绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度的
相关性研究
研究生张译徽
指导教师李白艳教授
学科专业名称影像医学与核医学
研究方向脂肪肝、骨密度
2014年3月
Correlation between Nonalcoholic fatty liver disease and bone mineral density in postmenopausal women
ＡDissertation Submitted to
Xinjiang Medical University
In Partial Fullfillment of the Requirements
for the Degree of
By
ZHANG Yihui
Imaging and Nuclear Medicine
Dissertation Supervisor: LI Baiyan
March，2014
论文独创性说明
本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。
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中英文缩略词对照表
目录
摘要 (1)
ABSTRACT……………………………………………………………………………
2前言 (4)
研究内容与方法 (7)
1.研究对象………………………………………………………………………
7
1.1 非酒精性脂肪性肝病诊断标准……………………………………………
7
1.2 纳入标准……………………………………………………………………
7
1.3 排除标准……………………………………………………………………
7
2.内容与方法……………………………………………………………………
7
2.1临床资料的收集……………………………………………………………
7
2.2测量肝/脾CT比值并对研究对象进行分组………………………………
8
2.3血液生化指标的检测 (9)
2.4 骨密度检测及质量控制……………………………………………………
9
3.统计学方法……………………………………………………………………
10结果 (11)
讨论 (15)
小结 (29)
致谢 (30)
参考文献 (31)
综述 (36)
攻读硕士学位期间发表的学位论文 (55)
个人简历 (56)
导师评阅表 (57)
绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度的
相关性研究
研究生：张译徽导师：李白艳教授/主任医师
摘要
目的：研究乌鲁木齐市绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度的关系。方法：将我院住院的122例绝经后中老年女性按照非酒精性脂肪性肝病诊断标准分为非酒精性脂肪肝组和正常对照组（脂肪肝组58例，正常对照组64例）。对所有研究对象的肝/脾CT比值、第1~4腰椎、左侧股骨颈、大转子、Wards三角及全髋的骨密度、身高、体重和血液生化学指标进行数据收集及统计学处理。结果：1.脂肪肝组的体重、体质指数和甘油三酯高于正常对照组，脂肪肝组的低密度脂蛋白低于正常对照组(P ＜0.05)。2.在调整年龄和体质指数后：a.协方差分析结果显示：脂肪肝组的第1~4腰椎椎体及左髋各部位（股骨颈、大转子、Wards三角和全髋）骨密度值均低于正常对照组，两组左髋各部位（股骨颈、大转子、Wards三角和全髋）的骨密度差异比较具有统计学意义(P＜0.05)。b.线性回归分析显示：（1）肝/脾CT比值与脂肪肝组左侧股骨颈、大转子、Wards三角和全髋的骨密度呈正相关(P＜0.05)，肝/脾CT比值与正常对照组的骨密度无明显相关性。（2）低密度脂蛋白、脂蛋白a与正常对照组的骨密度关系密切。其中，低密度脂蛋白与正常对照组腰椎及左髋各部位（股骨颈、大转子、Wards三角和全髋）的骨密度呈正相关(P＜0.05)。脂蛋白a与正常对照组左髋各部位（股骨颈、大转子、Wards三角和全髋）的骨密度呈显著负相关(P＜0.05)。低密度脂蛋白、脂蛋白a与脂肪肝组的骨密度无明显相关性。（3）甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白与脂肪肝组、对照组腰椎和左髋各部位（股骨颈、大转子、Wards 三角和全髋）的骨密度均无明显相关性(P＞0.05)。结论：(1)患非酒精性脂肪肝的绝经后女性髋部及腰椎骨量减低与脂肪肝程度加重有关，非酒精性脂肪性肝病是绝经后女性骨量减低及骨质疏松症的危险因素。(2) 非酒精性脂肪性肝病可使低密度脂蛋白、脂蛋白a对绝经后女性的骨密度影响作用发生改变。（3）低密度脂蛋白对正常绝经后女性具有骨保护作用，脂蛋白a增多是正常绝经后女性骨量减低的危险因素。
关键词：绝经后女性，非酒精性脂肪性肝病，骨密度，肝/脾CT比值
Correlation between non-alcoholic fatty liver disease and bone mineral density in postmenopausal women Postgraduate: ZHANG Yihui Supervisor: Prof. LI Baiyan
Abstract
Objective:To evaluate the correlation between non-alcoholic fatty liver disease and bone mineral density in postmenopausal women in Urumqi.
Methods: A total of 122 middle-aged and elderly postmenopausal women hospitalized in our Hospital were classified into the non-alcoholic fatty liver disease group(the NAFLD group) and the normal control group (58 cases in the NAFLD group and 64 cases in the control group).The data including the ratio of CT values of the liver and spleen, bone mineral density at the 1~4 lumber spines, the left femur neck,greater trochanter,Wards’triangle and total hip,height,weight as well as blood biochemical indexes of all the subjects were collected and statistical analyses were performed.
