已有多项临床试验表明,即使未有明确冠心病(CH D)指征的病人,降低胆固醇水平亦有助于减少心脑血管疾病的发生。近年来,国内外一些研究指出TG也可能是一独立的高脂血症危险因子[1],鉴于此,美国国立卫生研究院心肺血液研究所(NH LBI)关于成人治疗专门小组(ATP)报告Ⅲ中将血清TG 正常水平由小于2000mg?L-1调整为小于1500mg?L-1。降血脂药物又称血脂调节药,指一类可以调整脂质代谢的药物,能够降低过高的血清T C或TG 和(或)升高过低的血清H D L2C以改善血脂状况。降血脂药物按功效可分为主要降T C兼降TG和主要降TG兼降T C两大类,也有少数药物选择性地降低T C或TG。按来源及化学结构特点,可将降血脂药物分为微生物来源(生物类)、合成或半合成来源(化学类)及具有降血脂作用的中草药类。由于化学与生物类降脂药关系密切,如羟甲基戊二酰辅酶A (H MG2C oA)还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取制得,因此可同归于化学类降血脂药物;虽然有一些中草药降血脂的作用机制与化学药类相同,但大部分具有降血脂功效的中草药的有效成分或作用机制不清楚。
1 化学类降血脂药物
胆固醇与TG水平过高是高脂血症引起动脉粥样硬化的主要原因。胆固醇来源于食物及体内生化合成,后者占全部胆固醇来源的70%～80%。据此,降T C药按照疗效及机制可分为阻止胆固醇吸收(包括重吸收)、抑制体内过多的胆固醇合成及促进胆固醇代谢三类药物,这些药物使T C降低的同时反馈刺激细胞膜上低密度脂蛋白(LD L)受体表达及增强受体活性以加速LD L分解。而高水平的LD L2C一直被视为CH D的独立危险因子,当LD L2C 水平≥1600mg?L-1时,LD L2C更被美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的APT报告Ⅰ,Ⅱ及Ⅲ视为CH D 的高危因素。血浆中的TG主要源于乳糜微粒(C M)及极低密度脂蛋白(V LD L),TG在两者中的含量分别达90%～95%及60%～65%。因此,血浆TG浓度升高实际上是反映了C M和(或)V LD L浓度升高,降低TG可有效改善血脂状况。大部分降TG药物主要降TG兼降T C。H D L是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是CH D的保护因子。流行病学调查表明,H D L2C<350mg?L-1时的CH D危险性为H D L2C >650mg?L-1时的8倍,H D L2C每增加10mg?L-1患CH D的危险性则下降2%～3%。此外,抗氧化剂可对抗自由基对LD L进行的氧化修饰而抑制动脉粥样硬化的形成和发展;二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DH A)等长链多不饱和脂肪酸(PUFA)改变体内脂肪酸代谢,可使血浆TG及V LD L明显下降,同时降低T C和LD L2C,并略微升高H D L。降血脂药物的作用机制可能是上述其中的一种,也可能同一药物有多种降血脂机制,也有一些药物作用机制不清楚。
1.1 阻止胆固醇吸收的药物
这类药物主要是树脂类胆酸螯合剂,其共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进胆酸或胆固醇随粪便排出,促进胆固醇的降解。因此,该类药对家族性高脂血症(FH)及任何类型的高TG血症无效,对T C和TG都升高的混合型高脂血症,须与其他类型的降血脂药物合用才有效。对妊娠高血脂患者,树脂类药物是惟一安全的降脂药物。临床应用较多的为阴离子碱性树脂,如考来烯胺(colestyramine)、考来替泊(colestipol)和地维烯胺(di2 vistyramine)。
由于此类药物的胃肠道反应及使用不便,故临床应用较少。G enzyme公司于2000年9月在美国上市的考来维兰(colesevelam,商品名WelChol T M)是一类新的胆酸螯合剂,目前该药已向欧盟申请上市用于治疗原发性高胆固醇血症。不能耐受他汀类药物的病人可以单独使用考来维兰或与小剂量的他汀类药物合用,考来维兰与他汀类药物合用已获FDA批准。在多中心Ⅲ期临床试验中,考来维兰降LD L2C 作用呈剂量依赖性:2.4,3.0,3.8和4.5g?d-1的考来维兰降LD L2C水平分别达9%,12%,16%和20%,且3.8g?d-1(sid)与1.9g?d-1(tid)的疗效相当。3.8g?d-1考来维兰与10mg?d-1的辛伐他汀合用降LD L2C达42%,而相同剂量的考来维兰和辛伐他汀仅分别降低16%及26%,此外,考来维兰具有一定的升高H D L2C作用。其显著优点是不分布全身,因此无其他类降脂药常见的全身副作用,虽有实
