第五节 镇痛药
疼痛是许多疾病的主要临床症状，当机体受到损害时，疼痛是一种信号，
是一种保护性警觉机能，除反映在人们意识上的痛苦外，疼痛本身还经常导致生理功能的紊乱，
严重时可引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。
镇痛药（analgesics）是一类在治疗剂量下，选择性地抑制痛觉中枢，
改变病人对痛的感受，使疼痛减轻或消除的药物。它不影响痛觉以外的感觉
（如触觉、听觉、视觉等等），并能使患者保持意识清醒。
本章所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），
作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。
有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。
一、结构类型
(一)吗啡类生物碱
阿片(opium)，为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物，是最早应用的镇痛止咳药。
阿片中至少含有25种以上的生物碱（如罂粟碱、可待因、蒂巴因等），
其中吗啡(morphine，4-1) 的含量占10%~20%。
1805年，F.W.A Serturner从阿片中提取分离得到吗啡纯品。
经过一个多世纪的长期研究，直到1927年Gulland阐明了吗啡的化学结构；
1952年Gates全合成吗啡成功，并得以证实其结构，但全合成成本太高，所以仍从植物中提取获得。
吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，
并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。
(二)吗啡半合成衍生物
自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，
首先做了一些结构修饰（structural modification）工作，
通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。
1．吗啡3位酚羟基被醚化、酰化，则镇痛活性下降，成瘾性亦下降。
如可待因(codeine，4-2)是吗啡的3位甲基醚。镇咳作用为吗啡的1/4；
镇痛作用为吗啡的1/7；成瘾性下降，临床以镇咳为主。
2．吗啡6位醇羟基被酰化，其镇痛活性不降低，甚至更高，但成瘾性亦增加，如6-乙酰吗啡(4-3)。
这是因为这些衍生物与吗啡相比分子极性降低，脂溶性增加，更易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。
当3，6位2个羟基均被乙酰化即得海洛因(heroin，4-4)。
6-乙酰吗啡和海洛因虽然镇痛活性很高，但毒性、成瘾性亦更大，早已被列入临床禁用的毒品范围。
3．吗啡17位氮上去甲基，镇痛活性及成瘾性均降低，这是由于分子极性增加，不易透过血脑屏障所致。
氮上甲基若变为乙基、烯丙基或环丙基后皆为拮抗性占优势的药物。
尤其是氮上甲基改换为烯
丙基，即为烯丙吗啡 (那洛啡，nalorphine，4-5)，镇痛作用较弱，
但具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几无成瘾性。由于有严重的眩晕、幻觉、焦虑等副作用，
临床只作为吗啡中毒解救剂，不作镇痛药使用。
虽然不是一个理想的镇痛药，但烯丙吗啡的发现意义重大，
是第一个成瘾性与镇痛作用分离的药物，
给人们一个在吗啡受体混合型激动拮抗剂中寻找不成瘾的镇痛药的新启示和新思维。
4．吗啡6位醇羟基改换为羰基，14位加上羟基，7,8位双键饱和，17位氮上甲基改换为烯丙基，
即为纳洛酮(naloxone，4-6)，为吗啡受体专一性拮抗剂(specific antagonist)，
也叫完全拮抗剂，几乎拮抗了吗啡的所有的生理作用（除镇咳外），
拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍；是研究阿片受体功能的重要的工具药物，也是吗啡中毒解救剂。
5．近年来，发现了许多高效的镇痛药物，均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因（thebaine）
为原料经半合成而来，其中埃托啡（etorphine，4-7）最为突出。为更具刚性结构的六环化合物。
在动物实验中，镇痛效力为吗啡的1000至10000倍。在人体实验中为吗啡的200倍。
埃托啡对阿片受体具有高度亲和力，因而是研究吗啡受体功能的重要工具药物。
将埃托啡的桥乙烯基还原得双氢埃托啡(dihydroetophine，4-8)，其镇痛作用比埃托啡更强，
但仍具有成瘾性。将双氢埃托啡结构中氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时，可得到强效、
成瘾性下降的镇痛药物。丁丙诺啡(叔丁啡，buprenorphine，4-9)，是长效拮抗性镇痛药，
在人体实验中效力为吗啡的30倍，作用时间为吗啡的2倍，成瘾性等副作用不明显，
用于缓解晚期癌症痛或术后疼痛。
(三)全合成镇痛药
吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，
天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。
故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。