Results:(1)Weight, body mass index(BMI) and triglyceride(TG) were higher in the NAFLD group than in the normal control group, and low-density lipoprotein (LDL) was lower in the NAFLD group than in the normal control group (P＜0.05).(2) After adjusting age and BMI：a.Results of the covariance analysis showed that:the BMD at 1~4 lumbar spines and each site of the left hip(femur neck,greater trochanter,Wards’triangle and total hip) were lower in the NAFLD group than in the normal control group, and there was statistical difference at each site of the left hip(femur neck, greater trochanter, Wards’triangle and total hip)(P＜0.05). b. Results of the linear regression analysis showed that: (1)the ratio of CT values of the liver and spleen was positively associated with BMD at each site of the left hip(femur neck,greater trochanter,Wards’triangle and total hip) in the NAFLD group(P＜0.05). There were no correlation between the ratio of CT values and BMD in the normal control group. (2)Lipoprotein(a) [LP(a)] and LDL were closely associated with BMD in the normal control group: LDL was positively associated with BMD at the 1~4 lumbar spines and each site of the left hip(femur neck,greater trochanter,Wards’tria ngle and total hip) in the normal control group(P＜0.05). LP(a) was
significantly and negatively associated with BMD at each site of the left hip(femur neck,greater trochanter,Wards’triangle and total hip) in the normal control group(P＜0.05). LDL and LP(a) have no correlation with BMD in the NAFLD group.(3) Triglyceride(TG), total cholesterol(TC) and high density lipoprotein (HDL) have no relevance to BMD at the 1~4 lumbar spines and each site of the left hip(femur neck, greater trochanter, Wards’triangle and total hip) in both the NAFLD group and the normal control group(P＞0.05).
Conclusion: (1) Reduced BMD at the hip and lumber spines in postmenopausal women with NAFLD is related to the severity of fatty liver. NAFLD is a risk factor for low bone mass and osteoporosis. (2)NAFLD may change the effects of LDL and LP(a) on BMD in postmenopausal women.(3) LDL may protect the normal postmenopausal women without NAFLD from bone loss. High LP(a) is a risk factor for low bone mass in the normal postmenopausal women without NAFLD.
Key words:Postmenopausal women；Non-alcoholic fatty liver disease；Bone mineral density；Ratio of CT values of the liver and spleen
前言
目前，骨质疏松症已被世界卫生组织列为中老年人除了高血压、高脂血症以外的第三大常见疾病。随着我国老年人口数量的逐年增加，骨质疏松症的患病率处于上升趋势。目前，我国骨质疏松症患者（包括骨量减少）有8400万，占总人口的6.6％。从骨质疏松症的发病趋势来看，到2050年患病人数将增加1倍以上，达到2.1亿人，占人口总数的13.2％，男女之比为1：6[1]。女性骨质疏松症的患病率要高于男性，尤其是绝经后女性。上海市居住的40岁以上女性的骨质疏松症患病率达到13.32 %，而且随着年龄增大而增加[2]。在北京市，60~69岁组老年人群男性及女性骨质疏松症的患病率分别是31％和70％，70~79岁组男性及女性老年人群骨质疏松症的患病率分别是53％和87％，80岁以上分别是63％和100％[3]。在欧美及主要亚洲国家，绝经后女性骨质疏松症的患病率约为20％~40％[4]。就全国来看，绝经后女性骨质疏松症的患病率远高于绝经前女性（48.0％vs 3.6％）[5]。
骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性疾病。骨质疏松症在没有创伤、轻度或中度创伤的情况下会使发生骨折的风险性增加。骨密度在临床上可作为诊断骨质疏松症、预测骨质疏松骨折风险性、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。
