原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
教案
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药
原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。
(1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
(2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10 天，于第 5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%
±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl 饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。
(3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx 的条件下放置10 天，于第5 天和第10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。
此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。
（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下（可用Na2CrO4 饱和溶液，30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6 个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6 个月。
（三）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。每3个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95%可信限进
行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。
对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12 个月，按上述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。长期试验采用的温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。
温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙—希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期试验采用温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采用条件基本是一致的。
原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
二、药物制剂药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料药的试验方法，进行影响因素试验，加速试验与长期试验。
（一）影响因素试验药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高湿度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目见附表。
（二）加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理
变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6 个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为 6 个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为 6 个月。
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±2%的条件（可用CH3COOK·1.5H2O 饱和溶液）进行试验。
（三）长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。每3个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月取样进行检测。将结果与0 月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12 个月，按上述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度40±5%，或30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件进行试验，至于上述两种条件选择那一种由试验者自已确定。此外，有些药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。稳定性重点考察项目原料药及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
药剂学实验指导书
实验一软膏剂的制备 一、实验目的 掌握软膏剂（乳剂型基质）的一般制备方法。 二、实验指导 软膏剂系指药物与适量基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。常用的软膏基质根据其组成可分为油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三类。 软膏剂主要用于局部疾病的治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛和麻醉等。这些作用要求混合在基质中的药物须以适当的速度和足够的量释放至表皮或经表皮渗入表皮下组织，一般并不期望产生全身性作用。不同类型软膏剂基质的作用特点：（1）油脂性基质主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用。由于水合作用能引起角质层的肿胀疏松，减低组织的致密性，形成孔隙，增加了药物在角质层的扩散系数，故油脂性基质增加药物的透皮吸收，但多数情况下，烃类基质中药物释放最差。（2）乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，故其引起的水合作用较油脂性基质弱。但由于乳剂型基质中加有表面活性剂，一般有利于药物的释放和穿透，故此类基质特别是O/W型基质中药物的释放和透皮吸收是三类基质中最快的。由于基质中水分的存在，使其增强了润滑性，易于涂布。遇水不稳定的药物不宜用此类基质制备软膏。值得注意的是O/W型基质制成的软膏在应用于分泌物较高的皮肤病、如湿疹时，其吸收的分泌物可重新透入皮肤（反向吸收）而使炎症恶化，故需正确选择适应证。（3）水溶性基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。多数情况下此类基质中药物的释放也较快。但由于其较强的吸水性且没有阻止水分蒸发的作用，故用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感。遇水不稳定的药物不宜用此类基质制备软膏。 制备软膏剂的方法主要有研磨法、熔融法和乳化法，可根据药物与基质的性质选用适宜方法。 软膏剂中药物的释放性能影响药物的疗效，可通过测定软膏中药物穿过无屏
L- 腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L- 肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体： L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L- 肉碱生产工艺为 间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存 入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L- 肉碱产品的 整个生产周期，L- 腈化物入库后可能存放的最长时间为4 周（约28 天）。以此周期为时间依据制定了L- 腈化物稳定性试验方案，用于验 证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符 合L- 腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28 天，具体 的稳定性试验方案以ICH 药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L- 腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010 年1 月13 日- 2010 年2 月10 日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L- 腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品 批次与最终规模生产所用的L- 腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与 最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同
