翻译时间：2015.09.12-2015.10.13
译者： 杨 力
单位；江西省景德镇市第三人民医院消化内科
美国慢性乙型肝炎病毒感染处理的治疗流程：2015年更新版 简称：慢性乙型肝炎病毒感染治疗流程
Paul Martin, MD,1 Daryl T.-Y. Lau, MD, MSc, MPH,2Mindie H. Nguyen, MD, MAS,3 Harry L.A. Janssen, MD, PhD,4 Douglas T. Dieterich, MD,5Marion G. Peters, MD,6Ira M. Jacobson, MD7
1 迈阿密大学医学院肝病科，佛罗里达州迈阿密；
2 哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心胃肠科肝病中心，马萨诸塞州波士顿；
3 斯坦福大学医疗中心胃肠与肝病科加利福尼亚州；
4 大学健康网络多伦多肝病中心，加拿大多伦多；
5 西奈山医疗中心内科，纽约；
6 加州大学旧金山分校胃肠科，加利福尼亚州旧金山；7西奈山伊坎医学院西奈山贝斯以色列内科，纽约。
通讯：Paul Martin, MD，迈阿密大学米勒医学院肝病科
E-mail；pmartin2@https://www.doczj.com/doc/5b17872634.html,
经济支持：本流程的提出得到吉利德科学公司非限制性教育资金资助。
文献出处：Martin P, Lau DT-Y, Nguyen MH, Janssen HLA, Dieterich DT, Peters MG, Jacobson IM, A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2015 Update, Clinical Gastroenterology and Hepatology (2015), doi: 10.1016/ j.cgh.2015.07.007.
简称：AASLD，美国肝病研究学会；AFP,甲胎蛋白；ALT,谷丙转氨酶；抗HBc，乙型肝炎核心抗原抗体； 抗HBe，乙型肝炎e抗原抗体； 抗HBs，乙型肝炎表面抗原抗体；AST,天冬氨酸转氨酶；cccDNA,共价闭合环状DNA；CDC，美国疾病控制与预防中心；CHB，慢性乙型肝炎；FDA，美国食品和药品管理局；HAART，高效抗逆转录病毒治疗；HBeAg，乙型肝炎e抗原；HBIG，乙型肝炎免疫球蛋白；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCC，肝癌；HCV，丙型肝炎病毒；HDV，丁型肝炎病毒；HIV，人免疫缺陷病毒；HR，风险比；IFN，干扰素a；IL28B，白介素28B；IU，国际单位；MRI，磁共振成像；MU，百万单位；ORF，开发阅读框；PCR，聚合酶链反应；USPSTF，美国预防服务工作组；ULN，正常上限。
披露：Marion Peters无经济利益披露。 Mindie Nguyen曾担任顾问，并得到百时美施贵宝公司，吉利德科学公司，Idenix公司，杨森制药公司，诺华公司，罗氏制药公司的研究资助。Harry L.A. Janssen得到百时美施贵宝公司，吉利德科学公司，诺华公司，罗氏公司，默克公司和免疫遗传学杂志的研究资助，并担任顾问。 Daryl Lau得到吉利德科学公司和默克公司的研究资助，并担任百时美施贵宝公司，吉利德科学公司，诺华公司，罗氏公司顾问。Paul Martin得到吉利德科学公司，百时美施贵宝公司，雅培制药公司和罗氏公司的研究资助，并担任顾问。 Ira M. Jacobson得到雅培生命公司，百时美施贵宝公司，吉利德科学公司，杨森制药公司和默克公司研究基金，并充当雅培生命公司，Achillion公司，Alnylam公司，百时美施贵宝公司，Enanta公司，吉利德科学公司，杨森制药公司和默克公司的顾问，并曾为雅培生命公司，百时美施贵宝公司，吉利德科学公司，杨森制药公司和罗氏公司代言。
作者贡献：Paul Martin和Ira Jacobson构思了文稿。Paul Martin, Daryl Lau, Mindie Nguyen, Harry Janssen, Douglas Dieterich, Marion Peters和Ira Jacobson均参与了设计文稿，整理和分析数据，撰写和修改文稿，并同意其最终版本。
写作援助：月编辑Jennifer King, PhD提供了写作援助。
摘要
慢性乙型肝炎（CHB）仍是全世界一个重要的公共健康问题，也包括在美国。2004年美国肝病专家小组提出了CHB的治疗流程，随后在2006,2008年进行了更新。自2008年以来，用于CHB治疗的长期安全性及有效性资料已可兹利用，并可更好的确定CHB的治疗观点。有证据表明强效抗病毒治疗可使广泛的纤维化或甚至肝硬化消退，从而潜在的改变了CHB 的自然史，另外，恰当的选择抗病毒药物可使耐药性降至最低。
本CHB治疗流程更新主要是基于来源科学文献的证据，当资料缺乏时，小组则依靠临床经验和专家共识。CHB抗病毒治疗的主要目的是持久抑制血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA 至低水平或无法检测的水平。HBV DNA >2000IU/mL，丙氨酸转氨酶（ALT）升高和有任何程度的纤维化的CHB患者应接受抗病毒治疗，而不论其乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态如何。HBV DNA >2000IU/mL，丙氨酸转氨酶（ALT）升高但无纤维化证据的CHB患者也可考虑抗病毒治疗。CHB抗病毒治疗药物包括干扰素a-2b，聚乙二醇干扰素a-2a，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定和替诺福韦。尽管首选的一线治疗药物是聚乙二醇干扰素a-2a，恩替卡韦和替诺福韦，但在决定治疗选择时，还应考虑到疗效，安全性，耐药率，服药方式，疗程和费用。
前言
慢性乙型肝炎（CHB）是全世界一个重要的公共健康问题，并可导致肝癌（HCC）1。在美国，CHB的程度和负担较大但难以量化，全国健康和营养调查的数据提示估计有704000例，或占人口的0.27%有乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染2，这一估计包括1999-2008年，低于1988-1994年，提示自90年代早期包括婴幼儿普遍接种疫苗消除HBV传播这一策略实施以来3，慢性感染的患者数量已经减少。尽管这些数据令人鼓舞，他们仍然可能低估了生活在美国的CHB患者数量，因为他们没有统计HBV感染高患病率人群的数据，例如来自HBV流行地区的移民4，具估计从2004-2008年平均每年有53800例CHB进入美国，并且大约95%的新诊断病例为移民5，另外，作为老一代长时间CHB发展的长期后遗症，HBV 相关的HCC发病率仍未减少6，除HCC之外，还包括肝硬化与肝脏失代偿。在北美，移民突出影响HBV的统计，近期一项来自乙型肝炎研究网络的报道发现，82%的慢性HBV个体来自北美地区之外7。
为帮助指导临床医生治疗CHB患者，2004年一个美国肝病专家小组提出了治疗流程8，并基于该领域新的进展例如可得到的更为敏感的诊断试验和新的治疗，随后分别在2006年
9,2008年10进行了更新。自2008版治疗流程发表之后，口服药物替诺福韦已用于临床，美国食品与药品管理局（FDA）批准了7个用于CHB抗病毒治疗的药物，另外，用于CHB 治疗的长期安全性及有效性资料已可兹利用，并可更好的确定CHB的治疗观点。强效抗病毒治疗可使组织学上的肝硬化得到消退，且耐药性降至最低，其它的进展包括纤维化非侵入性检测和更为敏感的评估病毒性应答的分子诊断试验。
鉴于这些进展，由7位肝病专家（6位美国专家，1位加拿大专家）组成的一个小组召开会议，重新评估和修订推荐意见，目的是建立现今的治疗流程，保留其务实的态度和全面性，更新了美国慢性HBV感染患者的诊断，治疗与监测。小组回顾了文献和当今国际指南，可能的话，小组则基于医学文献中的推荐意见，当资料缺乏时，小组专家则依靠自身的临床经验和专家意见。
本修订流程的目的是为医疗保健机构提供CHB筛查，诊断和治疗方面最新的信息。流程关注以下问题：（1）哪些患者适合抗病毒治疗，（2）现有的治疗方案有哪些优缺点，（3）何时开始治疗，（4）何时终止治疗，（5）对治疗监测有作用的有哪些，（6）应使用何种策略以减少抗病毒耐药风险？
标题名为HBV分子生物学，慢性HBV感染的自然史，疾病进展的危险因素，筛查与患者评估，和特殊人群的处理，可以在在线附件材料中查询。用于明确CHB分期的临床术语和定义见图1与表1，其它与HBV相关的临床术语总结见表2。
治疗适应症
尽管均认为应对慢性HBV感染患者进行初步评估（表3），但有关治疗适应症以及如何随访初次不推荐治疗的患者（表4）仍存有争议，例如HBV DNA高载量且ALT水平正常的HBeAg阳性患者，或那些处于乙型肝炎不确定阶段的患者。
正常ALT比较升高的ALT
血清ALT水平常用于评估肝脏疾病，并作为重要的标准明确哪些患者需要治疗。从既往看，ALT水平是决定是否需要治疗的一个因素，因为ALT水平可预测HBeAg血清学转换11-13。然而，仅仅依靠ALT水平升高作为前提治疗适应人选有其局限性，肝细胞坏死的程度与ALT 升高的程度之间尚缺乏严格的一致性，这意味着单独ALT并不能最为可靠地确定患者的炎症坏死活动或纤维化14。ALT活动也可被其它因素例如体重指数，性别，脂质异常和碳水化合物代谢，脂肪肝和尿毒症所影响14,15。在各种状况下ALT也可升高，例如自发性HBeAg 清除时，与部分抗病毒治疗有关，或感染有其它病毒时16。
而且，临床研究的资料显示，ALT正常上限值（ULN）显著低于既往界定的数值，并且也显著低于商业用实验室所使用的数值。来自首次献血者和健康志愿者的队列研究数据表明，ALT和AST的ULNs的数值男性为30 IU/mL，女性为19 IU/mL14,15。临床研究显示，ALT＜40 - 45 IU/mL的HBV感染个体仍有显著的肝脏疾病风险17,18，甚至ALT水平在20 - 30 IU/mL之间也增加肝脏并发症死亡风险19。来自香港的3233例CHB患者长期随访分析证实了ALT水平与疾病进展之间的相关性20。因而，小组推荐当决定开始治疗时，血清ALT的ULN值男性为30 IU/mL，女性为19 IU/mL。
