基金项目：江苏省“六大人才高峰”资助项目（WSW－124－119）作者单位：210029南京市，南京中医药大学骨伤科研究所
通讯作者：马勇，E－mail：zhongyi－my@263．net ·综述·
超声促渗理论在中药经皮给药中的应用进展
鲁俊山（综述）马勇（审校）
摘要查阅近年来超声电导法对中药透皮吸收作用影响的有关文献报道并进行归纳、分析，结果显示超声导入在西药方面的研究较多，中药经皮给药的研究相对较少，但显示了超声电导法对中药经皮给药有一定的促渗透作用，从而为研究超声电导对中药的透皮吸收作用的影响提供了理论依据；揭示中药经皮给药的科学内涵，拓展中医外治法的发展空间。
关键词超声电导；经皮给药；中医药
［中图法分类号］R944［文献标识码］A
Progress on application of ultrasonic penetration-promoting theory
in Chinese medicine transdermal drug delivery
LU Junshan，MA Yong
Orthopaedic Research Institute，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing210029，China
ABSTRACT Recent reports about influence of ultrasonic conductive methods on Chinese medicine transdermal absorption action were referenced，analyzed and summarized．In recent reports of the literature，more researches were on western medicine，less on Chinese medicine transdermal drug delivery，but all show that ultrasonic conductivity has effect on the Chinese medicine transdermal absorption action．Ultrasound conductive methods have a certain penetration promoting action on Chinese medicine transdermal drug delivery．It showed the scientific connotation of transdermal drug delivery and the development space of external treatment method of traditional Chinese medicine．
KEY WORDS Ultrasonic conductivity；Transdermal drug delivery；Traditional Chinese medicine
经皮给药是指经皮肤给药而起到全身治疗作用的一种给药方法，又称透皮治疗系统［1］，因可避免肝脏的“首过效应”及被胃肠道破坏，减少给药次数，维持恒定的有效血药浓度，降低药物的毒副作用，易于被患者所接受，因而成为现代制剂研究的热点之一。近年来随着经皮给药基础理论和实践的飞速发展，中药经皮给药技术取得了长足的进步，新型中药经皮给药制剂不断涌现。但由于皮肤的屏障结构、药物的性质及人体的生理状态作用，药物难以扩散、渗透吸收，限制了其广泛应用；因此，拟寻找一种促渗方法具有重大现实意义。超声电导是一种采用超声波促进药物透皮吸收的物理方法［2］，是常用的物理促渗方法之一，已广泛应用于临床［3］，包括蛋白质药物如胰岛素用于治疗糖尿病，低聚核苷酸用于基因的转运，将红细胞生成素透皮给药治疗严重贫血，雌二醇作为替代疗法治疗绝经期妇女以及烟碱用于戒烟等［4－5］。近年来相关文献显示，经皮给药的研究多涉及在西药方面，中药经皮给药特别是超声导入方面的研究还较少见，本文参阅近年来超声电导促进药物经皮吸收的相关文献报道，旨在总结分析其促渗理论，揭示中医经皮给药的科学内涵，拓展中医外治法的发展空间，为以后临床及实验研究奠定基础。
一、超声导入的促渗理论及其机制
超声电导的促渗理论基础：①超声导入对皮肤的影响；②超声导入对药物分子的影响。超声电导使皮肤和组织膜结构的脂质颗粒由无序向有序重新排列，产生潜在的可逆性的水性生物孔道，通透性增加，促进药物分子由细胞外向细胞内的转运，并使药物粒子获得沿着声波传播方向运动的动能［2］。由于在超声波导入法中各种因素的复杂性，该方法促进中药透皮吸收的确切机理尚不十分清楚。目前研究［6］认为其机理有：致热作用、机械效应、对流运输和空化效应等，而空化效应被认为是
其促进药物经皮吸收的主要机制。
1．致热作用：超声波在传播过程中，药物、介质、皮肤以及皮下组织吸收超声能量转化为热能，可增加药物及皮肤细胞膜内糖类化合物、脂类、蛋白质的动能，皮肤温度升高，扩大皮肤毛孔、汗腺导管口径，从而有利于药物的经皮扩散吸收。皮肤温度每升高10?，雌二醇渗透性提高2倍［7］。但用超声导入雌二醇时，温度仅升高7?，渗透系数增加13倍，这也说明了热效应虽能促进药物的经皮扩散吸收，但不是促渗的主要作用。中医传统疗法及民间疗法中的熏蒸、热敷敷药法均采用中药的粗制剂和加热手段，在治疗骨伤及退行性等病症中广泛应用。
2．机械效应：也称机械影响、辐射压作用。超声波的高速振动，改变皮肤层结构，使角质层脂质双分子层在这种应力下变得无序化，增加渗透性［7］。另有理论认为，介质和其他粒子在吸收超声波能量的同时产生辐射压力。药物分子在辐射压力作用下被推动穿过皮肤，也可能药物分子与细胞膜在高速振动中产生冲击波，导致药物分子增渗。机械效应能够使细胞间隙增宽［8］，对增加皮肤的渗透性具有一定的作用。
3．对流运输：在超声波的作用下，扩散体系内气泡不断振动引起气泡周围的微粒旋转和液体环流，这种现象易在粗糙皮肤表面和多孔介质内发生，由此引起体系内溶剂流动，有助于药物以对流运输形成扩散进入皮肤，特别是以皮肤汗腺、毛囊为通道的对流运输更明显。
4．空化效应：在超声波的作用下，引起介质和细胞内气体分子、气泡的振动，以及气泡随后发生破裂形成空隙或空囊，称为空化效应。空化对于经皮吸收的药物渗透，具有重要促进的作用：①除了降低膜电位、增强表皮细胞膜的通透性外，还引发人体皮肤类脂层的有序排列发生改变，使大量水分子进入类脂层，形成水溶性通道，有利于药物分子的渗透。②超声空化产生的辐射压力对药物分子进入人体提供了动力，增强了药物分子的扩散能力［9－10］。Mitragotri等［9］通过实验分析了致热作用、机械影响、对流运输及空化效应四种机制对药物经皮吸收的影响，结果表明空化效应表现最为重要，特别是在低频（20kHz）超声波导入中，空化效应更为明显。
此外，还有研究［7］表明超声能通过激化酶来参与细胞的生理生化过程，通过乳化作用使植物中的脂肪、油类与水之间的界面膜屏障破坏，降低界面张力，呈乳浊液，使乳化后的成分更易透过皮肤。
二、中药透皮吸收的影响因素