验表明它能轻微升高TG水平,但与安慰剂组相比,此种升高无显著性。在临床试验中,考来维兰与其他药之间的交叉反应也很小[2]。
2002年10月,默克和先灵2葆雅公司的降脂药依替麦布(ezetimibe,Z etia)获得FDA的批准,并于2002年11月在德国首先上市。依替麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂,它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收,而对其他营养成分的吸收并不产生影响[3]。在美国开展的涉及892名高血脂患者的随机、双盲、安慰剂对照试验对10mg的依替麦布进行了为期12周的考察,结果表明,依替麦布组起效快且维持时间长,平均降低LD L2C达16.9%,而对照组LD L2C升高0.4%(P<0.01),同时,依替麦布组可显著降低T C及TG,升高H D L2C(P<0.01),而在副作用方面,两组无显著差异[4]。早期的Ⅱ期临床试验结果表明,依替麦布与他汀类药物合用安全,合用时两者的药代动力学性质都不产生改变;多项长期大型Ⅲ期临床试验证实,不能耐受他汀类的患者使用10mg 剂量的依替麦布是一种安全、高效的替代方案。依替麦布与一种他汀类药物合用可减少致动脉粥样硬化的残余微粒,较安慰剂加他汀类对照组降LD L和TG及升H D L水平的效果都有明显差异,且患者对
依替麦布与他汀类药物合用耐受性良好[3,5]
。
1.2 抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物
从乙酰辅酶A开始,在控制合成速度的关键酶H MG2C oA还原酶及其他一些非关键酶的催化下,大约经过20多个步骤最终完成胆固醇在体内的合成。然后再在乙酰胆固醇乙酰转移酶(AC AT)催化下在胆固醇3位羟基导入乙酰基生成胆固醇酯。因此,依据作用于胆固醇生物合成及代谢过程中不同的酶,可将该类降脂药分为H MG2C oA还原酶抑制剂、AC AT抑制剂及胆固醇生物合成过程中其他非关键酶抑制剂。
1.2.1 H MG2C oA还原酶抑制剂 H MG2C oA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶,因此抑制该酶的活性,就能有效地减少体内胆固醇的合成,使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度均降低进而促进胆固醇浓度依赖的LD L受体活性提高,加速LD L的分解代谢,同时减少V LD L向LD L的转化。他汀类是该酶抑制剂的代表药物,由于降血脂效果显著,已成为降血脂的首选药物,也一直是研究开发的热点,目前发现的H MG2C oA还原酶抑制剂以美伐他汀(mevastatin, C om pactin)类似物为主。在西立伐他汀(cerivastatin)由于造成横纹肌溶解(rhabdomy olysis)的严重副作用而被一些国家相继停用后,目前国际上常用的5种他汀类药物有洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(flu2 vastatin)及阿托伐他汀等。2003年2月,阿斯利康公司的新型降脂药罗伐他汀(rosuvastatin)首先在加拿大上市,8月又通过FDA的审批。被誉为“超级他汀”的罗伐他汀是目前最强大的降LD L2C药,它与H MG2C oA还原酶有很强的结合力,与已有的他汀类药物相比其IC50值最小。10和80mg罗伐他汀降血脂的能力优于同剂量的阿托伐他汀[6],10mg罗伐他汀降血脂的能力优于20mg普伐他汀、辛伐他汀,且罗伐他汀可同时升高H D L达8%～12%、降低TG 达10%～35%。罗伐他汀脂溶性差,不易透过肝外组织,疗效不受早或晚给药的影响[7]。日本研制的伊伐他汀〔itavastatin,NK2104,亦即匹伐他汀(pitavas2 tatin)〕是另一种“超级他汀”,主要以原形代谢,尚未上市。