HBV DNA高载量（>20000 IU/mL）且ALT水平正常的HBeAg阳性患者肝活检一般纤维化较少，且抗病毒治疗应答者HBeAg血清学转换率较低11,21,22，通常，这类患者一般不考虑治疗，然而，来自几项临床研究的数据显示，高达1/3的持续ALT水平正常的患者在肝活检下有明显纤维化或炎症的组织学证据，其中在35-40岁或年龄更大的患者中明显纤维化的风险更大23-29。因此，HBV DNA ≥2000 IU/mL且ALT水平正常的HBeAg阳性患者，应考虑肝活检或瞬时弹性测定，特别是35-40岁以上的患者，这类患者不大可能是处于感染免疫耐受期，如发现明显的疾病（如中度（F2）或以上的纤维化，明显的炎症坏死，或两者皆有），应开始治疗（表5）。对于那些年龄>35岁的HBV DNA高载量患者甚至无明显纤维化存在也应考虑治疗，因为这些患者有增加的HCC风险。当考虑是否治疗HBV DNA高载量且ALT水平正常的HBeAg阳性患者时，必须认识到此类患者很可能需要长期治疗，但治疗1年后的HBeAg血清学转换率较低。
HBV DNA ≥2000 IU/mL且ALT水平升高（1-2 × ULN）但无纤维化证据的的HBeAg阳性与HBeAg阴性患者应考虑治疗（表5和6）。如HBV DNA >2000 IU/mL且ALT水平升高但无纤维化的患者不进行治疗，应每隔3-6个月监测其HBV DNA和ALT水平。那些HBV DNA≥2000 IU/mL，ALT水平升高（> ULN），和有任何程度的纤维化患者均应治疗。
治疗的病毒阈值
尽管中度低的HBV DNA水平（＜10000 IU/mL）就与疾病进展风险增加有关30,31，但在美国，对于HBeAg阳性或HBeAg阴性患者，美国肝病研究学会（AASLD）指南32确定CHB 并表明治疗的诊断阈值仍然是20000 IU/mL。然而，部分HBeAg阳性患者和许多HBeA g阴性患者HBV DNA水平波动，可降低至＜20000 IU/mL甚至＜2000 IU/mL33,34，另外，HBV DNA水平低并不表明无进展性肝脏疾病；15%的HCC患者其HBV DNA＜103拷贝/mL33。由于这些原因，在HBeAg阴性乙型肝炎与病毒复制低水平状态这两者之间，常难以强制要求一个单一的HBV DNA水平作为一个切点，推荐使用敏感的实时PCR为基础的试验连续检
测血清HBV DNA以协助鉴别。
小组的经验，甚至患者血清HBV DNA水平持续＜20000 IU/mL也可有晚期肝脏疾病。因此，小组的共识意见是所有HBV DNA≥2000 IU/mL且ALT水平升高（> ULN）的患者（HBeAg阳性或HBeA g阴性）如有任何程度的纤维化应予以治疗，甚至他们无纤维化也应考虑治疗。如HBV DNA ≥2000 IU/mL且ALT水平升高但无纤维化的患者不进行治疗，应每隔3-6个月监测其HBV DNA和ALT水平。
治疗目标
CHB的治疗目标是消除或显著抑制HBV复制，从而预防肝脏疾病进展至肝硬化，肝衰竭或HCC。故治疗的主要目的是减少和维持血清HBV DNA在尽可能低的水平（即实现持久的HBV DNA抑制），依次，这将促进治疗的其它目标包括组织学改善和ALT正常。HBeAg 阳性患者在治疗之前，一个另外的治疗目标是HBeAg消失并血清学转换出现抗HBe抗体，尽管使用这一终点确定口服抗病毒治疗的长期预后尚不清楚。HBsAg消失，虽然非常理想，但仅出现在少数接受抗病毒治疗的患者当中。
当前，对于HBeAg阳性或HBeA g阴性CHB有2个关键的治疗策略；聚乙二醇干扰素a 的1年治疗或核苷/核苷酸类似物长期治疗。聚乙二醇干扰素a有限疗程治疗的优点是在同等时间下较服用核苷/核苷酸类似物有较高的HBeAg血清学转换与HBsAg消失率，然而，聚乙二醇干扰素a需经皮下注射，可能难以耐受，且失代偿肝硬化患者禁用。高效的核苷/核苷酸类似物恩替卡韦和替诺福韦，在治疗依从的患者长期治疗3年后病毒学缓解率>90%（通过敏感的PCR试验HBV DNA检测不到）35-39。
核苷/核苷酸类似物口服使用数年具有良好的安全性，尽管超过几十年的安全性尚不清楚。恩替卡韦和替诺福韦具有高耐药屏障，另外，长期使用恩替卡韦或替诺福韦可导致纤维化的消退，并经常甚至出现肝硬化逆转39-41，从而改变CHB相关肝病的进程。
乙型肝炎的治疗
目前，在美国有7种药物用于治疗慢性HBV感染；干扰素a-2b，聚乙二醇干扰素a-2a，拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定和替诺福韦。这些口服的核苷/核苷酸类似物当中首选的一线治疗药物是恩替卡韦和替诺福韦，这是因为在HBeAg阳性或HBeA g阴性CHB中它们与其它药物比较疗效佳且有良好的耐药谱。拉米夫定不作为一线用药，这是由于它耐药率高且疗效次于恩替卡韦和替比夫定 42-45。阿德福韦酯不再是一线用药，因为其疗效和耐药谱次于替诺福韦46。尽管替比夫定的疗效优于拉米夫定与阿德福韦酯，但与这些药物比较其有中度耐药率42,47，故替比夫定不考虑作为一线用药，尽管它作为妊娠B类药物在
防止HBeAg阳性妊娠女性HBV垂直传播中有作用48,49。在常规临床实践当中，常规干扰素a-2b在很大程度上已被聚乙二醇干扰素a-2a所取代。
简单总结目前一线用药和治疗推荐如下：初治患者治疗的一线用药是聚乙二醇干扰素a-2a，恩替卡韦或替诺福韦，它们的疗效好且抗病毒耐药率低或无耐药性。既往有拉米夫定用药史的患者不应使用恩替卡韦，拉米夫定耐药在HBV cccDNA中有氨基酸置换，这是恩替卡韦耐药的基础。
聚乙二醇干扰素a-2a
HBeAg阳性患者；大样本的Ⅲ期临床研究已证实聚乙二醇干扰素a-2a的疗效。在HBeAg 阳性CHB患者当中比较聚乙二醇干扰素a-2a 180 μg/wk，拉米夫定100mg/天，和两者联合使用共48周50，在治疗终点，与单独拉米夫定治疗相比较，聚乙二醇干扰素a-2a治疗（联合或未联合拉米夫定）HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到和ALT正常的比例更高，治疗24周，聚乙二醇干扰素a-2a组，聚乙二醇干扰素a-2a联合拉米夫定组和拉米夫定单药治疗组的HBeAg血清学转换率分别为32%，27%和19%。尽管聚乙二醇干扰素a-2a联合拉米夫定组治疗中的病毒载量下降幅度更大，但它与聚乙二醇干扰素a-2a单药治疗组相比较HBeAg血清学转换率并无差异，HBV基因A型，HBV DNA水平低或基线ALT水平高的患者HBeAg血清学转换率较高。获得许可的聚乙二醇干扰素a-2a治疗方案（180 μg/wk治疗48周）较短疗程（24周）或低剂量（90 μg/wk）可以更为有效的诱导HBeAg血清学转换51。
CHB患者中评估聚乙二醇干扰素a-2b疗效的临床试验报道了相似的结果52-54。存在HBV 前C区或基本核心启动子突变对聚乙二醇干扰素a-2b治疗应答有负性影响。回顾分析一项全球随机试验52，野生型病毒的患者较可检测到前C区和/或基本核心启动子病毒突变的患者更有可能获得HBeAg消失，HBV DNA <10,000拷贝/mL (34% vs 11%, P < 0.001)和HBsAg 清除(18% vs 2%, P < 0.001)55。聚乙二醇干扰素a-2b治疗应答的患者，其应答持久。随访分析聚乙二醇干扰素a-2b单药或联合拉米夫定治疗26周HBeAg消失的患者，在治疗之后高达81%仍长时间（平均3年）维持HBeAg消失56，在这些患者当中，52%的患者HBV DNA <400拷贝/mL ,30%的患者HBsAg转阴，HBV基因A型患者HBsAg转阴和维持HBeAg消失的比例最高。值得注意的是，在美国尚未批准聚乙二醇干扰素a-2b用于治疗CHB。
聚乙二醇干扰素a的副作用类似于常规干扰素，最常见的副作用是流感样疾病，其特征是发热，畏寒，头痛，全身乏力，肌痛以及血细胞减少和心理副作用。因此，聚乙二醇干扰素a治疗的患者应密切监测。
聚乙二醇干扰素a-2a作为一线治疗是一种合理的选择，特别是在年轻，无明显合并症，和无前C区和/或基本核心启动子病毒突变，HBV DNA <109拷贝/mL，和ALT>2 x ULN的HBV基因A型或B型的患者。在HBeAg阳性患者中，聚乙二醇干扰素a治疗期间HBsAg 水平未下降是无应答强烈的预测因素。分析803例聚乙二醇干扰素a治疗的HBeAg阳性患者，HBV基因A型或D型患者如治疗12周HBsAg未下降，其应答率低（阴性预测值[NPV]97%-100%）, 基因B型或C型患者如治疗12周时HBsAg>20000 IU/mL，其应答率低(NPV: 92%-98%)57。在治疗24周，几乎所有的HBsAg>20000 IU/mL的患者难以获得应答，不论其HBV基因型如何（应答与HBsAg 消失的NPV为99% 与100%），这些数据支持应答指导治疗。这样，治疗12周时HBsAg未下降的基因A型或D型HBeAg阳性患者有理由停用聚乙二醇干扰素a治疗，同样，基因B型或C型患者如治疗12周时HBsAg>20000 IU/mL，以及所有治疗24周时HBsAg>20000 IU/mL的患者亦应停用聚乙二醇干扰素a治疗57,58。HBeAg阴性患者；一项全球性研究在HBeAg阴性患者中比较了48周聚乙二醇干扰素a-2a 和拉米夫定；聚乙二醇干扰素a-2a单药组，聚乙二醇干扰素a-2a联合拉米夫定组与拉米夫定单药组治疗24周后HBV DNA （<400拷贝/mL）持续抑制率分别为19%，20%和17%（P < 0.001；联合组比较拉米夫定组）59，HBsAg血清转换上述3组分别为3%，2%和0%，聚乙二醇干扰素a-2a的安全性与既往常规干扰素比较无明显差异。在一项3年治疗后随访的研究中，聚乙二醇干扰素a-2a治疗的患者其ALT正常化，HBV DNA抑制，HBsAg消失和HBsAg血清转换率显著高于单独拉米夫定治疗60，接受聚乙二醇干扰素a-2a治疗的患者有28%的HBV DNA ≤10000拷贝/mL，而拉米夫定治疗则为15%，聚乙二醇干扰素a-2a治疗的患者随访期间HBsAg清除率3年达9%60，5年达12%61。相反，拉米夫定治疗的患者3年无一例出现HBsAg消失（0/85），在5年仅为4%60,61。
在一项多因素logistic回归分析中，518例聚乙二醇干扰素a-2a联合或不联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者，预测治疗24周应答的治疗前因素包括年轻，女性，ALT水平高，基线HBV DNA低和HBV基因型为B或C型13。