3）抽样频率和日期：从2010.1.13 起，每隔7 天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13 、2010.1.20 、2010.1.27 、 2010.2.3 、2010.2.10 ，以确保试验次数足以满足L- 腈化物的稳 定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L- 腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这 些指标在L- 腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响 其质量和有效性。 5）试样来源和抽样：L- 腈化物由公司102 车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L- 腈化物均取自于该中间体仓 库，其抽样方法和抽样量均按照L- 腈化物抽样方案进行抽样。抽 样完毕后直接进行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳 定性数据评估的依据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L- 腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L- 腈化物是否适用 现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的
GMP-2010中国药典稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5
药剂学实验指导 药剂学基础是一门综合性应用技术学科,具有工艺学性质。在整个教学过程中，实验课占总学时数的二分之一。实验教学以突出药剂学理论知识的应用与实际动手能力的培养,强调实用性、应用性为原则,把掌握基本操作、基本技能放在首位,通过实验应使学生掌握药物配制的基本操作,会使用常见的衡器、量器及制剂设备，能制备常用的药物制剂,通过实验使学生具有一定的分析问题、解决问题和独力工作的能力。 实验内容选编了具有代表性的常用剂型的制备及质量评定、质量检查方法,介绍了药剂学实验中常用仪器和设备的应用。实验内容各地可根据实际情况加以适当调整增删。 实验时要求学生做到以下各项: １.实验前充分做好预习,明确本次实验的目的和操作要点。 2.进入实验室必须穿好实验服,准备好实验仪器药品,并保持实验室的整洁安静,以利实验进行。 3．严格遵守操作规程,特别是称取或量取药品,在拿取、称量、放回时应进行三次认真核对,以免发生差错。称量任何药品,在操作完毕后应立即盖好瓶塞,放回原处，凡已取出的药品不能任意倒回原瓶。 4.要以严肃认真的科学态度进行操作，如实验失败时,先要找出失败的原因,考虑如何改正，再征询指导老师意见,是否重做。 5．实验中要认真观察,联系所学理论,对实验中出现的问题进行分析讨论,如实记录实验结果，写好实验报告。 ６.严格遵守实验室的规章制度,包括:报损制度、赔偿制度、清洁卫生制度、安全操作规则以及课堂纪律等。 ７.要重视制品质量实验成品须按规定检查合格后,再由指导老师验收。 8．注意节约,爱护公物,尽力避免破损。实验室的药品、器材、用具以及实验成品，一律不准擅自携出室外。 9.实验结束后, 须将所用器材洗涤清洁,妥善安放保存。值日生负责实验室的清洁、卫生、安全检查工作,将水、电、门、窗关好,经指导老师允许后,方得离开实验室。 ?实验１学习查阅中国药典的方法 一、实验目的 1.熟悉实验室的要求。 ２．熟悉和管理好基本实验仪器。 ３.通过查阅《中国药典》中有关项目和内容的练习,熟悉药典的使用方法。 二、实验内容 １.听讲实验室要求后,认真阅读。 ２.清点、洗刷基本仪器，熟悉排放秩序。 ［附注] 每次实验前必须阅读实验要求,直到每条均已习惯为止。 3.按照下列各项要求，查阅药典,记录查阅结果并写出所在页数。 顺序查阅项目药典页数查阅结果 1 ２３４5 6 7 甘油栓贮存法 甘油的相对密度 注射用水质量检查项目 滴眼剂质量检查项目 葡萄糖注射液规格 微生物限度检查法 青霉素V钾片溶出度检查方法 部页 部页 部页 部页 部页 部页 部页
附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在
北京市医疗机构制剂稳定性研究 技术指导原则 一、概述 稳定性研究就是医疗机构制剂(以下简称“制剂”)研究得重要内容之一,通过稳定性试验,考察制剂在一定条件(温度、湿度、光照、包装等)下得质量特性得变化规律,预测其稳定趋势,为制剂得配制、包装、贮存条件及有效期得确定提供科学依据。 稳定性研究包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验就是在剧烈(温度、湿度、光线)条件下,研究影响制剂稳定性得因素与制剂得变化情况。为制剂处方设计、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并为加速试验与长期试验采用得考察条件提供参考。 加速试验就是在规定条件下进行得稳定性试验,其目得就是通过加速制剂得化学或物理变化速度来考察制剂稳定性,为制剂处方设计、剂型、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并初步预测制剂得稳定性。 长期试验就是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行得稳定性试验,为制定制剂得有效期提供依据。 二、基本内容 稳定性研究应根据制剂得具体情况,围绕稳定性研究得目得(如确定处方工艺、包装材料与容器、贮存条件与制定有效期),结合处方组成得理化性质、剂型特点与具体工艺进