为评价2mg伊伐他汀的疗效及安全性,在日本开展了涉及240名为期12周的多中心、随机、双盲以10mg普伐他汀为对照的临床试验,结果表明,伊他伐他汀组平均降低LD L2C和T C分别达37.6%和28.2%,而对照组仅降低18.4%和14.0%,两项指标都有显著差异(P<0.05),且伊伐他汀组治疗后LD L2C低于1400mg?L-1的患者比例达75%,而对照组仅为36%(P<0.05)。此外,在降低TG和载脂蛋白B(ApoB)、ApoCⅡ及ApoCⅢ方面两者也有显著差异,而在升高H D L2C,ApoAⅠ及ApoAⅡ方面两者无显著差异[8]。在肝微粒体体外清除试验中,阿托伐他汀清除率约为32μL?min-1,约为伊伐他汀的15倍[9]。罗伐他汀和伊伐他汀都具有强大的降LD L2C作用,而且两者的分解代谢均不受细胞色素P4503A4介导,因此降低了药物间的交互作用,增强了降血脂的能力[10]。H MG2C oA还原酶抑制剂仍是当今研究最为活跃、最为成功的降血脂药物,在今后相当长时间内仍然是降血脂类药物研发的热点。然而鉴于西立伐他汀造成横纹肌溶解的严重副作用,新的他汀类药物的长期安全性将影响患者和医
师对其的信任,也必然面临来自患者及药物管理机构更加苛刻的评价。由于现有的他汀类药物已经积累了大量的长期安全性数据,使新的他汀类药物在与现有的高效他汀类药物竞争时处于非常不利的地位,因此,罗伐他汀的审批被一再推迟
。
1.2.2 AC AT 抑制剂 AC AT 对胆固醇的吸收、V LD L 的形成及胆固醇在动脉粥样硬化病变中的蓄
积起着关键性作用。如果AC AT 被抑制,则有利于
血浆胆固醇水平的降低,因此,AC AT 被认为是降低胆固醇和防治动脉粥样硬化药物的一个好的靶酶。从20世纪80年代后期已开始从微生物代谢产物中筛选AC AT 抑制剂,其研究主要集中在日本,产生菌有青霉、烟曲霉、粘帚霉、镰孢霉等。预计于2003年上市的阿伐麦布(avasimibe )是辉瑞公司开发用于治疗早期动脉粥样硬化的AC AT 抑制剂,在涉及超过1300名高血脂患者为期1年多的Ⅲ期临床试验中,阿伐麦布耐受性良好。辉瑞公司在其W O9716184专利中提及阿伐麦布与他汀类药物如阿托伐他汀合用以降低血浆中的胆固醇水平。目前,有关阿伐麦布临床疗效及副作用方面的报道较少
。
近年来,随着胆固醇代谢酶抑制剂的应用及分子生物学的飞速发展,新的酶抑制剂筛选工作更加重视胆固醇生物合成的其他非关键酶及AC AT 抑制剂的研究,目前该领域研究相当活跃,可望有新的降血脂药物用于临床。1.3 升H D L 类药物
由于很多降血脂药物都兼有升H D L 的作用,因此,此类药物主要指以升高H D L 为主的降血脂药物。H D L 的抗动脉粥样硬化作用可能是由于它能将周围组织包括动脉壁内的胆固醇转运到肝脏进行
代谢有关。最近研究发现,H D L 还具有抗LD L 氧化、修复损伤内皮细胞及稳定前列环素的活性。因此,保持较高水平的H D L 可有效地改善血脂状况。最近,K astelein [11]等报道,胆固醇酯转移蛋白(CETP )抑制剂JJ T 2705可剂量依赖性地增加H D L 2C 水平达34%,同时它可有效改善健康个体的T C/H D L 2C 比
值,并且副作用轻微。2003年9月,美国心脏学杂志报道了一种新的降血脂药物gemcabene ,它的作用机制目前还不清楚,gemcabene 低剂量时可安全地升高低H D L 2C 患者的H D L 2C 水平,同时降低LD L 2C 及TG 水平,较高剂量的gemcabene 可显著降低LD L 2C 水平[12]。1.4 降TG 类药物1.4.1 贝特类(苯氧酸类) 贝特类降脂药物是一
类人工合成的过氧化酶体增殖激活受体α(PPAR α)的配体,能有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。
贝特类仍然是目前降TG 的最有效的首选药物,同时,也具有很强的升高H D L 2C 作用。贝特类药物通
过激活PPAR α诱导脂蛋白酯酶表达,促进V LD L 、C M