HBeAg阴性患者聚乙二醇干扰素a-2a治疗12周时，如HBsAg无下降和HBV DNA下降＜2 log，其获得持续病毒性应答的机会非常低62,63，此类患者有必要中止治疗。
恩替卡韦
恩替卡韦是一种环戊鸟苷类似物，可抑制病毒复制的起始及中间环节，对HBV多聚酶有高效抑制作用。在体外，恩替卡韦证实较拉米夫定或阿德福韦酯有更好的抗病毒效应，并对拉米夫定耐药的HBV突变仍有抗病毒作用22，尽管由于突变使恩替卡韦的临床疗效有所
降低。
HBeAg阳性患者；恩替卡韦(ETV-022)的Ⅲ期注册研究，包括了715例核苷初治的HBeAg 阳性代偿期肝病患者，随机分为恩替卡韦0.5mg/天或拉米夫定100mg/天治疗48周43，在48周时，恩替卡韦治疗的患者组织学改善(72%比较62%), HBV DNA下降(–6.9比较–5.4 log10)，HBV DNA检测不到(<300拷贝/mL) (67%比较36%)，和ALT正常(≤1×ULN) (68%比较60%).率更高43，恩替卡韦和拉米夫定的HBeAg消失(22%比较20%)与血清学转换(21%比较18%)率相似。
上述的后续随访研究，拟定的病毒学应答者(HBV DNA <0.7 mEq/mL，但HBeAg阳性)继续治疗直达96周64，在2年时，更多的恩替卡韦治疗患者（243例）（比较拉米夫定治疗的患者[164例]）达到HBV DNA<300拷贝/mL（(74%比较37%)和ALT正常(79%比较68%)，而两组HBeAg血清学转换(11%比较12%)率相似。96周恩替卡韦治疗患者获得累积HBV DNA<300拷贝/mL（(80%比较39%)和ALT正常(87%比较79%)显著高于拉米夫定治疗者，累积HBeAg血清学转换率恩替卡韦治疗的患者为31%，拉米夫定治疗的患者为25%，恩替卡韦治疗的患者HBsAg消失率为5%，拉米夫定治疗的患者为3%。
在第2项随访研究（(ETV-901)中，来自注册研究(ETV-022)的164例恩替卡韦治疗的患者继续恩替卡韦1mg/天治疗直达5年35，在5年时，94% (88/94)的患者HBV DNA<300拷贝/mL，80% (78/98)的患者ALT正常。除外ETV-022研究期间获得血清应答的患者，在ETV-901研究期间，23% (33/141)的患者获得HBeAg血清学转换，1.4% (2/145)的患者HBsAg 消失35。
恩替卡韦长期治疗的安全性较好，在ETV-901研究中，与恩替卡韦潜在相关的副作用并不常见，仅1%的患者因副作用中止治疗65。
HBeAg阴性患者；一项Ⅲ期临床试验，在HBeAg阴性代偿期肝病患者中比较了恩替卡韦与拉米夫定的安全性与疗效45，648例患者随机分为恩替卡韦0.5mg/天或拉米夫定100mg/天治疗48周，与拉米夫定治疗相比较，恩替卡韦治疗的组织学改善(70%比较61%, P = 0.01)，平均HBV DNA下降(-5.0 比较. -4.5 log10 拷贝/mL, P<0.001)，和HBV DNA检测不到(<300拷贝/mL) (90%比较.72%, P<0.001)的比例显著更高， ALT正常恩替卡韦也较拉米夫定治疗更为多见(78%比较71%)，但在纤维化改善方面恩替卡韦与拉米夫定治疗两组间并无差异，治疗48周恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似。
抗病毒耐药性；来自6项恩替卡韦的2期和3期临床试验显示，核苷初治的患者（HBeAg 阳性或阴性）恩替卡韦治疗直达5年的基因耐药性低（1.2%）66，但在既往存在拉米夫定耐
药的CHB患者中恩替卡韦治疗的基因耐药性高（5年达51%）66。
替诺福韦
富马酸替诺福韦酯是一种分子结构与阿德福韦有关联的无环核苷酸类似物，可强效抑制HBV复制。
HBeAg阳性患者；在一项多中心随机Ⅲ期研究中，266例HBeAg阳性患者接受替诺福韦300mg（176例）或阿德福韦酯10mg（90例）治疗48周46， 48周时完全应答定义为HBV DNA<400拷贝/mL和Knodell炎症评分下降>2分且并无纤维化加重，在48周时，67%接受替诺福韦的患者和12%接受阿德福韦酯的患者获得完全应答，48周时替诺福韦组HBV DNA 检测不到的患者例数明显高于阿德福韦酯组（<400拷贝/mL，76%比较13%），ALT正常两组分别为69%与54%，HBeAg血清学转换分别为21%与18%，替诺福韦治疗的患者HBsAg 消失（3%比较0%）和HBsAg血清学转换（1.3%比较0%）的比例更高。2-4级副作用的发生率替诺福韦组与阿德福韦酯组相似，替诺福韦治疗的患者无一例出现0.5mg以上的血肌酐升高或肌酐清除率＜50ml/min（在部分HIV或HBV67感染患者的研究中与替诺福韦相关的肾毒性可能指标），而阿德福韦酯治疗的患者则有1%。阿德福韦酯治疗期间，可能发生新发或日益加重的肾功能损害。推荐获取基线的估算肌酐清除率68，有风险的患者治疗期间每3个月监测肌酐清除率和血磷。
在初次48周治疗后，患者进入7年开放标签的替诺福韦研究中，5年的治疗结果已经发表39，175例HBeAg阳性患者继续治疗5年，97%的患者（170例）HBV DNA<400拷贝/mL，40%（66/164）的患者出现HBeAg血清学转换, 18例发生HBsAg血清学转换。近期，原始的375例HBeAg阴性患者中的266例以及266例HBeAg阳性患者中的146例的8年数据可兹利用69，观察到HBeAg阴性患者病毒抑制率达99.6%，HBeAg阳性患者病毒抑制率达98%， HBeAg阳性患者8年累积HBeAg血清学转换为31%，HBsAg血清清除率为13%，2.2%的患者血清肌酐在基线水平上升高>0.5mg/dl，1%的患者肌酐清除率＜50ml/min，无病毒耐药发生。
HBeAg阴性患者；在一项Ⅲ期试验中，375例HBeAg阴性患者随机接受替诺福韦300mg（250例）或阿德福韦酯10mg（125例）治疗48周46，在48周时完全应答定义为HBV DNA<400拷贝/mL和组织学改善（Knodell炎症评分下降>2分且并无纤维化加重），在48周时，替诺福韦治疗的患者获得主要终点的比例显著高于那些阿德福韦酯治疗的患者（71%比较49%），在治疗末，替诺福韦组有93%的患者HBV DNA<400拷贝/mL，而阿德福韦酯组为63%，两组的ALT正常化比例相似，，替诺福韦治疗的患者无一例出现明确的的血肌酐升高0.5mg或
肌酐清除率＜50ml/min，两组的ALT爆发（(>10 × ULN 与2 ×基线水平）的发生率较低且相似（1.2%比较0.8%），HBeAg阴性患者的8年恩替卡韦（根据前后文以及参考文献第69条应该为替诺福韦？）数据在前面HBeAg阳性患者章节中已阐述69。
HBeAg阳性和HBeAg阴性患者；来自替诺福韦治疗的HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB46的平行研究被汇总，以分析经5年治疗后肝活检的肝组织学变化39。348例患者被评估，176例（51%）有纤维化消退，304例（87%）有组织学改善。96例（28%）基线时有肝硬化（Ishak 评分5或6），其中71例（74%）不再为肝硬化（评分有≥1分的下降），而252例基线时无肝硬化的患者中有3例在5年时进展为肝硬化。
抗病毒耐药：接受8年替诺福韦治疗的患者耐药性分析已完成69。在2个3期研究中，6年后585例患者以及8年后412例患者未检测到替诺福韦的基因耐药证据。替诺福韦的病毒学突破极为少见，通常与治疗方案的依从性差有关。
联合治疗
新发组合
几乎所有的HBV患者，恩替卡韦或替诺福韦单药是恰当的一线治疗，因为这两种药物有高抗病毒效应和高耐药屏障。一项包括379例HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB患者的优势研究，评估了恩替卡韦和替诺福韦联合治疗，在96周治疗后，接受恩替卡韦单药治疗组与接受恩替卡韦和替诺福韦联合治疗组HBV DNA<50IU/mL的比例数相似（83%比较76%）70。联合恩替卡韦和替诺福韦在基线HBV DNA>108IU/mL的HBeAg阳性患者中可增加益处，79%的接受联合治疗的这些患者HBV DNA<50IU/mL，而恩替卡韦单药治疗只有62%的患者HBV DNA<50IU/mL，尽管这一差异的临床意义尚不清楚70。
替诺福韦单药治疗足以维持病毒抑制，甚至在起始治疗时有高病毒载量的患者当中。一项研究分析比较长期替诺福韦单药治疗在有或无高病毒载量(≥9 log10拷贝/mL)的患者的应答，5年病毒抑制率(HBV DNA <400 拷贝/mL)两组相似(96% 比较99%).71。
在免疫耐受的患者，有证据表明，联合替诺福韦和恩曲他滨治疗较单独替诺福韦治疗可更好的抑制病毒。一项包括126例高HBV DNA载量(>1.7 × 107 IU/mL)且ALT水平正常的HBeAg阳性患者的研究，55%的接受替诺福韦单药治疗和76%接受替诺福韦联合恩曲他滨治疗的患者在192周治疗后HBV DNA <69 IU/mL（P=0.016）72。然而，所有接受替诺福韦单药治疗的患者仅有3例（5%）出现HBeAg血清学转换。
拉米夫定联合聚乙二醇干扰素a-可较单独聚乙二醇干扰素a增加治疗中的病毒学应答，但联合治疗并未对治疗后持续的病毒学或血清学应答产生影响50,52。聚乙二醇干扰素a加用
替诺福韦有强效抗病毒效益，但由于增长的严重神经病风险，应避免使用73。近期一项包括740例患者的研究，比较替诺福韦联合PEG-IFN al-2a治疗48周，替诺福韦联合聚乙二醇干扰素a治疗16周随后替诺福韦再治疗32周，替诺福韦单药治疗96周，与聚乙二醇干扰素a单药治疗48周，在48周时，HBsAg分别下降-1.2 log, -0.5 log, -0.3 log,与-0.8 log，在72周时，HBsAg消失率分别为9.0%, 2.8%, 0%, 与2.8%，研究中60%为HBeAg阳性患者74，48周联合治疗组HBeAg血清学转换比例最高（30%），HBeAg阳性组HBsAg消失比较多见，但并不只限于HBeAg阳性组，因此，联合聚乙二醇干扰素a和一种强效的核苷/核苷酸类似物仍有潜力。
附加或换药
附加药物治疗的概念来源于拉米夫定耐药时加用阿德福韦酯的经验。拉米夫定耐药的患者，换用阿德福韦酯单药治疗较拉米夫定加用阿德福韦酯更有可能发展为阿德福韦酯耐药75。