行设计与试验。 (一)样品得批次与规模 影响因素试验一般可采用1批小试规模样品;加速试验与长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。 (二)样品包装及放置条件 加速试验与长期试验用样品得包装应与配制制剂拟用包装一致。 稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照等条件下进行,放置条件得设置应充分考虑制剂得特性、贮存及使用过程中可能遇到得环境因素。 稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制与监测,满足以下精度要求:如温度±2℃,相对湿度±5%,照度±500lx等,并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。 (三)考察项目 稳定性试验得考察项目应根据制剂得特点与质量控制得要求设置,选择在制剂保存期易于变化,可能影响制剂质量、安全性与有效性得项目,以便客观、全面地评价产品得稳定性。一般以质量标准得相关指标为考察项目,主要包括性状、崩解时限、溶出度、有关物质、含量测定、无菌及微生物限度等,必要时可根据需要增加相应得考察指标。中药制剂得稳定性试验应按照质量标准在各时间点进行全检。 (四)考察时间点 考察时间点得设置就是在对制剂理化性质得充分了解以及对制剂稳定性变化趋势得预测基础上设立得。对某些环境因素敏感得药品,应适当增加考察时间点。长期试验得考
（医疗药品）药剂学实验讲 义
药剂学实验中国海洋大学医药学院2011年3月
前言 药剂学是研究药物制剂的处方设计、基本理论、质量控制、制备工艺和合理使用等内容的一门综合性应用技术科学。药剂学实验是药剂学课程的重要组成部分。它是通过实验的方法，使学生加深理解和巩固在药剂学课堂中所学的理论知识，且掌握药剂学实验的基本技能，进一步培养学生严谨的科学作风。本教材安排了传统剂型的制备、普通制剂技术的训练、物理药剂学基本知识的应用以及处方中药物稳定性考察和基本参数的测定等内容。 通过实验，使学生掌握药剂学中各种基本剂型的制备方法，以及影响这些剂型中药物质量和稳定性的因素及考察方法、测定方法，为学生将来进一步从事药物制剂方面的生产、工艺改进、研究和开发工作打下实践基础。 本教材是以人民卫生出版社出版的普通高等教育“十五”国家级规划教材《药剂学》第5版为理论课教材内容为指导，参考国内知名医药院校药剂学实验课程的部分内容，谨表谢意。 本教材适用于药学专业学生的药剂实验教学。 限于编者水平有限，时间仓促，书中错误及不足之处在所难免，敬请读者批评指正。 2011年3月
目录 实验一混悬剂的制备及稳定剂的选择方法··1 实验二乳剂的制备和评价··5 实验三片剂的制备 (7) 实验四片剂的质量检查和评价··10 实验五胶囊剂的制备 (12) 实验六片剂溶出度检查··14 实验七栓剂的制备··16 实验八软膏剂的制备··19 实验九缓释胶囊的制备及释放度的测定··21 实验十纳米粒的制备··23 实验十一脂质体的制备 (25) 参考书籍·27
实验一混悬剂的制备及稳定剂的选择方法 一、实验目的 1.掌握混悬剂的一般制备方法； 2.熟悉沉降容积比的概念且熟悉测定方法； 3.了解根据药物的性质选用适宜的稳定剂，用以制备稳定混悬剂的方法。 二、实验指导 混悬剂（又称混悬液，悬浊液）系指难溶性固体药物以微粒（>0。5μm）形式分散在液体分散介质中形成的分散体系。一个优良的混悬剂应具备下列特征：其药物微粒细小，粒径分布范围小，在液体分散介质中能均匀分散，微粒沉降速度慢，沉降微粒不结块，沉降物再分散性好。 混悬剂的沉降速度和多种因素有关，可用Stoke 定律表示： V= 式中V-沉降速度，r-粒子半径，ρ1-粒子密度，ρ2-介质密度，η-混悬剂的黏度，g-重 力加速度。 混悬剂微粒的沉降速度和微粒半径，混悬剂黏度的关系最大。通常用减小微粒半径，且加入助悬剂如天然高分子化合物，半合成纤维素衍生物等，以增加介质黏度来降低微粒的沉降速度。 混悬剂中微粒分散度高，具有较大的表面自由能，故体系属于热力学不稳定系统。微粒有聚集的趋势，可加入表面活性剂等用以降低固液之间介面张力，使体系稳定。表面活性剂又可作润湿剂，改善疏水性药物的润湿性。从而克服疏水微粒（质轻）因吸附空气而造成上浮现象。 向混悬液中加入絮凝剂，使微粒的ζ电位降低至一定值，微粒间发生絮凝，形成网状疏2r 2(ρ1—ρ2)g 9η
L-腈化物稳定性试验报告 一、概述 L-腈化物是L-肉碱生产过程中的第一步中间体（第二步中间体：L-肉碱粗品；第三步中间体：L-肉碱潮品），由于L-肉碱生产工艺为间歇操作，即每生产一步中间体，生产完毕并出具合格检测报告后，存入中间体仓库，以备下一步生产投料所需。根据本公司L-肉碱产品的整个生产周期，L-腈化物入库后可能存放的最长时间为4周（约28天）。以此周期为时间依据制定了L-腈化物稳定性试验方案，用于验证L-腈化物在再试验期限内的各项质量指标数据的稳定性，并且能否符合L-腈化物的质量标准，此次稳定性试验的整个周期为28天，具体的稳定性试验方案以ICH药物稳定性指导原则为基础制定，以确保L-腈化化物稳定性试验的可操作性。 二、验证日期 2010年1月13日----2010年2月10日 三、验证方案 1）样品储存和包装： 考虑到L-腈化物今后的贮藏、使用过程，本次用于稳定性试验的样品批次与最终规模生产所用的L-腈化物的包装和放置条件相同。 2）样品批次选择：此次稳定性试验共抽取三批样品，且抽取样品的批次与最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同