1．超声频率：在高频范围，其促渗效果主要是被动扩散和皮肤脂粒的物理紊乱相耦合的结果［11］。楼炜等［2］以非成瘾性镇痛药氢溴酸高乌甲素为模型药物，制备其水凝胶剂，考察了不同频率的超声波对其经皮渗透的促进作用，并在此基础上，进一步从微观角度考察了超声波对皮肤角质层微细结构的影响，证明中高频的超声波导入同样可能对皮肤角质层产生空化效应，使角质层出现较多的间隙；超声频率越高，空化效应越大，促进药物经皮吸收越明显。如在高频超声波导入中，采用频率为16MHz、10MHz较2MHz更易促进水杨酸的经皮吸收；也可以在低频范围，其促渗主要是超声的空化作用。超声的频率越低，空透组织越深，药物透入也越多，所以，近年来以研究低频范围内的超声促渗为主。研究［12］表明，60kHz左右是更好地选择，既能在合理的能量密度下获得皮肤电导率的实质性提高，又能使传输区域获得好地散布。Mitragotri等［13］用低频超声在离体人体皮肤和裸鼠皮肤上分别试验雌二醇、水杨酸盐、皮质激素、蔗糖、醛固酮、水及丁烷的透皮效果，发现低频超声20kHz与1 3MHz比较可增加药物透皮速度100倍左右，不会导致皮肤损伤。Terahara等［14］研究了低频超声的超声系数（包括超声强度、频率、超声波及皮肤的距离）对药物透皮吸收的影响，发现超声波距离皮肤越近，促透效果越好，超声频率增加，药物渗透相应增加，增加到一定水平后渗透率反而下降。
2．超声强度：在每个超声频率下都存在1个强度阈值，如果一定频率下的超声强度低于相应的强度阈值，则观察不到明显的增透效应，一旦超声强度超过强度阈值，超声的增透效应就会随超声强度的增大而增大，直到超声强度达到另一个阈值———耦合强度。当超声强度超过耦合强度时，由于声耦合现象（超声源附近的空化作用产生大量的气穴，使传输到皮肤的超声能量减少）导致超声的增透效应不会随超声强度的进一步提高而增大［15］。Farrell等［16］在猪的全厚皮上研究不同参数下低频超声波的强度和皮肤暴露时间对经皮药物渗透的影响，结果显示渗透率与超声强度成线性关系。杨中林等［17］在超声促透对丹参中药膜中丹参素透过量的影响研究中，在透过接收液中成功地捕捉到所控制的指标成分丹参素，并采用方法定量分析，结果显示不同的超声强度均对丹参素的透过量产生影响，100A的超声条件下，丹参素透过量最高。
3．超声导入时间：超声导入时间亦与药物经皮吸收有一定的比例关系。一般来说，在一定的时间范围内，随着超声导入时间的延长，药物经皮吸收量也会相应增加。李新平等［18］在超声波导入对药物经皮吸收影响的研究中发现：选择超声频率为800kHz，强度不变，导入时间分别5min和10min时，透皮吸收参数后者较前者大3倍左右。
4．药物本身的理化性质：药物的理化性质与药物透皮吸收行为的相关性已有报道［19］。药物的相对分子量、溶点和油/水分配系数都是影响药物透皮吸收的重要因素，其中油/水分配系数影响最大。许景峰［20］对17种生物碱类药物用Ficks扩散装置，测定药物在小鼠皮的累积渗透量、透皮速率及渗透系数。结果显示：油/水分配系数较小时，渗透系数因油/水分配增大而增大，当渗透系数达到一定数值后，又随油/水分配系数增大而减小，所以在判定生物碱类药物能否做成透皮吸收制剂时，应首先考虑该药物的油/水分配情况和分子量的大小。
5．剂型因素：研究中的经皮制剂有膏药、搽剂、涂膜剂、巴
布剂、骨架型贴片、膜控型贴片等。赵文英等［21］将芦荟制成涂膜剂，并对其进行半透膜模拟皮肤体外渗透实验，结果芦荟涂膜剂4h即达到稳态释药，提供稳定的血药浓度，说明涂膜剂具有吸收快的特点。鲍玉琳［22］研究了积雪草总苷巴布膏剂中积雪草总苷的体外经皮吸收情况，用改良Frans透皮吸收池进行体外透皮试验，通过UV法测定积雪草总苷含量，认为巴布剂有很好地促渗透作用。何宇新等［23］以当归总酞内酯为主要药物，以Eudragit E100为骨架材料，癸二酸二丁酯为增塑剂，琥珀酸为交联剂，制备了头宁骨架型缓释贴片，为促进药物透皮吸收又提供了一种新途径。
三、结语及展望
中药经皮给药指采用适宜的方法和基质将中药制成专外用的剂型施用于皮肤（患处或相应经穴），通过皮肤吸收进入体循环或作用于皮肤局部产生药效，即通过经穴效应发挥药效，起相应治疗目的的给药方法。超声电导是一种采用超声波促进药物透皮吸收的物理方法，综合了电致孔、超声空化和离子导入三种技术，已有数十年的研究历史。超声导入的研究在近年取得了长足的发展，从开始仅限于局部药物吸收的研究，发展到促进向药物的系统转运。而近十年来，超声波被广泛用于增加药物以及大分子的经皮吸收。超声波导入促进抗生素、蛋白质药物、甾体类药物、烟酸酯类药物及布洛芬、吲哚美辛等药物透皮吸收都已有报道［24］。超声电导经皮给药可以显著地提高药物经皮吸收和药物局部浓度，是传统经皮给药（如注射）的一种极有潜力的替代方式，特别是在局部皮肤疾病和肌肉骨骼系统疾病，在皮肤、整形、康复等领域具有广阔的应用前景。
然而，目前在超声电导促进中药经皮给药方面研究相对较少，超声促渗技术还有很多局限性，在以后的研究中，需要系统的研究皮肤对超声波的耐受性和经皮渗透性，以及超声促渗技术与化学促进剂、离子导入、电穿孔技术的协同作用［25］，优化超声参数，改善中药经皮给药剂型，为临床应用提供科学、合理的依据。
参考文献
［1］梁春杰，陈鸿莲，王薇，等．电超导透皮给药治疗急性发作期哮喘临床研究．现代中西医结合杂志，2004，13（18）：2408－2409．［2］楼炜，李新平，王刚．超声波导入的促渗作用及其对皮肤微观结构的影响．中国现代应用药学杂志，2009，26（6）：510－513．
［3］刘清，么焕新，刘华，等．超声电导透皮给药与静脉给药后脑脊液及组织药物浓度相似．基础医学与临床，2006，26（11）：1264－
1265．
［4］Mitragotri S，Blanksehtein D，Langer R．Ultrasound－mediated transdermal Protein delivery．Science，1995，269（5225）：850－853．［5］Mitragotri．Synerglstieeffee to fenhaneers fortransdermal drug delivery．Phan Res，2000，17：1354－1359．［6］刘全宏，代乐，齐浩．超声空化机理及其在抗癌领域应用的研究进展．临床超声医学杂志，2006，8（4）：235－238．
［7］张笑意，张仲源．超声波促进植物药透皮吸收机理．中医外治杂志，2002，11（2）：5．
［8］Frenkel V，Kimmel E，Iger Y，et al．Ultrasound－induced inter–cellular space widening in fish epidermis．Ultrasound Med Biol，2000，26（3）：473．
［9］Mitragotri S，Edwards D，Blankschtein D，et al．A mechanistic study of ultrasonicall yenhanced transdermal drug delivery．Pharm Sci，1995，84（6）：879．
［10］Jadoul A，Bouwstra J，Preat V．Effects of iontophoresis andelectroporation on the stratum corneum review of the
biophysicalstudies．Adv Drug Del Rev，1999，35（1）：89－105．［11］Pliquett U．Mechanistic studies of molecular transdermaltransport due to skin electroporation．Adv Drug Del Rev，1999，35（1）：41－60．［12］Tezel A，Sens A，Tuchscherer J，et al．Frequency dependence ofsonophoresis．Pharm Res，2001，18（12）：1694－1700．