与使用阿德福韦酯取代不同，在拉米夫定耐药时，换用替诺福韦单药治疗可有效的抑制病毒，并不增加替诺福韦耐药的风险。一项包括121例CHB患者的回顾性研究，评估了有核苷/核苷酸类似物使用史的CHB患者换用替诺福韦单药治疗的疗效76，纳入的患者包括那些HBV DNA>105拷贝/mL且既往有拉米夫定治疗史或由于拉米夫定耐药序贯使用阿德福韦酯治疗的患者，对阿德福韦酯基因耐药的患者（14例）排除在外，在48周时，91%的患者HBV DNA检测不到，78%的患者ALT正常，平均9个月后23%的患者发生HBeAg血清学转换，平均13个月后4%的患者观察到HBsAg消失。一项替诺福韦比较替诺福韦联合恩曲他滨的研究令人信服的证实，拉米夫定耐药的患者替诺福韦单药治疗足以，在96周时，单药治疗89%的患者可实现HBV DNA <400拷贝/mL，而那些联合治疗的患者则有86%实现HBV DNA <400拷贝/mL，两组均无耐药情况出现77。
阿德福韦酯耐药时，替诺福韦单药治疗疗效较差。一项涉及10例拉米夫定耐药的CHB 患者的小样本研究，换用阿德福韦酯单药治疗疗效有限，随后使用替诺福韦单药治疗78，这些患者在平均接受24个月阿德福韦酯单药治疗后均出现阿德福韦酯基因耐药，在接受48周替诺福韦单药治疗后，8例患者HBV DNA可检测到，8例ALT水平升高。在一项回顾性研究中，分析127例既往有拉米夫定，阿德福韦酯或拉米夫定联合阿德福韦酯这些核苷/核苷酸类似物使用史的患者中替诺福韦治疗的病毒学应答，有阿德福韦酯基因耐药的患者在12个月其HBV DNA水平较无阿德福韦酯耐药的患者下降更为缓慢79，影响可持续中位23个月的治疗时间80。
一项调查阿德福韦酯耐药CHB患者的研究，使用替诺福韦单药或联合恩曲他滨治疗的病毒学应答，也报道了相似的结果，在病毒学突破或对阿德福韦酯应答欠佳的患者中，联合治疗较替诺福韦单药治疗的HBV DNA水平下降更大81，3例接受联合治疗的患者在3-12个月HBV DNA水平均检测不到，其中包括2例基线存在阿德福韦酯耐药的患者。尽管结果表明，阿德福韦酯基因耐药的患者替诺福韦有抗病毒效果，但替诺福韦抑制HBV DNA复制的速率较慢，仅在小部分患者完全抑制HBV DNA复制，而且，并不能阻止阿德福韦酯耐药突变的选择。
有阿德福韦酯使用史的CHB患者换用恩替卡韦治疗的疗效也被评估82，在一组阿德福韦酯部分应答的80例患者中，换用恩替卡韦12个月后，66%获得完全病毒学抑制（HBV DNA <60IU/mL），换药24个月后，84%获得完全病毒学抑制，有15例既往有拉米夫定使用史，换用恩替卡韦24个月后，有拉米夫定使用史的患者较拉米夫定初治患者完全病毒学应答率低(71%比较87%)，有拉米夫定使用史的患者中未观察到恩替卡韦基因或表型耐药。
治疗推荐
HBeAg阳性患者
HBeAg阳性患者的治疗推荐概略见表5，小组推荐HBV DNA≥2000IU/mL作为一个合理的阈值以确定治疗人选，并同时结合升高的ALT水平。
由于ALT正常的患者可有显著的肝脏疾病，他们应考虑做肝活检或瞬时弹性测定以及ALT的监测，特别是年龄超过35-40岁的个体。如发现有肝病的证据，这类患者应该治疗。进一步研究应调查抗病毒治疗在具有高病毒载量但ALT正常的患者中的疗效，特别是通常处于感染免疫耐受期的年轻个体。
血清HBV DNA≥2000IU/mL且ALT水平升高的患者，聚乙二醇干扰素a-2a，恩替卡韦或替诺福韦是一线用药。血清HBV DNA高载量和/或ALT正常的患者，以干扰素为基础的治疗应答率低，恩替卡韦或替诺福韦是这类患者的优先选择。有拉米夫定使用史的CHB患者，不应使用恩替卡韦。在年轻，无明显合并症，和无前C区和/或基本核心启动子病毒突变，HBV DNA <109拷贝/mL，和ALT>2 x ULN的HBV基因A型或B型患者，聚乙二醇干扰素a-2a是一种合理的选择。在开始CHB治疗之前，所有患者应有基线肝纤维化评估，以评价治疗的组织学应答。
由于拉米夫定的疗效特别是耐药谱次于一线药物，故不推荐作为HBeAg阳性患者的一线治疗。尽管替比夫定有效且较拉米夫定不易产生耐药，但与恩替卡韦和替诺福韦比较其耐药率高，不过， 替比夫定作为B级药物对预防HBeAg阳性妊娠妇女HBV垂直传播有作用
48,49。由于批准的阿德福韦酯每日10mg剂量疗效欠佳，且有中度的耐药谱，故不推荐用作一线治疗。
疗程：聚乙二醇干扰素a的最佳疗程仍不清楚，尽管常规的48周较24周诱导的HBeAg血清学转换率高51，但来自小样本的研究表明，延长聚乙二醇干扰素a治疗至96周可改善持续的HBeAg与HBsAg血清学转换83，然而，延长以干扰素为基础的治疗需要权衡个体的耐受性。在聚乙二醇干扰素a治疗治疗期间，12周时的HBsAg水平可指导是否继续治疗，HBeAg阳性患者12周时HBsAg无下降或HBsAg>20000IU/mL，有理由停用聚乙二醇干扰素a治疗57,58.。
对于核苷/核苷酸类似物，小组推荐；所有治疗之初为失代偿期肝硬化患者和大多数治疗之初有明显纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者，应终身治疗。治疗之初为代偿期肝病的患者，如HBsAg消失达6-12个月或更长，或出现HBsAg血清学转换，可中止治疗。组织学＜F3的HBeAg阳性患者，其疗程尚不清楚。HBeAg未消失的HBeAg阳性患者应长期治疗，因为HBeAg血清学转换可随时间而增加，并且如果在无HBeAg血清学转换时停止治疗，复发病毒血症风险高。从既往看，HBeAg血清学转换被认为预示着持久的应答，推荐HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12个月再停止抗病毒治疗。然而，有相当数量甚至大多数完这样巩固治疗之后停止治疗的患者出现病毒学复发84。一项研究中，38%的停止治疗的患者出现ALT反跳85。这样，有理由进行长期的治疗，甚至在出现HBeAg血清学转换和病毒抑制之后。无HBsAg消失或血清学转换的患者，小组不推荐停止治疗。然而，如患者更想停止治疗，在停止治疗之前应行肝活检或瞬时弹性测定，以明确他们仅有轻度的肝纤维化（F0-F1）。停止治疗的患者应监测其HBV DNA和ALT水平。复发的患者应再治疗。HBeAg阴性患者
HBeAg阴性的慢性HBV感染患者，HBV DNA抑制和ALT正常是监测治疗应答唯一可行性措施，非常需要长期治疗以维持这些应答。
HBeAg阴性患者的治疗推荐见表6，推荐意见与那些HBeAg阳性患者类似。聚乙二醇干扰素a-2a，恩替卡韦或替诺福韦是一线用药。在开始CHB治疗之前，所有患者应有基线肝纤维化评估，以评价治疗的组织学应答。如同上述讨论的HBeAg阳性患者一样，同样是由于疗效和耐药谱的原因，拉米夫定，阿德福韦酯和替比夫定不作为首选。
疗程：接受治疗的HBeAg阴性患者应每间隔3-6个月监测。聚乙二醇干扰素a的疗程是12个月。聚乙二醇干扰素a治疗期间，12周时HBsAg无下降和HBV DNA降低<2-log IU/mL，是治疗无应答较好的预测指标，并有理由停止治疗62,63。一项涉及基因D型HBeAg阴性慢
性HBV感染患者的研究，，延长聚乙二醇干扰素治疗至96周可改善病毒抑制和ALT正常率86。但延长聚乙二醇干扰素a治疗的潜在益处必须权衡个体的耐受性。
对于核苷/核苷酸类似物，小组推荐；所有治疗之初为失代偿期肝硬化患者和大多数治疗之初有明显纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者，应终身治疗。治疗之初为代偿期肝病的患者，如HBsAg消失达6-12个月或出现HBsAg血清学转换，可中止治疗。然而，必须终身筛选HCC，甚至在他们不再有肝硬化时。无HBsAg血清学转换的患者，小组不推荐停止治疗。然而，如患者更想停止治疗，临床医师可以与仅有轻度组织学纤维化（F0-F1）和炎症的患者沟通，告之停药5年后的利弊。基于观察表明尽管大多数患者有病毒学复发，但多数有ALT持续正常，并且在未来的5年未再治疗，有些患者不仅病毒血症而且HBsAg 可能会清除87。
停止治疗的患者应监测其HBV DNA和ALT水平。复发的患者应再治疗。
肾毒性的监测
除外替比夫定的所有核苷/核苷酸类似物均报道有肾功能的降低。在开始核苷/核苷酸类似物治疗之前，应获取患者的血清肌酐和估算的肌酐清除率。肾脏事件的危险因素包括；失代偿期肝硬化，治疗前肌酐清除率＜60ml/min，高血压控制欠佳，蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，伴随使用肾毒性药物，和实体器官移植。有肾脏事件风险或那些服用替诺福韦或阿德福韦酯的患者67，在治疗的第1年应每间隔3个月监测肌酐清除率(eGFR)与血磷，如肾功能无变化，监测可延长至间隔6个月。高危患者在治疗之前或者在治疗之中基于肾功能的评估可行剂量调整。
骨密度测量
慢性肝脏疾病的患者骨质疏松风险增加。在替诺福韦治疗的第1年，少数HIV和HBV 可出现骨密度下降4%-7%88。因此，小组的部分成员在开始口服抗病毒治疗之前，为患者实施骨密度扫描，另外，部分成员在治疗期间监测25-羟基维生素D水平，不足者口服补充。监测病毒学应答与处理口服抗病毒治疗耐药
延长口服核苷/核苷酸类似物治疗可导致抗病毒耐药出现。耐药率取决于许多因素，包括治疗之前的HBV DNA水平，抗病毒药物的药效，既往核苷/核苷酸类似物使用史，疗程，和个体药物耐药的基因屏障程度。长期耐药率拉米夫定最高（在4-5年为60%-70%）89，处于中间的是替比夫定（2年HBeAg阳性患者25%，HBeAg阴性患者11%）90，偏低的是阿德福韦酯（5年为29%）91，最低的是既往无拉米夫定耐药史的恩替卡韦（在5年为1.2%）66和初治患者中的替诺福韦（在6年为0%）92。拉米夫定耐药的患者，换用恩替卡韦治疗后5
年内51%出现恩替卡韦基因耐药突变66。耐药的出现与无初始应答及HBV DNA反弹有关，随后可出现生化学突破及改善的组织学最终逆转。在部分患者，耐药可导致严重的恶化，特别是在有问题的肝硬化患者中93。这样，具有最低基因耐药的恩替卡韦或替诺福韦，应作为未接受过口服抗病毒治疗的HBV患者的初始治疗。
抗病毒耐药检测
用于定义耐药的标准化术语和术语定义见表7 94。临床上抗病毒耐药表明病毒学突破，定义为对抗病毒药物有应答且治疗依从的患者，间隔1个月连续2个样本血清HBV DNA水平从最低点增长≥1 log10IU/ml 94。