和中密度脂蛋白(I D L )等富含TG 的脂蛋白颗粒中的TG 水解;诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A 合成酶表达,促进肝脏摄取脂肪酸、抑制肝脏合成TG,诱导肝细胞ApoA Ⅰ和ApoA Ⅱ基因的表达,增加H D L 合成及促进胆固醇逆转运等。近年来,由于新的强效低毒贝特类药如吉非贝齐(gem fi 2brozil )、苯扎贝特(bezafibrate )、非诺贝特(fenofibrate )等调脂药物副作用明显减少及其新剂型的不断问世,贝特类调脂药物逐渐重新被临床重视。20世纪80年代上市的非诺贝特自90年代陆续出现了缓释、控释新剂型,其后微粒非诺贝特开始上市。微粒非诺贝特遇水快速分散,较普通制剂增加了溶出速率和生物利用度,以低剂量获得等价的血药浓度。目前,具有超级生物利用度(suprabioavailable )的非诺贝特包衣新制剂已在临床应用,非诺贝特包衣的54和160mg 与微粒胶囊的67和200mg 的作用相当,进一步降低了药物副作用及经济成本[13]。SkyePharma 公司开发的微粒I DD 2P 非诺贝特新型制剂也已完成Ⅰ期临床试验,其生物利用度高于对照组50%。然而,目前应用的贝特类药物并非不同的PPAR 特异性配体,因此,研制更加有效的PPAR 亚型特异性配体或激动剂的“超级贝特类药物”将具备更强的特异性,副作用将更小,临床应用指征也将更为广泛,目
前正在研发的此类药物有PPAR
α,PPAR γ及PPAR δ
激动剂[14]。
1.4.2 烟酸类 烟酸类降脂药属B族维生素,包括烟酸及其衍生物。当超过维生素作用的剂量时,烟酸类可有明显的调节血脂的作用。烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药,对多种高脂血症有效,尤其适用于降低TG的同时升高H D L2C,且可促使LD L颗粒转化为无致动脉粥样硬化的A表型[15]。此外,烟酸类还是目前最有效的降低脂蛋白(a)〔Lp(a)〕、升高H D L2C的药物。临床常用的烟酸缓释胶囊作用平缓,可降低普通制剂的副作用。
1.5 降血脂药物的联合使用
对于绝大多数高LD L患者而言,他汀类是一线降低LD L药物,然而,对于混合型高脂血症或对他汀类治疗无效的高LD L患者,临床推荐合用降血脂药物[16]。尽管有文献报道他汀类与贝特类药物合用对严重或顽固性混合型高脂血症患者取得了显著的疗效,然而鉴于他汀类与贝特类降血脂药物合用
,其发生机制可能与贝特类药物降低了肝脏从门脉系统摄取他汀类的能力,导致循环血中他汀类药物浓度升高,增加了药物对横纹肌的毒性作用。鉴于此,烟酸与他汀类药物合用可能是更好的选择。2002年1月于美国首次上市的尼可他汀(nicostatin,烟酸加洛伐他汀)是K os公司开发的一种复合降血脂产品,其不同于任何其他单一的降血脂药物,结合了他汀类药物优异的降LD L、烟酸较强的升H D L及两者都能够降低TG的双重优势,可显著改善总的脂肪状况。在对尼可他汀开展的涉及超过800名患者为期52周的多中心开放的Ⅲ期临床试验结果显示,烟酸与洛伐他汀合用时作用是相加的,结果H D L升高40%, LD L降低50%,TG降低40%;总体耐受性良好,主要不良反应是面红[17]。
胆固醇吸收抑制剂与他汀类降脂药合用可达到对胆固醇的体外吸收和体内合成的双重抑制作用。大量试验表明,考来维兰和依替麦布与他汀类药物合用具有相加的降血脂作用[2,5],默克和先灵2葆雅公司也已于2002年9月开始对依替麦布与辛伐他汀合用的Ⅲ期临床试验。但有报道指出,考来烯胺及考来替泊可干扰他汀类在肠道的吸收,导致他汀类药物的血浆浓度下降。新近上市的罗伐他汀也正考虑与处于Ⅱ期临床试验的拟用于治疗糖尿病的PPARα拮抗剂AZ2242合用或开发出罗伐他汀钙盐与AZ2242的混合制剂。此外,也有报道阿托伐他汀与CETP抑制剂合用。这些新近上市新药纷纷考虑或已经开展降血脂药物的临床合用表明,若新的联合制剂尼可他汀能够取得预期的市场业绩,预期不久将有更多的合用方案或制剂出现,这代表着降血脂药物的一个重要研究开发方向。
1.6 新剂型研究
除上述已开发上市的混合制剂如尼可他汀及非诺贝特的多种新制剂外,目前已有多家公司已上市或正在开发现有的高效他汀类药物的新制剂,如Andrx公司利用SC OT释药系统开发普伐他汀新的缓释制剂已于2002年7月首先在美国上市,其Ⅲ期临床试验结果显示,60及120mg?d-1的普伐他汀降LD L2C分别达到43%及48%;Sanky o公司利用zydis 技术开发的普伐他汀新制剂正在进行Ⅲ期临床试验。将现有的高效降血脂类药物采用新型制剂技术进行改造具有周期短、风险小、疗效佳及利润回报率高等特点,值得密切关注。
2 天然来源的降血脂药物