1．哌啶类
1939年在寻找类似阿托品(atropine，4-10)的解痉药的过程中，
发现了哌替啶(pethidine，4-11)，不但有解痉作用，而且有镇痛作用，结构也较吗啡简单，
这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用。哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡，
有成瘾性，可维持2~4小时，多用于内脏剧烈绞痛，创口痛及麻醉辅助给药。
将其与吗啡(4-12)结构比较，发现它们结构之间有相近之处。
1947年以非经典的生物电子等排体－OCO－代替哌替啶结构中的－COO－，
再在哌啶环的3-位引入甲基，得到了安那度尔(prodine)。
α-安那度尔(4-13)的作用2倍于吗啡，β-
安那度尔(4-14)的作用12倍于吗啡。
1960年合成了芬他尼(芬太尼，fentanyl，4-15)，为临床应用的强效镇痛药，
效力150倍于吗啡，亦有成瘾性，作用强而快，但持续时间短，
常与强效安定剂氟哌利多（droperidol）合用，作为“安定镇痛麻醉剂”，
用于外科手术，国内外已广泛应用。1974年合成了舒芬他尼(噻芬太尼，sufentanil，4-16），
镇痛作用800倍于吗啡，对心血管系统的影响轻微，全麻效果较芬太尼更好。
2．氨基酮类
只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。
如：美沙酮(methadone，4-17)镇痛作用为吗啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍，可以口服，作用时间长，
但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。
达尔丰(darvon, 4-18)是其类似物，副作用与成瘾性较小，临床用其右旋体。
消旋吗酰胺(racemoramide, 4-19)及其右旋体有强镇痛作用，右旋吗酰胺镇痛作用10~40倍于吗啡，
4~14倍于美沙酮，20~200倍于哌替啶，成瘾性和副作用均较小，口服与注射几乎有相同效用。
3．吗啡烃类
吗啡分子的呋喃环去除即为吗啡烃(morphinane，4-20)母核，
此类药物中左吗喃（那洛啡尔,levorphanol，4-21）已用于临床，镇痛作用约４倍于吗啡，副作用也增加。
与吗啡相比，具有可以口服及作用时间长的优点，已用于临床。
近年来在此类中发现布托啡诺（丁啡喃，butorphanol，4-22）是很有希望的不成瘾性镇痛药，
镇痛作用10倍于吗啡。对吗啡的拮抗作用与喷他佐新相似。本品对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，
依赖性和滥用倾向较低，为第二代混合型激动拮抗剂。
4．苯吗喃类
烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物，可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用，
但保留有较弱的镇痛作用，从这一发现受到启示，在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离
的药物，1955年以后合成了一系列苯吗喃(benzomorphan, 4-23)类衍生物。
其中喷他佐新(镇痛新，pentazocine，4-24)几乎无成瘾性，成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。
镇痛作用为吗啡的1/3。若氮上取代基团改换为对氟苯丁酮基
即为赛克洛新(氟镇痛新，cyclocine，4-25)为近年来报导的非麻醉性镇痛药，
镇痛作用为喷他佐新的数倍，几无成瘾性，并有安定、肌松作用。
5．其他类
地佐辛(dezocine，4-26)是一新的阿片受体部分激动剂，可能部分激动m、d受体。
与其它阿片镇痛药结构不同。其结构中的碱性中心为伯胺基团，而非叔胺基团。
作用强度与吗啡相似，用于中度及重度疼
痛的镇痛。
多匹可明(doxpicomine，4-27)是一新的部分激动镇痛药，作用相当于哌替啶，
其全部作用均可为纳洛酮完全拮抗。在人体肌注给药，半衰期为1.5小时左右，
55%以葡糖苷酸的形式从尿中排出体外。本品主要用于手术后的镇痛，与哌替啶相比，安全范围大，副作用小。
曲马朵(tramadol，4-28)为另一强效镇痛药。起效迅速，作用持续数小时。
在治疗剂量时不抑制呼吸，也不影响心血管系统。镇痛作用起因于药物与特异性受体的反应。
长期应用时可产生依赖性，因此疗程和用量不应超过治疗所需。
奈福泮(平痛新，nefopam，4-29)为非成瘾性镇痛药，明显不同于麻醉性镇痛药，
不被阿片受体拮抗剂纳洛酮对抗，与吗啡之间不产生交叉耐受性，不拮抗吗啡的镇痛作用，
未见抑制呼吸和循环系统作用。适用于各种手术后疼痛、牙痛、癌症疼痛及烧伤等，
亦用于急性胃炎等内脏平滑肌绞痛。也可用于局部麻醉、针麻及神经阻滞椎管内麻醉等。
布桂嗪(强痛定，bucinperazine，4-30)，镇痛效力为吗啡的1/3。
口服后10~30min或皮下注射后10min起效，持续3~6h。适用于中度创伤、癌性疼痛和神经性疼痛，
如偏头痛、三叉神经痛以及关节痛、痛经等的止痛。有成瘾性，曾发生过相当严重的区域性药物滥用，
故应严格管理使用。
二、典型药物
吗啡(morphine)
吗啡为一含有部分氢化菲核的五环刚性分子。其中C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，