［13］Mitragotri S，Blankschtein D，Langer R．Transdermal drug delivery using low－frequency sonophoresis．Pharm Res，1996，13（3）：411．［14］Terahara T，Mitragotri S，Kost J，et al．Dependence of low－frequency sonophoresis on ultrasound parameters：distanceof the horn and
intensity．Int J Pharm，2002，235（12）：35．
［15］于海霞．低频超声增透效应．医疗卫生装备，2006，27（9）：24－26．［16］Farrell J，Tang H，Terahara T．Determination of threshold energy dose for ultrasound induced transdermal drugtransport．J Controlled
Release，2000，63（12）：41．
［17］杨中林，韦英杰，张继全．超声促透对丹参膜中丹参素透过量的影响．中国中医基础医学杂志，2000，6（11）：53－55．
［18］李新平，昝日增．超声波导入对药物经皮吸收的促进作用．中国医院药学杂志，1999，19（3）：175－177．
［19］刘强，万新祥，黄小平．药物的油水分配系数及透皮吸收速率常数的相关性研究．第一军医大学分校学报，2000，23（1）：5－6．［20］许景峰．17种生物碱类药物体外经皮渗透行为的实验研究．解放军药学学报，2001，17（2）：66－68．
［21］赵文英，金青，朱庆书．芦荟涂膜剂的体外透皮实验研究．青岛科技大学学报，2006，27（3）：200－201．
［22］鲍玉琳．积雪草总苷巴布膏剂透皮吸收试验．中国医药导报，2007，4（15）：19－20．
［23］何宇新，谢秀琼，李玲．头宁骨架型缓释贴片的处方筛选．中成药，2007，29（9）：1310－1312．
［24］赖芸．促进药物透皮吸收方法的研究进展．赣南医学院学报，2008，28（6）：957－958．
［25］Barry BW．Novel mechanisms and devices to enable successfultransdermal drug delivery．Eur J Pharm Sci，2001，14（2）：
101．
（收稿日期：2011－02－18）
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网药剂学“透皮给药系统”真题及相关知识点总结 推荐阅读：2013事业单位招聘| 卫生事业单位考试题库【单选题】下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是( )。 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物脂溶性越大，越有利于透皮吸收 C.能使药物直接进入血流，避免首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 【答案】C。 解析：皮肤表面的角质层是影响透皮给药系统药物吸收最大的屏障，角质层下是活性表皮，二者共同构成表皮层。药物分子量过大，难以透过角质层，不利于吸收，故A选项错误;药物脂溶性大，易于透过角质层，但难以进入角质层下由水性组织构成的活性表皮，故B 选项错误;药物经皮给药能避免口服给药可能发生的首过消除，药物直接进入血液，C选项正确;药物经皮肤进入血液的速度和剂量都十分有限，剂量大的药物不适合制成经皮给药制剂，故D选项错误。 小结： 经皮给药制剂，也称透皮给药系统，中公教育专家安雅晶认为，常考点有以下两方面。 1.经皮给药制剂的特点： (1)优点 ①避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活; ②维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用; ③延长有效作用时间，减少用药次数。 (2)局限 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障。水溶性药物的皮肤透过率非常低，不宜制成经皮给药制剂。一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成经皮给药制剂。 2.影响药物经皮吸收的因素：
考试交流群：331227626中公教育事业单位考试网(1)生理因素 包括：皮肤的水合作用，角质层的厚度，皮肤条件，皮肤的结合作用与代谢作用等。 (2)剂型因素与药物的性质 包括：药物剂量和药物的浓度，分子大小及脂溶性，pH与pKa，制剂中药物的浓度等。
促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。德平等实验证明，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制 与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。 肉桂有人从肉桂中提取一种物质，加入另一种芳香提取物按2：1比例混合制成C2－的中药促渗剂。用扑热息痛做透皮试验，证实C2－有良好的促渗作用，其起效时间比氮草酮快，用后3小时即有明显差别，氮草酮则有10小时滞后期。 甘草从甘草中分离出的甘草皂苷、甘草甜素、甘草次酸钠、甘草次酸二钾和琥珀酸甘草次酸二钠，均有促进药物粘膜吸收的作用，其中以皂苷为最强，用量1%以下。用甘草次酸二钠配
山东医药2007年第47卷第11期 ?基础研究? 几种透皮吸收促进剂的作用机理探讨 宇克莉1, 2, 孙建华1 (1天津师范大学化学与生命科学学院, 天津300074; 2天津大学化工学院 [摘要]将35只昆明种小鼠随机分为空白对照组、薄荷醇组、冰片组、氮酮组、冰片+薄荷醇组、冰片+氮酮组、混合组各5只, 均于实验前1h 行腹部脱毛处理:脱毛处皮肤分别滴加含不同透皮吸收促进剂的柴胡解热方水提液0. 5ml , 其中薄荷醇组含2%薄荷醇, 冰片组含2%冰片, 氮酮组含2%月桂氮卓酮(下称氮酮 , 冰片+薄荷醇组含2%冰片+2%薄荷醇, 冰片+氮酮组含2%冰片+2%氮酮, 混合组含2%冰片+2%薄荷醇+2%氮酮。8h 后用扫描电子显微镜观察小鼠皮肤超微结构变化。结果除对照组外, 其余6组均出现皮肤超微结构改变, 表现为角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽, 其中氮酮组和混合组最为明显。认为薄荷醇、冰片、氮酮联用对药物的透皮吸收有协同作用。 [关键词]薄荷醇; 冰片; 氮酮; 透皮吸收; 柴胡解热方水提液; 超微结构 [中图分类号]R 283[文献标识码] B [文章编号]1002-266X (2007 11-0030-02 目前关于透皮吸收促进剂促进药物透皮吸收的微观机制报道较少。2006年1～6月, 我们对几种不同透皮吸收促进剂对柴胡解热方水提液体外透皮吸收的作用机理进行了实验研究。现报告如下。1材料与方法 1. 1材料1药品:柴胡解热方水提液(以柴胡∶甘草=2∶1按中药输液制剂的提取制作方法制成浓度2g/m l 溶液, 以输液瓶灭菌保存备用, 每瓶20 o试剂:薄荷醇, 冰片, 月桂氮卓酮(下称氮酮 , ml 。