3）抽样频率和日期：从2010.1.13起，每隔7天取样一次，共取五次，具体日期为：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10，以确保 试验次数足以满足L-腈化物的稳定性试验的需要。。 4）检测项目：根据L-腈化物的质量标准的规定，此次稳定性试验的检测项目共五项，分别为外观、氯含量、熔点、比旋度、干燥失重。这些指标 在L-腈化物的储存过程中可能会发生变化，且有可能影响其质量和有效 性。 5）试样来源和抽样：L-腈化物由公司102车间生产，经检测合格后储存于中间体仓库，本次稳定性试验的L-腈化物均取自于该中间体仓库，其抽 样方法和抽样量均按照L-腈化物抽样方案进行抽样。抽样完毕后直接进 行检测分析，并对检测结果进行登记，保存，作为稳定性数据评估的依 据。 四、稳定性试验数据变化趋势分析及评估 通过对三批L-腈化物的稳定性试验，对其物理、化学方面稳定性资料进行评价，旨在建立未来相似情况下，大规模生产出的L-腈化物是否适用现有的再试验期（28天）。批号间的变化程度是否会影响未来生产的L-腈化物在再试验期内是否仍符合其质量规范。本次试验数据以表格、图解的形式给出，从而对L-腈化物的稳定性数据进行有效的评估。
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
药剂学实验二思考题 1、乳剂的制备方法有几种？实验室常用哪种方法？优点是什么？鱼肝油乳剂制备属于哪 类制备方法？ 解：乳剂的制备方法有干胶法、湿胶法和机械法。实验室常用干胶法和湿胶法。优点是适宜小剂量制备。干胶法系先将胶粉与油混合，应注意容器的干燥。湿胶法则是胶粉先与水进行混合。鱼肝油乳剂属于干胶法。 2、为什么制备乳剂是经常要将阿拉伯胶和西黄蓍胶合用？为什么含有阿拉伯胶的乳剂不 宜作外用制剂？ 解：阿拉伯胶单独使用往往会使形成的乳剂分层，所以常与西黄蓍胶等合用，有利于乳剂的稳定。因为阿拉伯胶黏度较大，附着在皮肤上会形成一层膜而导致不适感，所以不宜作外用制剂。 3、石灰搽剂的制备类型及形成乳剂的类型是什么？原因是什么？ 解：石油搽剂的制备类型是新生皂法，形成乳剂的类型是油包水型乳剂。原因是氢氧化钙与油中的游离脂肪酸等反应生成钙肥皂，由于是二价皂，所以形成的是油包水乳剂。 4、测定植物油乳化时所需HLB值的实际意义是什么？ 解：对于评价和选择恰当适合的乳化剂和稳定效果有着重要意义，也可以指导生产实践。 5、影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 解：乳剂属于热力学不稳定的非均相体系，由于分散体系及外界条件的影响，常常导致乳剂分层、絮凝、转相、破裂或酸败。影响乳剂稳定性的因素：1.乳化剂的性质 2.乳化剂的用量3.分散相的浓度4.分散介质的黏度5.乳化及贮藏时的温度6.制备方法及乳化器械7.其他微生物的污染等 6、有哪些方法可判断乳剂类型？ 解：稀释法和染色法。 药剂学实验一思考题 1、通过本实验总结制备比较稳定的混悬型液体药剂所需条件及可采取的措施。 解：1.尽量减少微粒半径，将药物粉碎得愈细愈好。2.增加分散介质的黏度，以减少固体微粒与分散介质的密度差，向混悬剂中加入高分子助悬剂。 2、分析处方中各组分的作用。 解：炉甘石（主药）氧化锌（主药）甘油（润湿剂）羧甲基纤维素钠（助悬剂）三氯化铝（絮凝剂）吐温-80（稳定剂，形成电性保护膜）枸橼酸钠（反絮凝剂）水（溶媒） 药剂学实验六思考题 1、乙酰水杨酸片处方中为何要加入酒石酸？ 解：因为乙酰水杨酸遇湿热不稳定，湿法制粒可加入酒石酸，以防乙酰水杨酸水解。 2、湿法制粒历史悠久，为什么至今还在应用？ 解：湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，故虽历史悠久仍在应用。 3、制备中药浸膏片与制备化学药片有什么不同？ 解：一般中药的剂量比较大，所以中药片的大小比化学药片大。中药通常容易吸潮，压片时会粘冲，所以加的辅料中需要增加一些改善流动性的辅料。中药由于成片后不容易崩解，所以辅料还有增加崩解剂。中药外观不好看，或味苦，需要包衣。主要是成分上不一样，中药片剂多是复方，成分复杂，不像一般化学药品成分明确且单一。 4、根据实验结果分析影响片剂质量的主要因素？ 解：影响片剂质量的主要因素：1、原材料特性的符合性 2、药用赋形剂的使用比例，辅料的不一致性 3、不合理的配方关系4、不合理的混合工艺，制粒工艺 5、压片时使用的模具
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
《药剂学》 实验指导书 适用专业:制药工程 课程代码: 7303889 学时: 64 学分: 4 编写单位:生物工程学院 编写人:李玲 审核人:何宇新 审批人:何宇新
目录 实验一( 实验代码1) (1) 实验二( 实验代码2) (4) 实验三( 实验代码3) (6) 实验四(实验代码4) (9) 注 释 (11) 主要参考文献 (12)