由于多数合成药基于单靶点的作用机制,其对如高脂血症等病因复杂的现代疾病很难得到满意的疗效,而中药在中医的整体理论的指导下,可以发挥其多靶点多成分协同作用的特点。中草药在降血脂方面的应用历史悠久、资源丰富、效果明显,具有得天独厚的优势。目前,已知的降血脂中药有抑制外源性脂质吸收的何首乌、大黄、虎杖、决明子、蒲黄、金银花、茵陈蒿、槐花、三七等;抑制内源性脂质合成的泽泻、山楂、白首乌、阿魏酸等;升高H D L2C或ApoAⅠ水平,促进体内脂质的转运及排泄的人参、柴胡、马齿苋、海蛤壳、昆布、酸枣仁、绞股蓝、夜交藤、女贞子、麦饭石、沙棘酸枣、燕麦子、月见草子、柳茶、蜂蜡等。这些中药的活性成分多为能影响TG 或胆固醇代谢的黄酮类、蒽醌类、植物固醇类、皂苷类、三萜类及多糖类化合物中的一类或多类。植物固醇是一类值得关注的外源性胆固醇肠道吸收抑制剂,它进入人体后,在肠道与胆固醇竞争中能较多地被肠道吸收,从而降低胆固醇的吸收。植物固醇可有效地降低轻、中度高脂血症患者血清T C及LD L2 C。已有报道表明,谷甾醇、豆甾醇及菜油甾醇等植物固醇在有效降低T C及LD L2C的同时,并不受ApoE多态性的影响,并且不影响对维生素A及维生素E的吸收[18]。
降血脂中药研究开发的主要瓶颈在于药物有效
成分、活性部位不清,作用机制不明或研究不够透彻,已开发的中成药没有严格质控标准、疗效无法重复、制剂工艺落后、服用不便及临床安全性评价等多方面的发展滞后。因此,一方面加快从已知的具有降血脂中药中发现活性成分、新的单体或新的化合物分子模型,通过对活性成分进行分离纯化、结构测定,开展构效关系研究、有效活性部位修饰,定向诱导有效活性成分创制出疗效好、特异性强、毒副作用小的新型药物;另一方面,利用生物工程技术将中药的”古老性”和”复杂性”加以现代科学的改造,使开发出的降血脂中药产品科学化、规范化,达到质量稳定、安全可靠。H MG2C oA还原酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶,胆固醇水平过高是高血脂的重要指标之一。通过克隆H MG2C oA还原酶基因,并将其在大肠杆菌中表达,研究降血脂中药大黄、决明子山楂、灵芝、首乌、泽泻等及其化学成分对H MG2C oA 还原酶基因表达产物的影响,发现新的高效降血脂药物并阐明其作用机制的思路也值得重视。
3 结语
近20年来,降血脂药物无论是在疗效还是在降低副作用方面都有长足的进步,在某些方面甚至有所突破,如降胆固醇方面,5mg或10mg的罗伐他汀即可降LD L达50%左右;降TG方面,900mg?d-1的吉非贝齐降TG可达40%～60%。然而,由于高脂血症病程进展不易察觉,并发症多且危险,作用机制复杂,因而基于单靶点作用机制的合成类降血脂药物很难取得满意的疗效,以致常常顾“此”失“彼”,而另一方面,随着对高脂血症发病机制的深入了解及对高脂血症的科学分类,针对胆固醇及TG代谢过程的某个(些)环节的降血脂药物不断涌现或已进入研发阶段,如何解决好这对相反相成的矛盾是降血脂药物今后研发应着重注意的一个方面。他汀类降脂药物可以有效降低LD L,适当升高H D L,明显降低TG水平及具有抗动脉粥样硬化的作用,如改善内皮功能、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集、降低纤维蛋白原水平和稳定不稳定的动脉粥样硬化斑块等,该类药物是从多靶点角度研究降血脂药物的巨大进展,代表了一个很有价值的研究方向,为开拓更好的降血脂药物起到了很好的指导作用和示范意义。此外,具有多靶点、整体协同作用优势的降血脂中草药在丰富的中医理论指导下,选择疗效确切的品种入手,开发风险相对较小,也是开发新型降血脂药物的一个很好的发展方向。
参考文献
[1] M iller M,C osgrove B,Havas S.Update on the role of
triglycerides as a risk factor for coronary heart disease[J].
Curr Atheroscler Rep,2002,4(6):414-418.
[2] Insull W Jr,T oth P,Mullican W,et al.E ffectiveness of
colesevelam hydrochloride in decreasing LD L cholesterol in
patients with primary hypercholesterolemia:a242week ran2
domized controlled trial[J].Mayo Clin Proc,2001,76
(10):971-982.