经皮给药系统 练习题： 一、名词解释 1．离子导入技术 2．压敏胶 二、选择题 （一）单项选择题 1．下列因素中，不影响药物经皮吸收的是 A.皮肤因素 B.经皮吸收促进剂的浓度 C.背衬层的厚度 D.基质的pH E.药物相对分子质量 2．药物透皮吸收是指 A.药物通过表皮到达深层组织 B.药物主要作用于毛囊和皮脂腺 C.药物在皮肤用药部位发挥作用 D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程 E.药物通过破损的皮肤，进入体内的过程 3．下列有关药物经皮吸收的叙述中，错误的为 A.皮肤破损时，药物的吸收增加 B.当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C.水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D.非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E.同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 4．透皮吸收制剂中加入“Azone”的目的是 A.增加贴剂的柔韧性 B.使皮肤保持润湿 C.促进药物经皮吸收 D.增加药物的稳定性 E.使药物分散均匀 5．下列关于透皮给药系统的叙述中，正确的是 A.药物分子量大，有利于透皮吸收 B.药物熔点高，有利于透皮吸收 C.透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D.剂量大的药物适合透皮给药 E.透皮吸收制剂需要频繁给药 6．以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A.崩解剂 B.背衬层 C.粘胶剂层（压敏胶） D.防粘层 E.渗透促进剂 7．药剂中TDS或TDDS的含义为 A.药物靶向系统 B.透皮给药系统 C.多单元给药系统 D.主动靶向给药系统 E.智能给药系统 8．适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A.在水中及油中的溶解度接近的药物 B.离子型药物 C.熔点高的药物 D.每日剂量大于10mg的药物 E.相对分子质量大于600的药物 9．下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是 A.乙醇 B.山梨酸 C.表面活性剂 D.二甲基亚砜(DMSO) E.月桂氮酮 10．下列各项叙述中，错误的是 218
112 第15卷 第5期 2013 年 5 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 15 No. 5 May，2013 节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另 一方面若持续释放或产生过多则产生剧烈的免疫反应，呈现其毒性作用。同时，TNF-α是对其他炎性细胞因子具有强大的诱导分泌能力，如：IL-1、IL-6、IL-8以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。在炎症过程中，TNF-α其分泌峰值早于IFN-γ，TNF-α通过刺激成纤维细胞分泌细胞间黏附分子如ICAM 等来促进炎症。在中国人群中，TNF-α细胞因子基因型是以低分泌型占优势，其低分泌基因型的分 布频率分别为90.1%[2] 。庞学丰等[3]在“中药对类风湿关节炎肿瘤细胞坏死因子TNF-α的影响”一文中，引用了数十位中医研究者的研究表明中药免疫调节在组织学上减轻慢性炎症，血清检测明显降低TNF-α水平。因此降低TNF-α在血清中的表达，可以抑制炎症反应，这对于慢性盆腔炎的治疗是至关重要的机制之一已经成为一种共识。 TNF-α在慢性炎症的患者中会有所表达，它的阳性表达与疾病的发生、发展以及病情的严重程度 成正比[4] 。妇炎宁汤在对TNF-α的阳性表达方面可以起到明显的降低作用，尤其是在阳虚型盆腔炎中、高剂量组，其治疗效果与模型组比有明显差别，可是在妇炎宁汤高中低剂量组分别与单纯盆腔炎模型组相比没有体现出差异，这是一个值得探讨的 问题。实际上妇炎宁汤是在清热利湿、活血化瘀药 物的基础上加上黄芪、白术、巴戟天等补益阳气的药物，在治疗慢性盆腔炎的过程中即使只有其他药物的疗效，理论上讲也不应该出现没有疗效的情况。但是由于阳虚型慢性盆腔炎这个病证结合模型报道不多，因此没有过早下结论，需日后重复实验已确定是否有实验误差的可能。 综上所述，由于慢性盆腔炎病程长，病情反复发作，易损伤患者脾肾阳气，而既往的治则多侧重于清热利湿。中医认为“正气存内，邪不可干”，只有正气充足，才能够鼓邪外出，因此在治疗过程中要注意脾肾阳气的固护，但本实验没有证实单纯盆腔炎模型妇炎宁汤具有较好的治疗效果，还需要进一步实验以确定最终结论。◆ 参考文献 [ 1 ] Chang J H，Ryang YS，Morio T，et al.Trichomonas vaginalis inhibits Proinflammatory cytokine Production in macrophages by suppressing NF-KB activative[ J ] .Mol Cells，2004，18 ( 2 )： 177-185.[ 2 ] 田野，马威然，张玉海.细胞因子基因型多态性对肾移植效果 的影响[ J ] .中华医学杂志，2001，81 ( 12 )：719-721.[ 3 ] 庞学丰，任志宏，张红，等. 中药对类风湿关节炎肿瘤坏死因 子-α的影响[ J ] .中医正骨，2008，20 ( 8 )：67-69.[ 4 ] 陈莹，田璐，王昕，等.妇炎宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠的 IL-2 IL-6影响[ J ] .中华中医药学刊，2008 ( 8 )：1705-1706. 中药透皮吸收促进剂研究 单玲玲1，靳光乾2，王平2，刘善新2 （1.山东中医药大学，山东 济南 250335；2.山东省中医药研究院，山东 济南 250014） 摘 要：目的：介绍中药透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的应用。方法：查阅近年来的相关文献，对中药促 透剂的促透机制、促透特点以及在经皮给药中的应用进行综述。结果：多种中药在经皮给药制剂中均具有较好的促透作用。结论：中药促透剂具有起效快、效果好、副作用小、价格低廉等独特的优势，在经皮给药领域具有广阔的发展前景。 