当抗病毒治疗依从的患者发生病毒学突破时，应使用一种体外试验确定直接与药物耐药相关的突变。有2种类型的HBV耐药分析：基因型与表型。基因型耐药试验可用于监测治疗应答和原发性及继发性治疗失败。基因型耐药试验使用PCR产物直接测序以确定带来耐药的HBV聚合酶的突变，来自基因型耐药试验的信息可以帮助选择适当的附加或替代抗病毒治疗。在临床实践当中，当发生病毒学突破，推荐行基因耐药试验，以明确直接与特定的核苷/核苷酸类似物耐药相关的突变94。相反，通过基于细胞培养或酶促试验，体外表型耐药分析可用于明确耐药突变和敏感性水平或者特定突变带来的耐药。表型试验通常是保留用于科研研究。基线时的基因型试验不推荐常规用于初治患者，因为临床研究报道基线时药物耐药突变发生率低，并且当其存在时，也没有数据表明它们会影响治疗的转归。
用于耐药试验的方法见表8,，直接测序的方法如基于种群测序和超深焦磷酸测序是基因HBV耐药试验的金标准，因为它们可检测到各种带来耐药的突变，包括那些先前未明确的。其它可用于鉴别耐药突变的方法包括特定探针的实时PCR分析，杂交方法（线探针方法），限制性片段长度多态性分析，等位基因特异性PCR分析，和DNA芯片技术95。临床实践中最常用的方法包括常规的基于种群直接测序和线探针方法。常规的基于种群测序允许总病毒群体>20%突变的鉴定，更为敏感的方法包括杂交和实时PCR分析，当HBV DNA编码耐药突变达5%的总HBV群体时，上述方法可检测到新兴的病毒耐药95。尽管更为敏感的试验能够早期鉴别基线时HBV DNA编码耐药突变的患者，但在临床耐药定义明确之前，因为所涉及的费用以及进行试验的复杂性，它们的使用目前仅限于临床研究和高危人群。
治疗中的监测
应监测12周时的血清HBV DNA水平，以鉴别原发性治疗失败（HBV DNA下降＜1 log10IU/ml），并在24周时确定抗病毒治疗后持续的病毒抑制。在第1年应每间隔3-6个月监测HBV DNA水平，以确定充分的病毒抑制及检测病毒学突破。
原发性治疗失败；对恩替卡韦，替诺福韦，替比夫定或拉米夫定原发性无应答极为少见，因此，12-24周后对核苷/核苷酸类似物无应答的任何患者应评估其依从性，依从良好的患者在24周后应行耐药分析，一旦出现药物耐药突变，应确定一种最佳的挽救策略。对阿德福韦酯原发性或完全无应答的核苷/核苷酸类似物初治患者，应即刻换用替诺福韦或恩替卡韦96。部分或不充分病毒学应答：对核苷/核苷酸类似物部分或不充分病毒学应答（在24周时HBV DNA≥2000 IU/ml，或在治疗48周时HBV DNA阳性）的患者，也应评估其依从性，如接受拉米夫定或替比夫定的患者在24周时有部分或不充分病毒学应答，他们应换用恩替卡韦或替诺福韦96。已发表的文献表明，24周阿德福韦酯治疗后部分或不充分病毒学应答的患者，可换用恩替卡韦或替诺福韦82,97。
恩替卡韦或替诺福韦治疗48周后HBV DNA仍可检测到的患者，其最佳的处理尚不清楚。血清HBV DNA下降的患者，鉴于随时间推移病毒学应答率增加，可继续恩替卡韦或替诺福韦治疗，并且这两种药物的耐药风险也非常低71,98。对恩替卡韦部分应答但在治疗1年后HBV DNA＜1000 IU/ml的患者，通过继续使用恩替卡韦至少2年常可达到病毒抑制99。对恩替卡韦部分应答但在治疗1年后残留HBV DNA较高的患者，可换用替诺福韦单药治疗或替诺福韦加恩替卡韦联合治疗100。对恩替卡韦0.5mg/天部分应答的患者，增加剂量至1.0mg/天并未显示出有利于达到完全病毒抑制的可能101。
病毒学耐药：处理耐药的推荐意见有所不同32,96,102，但一般包括加用一种不同类别的药物或者换用一种同类别的强效药物。在临床实践当中，小组的多数成员通常在耐药的患者中避免单药治疗，或者附加替诺福韦或恩替卡韦治疗，或者换用替诺福韦/恩曲他滨（由替诺福韦300mg和恩曲他滨200mg组成的复合制剂，但尚未批准用于抗HBV治疗）（表9）。然而，至于拉米夫定耐药，如前所述，有数据提供令人信服的保证，替诺福韦单药治疗就足够77。有限的数据建议，对于阿德福韦酯耐药的患者，替诺福韦也足够97。不过，随新的抗HBV 药物如恩替卡韦和替诺福韦的使用，既往初治患者中的病毒耐药已非常少见，临床实践当中绝大多数病毒突破的患者是由于依从性不好103,104。
结论
CHB治疗的主要目的是消除或显著地抑制HBV复制，从而防止肝脏疾病进展为肝硬化，肝衰竭或肝癌。抑制HBV复制不仅防止疾病进展，还有助于ALT正常和组织学改善。HBeAg 阳性患者的一个附加的目标是HBeAg消失和血清学转换为抗HBe，尽管接受口服抗病毒治疗的患者这一终点的重要性尚不清楚。HBsAg消失是一个非常理想的结果，但仅在少数接受抗病毒治疗的患者中发生。
ALT水平升高的HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB患者，HBV DNA≥2000 IU/ml是确定治疗候选人群的一个合理的阈值。HBV DNA≥2000 IU/ml且ALT正常的CHB患者，应行肝活检或肝脏瞬时弹性测定以评估肝脏组织学，如检查到组织学改变，患者应开始治疗，无组织学数据的情况下，观察患者的HBV DNA和ALT水平升高情况。所有可检测到HBV DNA 的代偿期或失代偿期肝硬化的CHB患者，应开始治疗，不论其ALT水平如何。
CHB首选的一线治疗是恩替卡韦，替诺福韦，或聚乙二醇干扰素a-2a。问题是选择治疗要考虑到疗效，安全性和耐药，当前，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB 2个主要的治疗策略是1年聚乙二醇干扰素a治疗或者核苷/核苷酸类似物长期治疗。聚乙二醇干扰素a有限疗程治疗与核苷/核苷酸类似物比较，，HBeAg血清学转换和HBsAg消失率高，然而，聚乙二醇干扰素a需要经皮下注射，难以耐受，在失代偿期肝硬化患者中禁用。核苷类似物恩替卡韦和核苷酸类似物替诺福韦均为强效抗病毒药物，治疗依从的患者3年后病毒缓解率>90%。恩替卡韦和替诺福韦可口服治疗，有超过数年的良好安全性，尽管它们超过十年的安全性尚不清楚。恩替卡韦和替诺福韦病毒耐药屏障高，两者长期治疗可导致纤维化消退甚至肝硬化逆转，改变CHB相关的肝脏疾病病程。
在开始CHB治疗之前，所有的患者应有一个基线的肝纤维化评估，基线评估对于评价治疗的组织学应答和决定疗程是必要的。小组推荐，所有的治疗之初为HBeAg阳性或HBeAg 阴性的失代偿期肝硬化患者，和大多数治疗之初有明显纤维化（F3）或代偿期肝硬化（F4）的患者，应终身治疗。治疗之初为代偿期肝病的患者，如HBsAg消失达6-12个月或更长，或出现HBsAg血清学转换，可中止治疗。然而，必须终身筛选HCC，甚至在他们不再有肝硬化时。组织学＜F3的HBeAg阳性患者，其最佳疗程尚不清楚。从既往看，HBeAg血清学转换被认为预示着持久的应答，推荐HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12个月再停止抗病毒治疗，然而，巩固治疗之后停止治疗的患者可出现病毒学复发和ALT 反跳，这样，有理由进行长期的治疗，甚至在出现HBeAg血清学转换和病毒抑制之后。HBeAg未消失的HBeAg阳性患者应长期治疗，因为HBeAg血清学转换可随时间而增加，并且如果在无HBeAg血清学转换时停止治疗，复发病毒血症风险高。
对于处理口服抗病毒治疗耐药，小组成员通常附加替诺福韦或恩替卡韦治疗，或者换用替诺福韦/恩曲他滨，唯一的例外是使用替诺福韦单药治疗拉米夫定耐药者。
尽管近年来在CHB治疗上有许多进展，一些问题仍存在。例如，仍需要核苷/核苷酸类似物最佳疗程更为确切的数据，也需要恩替卡韦和替诺福韦长期（>5年）的安全性，疗效和耐药性数据，免疫耐受患者最佳的处理仍不清楚，虽然HBsAg定量在临床试验研究中经
常使用，但它在临床评价治疗应答中的作用在很大程度上仍不确定。美国大多数的HBV感染个体仍未确诊。已知HBV感染患者的联动保健仍不理想。在积极的方面，研究已快速的延伸至治愈HBV领域，多种有前途的药物现在正在临床试验当中，下一次该流程被修改，可能会有许多方法来治疗甚至治愈HBV。
致谢
作者谨以此文献给Keeffe EB，同事，导师和朋友，是他们提出了HBV流程并在2004，2006,2008进行了更新。
月编辑Jennifer King, PhD提供了写作援助。
参考文献
1. Kew MC. Epidemiology of chronic hepatitis B virus infection, hepatocellular carcinoma,
and hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma. Pathol Biol (Paris). 2010;58(4):273-277. doi:10.1016/j.patbio.2010.01.005.
2. Ioannou GN. Hepatitis B virus in the United States: infection, exposure, and immunity
rates in a nationally representative survey. Ann Intern Med. 2011;154(5):319-328.
doi:10.7326/0003-4819-154-5-201103010-00006.
3. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). Morb Mortal Wkly Rep. 1991;40(RR-13):1-25.
4. Kim WR. Epidemiology of hepatitis B in the United States. Hepatology. 2009;49(5 Suppl):S28-S34. doi:10.1002/hep.2297
5.
5. Mitchell T, Armstrong GL, Hu DJ, Wasley A, Painter JA. The increasing burden of
imported chronic hepatitis B--United States, 1974-2008. PloS One. 2011;6(12):e27717. doi:10.1371/journal.pone.0027717.
6. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology.
2012;142(6):1264-1273.e1. doi:10.1053/j.gastro.2011.12.061.
7. Ghany MG, Perrillo R, Li R, et al. Characteristics of adults in the hepatitis B research network in north america reflect their country of origin and hepatitis B virus genotype. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13(1):183-192. doi:10.1016/j.cgh.2014.06.028.
8. Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(2):87-106.
9. Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(8):936-962. doi:10.1016/j.cgh.2006.05.016.
10. Keeffe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(12):1315-1341; quiz 1286. doi:10.1016/j.cgh.2008.08.021.
11. Perrillo RP, Lai C-L, Liaw Y-F, et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment
for chronic hepatitis B. Hepatology. 2002;36(1):186-194. doi:10.1053/jhep.2002.34294.
12. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 1992;102(6):2091-2097.
13. Bonino F, Marcellin P, Lau GKK, et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut. 2007;56(5):699-705. doi:10.1136/gut.2005.089722.
14. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med. 2002;137(1):1-10.
15. Kariv R, Leshno M, Beth-Or A, et al. Re-evaluation of serum alanine aminotransferase
upper normal limit and its modulating factors in a large-scale population study. Liver Int. 2006;26(4):445-450. doi:10.1111/j.1478-3231.2006.01197.x.
16. Nair S, Perrillo RP. Serum alanine aminotransferase flares during interferon treatment
of chronic hepatitis B: is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels of pretreatment viremia? Hepatology. 2001;34(5):1021-1026. doi:10.1053/jhep.2001.28459.
17. Chen C-J, Yang H-I, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295(1):65-73.
2015版《中国药典》考卷 一、填空题（20分） 1、《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版已由国家食品药品监督管理总局2015年第67号公告（2015年07月15日）发布，自起实施。 2、2015版药典将分为四部出版，每部的主要内容分别是一部；二部；三部；四部、。 3、山药等10种传统习用硫磺熏蒸的中药材及其饮片，二氧化硫残留量不得过，其他中药材及其饮片的二氧化硫残留量不得过。 4、“”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“”检查并应符合相应溶剂的限度要求。 5、微生物计数方法：1：；2：；3：最可能数法。 6、常用的鉴别方法包括和。 7、含量测定中常用的方法有和。 8、药品的灰分测定主要是指和。 9、重金属测定主要的测试方法有和。 10、SO2的测定方法有、和离子色谱法。 二、选择题（20分） 1、在《中国药典》检定通则中规定，以下哪种中药材的SO2残留量不得超过400 mg/kg。（） A、山药 B、山药片 C、天冬 D、白芍 2、2015版《中国药典》四部通则2331 二氧化硫残留量测定法中规定三种方法，以下哪种不属于规定的方法。（） A、酸碱滴定法 B、离子色谱法 C、液相色谱法 D、气相色谱法 3、以下哪种元素不属于重金属元素。（） A、铅 B、钙 C、砷 D、磷 4、《中国药典》中通则0832水分测定法中明确了5种方法，除烘干法、减压干燥法外，以下哪种方法不是水分测定的方法。（） A、费休氏法 B、甲苯法 C、气相色谱法 D、液相色谱法 5、在《中国药典》中规定除矿物、动物、海洋类以外的中药材中，铜的限值是。（） A、10 mg/kg B、5 mg/kg C、1 mg/kg D、20 mg/kg 6、以下哪种测定方法不是《中国药典》规定的方法。（） A、水溶浸出物测定法 B、醇溶性浸出物测定法 C、挥发性醚浸出物测定法 D、酯溶性浸出物测定法 7、下面哪种化学物质不是农药。（） A、六六六 B、艾氏剂 C、氯丹 D、DNT 8、下面哪种农药不是有机氯类农药。（） A、艾氏剂 B、狄氏剂 C、七氯 D、乐果 9、茯苓的SO2限值要求是。（） A、150 mg/kg B、400 mg/kg C、10 mg/kg D、100 mg/kg 10、以下哪个选项不是气相色谱仪中的组件。（） A、色谱柱 B、流动相 C、氦气 D、进样器 三、判断题（20分） 1、人参对农药残留量只有六六六、滴滴涕、五氯硝基苯有限定要求。（）
该版药典中现代分析技术得到进一步扩大应用，除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用；药品的安全性保障得到进一步加强，除在凡例和附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中增加或完善安全性检查项目；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升，除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目；为适应药品监督管理的需要，制剂通则中新增了药用辅料总体要求；积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。此外，该版药典也体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。 第九届药典委员会还完成了《中国药典》2005年版增补本、《药品红外光谱集》（第四卷）、《临床用药须知》（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）、《中药材显微鉴别彩色图鉴》及《中药材薄 层色谱彩色图集》（第一册、第二册）的编制工作。 2015年版(第十版）2010年12月国家食品药品监督管理局(2013年3月22日更名为国家食品药品监督管理总局)组建第十届药典委员会。本届药典委员遴选工作按照新修订的《新增委员遴选办法》和《第十届药典委员会委员遴选工作方案》，向全社会公开征集新增委员候选人，并采取差额选举、无记名投票的方式选举新增委员。本届委员会共有委员351名，其中续聘委员248名，新增委员103名。时任第十一届全国人大常委会副委员长桑国卫任名誉主任委员，时任卫生部部长陈竺任主任委员，时任卫生部副部长、国家药品监督管理局局长邵明立任常务副主任委员。本届委员会下设执行委员会和23个专业委员会。执行委员会委员共计67名，其中院士委员28名、资深专家3名、各专业委员会主任20名、相关部委专家4名、总局相关技术单位负责人7名。根据药典标准工作需要，本届委员会以第九届药典委员会专业委员会设置为基础，对专业委员会的设立进行了适当调整；为加强化学药标准的制定工作，增设了化学药品第三专业委员会，扩大化学药委员的人数；同时，根据实际工作需要，取消政策与发展委员会、标准信息工作委员会和注射剂工作委员会。 2010年12月第十届药典委员会成立暨全体委员大会召开。会议审议通过了“《中国药典》2015年版编制大纲”，编制大纲明确了《中国药典》2015年版编制工作的指导思想、基本原则、发展目标和主要任务。 按照《国家药品安全“十二五”规划》的要求，国家药典委员会以实施“国家药品标准提高行动计划”为基础，组织各专业委员会和相关机构开展药典编制工作。药典委员会常设机构首次将I S O 9001质量管理体系引入药典编制的全过程管理，按照规范的“中国药典编制工作程序”开展品种遴选、课题立项、试验研究、标准起草、复核和审定等各项工作，稳步推进本版药典编制工作。2015年2月4日《中国药典》2015年版经第十届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，于2015年6月5日经国家食品药品监督管理总局批准颁布，自2015年12月1日起实施。 本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个、不收载品种6种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个(新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种、不收载2种。 本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。 在编制本版药典的过程中，还完成了《中国药典》2010年版第一、二、三增补本，《红外光谱集》（第五卷），《中国药品通用名称》，《国家药品标准工作手册》（第四版），《中国药典注释》的编制和修订工作，组织开展了《中国药典》2015年版英文版、《临床用药须知》2015年版的编制工作。
浅谈2015年版中国药典的变更 1.基本情况: 1950年1月卫生部成立第一届国家药典委员会，组成8个专家的小组团队，展开中国药典的编制，亦是我国最早的标准化机构。第一部<中国药典>1953年版由卫生部编印发行。至今已组建十屇药典委员会，并经已编制共九版中国药典(英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China; 英文简称为Chinese Pharmacopoeia; 英文缩写为Ch.P.)。中国药典是为保证药品产量、保障人民群众用药安全、有效、稳定、质量可控的技术法典，亦是药品研究、生产、经营、使用和监管的法定依据。 作为国家药品标准体系的核心及对外的竞争 力，药典收载范围遂步扩大，由1953年(第 一版)共531品种增加至现有的2010版(第九 版)共4567种(包括有中药: 2165种(一部)，化 学药: 2271种(二部)及生物药制品: 131种(三 部))，当中涵盖了中药材、中药饮片、中药 饮片、中成药、生物制品、药用辅料、凡例、 通则及附录等等。 国家药品标准 国家药品标准是由凡例与正文及其引用的附录共同构成。并且对药典以外的其他国家标准具同等效力。由此可见，药典是国家对药品监控及为企业建立质量体系的重要手段。 药典的法律地位: 依照《药品管理法》规定: 药品必须符合国家药品标准。。” “药品必须符合国家药品标准 管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准。。” “国务院药品监 国务院药品监督督管理部门颁布的药典和药品标准为国家药品标准 2.基本结构: 凡例: 为正确使用<中国药典>进行药品质控的基本原则，是对正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 正文: 各品种项下收载的内容统称正文，是根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法、和运输、贮藏等条件所制定的、用以检测药品是否达到用药要求，并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