骨质疏松症可导致病人身长缩短、驼背和骨折等后果，其中最严重的后果是骨折。骨质疏松症患者发生骨折的风险要高于没有骨质疏松的健康人群。骨折可导致病人死亡率增加、住院和医疗保健费用增加和生活质量的下降。上海市南市区的一项研究调查了6180名60~80岁老年人髋部骨折的发生率，男性为0.6％，女性为1.3％[6]。北京市50岁以上女性的脊柱骨折发生率是15％，而且骨折的发生率随年龄增大而上升[7]。骨质疏松症对于亚洲女性是一个日益严重的健康问题。据估计今后50年，世界上将近一半的骨折病人会出现在亚洲。尽管医疗设施有所改善，但是一年内因髋部骨折并发症而发生死亡的病死率约为15~25％。在各种疾病死亡原因中骨质疏松性骨折排第12位。在澳大利亚，每年死于骨质疏松骨折的病人比乳腺癌和卵巢癌死亡人数的总计还要多[1]。
非酒精性脂肪性肝病是与胰岛素抵抗和遗传密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。非酒精性脂肪性肝病的主要病理特征表现为肝细胞脂肪变性。
非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美发达国家和我国富裕地区常见的慢性肝病。在欧美国家，经B超和核磁共振波谱诊断出非酒精性脂肪性肝病患者的患病率是20%~30%[8]，美国成人的非酒精性脂肪性肝病患病率高达33%，意大利等国的非酒精
性脂肪性肝病患病率是20%~25%。在亚洲国家，中国和日本的非酒精性脂肪性肝病患病率分别是15%和14%[9]。在中国的上海、广州和香港等发达地区，成人非酒精性脂肪性肝病的患病率在15%左右[10]。糖尿病、高脂血症和不良的生活方式和饮食习惯会加重脂肪肝的发病，睡眠不足、心理压力过大、长期伏案工作、应酬频繁、自我保健意识相对薄弱等不良的生活习惯使脂肪肝的患病率不断上升。
局灶性肝脂肪浸润对身体一般没有明显影响，而弥漫性脂肪肝往往有临床危害。脂肪肝一旦发生肝硬化，其预后同病毒性肝硬化，会导致肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。脂肪肝还可加速其它肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。有研究显示非酒精性脂肪性肝病患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别相匹配的普通成人。
脂肪肝的发生有性别差异，绝经后女性的脂肪肝患病率较高。李金萍等人[11]在东北地区成人脂肪肝的调查研究中发现，女性在39岁以前的脂肪肝患病率不到10%，50岁以后骤然升高到35%以上，60~69岁之间达到高峰并超过男性（43.4% vs 40.5%），70岁以后女性脂肪肝的患病率仍显著高于同龄男性（35.5% vs 28.3%）[11]。范建高[12]等在上海市一项调查研究中发现，50岁之前男性脂肪肝的患病率显著高于女性，而50岁以后女性脂肪肝患病率显著高于男性[12]。绝经后女性容易发生脂肪肝，可能与更年期妇女雌激素水平发生改变有关。
最近几年相关研究已逐步证实了一种观点：非酒精性脂肪性肝病与骨量减低、骨质疏松骨折的风险增加之间存在临床和流行病学的联系。在国内，Li M等[13]研究学者发现患非酒精性脂肪性肝病的中老年人其骨质疏松性骨折发生率较高，非酒精性脂肪性肝病可能是骨质疏松骨折的一个危险因素。在排除患慢性肝病或有长期饮酒病史的病人后，他们发现非酒精性脂肪性肝病患者和近期发生骨质疏松骨折之间呈明显正相关[13]。
另有研究从临床角度证明绝经后女性患非酒精性脂肪性肝病与发生骨量减低之间存在联系。Moon及其同事[14]以381名绝经前和绝经后女性作为研究对象，对骨密度和非酒精性脂肪性肝病之间的相关性进行研究。他们采用双能X 线吸收测量法（DXA）测定腰椎骨密度并通过肝脏超声检查筛选出非酒精性脂肪性肝病患者，研究结果表明在调整代谢综合征的相关因素后，患非酒精性脂肪性肝病绝经后妇女的平均腰椎骨密度比正常绝经后女性低[14]。最近，Cui等人[15]在研究中国成年人非酒精性脂肪性肝病与骨密度的相关性时发现：患非酒精性脂肪性肝病的绝经后女性其髋部骨密度低于没有非酒精性脂肪性肝病的正常绝经后女性[15]。这些研究证据表明绝经后女性发生骨量减低可能与非酒精性脂肪性肝病本身有关，患非酒精性脂肪性肝病的绝经后女性比正常绝经后女性更容易发生骨质疏松症。
非酒精性脂肪性肝病和骨质疏松症对于绝经后女性是很常见的疾病，其发病率
和死亡率很高。新疆是多民族聚居的地区，具有独特地理位置。多民族间文化、饮食习惯相互影响和渗透，当地居民以肉类（牛羊肉）、乳酪制品和面食为主，所以新疆地区人群的脂肪肝患病率较高。因此，研究新疆地区绝经后女性非酒精性脂肪性肝病和骨密度之间的联系是很有必要的。目前，国内外对绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度的相关性研究较少，而在新疆地区两者相关性研究还未报道。本课题研究的是乌鲁木齐市绝经后汉族女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度之间的相关性，为非酒精性脂肪性肝病是否是绝经后女性发生骨量减低及骨质疏松症的危险因素提供理论依据，同时了解肝脂肪代谢与骨代谢之间存在的联系，为绝经后女性非酒精性脂肪性肝病、骨量减低以及骨质疏松症的临床诊断、治疗和预后提供参考。
研究内容与方法
1 研究对象
1.1 非酒精性脂肪性肝病的诊断标准[10]
（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性＜70g/周）；
（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；
（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释，CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比≤1.0。
1.2 纳入标准
（1）做过上腹部CT、骨密度检测及血液生化分析三项检查；
（2）符合非酒精性脂肪性肝病诊断标准（1）（2）；
（3）55~75岁之间的绝经后女性；
（4）汉族，居住在新疆地区10年以上。
1.3 排除标准
（1）上腹部CT、骨密度检测及血液生化分析三项检查时间间隔超过10天；
（2）患有肝硬化、肝内肿瘤及（或）其它可影响肝脏脂肪密度疾病；
（3）服用过可影响骨代谢药物，既往有腰椎及左髋部骨折、腰椎术后异物、腰椎严重退行性变、脊椎侧弯、髋关节置换、严重的骨性关节炎以及患有可影响骨代谢疾病。
2 材料与方法
2.1 临床资料的收集