关键词：经皮给药；中药；促透剂 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2013) 05- 0112- 03 收稿日期：2012-11-19 基金项目：山东省科技发展计划项目（2010GSF10278）；济南市青年科技明星计划项目[济科合字（2011）第01-0117]；山东省中医药科技 发展计划项目（2009-128、2011-167）；山东自主创新成果转化重大专项项目（2012 ZHZX1C0405）作者简介：单玲玲（1986-），女，山东龙口人，2010级硕士研究生，研究方向：中药新制剂、新剂型的研究。 Research of Traditional Chinese Medicine Transdermal Enhancers SHAN Lingling 1，JIN Guangqian 2，WANG Ping 2，LIU Shanxin 2 （1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250335，Shandong，China ； 2.Shandong Academy of Chinese Medicine，Ji'nan 250014，Shandong，China） Abstract ： Objective ：To introduce Chinese medicine transdermal absorption enhancers in transdermal drug delivery system. Method ： The relevant literature in recent years was consulted，penetration enhancers mechanism，features and applications were reviewed. Result ： A variety of traditional Chinese medicine has a good role in promoting transparent transdermal preparation. Conclusion ： Herbal penetration enhancers have a rapid onset，with few side effects，and is inexpensive，and has broad prospects for development in the field of transdermal drug delivery. Key words ：transdermal drug delivery ；traditional Chinese medicine ；penetration enhancers DOI ：10.13194/j.jlunivtcm.2013.05.114.shanll.086
中药在透皮吸收方面的最新研究概述 摘要介绍了中药在透皮吸收方面的运用，提供了利用中药进行透皮吸收研究的各种方法及研究思路，阐述了促进药物吸收的各种促进剂的使用和作用机制，为进一步开发运用中药在透皮吸收方面的更深层次的研究拓宽思路和提供参考。关键词中药；透皮吸收；促进剂；研究方法； 中药透皮吸收是指在中医理论的指导下，结合现代透皮给药技术和方法，将中药单方或复方经过适当的现代化提取、分离和纯化等加工工艺，把所得到的有效部位或有效成分或提取物等与适宜的辅料或基质混合，制备成透皮给药制剂，以皮肤敷贴方式给药，使中药由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的目的。中药的透皮给药制剂是传统中药学的重要组成部分，近二十年来随着透皮给药的基础理论和实践的飞速发展，中药透皮给药制剂的研究也取得了很大的进步，治疗范围不断扩大。一、中药透皮吸收基本概述 1、中药透皮吸收的基本概念及分类 中药透皮吸收是指透过皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。它具有超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏, 提供可预定的和较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 给药方便等优点。祖国医学自古以来就重视“内病外治”的应用, 并在内科、儿科、外科、妇科等疾病中积累了一些疗效卓著的外治方法和方药。如用白芥子、甘遂等研末作穴位贴敷哮喘。中药透皮吸收与中医穴位给药有异曲同工之妙, 都是利用皮肤作为药物输入体循环的门户, 发挥药物治疗作用。我国对穴位给药的研究具有悠久的历史, 无论是理论上, 还是制备工艺上, 在古医籍中均有详细论述, 这就给现代中药透皮制剂研究与开发奠定了扎实的理论基础。透皮吸收与中药的性能、气味、归经密切相关, 多用辛辣芳香、气味浓烈的窜透性药物和活血化淤的药物, 所谓“假猛药、生药、香药率群药, 开结行滞, 直达病所”是中医透皮内病外治的理论依据[2 ]。 2、中药透皮吸收的产生与萌芽 “透皮给药”是一种古老的给药方式,大约在200万年前的原始社会里,人们在生存觅食过程中,当坠落跌打或被虫蚁禽兽咬伤后,用树叶、草茎之类涂敷伤口,逐渐发现有些植物外敷能减轻疼痛和止血,甚至可以加快创伤的愈合,这就是中药外治的起源。资料记载,最早见于周秦时期的《五十二病方》、《黄帝内经·素问》,在宋代成书的《太平惠民和剂局方》中已有可用于局部治疗或透皮吸收的膏药。可以说清代是应用外治方法较为成熟的阶段,《急救广生集》、《理瀹骈文》等中药外治专著的问世,标志着中药外治完整理论体系的建立,《理瀹骈文》总结了我国清末以前的外治法,提出了贴、涂、熨、洗、点等百余种外治法,方剂达1500 余首,广泛应用于内外妇科等各种疾患。并且提出“外治之理即内治之理,外治之药即内治之药,所异者,法耳”的外治理论。[3 ] 3、中药透皮吸收的理论基础 与传统的经络穴位理论相结，中药和经络理论都是中医的精髓, 人体的经络已得到现代科学的证实, 经络穴位较周围皮肤有阻抗低、电容大、电位高的电学性质, 有特异的声学、热学变化。经穴对药物具有外敏性和放大效应, 起到单相或双相调节作用。按中医经络学理论, 脐联系于全身经脉, 通过各经气之循环, 交通于五脏六腑、四肢百骸、五官九窍、皮肉筋膜,无处不到，药物可通过脐部的吸收,直达病灶而发挥治疗作用, 故脐法有温通元阳、苏厥固脱、健脾助运、消积等作用。现代医学证明脐部给药更易于吸收和提高生物利用度。研究表明, 药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1～ 6 倍。根据脐部用药的上述特点, 开发中药TTS 制剂贴于脐部或能达到更好的疗效。如果完善的中药透皮给药系统与经络理论结合起来, 将会给中药透皮吸收的应用开发带来新的飞跃。[4 ] 二、中药透皮吸收的发展现状 1、中药透皮吸收在促进方法方面的研究