实验一液体制剂的制备( 实验代码1) 一、实验目的和任务 1、掌握溶液型液体制剂的制备方法 2、掌握液体制剂制备过程中的各项基本操作 3、掌握乳剂的一般制备方法及乳剂类型的鉴别方法 二、实验仪器、设备及材料 仪器、设备: 烧杯, 磨塞试剂瓶, 量筒, 乳钵、普通天平等。 材料: 碘, 碘化钾, 液状石蜡, 阿拉伯胶, 羟苯乙酯, 植物油, 氢氧化钙, 蒸馏水。 三、实验原理 溶液型液体制剂是指药物以分子或离子状态溶解于适当溶剂中制成的澄明的液体制剂。溶液型液体药剂的制法有溶解法、稀释法和化学反应法。 乳剂是指一种( 或一种以上) 液体以小液滴的形式分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所形成的非均相分散体系。乳剂因内、外相不同, 可分为水包油( O/W) 和油包水( W/O) 型等类型。在制备乳剂时, 小量制备可在研钵中或在瓶中振摇制得, 如以阿拉伯胶作乳化剂, 常采用干胶法和湿胶法; 大量制备时可用机械法, 即使用搅拌器、乳匀机、胶体磨或超声波乳化器等器械。 四、实验步骤 1、复方碘溶液的制备 ( 1) 处方
碘 2.5g 碘化钾 5g 蒸馏水加至50ml ( 2) 制法 取碘化钾[1]置容器内, 加蒸馏水5ml, 搅拌使溶解, 再将碘加入溶解, 加蒸馏水至全量, 混匀, 即得。 ( 3) 用途 本品可调节甲状腺机能, 用于缺碘引起的疾病, 如甲状腺肿、甲亢等辅助治疗。 2、液状石蜡乳的制备 ( 1) 处方 液状石蜡 12ml 阿拉伯胶 4g 羟苯乙酯醇溶液( 50g/L) 0.1ml 蒸馏水加至30ml ( 2) 制法 ①干胶法[2] 将阿拉伯胶分次加入液状石蜡中, 研匀, 加水8ml, 研磨至发出噼啪声, 即成初乳。再加蒸馏水适量研磨后, 加入羟苯乙酯醇溶液, 补加蒸馏水至全量, 研匀即得。 ②湿胶法[3] 取8ml蒸馏水置烧杯中, 加4g阿拉伯胶粉配成胶浆, 置乳钵中, 作为水相, 再将12ml液状石蜡分次加入水相中, 边加边研磨, 成初
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则、现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”与“原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量及稳定性研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。 化学制剂质量研究技术指导原则 （一）质量标准制定的原则 化学制剂质量标准应能指导化学制剂配制、控制化学制剂质量，以保证化学制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“准确、灵敏、简便、快捷”的原则。 （二）质量标准的编排顺序与一般要求 1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应参照现行版中国药典二部的式样。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、有效期、注解。 2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典二部凡例和附录的要求。 3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典二部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。 4.检测所需的对照品或标准品均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照品或标准品的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。 5.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。 6.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典二部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。 7.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。 （三）各项目的具体要求 1.名称 （1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。 （2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。 （3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。 （4）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。 （5）不得使用商品名。 2.含量（或效价）限度 制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效