本课题属于前瞻性病例对照研究，我们从2012年10月至2013年12月选择在我院住院做上腹部CT、骨密度检测及血液生化分析三项检查并且符合上述非酒精性脂肪性肝病诊断标准(1)(2)的绝经后汉族女性122例（年龄在55~75岁之间），已排除三项检查时间间隔超过10天，患有肝硬化、肝内肿瘤及（或）其它可影响肝脏脂肪密度疾病，服用过可影响骨代谢药物，既往有腰椎及左髋部骨折、腰椎术后异物、腰椎严重退行性变、脊椎侧弯、髋关节置换、严重的骨性关节炎以及患有可影响骨代谢疾病的人群。
在做上腹部CT、血液生化学检查及骨密度检测前，首先用标准方法对所有研究对象的身高、体重进行测量。受试者穿轻便衣服并脱去鞋帽，用立正姿势站在身高体重秤的底板上，脚跟、腰背部及头部紧靠身高计的立柱上。测量者站在被测量人
的左、右均可，将被测者头部调整到耳屏上缘与眼眶下缘的最低点齐平，再移动身高计的水平板至被被测人的头顶，使其松紧度适当，然后读取身高数及体重数。身高长度单位是厘米（cm），体重单位是千克（kg）。
先将身高长度单位由厘米（cm）换算成米（m），然后根据身高及体重的数据计算出体重质量指数（BMI，简称体质指数）。体质指数是反映代谢综合征的重要指标，也可作为肥胖症的诊断标准。体质指数的计算公式：体质指数=体重（kg）/身高的平方（m2）。根据2000年世界卫生组织（WHO）西太平洋地区肥胖症特别工作组提出的亚洲成人体重分级标准，可将亚洲成人分为4级：体质指数18.6~22.9kg/m2为正常体重，体质指数23.0~24.9kg/m2为超重，体质指数25.0~29.9kg/m2为I度肥胖（中度），体质指数≥30kg/m2为II度肥胖（重度）。
2.2 测量肝/脾CT比值并对研究对象进行分组
在我院影像科，将所有研究对象的CT图像在医学影像存档与通信系统（PACS）上进行分析，测得肝/脾CT比值，根据非酒精性脂肪性肝病的CT诊断标准对研究对象进行分组。
本课题采用的是Siemens公司的6排螺旋CT扫描机（SOMATOM Emotion 6），对研究对象在屏气状态下进行上腹部的常规CT平扫。CT扫描及重建图像参数是：管电压110kV，管电流100mAs，螺距1.55，层厚及重建间隔是5mm。由我科3名具有2年以上腹部CT诊断经验的放射医师在PACS上进行CT图像的分析并测得肝/脾CT比值。
测量肝/脾CT比值的具体步骤是：在出现门静脉左支及门静脉右后支的2个层面用1.5cm直径的方形的感兴趣区域（ROI）测量肝脏及脾脏CT值。肝脏CT值测定：避开肝脏血管，在每一层面的肝右叶前段及肝右叶后段各选取2个感兴趣区域。脾脏CT值测定：在同一层面脾脏前部及后部各选取1个感兴趣区域。每一层面6个感兴趣区域，共12个(见图1、图2)。由两个层面肝、脾CT值计算得到肝/脾CT 比值的平均值。
图1 门静脉左支层面
Fig.1 the level of left branch of portal vein
图2 门静脉右后支层面
Fig.2 the level of posterior branch of right portal vein
肝/脾CT比值对脂肪肝的诊断具有较高的特异性和灵敏度，可作为反映非酒精性脂肪肝病变程度量化的评判标准。根据非酒精性脂肪性肝病的CT诊断标准将研究对象分为非酒精性脂肪肝组（肝/脾CT比值≤1）及正常对照组（肝/脾CT比值＞1）。其中，脂肪肝组58例，平均年龄65.1±5.9岁；对照组64例，平均年龄64.3±6.7岁。
2.3 血液生化指标的检测
（1）检测方法：所有受检者空腹12小时后，于次日清晨抽取前臂静脉血3-4mL，离心抽取血清，装入事先编号的试管里。分离出血清，然后由检验科同一操作人员，严格按说明书逐一测定。
（2）测量指标包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及脂蛋白a[LP（a）]。
（3）测量设备：采用我院检验科的日本奥林巴斯AU-1000全自动生化仪及奥林巴斯生化原装配套试剂进行化验分析。
2.4 骨密度的检测及质量控制
我们采用的是美国GE公司的Lunar Prodigy双能X线骨密度吸收仪（DXA），
对所有研究对象左髋及腰椎的骨密度进行测量。测量数据包括第1~4腰椎正位（前后位）、股骨颈、大转子、Wards三角及全髋的骨密度值。
对研究对象进行骨密度检测前先对骨密度仪进行质量保证测试，并用模块对骨密度仪进行校正以评价系统的稳定性。质量控制是定量检测仪器非常重要的组成部分，是对仪器各组成部件精确度、准确度的校准，保证仪器在最佳的工作状态。
骨密度仪器的操作和定位要严格遵守操作规范，减少骨密度测量者在操作准备过程中、体位放置过程中和扫描分析过程中出现的误差。主要措施有以下几点：1.尽量避免体表的药膏、体内核素扫描后残留放射性物质、胃肠钡剂残留以及骨畸形、骨质增生和骨质破坏对骨密度的影响。2.尽可能给受检者盖上床单，移开异物测量。
3.当腰椎轴线倾斜、偏移、人为侧弯或者髋部测量股骨内旋角不准时，先将受检者摆呈标准体位并制动，然后进行骨密度测量。
4. 腰椎分析图的自动放置分椎线和边缘线不准时应进行手工校正。
骨密度检测报告显示骨密度仪的精确度较高，变异系数（CV）在0.2%~0.3％。
3 统计学方法
3.1 样本量
翻阅统计学相关文献记载：在病例-对照研究中病例组的样本量不能少于50例，总样本量不能少于100例。本课题研究的是绝经后女性非酒精性脂肪性肝病与骨密度两者之间的相关性。本研究共收集122例绝经后女性作为研究对象。其中，患非酒精性脂肪肝的绝经后女性58例，正常健康的绝经后女性64例。
3.2统计分析及数据处理
统计分析及数据处理采用SPSS19.0软件进行。
（1）脂肪肝组与对照组的临床资料属于计量资料，呈正态分布，采用独立样本t检验，用均数±标准差(s
x )表示。
（2）采用协方差分析比较脂肪肝组与对照组之间的骨密度值，用修正均数表示。年龄和体质指数是已知影响骨密度最重要的影响因素，所以将年龄和体质指数作为协变量。
（3）采用线性回归分析比较脂肪肝组与对照组骨密度的影响因素：调整年龄和体质指数后，以骨密度作为应变量，分别以肝/脾CT比值、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及脂蛋白a作自变量，采用线性回归分析这些指标对两组骨密度的影响作用有无差别，用标准化回归系数（标准化β值）表示。