促进透皮吸收的中药 促进透皮吸收的中药 -------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源 现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述： 乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。 醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。 薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。易溶于水、醇、醚等溶剂中。众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用。现报道的有双氯灭痛、氯霉素、吲哚美辛、氟脲嘧啶、曲安西龙、达克罗宁等。张德平等实验证明，薄荷脑具有显着促进扑热息痛透皮吸收作用，并在扫描镜下观察到，用薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱褶增多，多质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干的毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。这也可能是薄荷类促进药物透皮的机理。薄荷类药物与其它促渗剂共同使用配成复合型促渗剂，其作用明显加速加强。
透皮给药系统 开放分类：医学医学名词自然科学 编辑词条分享 透皮吸收实验仪器 透皮给药系统或经皮吸收制剂（transdermal thrapeutic systems，transdermal drug delivery systems，简称TTS，TDDS）：是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率（或接近恒定速率）通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在：药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等。透皮给药是新发展起来的新型给药系统，鉴于其更人性化的给药治疗特点以及透皮技术的不断发展，会具有 自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS—东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。 中国医药学家对经皮给药早有认识，在中国的医学典籍中收集了大量的用于局部和治疗内科疾病的膏药处方。近几年来各种形式的中药外用治疗呼吸系统、心血管系统、胃肠道等内科疾病取得了一定成绩。目前中国正以现代科学技术方法进行研究使之提高，同时对TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定等药物的TTS制剂已获准生产，并对多种药物如：激素类（睾酮、18一左炔诺酮）、止痛药（度冷丁、酮洛酸）、戒烟（毒）药（尼古丁）、呼吸系统（茶碱）、心血管系统（硝苯地平、噻吗洛尔）等药物的TTS进行了研究。
皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障。 表皮特别是角质层是主要的屏障层，一旦它的保护功能丧失，大量的水溶性，非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进药物的透皮吸收主要是减少这一屏障层的阻碍。如果通过毛孔、毛囊皮脂腺，汗管等皮肤附属器进入体内，只占总量的0.1%。这种途径更适用于一些离子和大的极性分子。皮肤附属器等于提供了一个药物透过时的分流旁路，在药物达到稳态流量之前的短时间内这条途径很重要，另外，有研究发现聚合物和胶体粒子对皮肤毛囊，汗管等具有特殊的靶向性。角质层是一种紧密的结构，类似于“砖与水泥混合镶嵌”的构造，组成了一座“墙”。亲水性角蛋白的角膜细胞组成了“砖”，被包埋在由神经酸胺的多层脂质层、脂肪酸、胆固醇、胆固醇酯组成的“水泥”结构中。 大多数分子需经由细胞和细胞间的微小间隙进入体内。因此促进药物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿过这些间隙或打乱这种致密的结构，通过皮肤表层进入深层及体循环。 透皮给药系统 皮肤生理特征 （1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。
智能透皮实验仪 一、产品介绍 经皮给药系统近年来发展十分迅速，品种、数量与日俱增，引起药剂学家的重视，也得到了医生和广大患者的欢迎。在体外测定药物的透皮性质，对经皮给药系统的设计和释放特征的预测具有使用价值。卫生部制定的皮肤类新药审批办法中规定必须进行透皮吸收实验。为了更高质量地进行研究工作，使用者急需一种精度高、可靠性好的仪器。而以往的仪器在温度控制精度、搅拌速度，尤其是仪器渗水这一让使用者头疼的问题，已被我们从根本上解决。我们对经典的Franz扩散池进行了改进，采用微电脑控制技术，开发出智能透皮扩散实验仪，以其独特的一体化造型，从根本上解决了以往同类产品的不足之处，填补国内空白。经中国药科大学等研究单位使用，证明其性能良好、可靠性高、使用方便、价廉物美，投放市场后，深受欢迎。 智能透皮实验仪又称药物透皮扩散实验仪，智能药物透皮吸收实验仪。通过将皮肤夹在供给体和接受体之间，恒温循环水保持扩散池的恒温工作状态，恒速磁力搅拌确保等渗溶液的均匀分布，然后使用Franz 扩散池进行透皮吸收试验。能够较为客观地反映透皮制剂的药物释放过程。已经广泛得应用在医院药厂等众多场所。 二、智能透皮仪的产品概述: RYJ-6A智能透皮扩散试验仪在总结吸取多年来生产透皮仪成功经验的基础上, 研制开发出一种新型实用的药物透皮仪在温控系统方面，采用独特的热传导方式，确保试验容器在长时间恒温工作环境中，达到≤±0.1的精度。 透皮试验仪RYJ-6A该机采用单片机软件控制,PID控温，数显转速可调,具有测量精度高，操作简单的特点，是生命科学等领域最理想的三、仪器。 智能透皮扩散仪广泛应用于医疗卫生、生命科学、生物制药、食品化工等领域, 透皮实验仪可以对:药品、化妆品、化学品等产品在研发阶段对生命体样品进行相关的检测和研究。 四、温度的设定 按智能透皮仪的设定键温度显示窗出现S0，设定窗数字闪动，按旋转键，可设定出所需要的温度加或减，再按设定键确定（如不按设定键确定，本定操作无效，仍执行上次设定）。 五、计时
经皮给药系统研究新技术 徐兵斌2010515010 1摘要经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, 简称TDDs）是药剂学中的一个新型领域，它在新技术、新剂型、新工艺中处于前沿的位置。现代药物经皮传递的概念、内涵、技术和应用范围已经远远地突破了传统的内容。“经皮传递”技术的进步反映了“经皮肤局部”将药物输入体内的最新成就，它可以应用于治疗全身性疾病和皮肤局部疾病，有比其他剂型更加安全、有效、稳定和患者依从性好的特优点。现对经皮给药系统促进透皮吸收的方法予以综述。 2关键词透皮吸收方法经皮给药系统新型促渗技术 3前言经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径。经皮给药行为主要包括药物释放、穿透和吸收，并直接受药物的理化性质、透皮给药系统和皮肤的影响。当前TDDS主要用于各种长期性和慢性疾病，包括心血管疾病、精神病、过敏性疾病、长期性胃肠疾病等，随着多学科理论和技术的发展，以及生产工艺材料设备的配合，TDDs将会更好地满足治疗的需求。随着经皮给药系统的不断发展，使对促渗机制的研究向分子水平迈进；实验方法更多更精密；药物代谢动力学方面的研究也在不断深入；促渗剂及促渗方法的研究开发更广更深，这就使得更多更好的经皮给药制剂被开发出来。4主体 4.1经皮给药系统严重挑战①.早期的透皮吸收的贴剂主要是“易于传递和吸收”的药物，分子量大多在400道尔顿以下，在高新技术发展的初级阶段起到开拓作用，如今，“难于传递和吸收”的药物（如难溶型药、多肽类生物药等）正是透皮吸收技术面临的严重挑战，其中最大的挑战之一就是打开亲水性药物的经皮传递通道。 ②.大量研究和开发压敏胶整体型的贴剂。它不仅限于全身作用的透皮系统，而且已经显示了对表皮及其下的病灶靶向治疗的优越性。从中药透皮贴剂的工艺和技术特点来看，开发整体贴剂是剂型改革的最优选择。 ③.开发新的物理的方法和技术，以提高药物经皮吸收生物利用度，如离子导入、大流量输入药物的电子促进药物传递和直接跨越角质的微造微针给药等。使一些过去认为经皮给药难以实行的多肽类、蛋白质类和一些基因或疫苗的传递成为可能，为经皮传递技术展现了美好前景。 ④.联合使用新的技术、新的装置或化学促进剂，使其发挥提高经皮给药效率的良好作用。