《中国药典》三部2015版 凡例 总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其相关内容的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成，药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品等；药典三部收载生物制品；各部内容分别包括凡例、正文（各论）和通则。本版药典新增第四部，集中收载药典通则和药用辅料，为便于药典使用，对部分正文（各论）品种常用的通则亦列于各部之后。除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。 本部为《中国药典》三部。 二、国家生物制品标准由凡例、生物制品通则、总论与正文（各论）及其引用的检测方法通则（简称通则）共同构成。本部药典收载的凡例、生物制品通则、总论、通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他生物制品国家标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文（各论）、生物制品通则、总论、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 生物制品通则是对各论生产和质量管理规范的原则性要求。 总论是对某一类别生物制品生产及质量控制的通用性技术要求。 四、凡例、生物制品通则、总论和通则中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例、生物制品通则、正文(总论) 或通则有关规定不一致的情况时，则在正文（各论）中另作规定，并按此规定执行。 五、正文（各论）所设各项规定是针对符合中国现行《药品生产质量管理规范》（Good manufacture Practices, GMP ) 的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China;英文简称为 Chinese Pharmacopoeia;英文缩写为Ch. P . 。 正文(各论) 七、药典各品种项下收载的内容为标准正文（各论）。正文（各论）系根据生物制品自身的理化与生物学特性，按照批准的原材料、生产工艺、贮藏、运输条件等所制定的，用以检测生物制品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 八、正文（各论）内容根据品种和剂型的不同，按顺序可分别列有：（1）品名（包括中文通用名称、汉语拼音与 英文名称（2）定义、组成及用途；（3）基本要求；（4）制造；（5）检定（原液、半成品、成品）（6）保存、运输及有效期；（7）使用说明（预防类制品）。 通则 九、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照生物制品剂型分类，针对剂型特点所规定的统一技术要求；通用检测方法系各论品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序及方法等；指导原则系为执行药典、考察生物制品质量、起草与复核生物制品标准所制定的指导性规定。
中华人民共和国药典（以下简称《中国药典》）是中国药典出版社于2015年6月5日出版的，由国家药典委员会编撰。 中国药典分为四个部分：一个包含药材和煎剂，植物油和提取物，调配制剂和单一风味制剂；第二种是化学品，抗生素，生化药物和放射性药物；第三部分包含生物制品。一般原则有四个，包括制剂的一般原则，测试方法，指导原则，参考物质和测试溶液的相关一般原则，药物赋形剂等。 2020年7月2日，国家药品监督管理局和国家卫生局发布公告，正式颁布了2020年版的《中华人民共和国药典》。新版《中国药典》将于2020年12月30日正式实施。 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，该药典包括一般示例，文本和一般原则（该版本的药典结合了各种药典的常用附录，并重命名了原始附录一般原则[3]），这是药物开发，生产，销售，使用，监督和管理的法律依据。所有国家药品标准均应符合中国药典的有关要求。
新版《药典》进一步扩大了药品品种的收集和修订范围，包括5608种药品。收集了2598个品种，并添加了440个新品种。第二部分有2603个品种，其中492个新品种。三部分共收集到137个品种，包括13个新品种和105个修订品种。首次将上一版《药典》的附录纳入一般原则，并与新药典的第四部分一起，将药物赋形剂分成册。四个部分共收集了317项通用原则，其中包括38项通用制备原则，240项检测方法，30项指导原则和9项相关的参考材料和参考材料通用规则。收集了270种药用辅料，其中新添加的137种和修订的97种。 本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着眼于解决制约药品质量和安全的突出问题，并努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映出中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。
2015版中国药典第一部中药质量标准全面提升 《中国药典》一部主要收载中药材、饮片、提取物和中成药的质量标准，也就是大家常说的中药标准。日前正式发行的《中国药典》2015年版一部目录中共收载药材和饮片618个(不含收载在品种下的饮片标准)、植物油脂和提取物47个、成方制剂和单味制剂1493个。较2010年版药典，2015年版药典的中药标准在安全性、有效性等方面均有所提升。正如国家药典委员会秘书长张伟所说的那样：“药典是引领产业结构调整和产品质量升级的‘导航仪’。” 由于中药多数来源于天然物质，不仅所含成分非常复杂，而且受气候、生态环境、栽培(生产)技术等因素影响很大。中药质量标准是随着中药所含成分的不断阐明、对中药安全性认识的不断提升，以及中药市场出现的新问题和现代分析方法的不断出现而不断提高的，因此每版药典一部的标准水平都有较大程度的提升。据介绍，每一版药典在开始工作前，都需要成立新一届药典委员会，规划新版药典工作，并形成编制大纲。中药的安全性、有效性和质量可控性是《中国药典》2015年版编制大纲的“规定动作”。 安全性： 变单一指标为“组合拳” 近年来，随着药品监管理念的不断成熟，加强对中药中有害物质的控制成为国家药品标准工作满足药品监管需求，保障公众用药安全的重要任务。在国家食品药品监管总局统一部署下，国家药典委员会在《中国药典》2015年版编制工作中，组织有关单位和专家，通过科学研究，参照国际发达国家地区的限度标准，并结合我国中药发展现阶段的实际情况，突
出风险控制重点，按照“成熟一个，修订一个，公示一个”的原则，将研究成果应用于《中国药典》制定和修订中。 《中国药典》2015年版在2010年版的基础上，重点加强和完善了安全性控制技术的应用，主要涵盖八个方面：二氧化硫残留、重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素(黄曲霉毒素)、色素、内源性有害物质、微生物、致病菌控制。“新版药典在凡例、通则以及品种的标准中分别增加了对中药安全性检查的总体要求、技术指导则、检测方法和具体品种限度规定，改变了过去单纯强调设置检测项目和指标的做法。”国家药典委员会中药材和饮片专业委员会主任、北京大学药学院教授屠鹏飞认为，《中国药典》2015年版通过“组合拳”的方式，从点、线、面多个层次构建中药安全性控制体系，提升了保障中药安全的能力。 《中国药典》2015年版新增加4项与中药安全性相关的指导原则(部分在增补本有收载)：《中药有害残留物限量制定指导原则》、《色素检测指导原则》、《中药中铝、铬、铁、钡元素测定指导原则》、《中药中真菌毒素测定指导原则》;增修订7种检测(检查)方法：中药注射剂有关物质检查法、二氧化硫残留量测定法、农药残留量测定法、黄曲霉毒素测定法、微生物限度检查法、无菌检查法、热原、细菌内毒素检查法;在具体有害残留物的检测规定方面，在前一版药典28个品种的基础上，又对30个药材和饮片标准增加了二氧化硫残留(10个)、重金属及有害元素(4个)、农药残留(2个)、黄曲霉毒素(14个)的检测要求。 在二氧化硫残留方面，根据中药材产地传统加工的实际情况，参考对食品和农副产品规定的二氧化硫限量标准，分别制定了中药材二氧化硫限量标准：中药材及饮片(除矿物药外)二氧化硫残留量不得超过150mg/kg;山药、葛根等10味产地加工传统采用硫磺熏蒸的药材及其饮片二氧化硫残留量不得超过400mg/kg;但山药片(饮片)二氧化硫残留量为10mg/kg。制定的目的是防止滥用或过度使用硫磺熏蒸。 在重金属及有害元素方面，根据常用中药材重金属及有害元素含量研究的结果，对部分海洋来源的中药材增加了限量检查，包括牡蛎、珍珠、蛤壳、昆布/海带等4种药材，规定铅不得过5mg/kg，镉不得过0.3mg/kg，砷不得过2mg/kg，汞不得过0.2mg/kg，铜不得过20mg/kg。 在农药残留方面，进一步加强大宗、栽培、病虫害易于发生的中药材的农药残留控制。在人参、西洋参药材标准项下农药残留的检测种类增加到16种，并参照国际上对食品和农产品中农药残留的相关规定，制定限度为“含总六六六(α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC 之和)不得过0.2mg/kg，总滴滴涕(pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT之和)不得过0.2mg/kg，五氯硝基苯不得过0.1mg/kg，六氯苯不得过0.1mg/kg，七氯(七氯、环氧七氯之
《中华人民共和国药典》2015年版电子版简介（《中国药典》） 中华人民共和国药典（以下简称“中国药典”）2015年版，分为一，二，三，四部分。根据含量，共有2158种药材和煎剂（618），植物油和提取物（47），处方制剂和单一制剂（1493）等，共有2158种。《药典》第二部分共记录了2271种。药典的第三部分包含137种生物产品，包括预防等级I（48），治疗等级II（78），体内诊断等级III （4）和体外诊断等级（7）。药典4包含药物赋形剂（270），一般原则和指导原则（339）。 中华人民共和国药典2015年版 中华人民共和国药典的特点（2015年版） -新版《中国药典》的内容包括618种药材和汤剂，47种植物油和提取物，1493种处方药和单一风味制剂以及第2卷第2603个品种。在《中国药典》（2010年版）中，共有2165个品种记录在第一卷和第二卷的2271中。 -新版《中国药典》是1953年第一版以来的第十版。在保持科学，先进，规范药典的基础上，本版《药典》着重于加强对药品安全性和有效性的控制要求。充分利用国际
先进的质量控制技术和经验，提高药典标准水平，反映出中国目前医学发展和检验技术水平，促进中国药品质量的提高，加快企业技术进步。。我们将继续在产品升级，促进中国医药工业健康发展，增强中国药典权威和国际影响力方面发挥重要作用。 相关说明： -本版《药典》是中国药品质量保证规范，以科学，先进，规范和权威为基础，着力解决限制药品质量和安全的突出问题，努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观地反映了中国目前制药行业的水平，临床用药和检测技术。它在提高药品质量的过程中将发挥积极而重要的作用，并将进一步扩大和增强中国药典在世界范围内的积极影响。 -自中国药典实施之日起，自历史药典开始记录的同一品种的药品标准，卫生部发布的药品标准，国家食品局发布的新药品认证标准药品监督管理部门，同时废止升级为国家标准的国家标准。
中国药典2015年版丁公藤 一枝黄花 Yizhihuanghua SOLIDAGINIS HERBA 本品为菊科植物一枝黄花SoZWago decMrrens Lour.的干燥全草。秋季花果期采挖，除去泥沙，晒干。 【性状I本品长30?100cm。根茎短粗，簇生淡黄色细根。茎圆柱形，直径〇. 2?0. 5cm;表面黄绿色、灰棕色或暗紫红色，有棱线，上部被毛；质脆，易折断，断面纤维性，有髓。单叶互生，多皱缩、破碎，完整叶片展平后呈卵形或披针形，长 1?9cm,宽0. 3?1. 5cm;先端稍尖或钝，全缘或有不规则的疏锯齿，基部下延成柄。头状花序直径约〇.7cm,排成总状，偶有黄色舌状花残留，多皱缩扭曲，苞片3层，卵状披针形。瘦果细小，冠毛黄白色。气微香，味微苦辛。 【鉴别】（1)叶表面观：上表皮细胞多角形，垂周壁略呈念珠状增厚。下表皮细胞垂周壁波状弯曲，气孔不定式，略下陷。非腺毛有两类：表皮非腺毛由3个细胞组成，壁薄，顶端 1个细胞常萎缩成鼠尾状,较小；叶缘非腺毛睫毛状由3?7个细胞组成，壁稍厚，长180?500M m。 (2)取本品粉末2g，加石油醚（60?90°C)50ml,超声处理 30分钟，放冷，滤过，弃去石油醚液，药渣挥干溶剂，加70%乙醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇lml 使溶解，作为供试品溶液。另取一枝黄花对照药材2g，同法制成对照药材溶液。再取芦丁对照品，加甲醇制成每lml 含0. 5 m g的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则 0502)试验，吸取供试品溶液5?10M1、对照药材溶液和对照品溶液各5fJ,分别点于同一以含4%磷酸氢二钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-甲酸-水（8 : 1 : 1 : 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以3%三氯化铝乙醇溶液，晾干，置紫外光灯（365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；再喷以5%三氯化铁乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 【检查】水分不得过13.0% (通则0832第二法）。 总灰分不得过8.0%(通则2302)。 酸不溶性灰分不得过4.0% (通则2302)。 【浸出物】照水溶性浸出物测定法（通则2201)项下的热浸法测定，不得少于17. 0%。 【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512)测定。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.4%醋酸溶液（16 : 8 : 76)为流动相；检测波长为360nm。理论板数按芦丁峰计算应不低于 2500。 对照品溶液的制备取芦丁对照品适量，精密称定，加甲醇制成每lml含0. lmg的溶液，即得。 供试品溶液的制备取本品粉末（过三号筛）约2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加人70%乙醇50ml,称定重量，加热回流40分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各l 〇pl,注人液相色谱仪，测定，即得。 本品按干燥品计算，含无水芦丁（C2 7H3。0, s )不得少于0. 10%。 饮片 【炮制】除去杂质，喷淋清水，切段，干燥。 【性味与归经】辛、苦，凉。归肺、肝经。 【功能与主治】清热解毒，疏散风热。用于喉痹，乳蛾，咽喉肿痛，疮疖肿毒，风热感冒。 【用法与用置】9?15g。 【贮藏】置干燥处。 丁公藤 Dinggongteng ERYCIBES CAULIS 本品为旋花科植物丁公藤■而〇6加Benth?或光叶丁公藤Craib的干燥藤莲。全年均可采收，切段或片，晒干。 【性状】本品为斜切的段或片，直径1?l〇cm。外皮灰黄色、灰褐色或浅棕褐色，稍粗糙，有浅沟槽及不规则纵裂纹或龟裂纹，皮孔点状或疣状，黄白色，老的栓皮呈薄片剥落。质坚硬，纤维较多，不易折断，切面椭圆形，黄褐色或浅黄棕色，异型维管束呈花朵状或块状，木质部导管呈点状。气微，味淡。 【鉴别】取本品粉末3g，加乙醇40ml,浸渍过夜，加热回流6小时，滤过，滤液加6mol/L盐酸溶液6ml，加热回流3小时，蒸干，残渣加乙醇l〇ml使溶解，作为供试品溶液。另取东莨菪内酯对照品，加乙醇制成每lml含0. 25mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502)试验，吸取上述两种溶液各3^1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷?三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸（6 : 10 : 7 : 1.2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365mn)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的亮蓝色荧光斑点。 【检查】水分不得过12.0%(通则0832第二法）。 总灰分不得过10.0%(通则2302)。 【漫出物】照醇溶性浸出物测定法（通则2201)项下的热浸法测定，用乙醇作溶剂，不得少于3. 0%。 【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512)测定。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸（32 : 68 : 0? 16)为流动相；检测