（4）以上统计方法，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。目前，NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，而且有部分患者会进展至终末期肝病，有些与肝肿瘤有关〔1〕。随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升。本文就NAFLD的最新研究进展作一综述。 1 流行病学特点 1.1 危险因素肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是NAFLD的重要危险因素。肥胖患者NAFLD的患病率比体重正常的人要高出4～6倍〔2〕，而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的可能性及病情严重程度都明显增加〔3〕。在高脂血症患者中，高甘油三酯血症患者较高胆固醇血症患者患NAFLD的危险性更大〔4～6〕。 1.2 患病率NAFLD在各国的一般人群中的患病率为10%～24%，女性的患病率要明显高于男性〔5〕，儿童患病率为 2.6%，在肥胖儿童中的患病率为52.8%〔2〕，不同人种的患病率也存在较大差异〔7〕，对于排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高，90%以上都是由于NAFLD引起的。 2 发病机制 现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论，但还都停留在假说阶段。关于NAFLD 发病机制的解释目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”〔8〕：大多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素（诸如遗传、药物等原因）会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗（IR）作为首次打击，引发脂肪变性。脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。在这一过程中IR可能不仅参与首次打击还参与了二次打击之中。有些患者仅仅是单纯的脂肪变性而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病，身体脂肪的分布和抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同可能是产生以上现象的原因。 2.1 IR NAFLD通常原发于与IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分，IR是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节〔9〕。IR的分子机制是多方面的：（1）Rad（一种糖尿病相关的基因），它可以调节基本的细胞功能，如生长，分化，膜泡运输和信号转导等；（2）PC1（一种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白），它可以降低胰岛素激活酪氨酸激酶的效果；（3）leptin（瘦素），它可以诱导胰岛素受体底物1脱磷酸；（4）脂肪酸，它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5）肿瘤坏死因子α(TNFα)，可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物1的磷酸化，从而减少胰岛素依糖转运分子Glut4的表达〔10〕。 胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR〔11〕。 2.2 脂质代谢紊乱在NAFLD患者中，脂质代谢紊乱比较常见，研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
非酒精性脂肪肝的基本诊治策略 文/ 随着大家物质生活的提高，脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝的发病率越来越高。现已取代病毒性肝炎成为我国第一大肝病，对大众的健康和社会发展构成严重危害。其在世界范围内的患病率为6%～33%，平均患病率为24.4%，在我国NAFLD的患病率可达15%～30%以上。 病例回顾 患者，男，40岁，身高171CM，公司职员。因体检发现转氨酶升高就诊。患者近半年反复出现上腹不适，伴乏力。近期单位例行体检，肝功能提示：丙氨酸氨基转氨酶ALT 125 U/L，γ-谷氨酰转移酶 GGT 109 （正常值10-60 U/L），余肝功能相关指标正常值范围内。腹部彩超提示：脂肪肝。 既往史：无乙肝、丙肝等病毒性肝炎、无糖尿病、高血压等病史，无药物、中药等服用。 体重90KG，体重指数（BMI）30.8，属于肥胖。平时生活习惯少动，喜碳水饮料，无饮酒史，自去年起出现肝功能转氨酶升高，ALT为1～2倍正常值上限（ULN），今年ALT为215U/L （正常值<40U/L），GGT 124U/L（正常值<60U/L）。门诊肝脏彩超提示：肝脏超声衰减，诊断脂肪肝。 查体： T 36.8℃， P 70次/分， R 18次/分，BP 100/80 mmHg，神志清楚，查体合作，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺（-），腹软，无腹壁静脉曲张，肝脾触及，移动性浊音（-），全腹软，无压痛，未扪及包块。 诊断标准： 凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝病。 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。 4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。 5.血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
非酒精性脂肪肝的中医药治疗 摘要：非酒精性脂肪肝是我国常见的慢性肝病之一，近年来我国及亚太地区的患病率呈逐年上升趋势，严重危害人民健康。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显效果，对其进行综述，为临床提供参考。 关键词：非酒精性脂肪肝；中医药治疗；综述 非酒精性脂肪肝是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由此演变的脂肪性肝炎及脂肪性肝硬化，现代医学研究认为胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发趋势，非酒精性脂肪肝现已成为我国常见的慢性肝病之一，并呈逐年上升趋势，严重危害人民健康[1]。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显疗效，现将其综述如下。 1 病因病机 非酒精性脂肪肝在中医古代文献中并没有记载，根据其症状及临床特点，可把其归属于祖国医学的“胁痛”、“痰痞”、“瘀血”、“积聚”、“痞满”等范畴。