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游离态的水升华出来，约可除去全部水分的９０％。由
于水由固态转化为气态需要吸收热量，故此阶段需对
物料进行加热，使升华过程得以进行。对于不同的物
料，所需的热量也不同。此阶段涉及到的影响指标有
升华温度、升华速率和加热方式。
２．２．１升华温度
升华温度既不能超过物料的崩解温度或耐热极限
温度，也不能使物料的温度超过其自身共熔点温度。
升华的温度如果低于共熔点温度过多，则升华的速率
降低，升华阶段的时间会延长；如果高于共熔点温
度，则物料会发生熔化，干燥后的物料将发生体积缩
小，出现气泡，颜色加深，溶解困难等现象［２２］。因此
升华阶段物料的温度要求接近共熔点温度，但又不能
超过共熔点温度。
２．２．２升华速率
２?ｌ－６退火
升华速率直接影响整个冻干过程的时间，其取决退火是指把冻结药品升温接近共熔点，保温一段于提供给升华界面热量的多少【２３］，以及从升华界面
时间，再降低到冻结温度的过程ｍ１。退火有利于冻干通过干燥层逸出水蒸气的快慢。提高升华速率的措施
的进行，其原因主要有：有：提高已干层的导热性；减小已干层的厚度；改变
①强化结晶，在冻结特别是快速冻结过程中，配干燥室的压力，尽可能提高升华温度；改进低温冷凝
方中结晶成分往往来不及完全结晶，冻结浓缩液中还的方法。
有部分水达不到最大浓缩状态。当退火的温度高于配
．。．．。
２－２?３加热方式
方的最大浓缩玻璃化转变温度Ｔｇ，时，会促进再结晶
的形成使结晶成分和未冻结水结晶完全［１８川】。真空冷冻干燥中的加热方式有一般辐射加热、
②提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度，从接触加热和微波加热。一般辐射加热和接触加热都是
非晶相中除去Ｔｇ’较低的结晶成分，能够提高非晶相随着干燥中升华表面向内退缩，已干层的厚度愈来愈
的Ｔｇ’。Ｂａｒｒｙ在研究非晶态碳水化合物的水合物结厚。冻结层愈来愈薄，相应的传质阻力愈来愈大。微
晶规律时发现［２０］，经过退火之后的海藻糖干燥溶液的波加热可以克服常规干燥热传导率低的缺点，从物料
Ｔｇ’由３１０ｃ上升到７９０ｃ，大大提高了稳定作用。内部开始升温，并由于蒸发作用使冰块内层温度高于
③改变冰晶形态和大小分布，提高干燥效率。外层，对升华的排湿通道无阻碍作用。它还可以有选
Ｊａｍｅｓ［２１】认为不同成核温度产生不同的冰晶形态和粒择性地针对冰块加热，而已干燥部分却很少吸收微波
径大小，继而导致升华干燥的速率不均匀。而一个过能，从而干燥速率大大增加，干燥时间可比常规干燥
程中的干燥速率是由最慢的干燥药品确定的，因此不缩短１倍以上。此外，因微波真空冷冻干燥物料速度
均匀的干煤速率会影响药品质量和生产经济性。退火快，物料内冰块迅速升华，因而使得物料呈多孔性结
过程中的相行为和重结晶可以减小由于成核温度差异构，更易复水和压缩，而且可更好地保留挥发性组分
造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干∞ｊ。３种加热方式，过去用得较多的是接触加热和一般
燥效率和药品均匀性。辐射加热四１，而微波加热可使加热周期大大缩短，加２．２升华干燥阶段的影响因素囊譬主鬈蒌≥芸翥凳喜磊荔筹●凳鬟鍪茎量舅篥军墓升华干燥阶段又称第１阶段干燥，主要是将物料中技术中最多采用的加热方式。
中国医药技术经济与管理２（）０７年９月第】卷第５期『３≯ 万方数据
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４０到制剂质量，而且和冻干工艺有关。在低温下，产品
的低温热性能的偏差与配方的变动直接相关。例如，
配制药液的溶质温度升高可能会引起溶液中聚团大小
分布的变化，这种变化可能改变产品的过冷性质，而
且导致溶液不同批次之间有很大的区别，影响冻干结