第十八章透皮给药制剂 一、问答题 1、什么是经皮吸收制剂？应用特点？由哪几部分组成？ 2、经皮吸收过程怎样？影响吸收的因素有哪些？常用的透皮吸收促进剂有哪些？ 3、试述膜控释型TDDS的基本结构。 4、经皮吸收制剂的特点是什么，可分为哪几种类型? 5、有哪些因素会影响离子导入的有效性？ 二、单选题 1、下列因素中，不影响药物经皮吸收的是（） A、皮肤因素 B、经皮吸收促进剂的浓度 C、背衬层的厚度 D、基质的pH E、药物相对分子质量 2、下列有关药物经皮吸收的叙述，错误的为 A、皮肤破损时，药物的吸收增加 B、当药物与组织的结合力强时，可能在皮肤内形成药物的储库 C、水溶性药物的穿透能力大于脂溶性药物 D、非解离型药物的穿透能力大于离子型药物 E、同系药物中相对分子质量小的药物的穿透能力大于相对分子质量大的 3、下列关于透皮给药系统的叙述，正确的是 A、药物分子量大，有利于透皮吸收 B、药物熔点高，有利于透皮吸收 C、透皮给药能使药物直接进入血流，避免了首过效应 D、剂量大的药物适合透皮给药 E、透皮吸收制剂需要频繁给药 4、以下各项中，不是透皮给药系统组成的是 A、崩解剂 B、背衬层 C、粘胶剂层（压敏胶） D、防粘层 E、渗透促进剂 5、药剂中TDS或TDDS的含义为 A、药物靶向系统 B、透皮给药系统 C、主动靶向给药系统 D、智能给药系统 6、适于制备成经皮吸收制剂的药物是 A、在水中及油中的溶解度接近的药物 B、离子型药物 C、熔点高的药物 D、每日剂量大于10mg的药物 E、相对分子质量大于600的药物 7、下列物质中，不能作为经皮吸收促进剂的是 A、乙醇 B、山梨酸 C、表面活性剂 D、二甲基亚砜 E、月桂氮酮 8、药物透皮吸收是指（）
低频超声透皮给药的作用机制和影响因素 【摘要】低频率超声可以提高药许多药物的透皮传输，其机制有多种解释，但最被普遍认可的是超声的空化作用，多数研究人员认为超声是通过改变皮肤角质层角化细胞的排列结构来促进药物的透皮吸收。低频超声透皮给药在离体和动物活体实验研究上得到广泛的应用，不论是小分子药物的透皮吸收还是大分子药物的透皮吸收都取得了不错的成果。然而临床上应用低频超声介导药物进行治疗的相关报道不多。若低频超声给药的安全性得到证实，低频超声透皮给药必将成为一种安全、快速、可控、有效、经济的新型给药方式。 【关键词】透皮给药；低频超声；作用机制；影响因素低频超声透皮给药，是指利用低频超声波来促进药物的透皮渗透。最早关于超声透皮给药的文献报道要追溯到1954 年，Fellinger 和Sehmidt 用超声介导氢化可的松药膏治疗手指关节的多发性关节炎。1995 年8 月美国麻省理工学院的三位科学家首次在美国《科学》杂志第11 期上报道了利用低频超声波介导成功地将胰岛索透人皮内的试验后，利用低频超声促进透皮给药的研究就成为各国科研人员关注的焦点。 Polat BE等［1］对转运蛋白质，激素，疫苗，脂质体可行性做出了相关报道。Maruani A 等［2］报道了有关低频超声可提高各类固醇透皮运输。Kelly S等［3］报道采用低频超声促进寡核苷酸
的透皮吸收。 1低频超声给药低频超声透皮给药利用低频超声波来促进药 物的透皮 渗透。主要使用频率范围为20kHz?16MHz，其中低频超声 波(20kHz?100kHz)对药物的促渗作用要比高频超声波 (1MHz?16MHz)更加有效。为了防止超声波对皮肤造成损伤，一 般超声波的强度和频率都应保持在相对较低水平，最佳强度为0?4 W?cm-2，最佳频率为0.5?1.5MHz。低频超声透皮给药可将药物分子传递到体内，适用药物的范围较广，不仅仅局限于水溶物质和电离物质，而且药物不会被电解破坏，也不存在极化问题，更无电刺激现象；与传统注射给药相比较不存在感染的危险；与口服制剂给药相比，不存在首过效应，是一种新型的给药方式。 2作用机制低频超声促进药物透皮吸收的作用机制相对复 杂，相关 文献报道主要有空化作用，热效应，辐射压作用和对流作用 4 种解释。 2.1空化作用 这是超声透皮给药的主要机制［4-6］。皮肤在超声波刺激下，角质层的角化细胞能发生空化作用，角化细胞与脂质分子层界面处空化气泡的振动引起皮肤角质层脂质双分子层的振动，引起皮肤角质层脂质双分子层的振动，造成角质层脂质结构排列的无序化；在界面处空化气泡破裂产生的冲击波也有助于角质层脂质排列
透皮给药系统的研究现状 摘要：主要介绍透皮给药系统的概念，影响因素;促进药物吸收的促进剂及促进药物吸收的物理学方法，主要有离子导入法、电致孔法、超声波法、微针法、无针注射法、激光法和红外法、加热法。 关键词：透皮给药系统、透皮吸收促进剂、离子导入法、电致孔法、超声波法、微针透皮给药系统、无针注射法。 透皮给药系统或称经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems , transdermal therapeutic systems, 简称TDDS,TTS) 是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。广义的透皮给药系统可以包括软膏剂、硬膏剂、贴剂、涂剂和气雾剂等。该类制剂为一些长期性疾病、慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。透皮给药制剂与常用普通剂型比较具有以下特点【1】：①可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不良反应; ②避免肝脏的首过效应,提高药物的生物利用度; ③减轻注射用药的痛苦; ④患者可自己用药,出现问题可及时停药,使用方便; ⑤减少 给药次数和剂量。药物渗透进皮肤的途径有毛孔及附属皮脂腺、汗孔、连续的角质层。 自1974年美国上市第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱后，国内外学者对TTS进行了大 量研究,包括影响因素，透皮吸收促进剂，促进药物透皮吸收的新技术等。 1.影响药物透皮吸收的因素 影响药物透皮吸收的因素有很多，主要有皮肤因素，剂型因素和药物的性质等。 皮肤是人体的天然屏障,角质层形成了透皮给药的限速屏障, 大部分体表的角质层有 l5～25层扁平角质细胞,总厚度约为10 gm。虽然有大分子通过被动扩散而透过角质层的报道, 但一般认为经透皮给药的理想药物分子量应< 400Da。另外, 一个可行的透皮给药药物的剂量应< 20 mg/d。因此,皮肤阻碍药物进入体内,大多数药物,即使是剂量低、疗效高的一些药物,透皮速率也难以满足治疗需要,成为研究开发TTS的最大障碍。 