最早记载见于《难经》：“肝之积，名曰肥气”，故也称之肥气病，是指体内肥脂之气过多地蓄积于肝脏；《素问·痹论》：“饮食自倍，肠胃乃伤”和吴鞠通“肝气之郁，痰瘀阻络”及《金匮翼·积聚统论》：“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感亦能成之”，揭示该病成因与情志、饮食、痰湿及瘀血有关。近代医家则立足于临床，紧扣中医理论，充分结合现代医学探究此病病机，胡义扬教授[1]认为，在病因病机认识方面，主要有肝失疏泄，肝血瘀滞；脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴，以及肾精亏损，痰浊不化等，病机基础与痰、湿、瘀、积等有关，与肝、脾、肾三脏功能关系密切。何东仪等[2]认为本病多责之于饮食不节、情志郁结、病后失于调养等，导致脾虚肝郁，痰湿阻滞，瘀血内结，相互搏结于肝而致，痰、湿、瘀是主要病理因素；林鹤和[3]认为脾虚失运为本病发病的内在基础，湿热中阻、痰瘀互结为脂肪肝的主要病机。 2 治则治法 本病为本虚标实。本虚为脾气虚弱、肝肾亏损；标实为痰湿内蕴、气滞血瘀。随着疾病的发展，虚实夹杂，互为因果。故于治疗中应遵循《素问·至真要大论》所谓“坚者消之”、“结者散之”、“逸者行之”、“衰者补之”法则，虚则补之、实则泻之，临证时于辨证基础上结合具体情况灵活运用，其中行气疏肝、活血化瘀、化痰利湿、健脾补肾为基本治法。 3 辨证分型 目前为止非酒精性脂肪肝尚未有统一的中医证型、分型标准以及治法方药。
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版） 发表时间：2010-08-08发表者：倪卫兵(访问人次：346) 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic 南通市中医院心血管内科倪卫兵simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。 其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]文中以括号内罗马数字表示，见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ-1 非随机对照试验 Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究 Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。 一、流行病学 NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（body mass index, BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.doczj.com/doc/642566821.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
NAFLD入选标准 1.1入选标准 (l)据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》明确诊断为非酒精性脂肪性肝病的患者,健康志愿者要求常规体检排除躯体疾病可能; (2)男性或者女性; (3)年龄18--- 70岁; (4)近一月内无药物服用史; (5)近两周内无大量饮酒及暴饮暴食。 1.2排除标准: (l)长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性40g/日, 女性20g/日;或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d; (2)病毒性肝炎; (3)自身免疫性肝病和遗传性疾病史; (4)药物性肝病史; (5)全胃肠外营养史; (6)以往有糖尿病或甲亢病史; (7)使用任何影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性的药物; (8)恶性肿瘤及其他进展性致命性疾病。 1.3非酒精性脂肪性肝病的诊断标准
非酒精性脂肪性肝病的诊断依据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》1.3.1临床诊断标准 凡具备下列第1---5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD: (l)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<1409,女性每周<709; (2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病; (3)除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征; (4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分; (5)血清转氨酶和Y---谷氨酞转移酶(GGT)水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主; (6)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准; (7)肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 1.3.2B超诊断依据 (l)肝区近场回声弥漫性增强(强于脾脏和肾脏),远场回声逐渐衰减; (2)肝内管道结构显示不清; (3)肝脏轻至中度肿大,边缘角圆钝; (4)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示,但肝内血管走向正常;