理论上应有32个光学异构体，而实际上只有16个光学异构体，因C9和C13由乙胺链所连接而减少。
天然存在的吗啡为左旋体，C5、C6、C14上的氢均与乙胺链呈顺式排列。
吗啡的镇痛作用与分子的构型有密切关系，当构型改变时将会导致镇痛作用的降低或消失。
吗啡为无色细针状结晶，见光色变深，130℃失去结晶水，熔点254~256℃(分解)。
难溶于水，较难溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂，较易溶于沸乙醇、热戊醇、氯仿－乙醇的混合溶剂中。
吗啡为两性物质，17位叔氮原子呈碱性，Kb=7.5×10-7，能与酸生成稳定的盐，
如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐。
盐酸吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，能溶于水(1:17.5)，极易溶于沸水(1:0.5)，
略溶于乙醇(1:52)，不溶于氯仿或乙醚。吗啡的3位酚羟基显弱酸性，Ka=1.4×10-10，
可与氢氧化钠及氢氧化钙溶液成盐溶解，但不与氢氧化铵成盐溶解。
由于吗啡及其盐类的结构中存在酚羟基，易被氧化。
吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(Ⅰ)或称伪吗啡、
N-氧化吗啡(Ⅱ)和微量甲胺等。为自动氧化反应，通过游
离基进行，
可被空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子所促进。溶液的pH值将影响它的稳定性，pH 4时最稳定。
在中性或碱性条件下氧化速度加快。因此配制吗啡注射液时，用酸调pH3~5左右，使用中性玻璃并充氮气，
常加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。
(Ⅰ)
(Ⅱ)
铁氰化钾亦可使吗啡氧化为双吗啡，本身还原为亚铁氰化钾；再与三氯化铁作用，
则生成亚铁氰化铁而显蓝色。可待因无此反应。
吗啡有许多颜色反应：遇中性三氯化铁试液呈蓝色；遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色；
遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色。
本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，
则颜色转深，几至黑色。可待因无此反应，可供区别。
吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经脱水及分子重排，
生成阿扑吗啡(apomorphine,Ⅲ)，阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。
阿扑吗啡可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色，也可被碘溶液氧化，
在水及醚存在时，水层为棕色，醚层为红色。利用这个反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。
吗啡与亚硝酸反应，可能生成喹尼特洛(quinitrol,Ⅳ)和2-硝基吗啡(Ⅴ)的混各物，
加氨水显黄棕色。本反应可检查出可待因中混入的微量吗啡。
(Ⅳ)
(Ⅴ)
吗啡作用于阿片受体，具有优良的镇痛、镇咳、催眠等功效，
临床上主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。口服不易为胃肠道吸收，
皮下和肌肉注射，吸收迅速。60~70%的吗啡在肝脏与葡萄糖醛酸结合，
1%脱甲基变为去甲基吗啡，去甲基吗啡活性低、毒性大，20%为游离型主要经肾脏排出。
盐酸哌替啶(pethidine hydrochloride)
化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁(dolantin)。
环氧乙烷与甲胺进行加成，得双(b-羟乙基)甲胺(Ⅰ)；
经氯化亚砜氯化，生成双(b-氯乙基)甲胺盐酸盐(Ⅱ)；
再与苄氰缩合，制成1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶(Ⅲ)；
经硫酸水解，制得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(Ⅳ)；
与乙醇酯化后，生成哌替啶(Ⅴ)；再与盐酸成盐，即得本品。
本品为白色细小的结晶性粉末；无臭。熔点186~189℃。
常温下在空气中稳定，但容易吸潮。极易溶于水，溶于乙醇、
丙酮及醋酸乙酯等，略溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。
水溶液的pH为4~5。在pH 4时最稳定，短时间煮沸，不致破坏。
本品与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油状物；干燥后成黄色或淡黄色固体，熔点30~31℃。
本品
具有酯的特性，在酸催化下容易水解。乙醇溶液与苦味酸溶液反应，生成黄色苦味酸盐，
熔点188~191℃。本品与硫酸甲醛试液反应，显橙红色(与吗啡相区别)。游离碱具有挥发性，
可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离，再用非水滴定法测定含量。
本品口服由于 首过效应代谢，生物利用度约50%，因此常以注射给药，经肝代谢，