[3] Weston C.The place of ezetimibe in clinical practice[J].
Hosp Med,2003,64(8):473-478.
[4] K erzner B,C orbelli J,Sharp S,et al.E fficacy and safety
of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hyper2
cholesterolemia[J].Am J Cardiol,2003,91(4):418-
424.
[5] S tein E A.An investigative look:selective cholesterol ab2
s orption inhibitors-embarking on a new standard of care
[J].Am J Manag Care,2002,8(2Suppl):S36-S39. [6] Olss on AG,Istad H,Luurila O,et al.E ffects of rosuvas2
tatin and atorvastatin com pared over52weeks of treatment in
patients with hypercholesterolemia[J].Am Heart J,2002,
144(6):1044-1051.
[7] Martin PD,M itchell PD,Schneck DW.Pharmacodynamic
effects and pharmacokinetics of a new H MG2C oA reductase
inhibitor,rosuvastatin,after m orning or evening administra2
tion in healthy v olunteers[J].Br J Clin Pharmacol,2002,
54(5):472-477.
[8] Saito Y,Y amada N,T eram oto T,et al.A randomized,
double2blind trial com paring the efficacy and safety of
pitavastatin ver sus pravastatin in patients with primary hy2
percholesterolemia[J].Atherosclerosis,2002,162(2):
373-379.
[9] A oki T,Y amazaki H,T amaki T,et al.T riglyceride2lower2
ing effect of pitavastatin in a guinea pig m odel of postprandi2
al lipemia[J].Ar zneimittelfor schung,2003,53(3):154-
158.
[10] Boleg o C,P oli A,Cignarella A,et al.N ovel statins:phar2
macological and clinical results[J].Cardiovasc Drugs Ther,
2002,16(3):251-257.
[11] K astelein JJ.The future of lipid2lowering therapy:the big
picture[J].Neth J Med,2003,61(5Suppl):35-39. [12] Bays HE,McK enney JM,Dujovne C A,et al.E ffectiveness
and tolerability of a new lipid2altering agent,gemcabene,in
patients with low levels of high2density lipoprotein choles2
terol[J].Am J Cardiol,2003,92(5):538-543.
[13] Najib J.Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia :a re 2
view of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation [J ].Clin Ther ,2002,24(12):2022-2050.