药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰【2】等测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率,透过体外透皮实验得出了一系列结论, 用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图,可分为三段:分子量100～250、255～300、300～400,在每一段内总趋势是分子量增大,透皮速率增加;但分子量再继续增大,则透皮速率显著下降。对固体药物而言,药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是 脂溶性组织,而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者,而难进入后者;水溶性大的药物恰恰相反,因此药物的油/水分配系数要适中,才有利于药物的透皮吸收。有人 认为油/水分配系数接近于1最好,有人认为正辛醇/水分配系数约为1000时有最大透皮吸收 速率,这要具体药物具体分析。 2.透皮吸收促进剂 透皮吸收促进剂是指能够促使药物渗透进入皮肤, 并降低药物通过皮肤时所受的阻力, 从而促进药物穿过角质层, 进行表皮扩散的物质。 透皮吸收促进剂应具备的特点是【3】: ①对皮肤和机体无药理作用, 应用后立即起效,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能; ②不引起体内物质通过皮肤的丢失; ③不与药物及其
经皮给药系统-透皮贴剂研究进展 药学2班万国运 2010071202 【摘要】经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery Systems,TDDS)或称经皮吸收制剂(Transdermal Thrapeutic Systems，TTS)是指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。常用的剂型为贴剂或贴片，还包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。贴剂指可粘贴于皮肤的薄片层状制剂，包括皮肤局部传递和透皮传递的贴剂，药物透过皮肤吸收分别进入局部靶组织或全身循环系统产生治疗作用。贴剂一般载药量较小,只适合于活性高,用量少的药物,具有延长作用时间，减少用药次数，用药方便，避免首过效应，减少胃肠道刺激的优点。笔者通过查阅文献从透皮贴剂的研究历史、皮肤的构造、透皮贴剂的常用基质、贴剂种类，以及影响透皮吸收的因素及促进透皮吸收的方法等方面的研究进展做一综述。 【关键词】经皮给药；透皮贴剂；压敏胶；渗透促进剂； 【前言】随着生物医药技术发展和生活水平的提高，人们对健康的关注逐渐加强，对医疗产品有了更高的要求，不但要求有良好的治疗效果，还要求最大限度的降低副作用和减轻治疗过程中病人的不适感。另一方面，现代生物医药技术的发展促进了药物新剂型的出
现，用口服或注射等常见方式给药，已不能充分发挥其治疗疾病的功效。为了满足新的需求，经皮给药这一古老的给药方法以其独特的优势得到了医药工作者的关注，经皮给药可以使药物避免肝脏的首过效应和肠胃灭活，能够维持血液中药物浓度的稳定，提高药物利用率。此外，经皮给药系统体积小巧，操作简单，具有良好的应用前景，因此，国内外对经皮给药的研究越来越广泛和深入。透皮贴剂作为经皮给药制剂的一种，已广泛用于日常生活疾病的治疗，下文就透皮贴剂的相关研究做一简要概述。 1.研究历史 经皮给药制剂的历史渊源[1]很早，在公元前1300年前的甲骨文就有中药经皮给药的记载。东汉张仲景《伤寒论》、晋代葛洪《肘后备急方》、唐代孙思邈《千金要方》、宋代《太平惠民和剂局方》、明代李时珍《本草纲目》中有大量的经皮给药外治法的内容。经皮给药历程在清代达到了鼎盛及理论成熟，对于经皮给药的机理,清代名医徐灵胎用一段论述：“用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其胰理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也”明确地阐述了皮肤吸收的机理。随着医学基础研究。制药技术的进步和新的药用辅料的应用，经皮给药研究不断深入，经皮给药新剂型、促透方法不断进步。
药物透皮吸收的研究进展 摘要：经皮给药, 历史悠久。因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。TDS系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。 关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可 喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。 1透皮吸收机理 1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。李国锋等[3]考察了硝酸异山梨酯( I SDN)单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯( IPM) 合用时, 经完整皮肤和角质层剥离皮肤的透皮能力, 发现I SDN 经角质层剥离皮肤的表观透皮系数是经完整皮肤的1. 68 倍, 且IPM 能分布在活性皮肤层, 可明显增加ISDN 在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率。因此如何克服角质层屏障是TTS 研究的一个重要方向。而且, 不同动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同, 同种动物但不同年龄、不同品种对同一药物的透皮吸收也有差异。用分光光度法比较了小鼠、裸鼠、家兔、大鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透, 发现透皮速率常数为家兔> 大鼠> 人> 裸鼠> 小鼠。唐宏生等[4]以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实验, 证实了药物的透皮速率、透过量与仔猪的品种、日龄等密切相关。 1.2 药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。 1.3 透皮吸收途径从皮肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛囊、完整的角质层和汗管。分子量小的药物，能向吸收的最大屏障角质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量较大的药物则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种“旁路”吸收途径。在药物吸收达到平衡状态前，这种“旁路”吸收占相当重要的地位。当达到平衡后，强极性药物主要是以与组织蛋白水合的水等为介质进行扩散。极性低的药物则通过脂溶性较大的部分扩散[1]。 2透皮吸收药物的研究 2.1 离体透皮实验研究通过模拟各种生物皮肤吸收,结合现代仪器对中药透皮吸收药的有