主要代谢为哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物，并与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄，
其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半，而惊厥作用则大2倍，这是中毒可能出现的原因。
本品作为镇痛药用于各种剧烈疼痛。
盐酸美沙酮(methadone hydrochloride)
化学名为(±)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，又名盐酸美散痛。
分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性，左旋体比右旋体的镇痛作用强20倍。临床上常用其外消旋体。
美沙酮是开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲和力，
因而形成类似环状结构，与吗啡的哌啶环有相似构象。镇痛作用较吗啡强，口服有效，
持续时间长，但有成瘾性，有效剂量与中毒剂量相近，安全性小。
本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味苦。熔点232~235℃（游离碱的熔点为76℃）。
极易溶解于水，易溶于醇和氯仿，不溶于醚和甘油。本品水溶液在20℃时pKa为8.25。
1%水溶液pH为4.5~6.5。
本品羰基位阻较大，因而化学反应活性显著降低，不能生成缩氨脲或腙，
也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。本品水溶液遇常见生物碱试剂，能生成沉淀。
本品水溶液经光照射，部分分解，溶液变成棕色，pH值发生改变，旋光率降低。
本品在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。
本品适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用，临床上还用于海洛因成瘾的戒除治疗(脱瘾疗法)。
喷他佐新(pentazocine)
化学名为(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，
又名镇痛新。
本品为白色或微褐色粉末；无臭，味微苦。不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿，
略溶于乙醚，微溶于苯和醋酸乙酯。熔点150~155℃。结构中有三个手性碳，具有旋光性，
临床上用其消旋体。环上6,11位甲基呈顺式构型，相当于吗啡C环的残基。
由于结构中存在酚羟基，其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。
其盐酸溶液(1mol/L)与高锰酸钾溶液反应，紫色立即褪去。
本品的镇痛效力为吗啡的三分之一，为哌替啶的三倍。
优点是副作用小，成瘾性
小。本品口服后自胃肠道吸收，由于肝脏首过代谢，口服生物利用度低。
经肝脏代谢失活，代谢产物经肾排出。
三、吗啡类镇痛药的构效关系
(一)共同的结构特点
吗啡、吗啡半合成衍生物和全合成代用品均为结构特异性药物，具有以下共同的结构特点。
1．一个坦平的芳香环，以范德华力与受体中的平坦部位相结合。
2．一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，与受体表面的阴离子以静电引力相结合。
3．苯环以直立键与哌啶环相连，使得碱性中心与坦平的结构处在同一平面上，
而乙胺链部分在立体构型中突出于平面之前方，以便与受体中疏水腔以疏水作用镶嵌结合。
吗啡异构体的苯环不是直立于哌啶环上，与受体结合不好，镇痛作用远不如吗啡。
吗啡的受体学说在早期提出的即为上述的三点论，这一学说成功地应用若干年后，
发现不能解释很多事实，如埃托啡与吗啡结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高至数百倍，
于是又提出了四点论、五点论，认为埃托啡与吗啡受体呈多于三点结合；
在用锁钥学说解释刚性分子的作用之后，又用拉链学说解释柔性分子的作用，
无论是哪种学说仍解释不了激动和拮抗的现象，于是又提出了受体的二种构象，
即：激动构象和拮抗构象，而药物的药效构象不一定是药物的优势构象，
又提出了受体对药物有种诱导变构的作用。
(二)内源性镇痛物质（Endogenonsopioids）
随着分子药理学的发展，镇痛药的受体学说也找到了物质基础。
1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了吗啡受体。1975年从哺乳动物脑内找到了2种内源性镇痛物质，
称为脑啡肽（Enkephalin）。亮氨酸脑啡肽的结构为：酪氨酸－甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－亮氨酸，
甲硫氨酸脑啡肽的结构为：酪氨酸-甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸－甲硫氨酸。后者作用强度5倍于吗啡。
脑啡肽被认为是与针刺麻醉有关的镇痛物质，易水解失效，外源性脑啡肽不能透过血脑屏障，
尚无临床实用价值。
后发现多种内源性肽类镇痛物质，统称内啡肽（Endorphine），α-内啡肽为16肽，
β-内啡肽为31肽，γ-内啡肽为17肽。脑啡肽和内啡肽的发现对了解脑的功能和镇痛神经系统有重大意义，
而且为寻找既有吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向，即从脑啡肽和内啡肽的