[14] Bays H ,S tein E A.Pharmacotherapy for dyslipidaemia -current therapies and future agents[J ].Expert Opin Phar 2macother ,2003,4(11):1901-1938.
[15] I to MK.Niacin 2based therapy for dyslipidemia :past evi 2
dence and future advances[J ].Am J Manag Care ,2002,8(12Suppl ):S315-S322.
[16] W orz CR ,Bottor ff M.T reating dyslipidemic patients with
lipid 2m odifying and combination therapies [J ].Pharma 2
cotherapy ,2003,23(5):625-637.
[17] K ashyap M L ,McG overn ME ,Berra K,et al .Long 2term
safety and efficacy of a once 2daily niacin/lovastatin formula 2tion for patients with dyslipidemia [J ].Am J Cardiol ,2002,89(6):672-678.
[18] G eelen A ,Z ock P L ,de Vries J H ,et al .Apolipoprotein E
polym orphism and serum lipid response to plant sterols in humans[J ].Eur J Clin Invest ,2002,32(10):738-742.
甲状腺激素β受体选择性激动剂:减肥和降脂药设计的新策略
李文波,仲伯华编译
(军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850)
摘要:甲状腺激素受体可以同时调节体重和胆固醇水平,但是甲状腺激素易产生各种副作用,尤其
是对心脏。甲状腺激素β受体(TR
β)可降低胆固醇和促进新陈代谢,而甲状腺激素α受体(TR α)具有控制心率的作用。TR
β选择性激动剂如K B 2141能够选择性地增加代谢速率、减轻体重和降低胆固醇水平,但不加快心率,因此有可能成为一类新型的减肥、降脂和降低脂蛋白(a )水平的药物。关键词:甲状腺激素受体;激动剂;选择性;体重;胆固醇;脂蛋白中图分类号:R972+.6 文献标识码:A 文章编号:100120971(2004)0320166203 收稿日期:2004202218
肥胖和动脉粥样硬化是对发病率和病死率具有重大影响的医学难题。目前,对肥胖症的治疗缺乏有效安全的药物。对于动脉粥样硬化来说,尽管已经研发出了可有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LD L 2C )的药物,但一般来说,治疗目标尚未达到。随着降低胆固醇这个目标的日益迫切,需要寻找更好的降低胆固醇的疗法;脂蛋白(a )〔Lp (a )〕也是一个重要的危险因素,而降低Lp (a )的方法还很少。
甲状腺激素能降低体重、LD L 2C 及Lp (a )。然而,内源性甲状腺激素是非选择性的,存在副作用,特别是对心脏的刺激作用。因此,开发无心脏副作用的甲状腺激素类似物可能获得新型的减肥和降脂药物。
甲状腺激素受体(TR )有两种亚型:TR
α和TR β。研究表明,TR
α主要调节心率(HR ),而TR β在控制肝脏胆固醇代谢和抑制促甲状腺激素(TSH )释放方
面起关键作用,这可能与TR
β在肝脏(占TR 总量的70%～80%)和脑下垂体的高表达有关。临床上有
效的TR
β激动剂需要具有高选择性降低胆固醇的能力,同时适度加快代谢率(5%～10%),但无心动过
速作用,在较大剂量范围内安全、有效。
K B 2141是一种选择性的甲状腺激素受体激动
剂,对人甲状腺激素β受体(hTR
β)的亲和力是对人甲状腺激素α受体(hTR α)的14倍。本研究用K B 2
141在TR α-/-小鼠、胆固醇喂养大鼠和猕猴模型上测定了TR
β的选择性活性。猕猴在Lp (a )代谢和体重调节方面与人类较为相似。
甲状腺激素的主要活性形式为3,5,3′2三碘2L 2
甲腺原氨酸(T 3),T 3可以提高WT 和TR
α-/-小鼠的代谢率,但对WT 小鼠的代谢率影响更大,这说明
TR α和TR β均能调节代谢率。与T 3相比,K B 214
1
在三种动物模型中均能选择性地降低血浆胆固醇水平,而对HR 影响较小。与T 3比较,K B 2141对大、小鼠的心肌氧耗量(MV O 2)增加幅度也大于HR 。猕猴给予K B 2141一周后,体重降低7%,Lp (a )降低56%,无心动过速发生。这些研究表明,TR
β具有选择性