临床综述:非酒精性脂肪肝 2015-06-26 07:35来源:丁香园作者:Lynne 字体大小 -|+ 一、概述 非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease, NAFLD)就是最常见得肝脏疾病,其流行率约为25%-40%,与肥胖与糖尿病呈同步增长。如何识别共病与死亡风险增加得患者非常重要,但对于如此庞大得NAFLD 患者群体进行肝活检并不现实。 关于非酒精性肝病得描述最早见于1980 年,根据组织学将其分为两类:1、非酒精性肝病,包括独立得脂肪变性伴随或者不伴随轻度得非特异性炎症。2、非酒精性脂肪性肝炎,与前者最大得差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化,被认为就是NAFLD 一种进展性得亚型。近期JAMA 发表得一篇系统综述,综合了目前已有得所有证据,对NAFLD 进行了详细总结。 二、病理生理学 非酒精性脂肪肝炎就是由包括代谢、基因、环境与肠道微生态等多种机制调控得复杂疾病,脂肪变性为必须条件,但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎,而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性,这些特殊机制尚未阐明。 内脏脂肪组织产生改变脂肪与糖代谢得多种信号,导致肝脏脂肪沉积,产生促炎症环境,从而引起肝脏与其她组织细胞得损伤。一系列得损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性与凋亡途径导致肝脏进行性纤维化,有些患者甚至出现肝硬化与肝细胞肝癌。 三、重症患者得评估、诊断与识别 NAFLD 患者中,绝大多数无症状或仅有非特异性症状如乏力,有些会出现右上肢疼痛。因此NAFLD 得诊断常常在其她不相关症状而进行得影像学检查中偶然发现。查体通常也无特殊发现,但就是向心性肥胖与肝大多见。 一旦发展为肝硬化,肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母头状态等体征可能出现;失代偿得患者则更加严重,还会出现其她体征如腹水、黄疸、指甲改变(特里或林赛甲)、脾大或者扑翼样震颤。由于缺少可靠得诊断试验与筛查方法,缺少对病情进展风险得评估,导致很多病例在进展为肝硬化时才被发现。因此临床医生需要警惕。 NAFLD 患者中,合并非酒精性肝炎得患者相比单纯性脂肪肝得患者进展为肝硬化得可能性更大。出现代谢综合征表现得患者(主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯与低高密度脂蛋白)与非酒精性脂肪肝炎得发生风险正相关。 两个大型队列研究发现,在大于50 岁合并糖尿病或肥胖得患者中,66% 肝活检提示非酒精性脂肪肝炎伴严重得纤维化。虽然代谢因素与疾病严重程度相关,但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大,有些几十年进展较慢,有些则在5 年甚至更短得时间内出现严重纤维化或肝硬化。
非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌 国际肝病网2014-06-20 首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨硕徐有青 是全球范围内仅次于肺癌及胃癌的第三大致死性癌症，且发病率仍在不断攀升，其中一个重要的原因在于的发病率逐渐增加。NAFLD作为导致原发性肝癌发生的病因之一，其发病机制、危险因素及影像学特征性表现正处于不断研究中，本文主要对以上三方面作一综述。 概述 原发性肝癌包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及胆管细胞癌，其中前者占绝大多数，后者不足5%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，且无过量饮酒史的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化和HCC。HCC作为NAFLD进展的终末阶段，其发病主要源于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并受肥胖、糖尿病、铁沉积等多种因素影响，而且影像学上有其特征性表现。 发病机制 IR是导致NAFLD的重要原因之一，这一观点目前已基本达成共识。但是，关于IR在NAFLD进展至HCC中的作用仍在不断研究中。Starley等总结发现IR可通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、增强肝细胞氧化应激、上调胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）、激活胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）等多种途径导致HCC （图1）。 图1.IR导致HCC的机制（引自：Starley等.Hepatology，2010;51:1820-1832.）
2020非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估 摘要 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最常见的肝病之一，包括单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞肝癌。NAFLD诊断和评估近年来有些许进展，肝组织病理学仍是诊断的金标准，无创性诊断和评估是未来发展的方向。NAFLD的诊断和评估包括肝脂肪变性、炎症(气球样变和小叶内炎症)和纤维化的有无及其程度。对肝脂肪变性，影像学检查可采用常规超声、受控衰减参数和磁共振质子密度脂肪分数。目前仍缺乏灵敏度和特异度较高的血清学检测指标用于区分单纯肝脂肪变性、NASH和肝纤维化，瞬时弹性成像和磁共振弹性成像诊断NAFLD肝纤维化有好的应用前景。 目前，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为最常见的慢性肝病之一，其发生与机体的代谢异常有关，近年来建议将其命名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)。NAFLD疾病谱包括单纯性非洒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞癌。NASH是NAFLD的进展形式，组织学上以小叶内炎症、肝细胞气球样变为特征，并伴随肝纤维化进展加快[]。影响NAFLD进展的因素很