果。温度对含有蛋白质、多肽等活性成分药物的活性
影响很大，通常应尽量保持低温，但低温有时会影响
辅料等的溶解度，如２０％甘露醇在低温下极易结晶析
出。除温度外，辅料和保护剂的浓度、加入顺序。也
会对冻干过程和最终产品产生影响［３３］。为保证不同批
次产品的均一性，应严格控制上述相关因素。
药液中的固体含量会影响冻结和干燥过程。如
果固体物质含量过少，冻干药品的机械性能就会不稳
定，尤其在干燥过程中，药品微粒不能黏附在基质
上，溢出的水蒸气会把这些微粒带到小瓶的塞子上，
甚至会带至冻干室［。剞。
分装前药液的过滤也十分重要，０．２ｕｍ以下的
微孔滤膜滤过或超滤可以滤除细菌，也可滤掉可能存
在的纤毛等不溶物。如果冻干的是含有茵体（生物制
品）的制剂，可以过滤除菌体以外的溶液，最后加以
混合。
冷冻干燥粉针剂的灌装过程要求无菌，其工艺条
中国医药技术经济与管理
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１奢ｃｈｎｏＩｏｇｙＥｃｏｎｏｍＩｃｓ８ｎｄＭａｎａｇｅｍｅｍ
ｏ作者简介。
件研究成为近年来的热点之一，张玉莲等［３５］采用硫
乙醇酸盐液体培养基为模拟灌装液对此进行了验证试
验，该法污染率低，可信度高，可供借鉴。
３．３中药冻干制剂质量评价的基本指标
不同的中药冻干制品有不同的质量要求，如中药
冻干粉针制成后要及时进行安全性实验，并且建立相
应的指纹图谱以保证制剂的质量。除有效成分定性、
定量等要求外，中药冻干制剂的质量评价应包括外
观、含水率、复水性及稳定性等基本指标。
①外观理想的中药冻干产品外形应不塌陷，不皱
缩且表面光洁，保持冻干体积不变，形成海绵状团块
结构，可整块脱落但不散碎为佳。色泽应均匀，无花
斑，质地细腻。
②含水率中药冻干制品的含水率应视产品种类的
要求而定，一般应控制在１％一５％，对中药粉针更应严
格控制。残留水分过多。则为细菌提供了生长繁殖的
条件而易发生腐败，活性物质易失活，成品稳定性降
低。
⑧复水性复水性是指冻干后产品的返溶于水的能
力，中药冻干产品的复水性检查十分重要，复水的中
药粉针不得检出可见微粒。
④稳定性冻干制品的稳定性应根据其质量标准要
求，可采用差示热分析、差示热扫描、热重法等检测
其热稳定性，如翁幼武等采用差示热分析法对去氢骆
驼蓬碱明胶微球的热解稳定性进行了探讨［３６］。
此外，中药制成冻干脂质体、亳微囊等，还需考
察其包封率、载药量、体外释药特性、再分散性、
形态、粒径等。中药注射用冻干粉还应进行热原检
查等［３７１。
诚然，冻干技术在中药冻干制剂中应用的研究虽
已取得了一定进展，但许多相关理论和实际问题尚待
深入探究。中药宝贵遗产为我们的民众健康民族昌盛
已经和正在发挥重要作用，深信冻干技术在中药制剂
的研究和开发上必然有着更为广阔而美好的前景。口
刘汉清南京中医药大学博士研究生导师，主要从事药物新剂型新制剂新工艺研究。
通讯地址：南京汉中路２８２号（南京中医药大学汉中校区）４５信箱２１００２９
Ｅｍａｉ｜：ｈｑｌｉｕ６３６＠ｙａｈｏｏｃｏｍ
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冻干技术及其在中药冻干制剂中应用的研究进展
作者：刘嘉， 刘汉清， Liu Jia， Liu Hanqing
作者单位：南京中医药大学,南京,210046
刊名：
中国医药技术经济与管理
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF PHARMACEUTICAL TECHNOLGY ECONOMICS AND MANAGEMENT
年，卷(期)：2007,1(5)
被引用次数：2次
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/5b14037640.html,/Periodical_zgyyjsjjygl200705006.aspx