2015年版《中国药典》凡例部分培训测试 一、《中国药典》2015年版为第十版药典，自2015年12月1日起实施，—经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。 二、国家药品标准由凡例和正文及其引用的通则共同构成。本部药典收载的凡例和通则对未载人本部药典的其他药品标准具同等效力。 三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则和药品质量检定有关的共性问題的统一规定。 四、凡例和通则中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在和凡例或通则有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。 五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 六、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 七、《中国药典》的英文缩写为ChP。 正文 八、《中国药典》各品种项下收载的内容为标准正文。正文系根据药物自身的理化和生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、药用辅料标准正文内容一般包括：（1）品名（包括中文名、汉语拼音和英文名）；（2）有机物的结构式；（3）分子式、分子量和CAS编号；（4）来源；（5）制法；（6）性状；（7）鉴别；（8）理化检查；（9）含量测定；（10）类别；（11）贮藏；（12）标示等。 通则 十、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。 制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求； 通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等； 指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草和复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称和编排 十一、《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本版药典收载的原料药英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（INN）。 项目和要求 十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。 （1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合《药品生产质量管理规范》的要求。 （3）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规范。 十五、性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等，在一定程度上反映药品的质量特性。 （1）外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。
2015版《中华人民共和国药典》（中国药典）电子版简介 《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版分为一、二、三、四部分。从内容上看，共有2158种药材和汤剂（618种）、植物油和提取物（47种）、处方制剂和单剂（1493种）等，共2158种。药典第二部共记载2271种。《药典》第三部分共有生物制品137种，包括预防一级（48种）、治疗二级（78种）、体内诊断三级（4种）、体外诊断级（7种）。药典4包含药用辅料（270），一般原则和指南（339）。 中华人民共和国药典2015年版 《中华人民共和国药典》（2015年版）特点 -新版《中国药典》的内容包括药材和汤剂618种，植物油和提取物47种，处方药和单味制剂1493种，第二卷2603个品种。在《中国药典》（2010年版）中，一、二卷2271篇共记载2165个品种。 -新版《中国药典》是自1953年第一版以来的第十版。本版《药典》在保持药典科学性、先进性和规范性的基础上，着重加强对药品安全性和有效性的控制要求。充分利
用国际先进的质量控制技术和经验，提高药典标准化水平，体现我国当前医学发展和检测技术水平，促进中药质量的提高，加快企业技术进步。继续在产品升级换代、促进我国医药工业健康发展、提高《中国药典》权威性和国际影响力等方面发挥重要作用。 相关说明： -本版《药典》是我国药品质量保证标准。立足科学、先进、规范、权威，着力解决制约药品质量安全的突出问题，努力提高药品标准的质量控制水平，充分利用世界先进技术和经验，客观反映了我国医药工业的现阶段水平，临床用药及检测技术。对提高药品质量将起到积极而重要的作用，将进一步扩大和加强《中国药典》在世界上的积极影响。 -《中国药典》实施以来，历史药典以来记载的同类药品标准，卫生部颁布的药品标准，国家食品监督管理局、药品监督管理机构发布的新药认证标准，以及升级为国家标准的国家。
制药企业产品检测理论试题一、单选题 1下列哪项不属于2015版《中国药典》一部正文收载内容？（C） 2 A.药材和饮片B.成方制剂和单味制剂C.药用辅料D.提取物E.植物油脂 3下列收录在2015年版中国药典第四部中的是（B） 4 A.化学药品B.药用辅料C.生物制品D.中药 5下列哪些不是2015年版中国药典首次收载的指导原则（B） 6 A.药包材通用要求指导原则B.药品质量标准分析方法验证指导原则 7 C.药用玻璃和容器指导原则D.国家药品标准物质制备指导原则 8除另有规定外，实验用水均指（C）？ 9 A.蒸馏水B.饮用水C.纯化水D.重蒸馏水 10恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在mg以下的重量。（D） 11 A.0.1B.0.15C.0.2D.0.3 12溶质1g（ml）能在溶剂10ml至不到30ml中溶解，其溶解性能近似属于（B）13 A.易容B.溶解C.略溶D.微溶E.不溶 14下列有关【贮藏】项下的规定，描述错误的是（D） 15 A.冷处是指2～10℃B.常温系指10～30℃ 16 C.阴凉处系指不超过10℃D.密闭的目的是防止风化、吸潮、挥发或异物进入17试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数字表示，其精确度可根据述职的有效数位来确定，下列描述错误的是（A） 18 A.如称取“0.1g”系指称取重量可为0.05～0.16g； 19 B.称取“2g”，系指称取重量可为1.5～2.5g；
20 C.称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95～2.05g； 21 D.称取“2.00g”，系指称取重量可为1.995～2.005g。 222015版《中国药典》规定，细粉系指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于的粉末。（D） 23 A.80%B.85%C.90%D.95% 24“能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末”是（B） 25 A.细粉B.最细粉C.极细粉D.中粉 26铵盐检查所用的水必须是（C） 27 A.超纯水B.纯化水C.无氨水D.注射用水E.新沸冷水 28氯化物杂质检查的条件是（A） 29 A.硝酸酸性下B.醋酸酸性下C.硫酸酸性下D.盐酸酸性下 302015年版《中国药典》旋光度测定法中，一般应在样品溶液配置后内进行测定。 （D） 31 A.10分钟B.15分钟C.20分钟D.30分钟E.1小时 32水的电导率与有关。（C） 33 A.水的纯度、pH和温度B.水的纯度、是否含有离子杂质、温度 34 C.水的纯度、是否含含有离子杂质、pH和温度D.水是否含有离子杂质、pH和 温度 352015版《中国药典》可见异物检查法中，5瓶注射用无菌冻干粉制剂如检出微细可见异物，每瓶中检出微细可见异物数量不得过（C）。 36 A.1个B.2个C.3个D.4个E.5个 37原料药与制剂稳定性试验考察中加速试验一般要求的温湿度为（A） 38 A.40℃±2℃；75%±5%；B.25℃±2℃；60%±5%； 39 C.30℃±2℃；65%±5%；D.40℃±2℃；60%±5%；
《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）是2015年6月5日由中国医药科技出版社出版的图书，是由国家药典委员会创作的。 《中国药典》分为四部出版：一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；二部收载化学药品、抗生素、生化药品以及放射性药品等；三部收载生物制品；四部收载通则，包括：制剂通则、检验方法、指导原则、标准物质和试液试药相关通则、药用辅料等。 2020年7月2日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会发布公告，正式颁布2020年版《中华人民共和国药典》。新版《中国药典》于2020年12月30日起正式实施。 内容简介 编辑 《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2015年版，药典包括凡例、正文及通则（本版药典对各部药典共性附录进行整合，将原附录更名为通则[3] ），是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等均应遵循的法定依据。所有国家药品标准应当符合中国药典凡例及附录的相关要求。 新版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种。首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为新版药典四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个、指导原则30个、标准物质和对照品相关通则9个；药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种。 [4] 发展历程 编辑 1949年10月1日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950
附件 《中国药典》2015年版目录 一部 药材和饮片1一枝黄花2丁公藤 3丁香 4九里香 5九香虫 6人工牛黄7人参 8人参叶 9儿茶 10八角茴香11刀豆 12三七 13三白草 14三棱 15三颗针 16千年健 17千里光 18千金子 19千金子霜20土木香 21土贝母 22土茯苓 23土荆皮 24土鳖虫(虫) 25大叶紫珠26大血藤 27大皂角 28大豆黄卷29大枣 30大青叶 31大青盐 32大黄 33大腹皮 34大蒜35大蓟 36大蓟炭37女贞子38小叶莲39小驳骨40小茴香41小通草42小蓟 43山豆根44山麦冬45山柰 46山茱萸47山药 48山香圆叶49山银花50山慈菇51山楂 52山楂叶53川乌 54川木香55川木通56川牛膝57川贝母58川芎 59川射干60川楝子61干姜 62干漆 63广东紫珠64广枣 65广金钱草66广藿香67飞扬草68马齿苋69马勃
70马钱子 71马钱子粉 72马兜铃 73马鞭草 74丹参 75乌药 76乌梢蛇 77乌梅 78云芝 79五加皮 80五味子 81五倍子 82化橘红 83升麻 84天山雪莲 85天仙子 86天仙藤 87天冬 88天花粉 89天竺黄 90天南星 91天麻 92天然冰片（右旋龙脑）93天葵子 94太子参 95巴豆 96巴豆霜 97巴戟天 98月季花 99木瓜 100木芙蓉叶 101木香 102木贼 103木通 104木棉花 105木蝴蝶 106木鳖子 107毛诃子 108水飞蓟 109水牛角 110水红花子 111水蛭 112火麻仁 113片姜黄 114牛黄 115牛蒡子 116牛膝 117王不留行 118瓦松 119瓦楞子 120车前子 121车前草 122丝瓜络 123仙茅 124仙鹤草 125冬瓜皮 126冬虫夏草 127冬凌草 128冬葵果 129功劳木 130北刘寄奴 131北沙参 132北豆根 133半边莲 134半枝莲 135半夏 136四季青 137布渣叶 138平贝母 139母丁香 140玄参 141玄明粉 142玉竹 143瓜子金 144瓜蒌 145瓜蒌子 146瓜蒌皮 147甘松 148甘草 149甘遂 150生姜 151白及 152白头翁 153白术 154白芍 155白芷 156白附子 157白屈菜 3