多，包括年龄、性别、人种、饮食、乙醇、代谢、肠道菌群和遗传易感性等，对不同因素影响下发生的NAFLD的确切诊断和评估尤为重要。 NAFLD病理学诊断和评估 肝脏活组织检查(以下简称活检)目前仍是肝脏疾病诊断和严重程度评估的金标准，然而大量潜在的NASH患者因无法进行肝脏活检而被延误诊治。活检的有创性、取样偏差、观察者间误差和不能动态进行等不足，已不能满足临床诊疗和药物临床评估的需求。 病理学诊断对肝活检的标本和大小有具体要求，应力求用粗针(16G)穿刺，标本长度须在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光学显微镜下可观察到6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规行H-E、网状纤维和(或)Masson染色，以准确判断肝组织内脂肪变性、炎症活动度和纤维化程度[]。病理医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并与临床密切结合，保证病理学诊断的准确性。NAFLD肝脏组织学诊断和评估应从脂肪变性、炎症和纤维化3个方面进行评估。 肝脂肪变性传统上可分为大泡性、小泡性，以及兼有大泡性和小泡性的混合性。大泡性和小泡性脂肪变性的病因学、发病机制、预后差异较大。肝脂肪变性的范围通常采用半定量方法评估，最可靠的方法是根据肝组织的腺泡结构测算脂肪变性的肝细胞百分比：5%～33%为轻度脂肪变性，34%～66%为中度脂肪变性，>66%为重度脂肪变性。
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎)诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒,湿热毒邪蕴结体内，损伤肝脾， 肝失疏泄,脾失健运,迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下，形成积块,后期病及于肾，肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛,右胁下肿块为主要临床表现.随着病情加重,可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二。中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多,依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一,形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的
内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。 基本治法:健脾行气、化湿解毒、软坚散结
基本方剂： 黄连9g炒枳实9g云苓24g陈皮9g半夏6g 白蔻9g海蛤粉30g丹参24g竹茹9g茵陈24g 姜黄9g僵蚕9g甘草3g. 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者:基本方加黄芩15g、败酱草20g. 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者:基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏,加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者,川连加量至15g. 偏于脾虚者，黄芪加量至30~45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药.
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver, SFL）、非酒精性脂肪性肝炎 （non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相关肝硬化。 疾病介绍随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD 患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。NAFLD除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响NAFLD患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，NAFLD是当代医学领域的新挑战，近期内NAFLD对人类健康的危害仍将不断增加。 疾病分类 按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD 可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 1. 单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F1 5%～30%肝细胞脂肪变；F2 30%～50%肝细胞脂肪变性；F3 50%～75%肝细胞脂肪变；F4 75%以上肝细胞脂肪变。 2. 非酒精性脂肪性肝炎：是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。脂肪肝程度分为4度（F0-4）；炎症程度分为3级（G0-3） 3. 非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 发病机制及病理生理 非酒精性脂肪性肝病的发生机制可能包括两个打击。第一个打击是脂肪变性，第二个打击是氧化应激及脂质过氧化反应。主要包括：外脂肪酸动员增加,肝脏合成脂肪酸增加，肝脏分解代谢脂肪酸的功能受损，肝脏和成分泌极低密度脂蛋白能力受损，坏死性炎症改变。 临床表现 脂肪肝的病人多无自觉症状，或仅有轻度的疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满等感觉。少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。
培训时间：培训地点： 主讲人: 主持人： 参加人员： 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic 南通市中医院心血管内科倪卫兵simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。 其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]文中以括号内罗马数字表示，见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ-1 非随机对照试验 Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究 Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。 一、流行病学 NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（body mass index, BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和