药学综合实验教学指导书 Separation Technology and exploitation of Natural Medical 课程编号：142015 学时/学分：一周/ 3.0 一、指导书说明 本指导书根据长沙理工大学2006年版生物工程专业培养计划制定. 先修课程：有机化学、分析化学、天然药物提取分离与开发利用、药剂学二、教学对象 生物工程专业学生 三、课程性质与总体要求 1、课程性质：必修课 2、教学目的与要求： 通过本课程实验的学习，检验在课堂上所学的理论知识，使学生对理性知识的理解更加深入，掌握得更加牢固，通过实验训练学习的基本操作技能，培养学生分析问题和解决问题的能力，使学生获得从事天然药物及药剂学科研工作的基本训练。通过实验，要求学生掌握天然药物经典提取与分离纯化方法及其制剂研制的基本原理及其应用，熟悉运用化学方法、色谱方法来鉴定化合物以及原料药与制剂的分析测定方法等内容。 四、教学方式、重点 1、教学方式：实验课 2、重点内容：天然药物提取分离基本理论与技术，提取分离及分析方法; 五、考核方式 考查: 实验报告和出勤情况。
一、前言 药学综合实验是生物工程综合实验的重要组成部分。其主要目的是：通过试验，检验在课堂上所学的理论知识。使学生对理性知识的理解更加深入，掌握得更加牢固。通过试验，训练学生的基本操作技能，培养学生分析问题和解决问题的能力，使学生获得从事天然药物科研工作的基本训练。 在实验中，重点是要加强对学生基本操作技能的训练,要求学生掌握以下技能： 要求掌握常用的经典方法的原理及操作:其中包括液-固提取法:超临界提取、超声提取、回流提取等）、掌握柱色谱--吸附柱等的原理和基本操作和掌握常用的经典分析方法的原理及操作。 二、实验须知 在天然药物化学实验中，所用的药品多数是挥发性、易燃、有毒、有腐蚀性、刺激性、甚至爆炸性药品，试验操作又常在加温加压等情况下进行，需要各种热源、电器或其他仪器，操作不慎易造成火灾、爆炸、中毒、触电等事故。但只要加强爱护国家财产和保障人民生民安全的责任心，提高警惕，消除隐患，注意实验规则，事故是可以避免的。 一)实验规则 1.试验前必须先预习实验内容，了解原理和操作规程。试验前应清点并检查仪器是否完整，装置是否正确，合格后方可进行试验。 2.试验时不准做与本实验无关的事情，严禁吸烟，不得擅自离开，并应随时注意反应情况，仪器有否漏气，破裂等。随时记录试验应记的项目，以作正式报告。
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同
稳定性试验： 新原料药和制剂的光稳定性试验 1．通则 新原料药和新药制剂的I01 稳定性试验指导原则(以下称总指导原则)指出光照试验是强 力破坏试验中的重要组成部分。本文是总指导原则的附加说明，提出了光稳定性试验的一些 建议。 A．序言 新原料药和新药制剂应经过适当的光稳定特征考察，证明其本身的光稳定性，即光照不 能引起不可接受的变化。按照总指导原则中“批号选择”，光稳定性试验只须选做一批样品。在某些情况下如当这个产品发生变更或变化时(如处方、包装)，这些研究应再重复进行。这 些研究是否必须重复进行取决于起始文件中所测定的该物质的光稳定特征及变更或变化的 类型。 本指导原则主要阐述注册申报新化合物及其制剂时所需报送的光稳定性试验资料，不包 括已发放的药物(如在使用中的)的光稳定性试验和总指导原则中未包括其用法的药物的申 报内容。如果有科学合理的其他替代方法也可采用。 光稳定性试验研究包括： Ⅰ对原料药试验； Ⅱ对除去内包装的制剂试验(如需要)； Ⅲ对除去外包装的制剂试验(如需要)； Ⅳ上市包装的制剂试验。 按判断图指示进行药物光稳定性试验，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试 验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。 光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区来定。 B．光源 以下所述的光源可用于光稳定性试验。申报者可控制合适的温度以减少局部温度变化效 应，也可在相同环境中作一暗度控制(避光对照)(除另有规定外)。对方法1 和2，药物生产者 ／申报者可根据光源的光谱分布来选择。 方法1 采用任何输出相似于D65／ID65 发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧 光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标淮[IS010977(1993)]o。ID65 相当于室内间接日光标准。若光源发射光低于320nm，应滤光除去。 方法2 对于选择方法2，相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。 1．冷白荧光灯应具有(ISO10977) (1993)所规定的输出功率。 2．近紫外荧光灯，其光谱范围为320~400nm，在350~370nm 有最大发射能量；在 320~360nm 及360~400nm 谱带范围内紫外光应具显著的比例。 C．方法 在确认研究中，样品应暴露在总照度不低于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr ／m2，直接在药物和制剂之间进行比较。 样品可与经论证过的光化强度系统并排暴露于有效的光化强度下，以确保获得指定的光 暴露，或在用经校正的测光仪／照度仪监测的条件下，持续相当的时间。附录中提供了光化 强度测定方法的例子。