Chinese Journal of New Drugs 2014，23（9）
［作者简介］郭中平，
女，研究员，研究方向：生物制品质量控制及标准研究。联系电话：（010）67079561，
E-mail ：guozhongping@chp．org．cn 。我国生物制品质量标准体系的探讨
郭中平
（国家药典委员会，北京100061）
［摘要］生物制品多由不耐热的多组分活性成分组成，且结构不易鉴别，工艺过程的变化很容易导致其性状参数发生改变而影响产品的质量，制品的安全性、有效性很大程度上依赖于生产工艺的耐受性和全过程的质量监控。与一般药品标准相比生物制品质量标准具有其相对的特点。本文介绍了我国生物制品质量标准体系的概况和特点。
［关键词］生物制品；质量标准；体系［中图分类号］Ｒ95
［文献标志码］C
［文章编号］1003－3734（2014）09－0994－05
Discussion on the national quality standard system of biological products
GUO Zhong-ping
（Chinese Pharmacopoeia Commission ，Beijing 100061，China ）
［Abstract ］Biological products are a complexity of multiple active ingredients the structure is not easy to i-dentify．Process variation is very easy to cause the product character parameter changes ，which influences the qual-ity monitoring of the products ，product safety and effectiveness．Compared with the standards of general drugs ，the quality standards of biological products have unique characteristics．This review presented the profile and specialty of the national quality standard system of biological products．
［Key words ］biological products ；quality standard ；system 1
我国生物制品起源及质量标准发展概况
生物制品起源于人类与传染病斗争的历程，
生物制品的面世是从牛痘疫苗成功预防天花开始的。早在明朝隆庆年间（1567－1572年），先哲们采用轻型天花患者的痂皮研磨成粉状接种至健康人的鼻腔预防天花有明确的文字记载。1798年英国医生Jenner 创造了实验室内人工制备痘苗，以牛痘接种到人体达到预防天花的目的，成为生物制品疫苗创始的里程碑。
据资料记载［1］
，我国生物制品的起源可追溯至1910年（清宣统二年），因东北肺鼠疫大流行，清廷迫于形势，于1911年在北京成立防疫局。1916年
北洋政府颁布《预防传染病条例》，并于1919年在
北京成立中央防疫处，主要研究和生产与传染病防
控和战争救护相关的生物制品。1935－1946年间，因为战乱，中央防疫处于由北京分别迁址南京、长
沙、昆明，1946年迁回北京天坛，更名为中央防疫实验处（NVSI ），1949年中国人民解放军接管后，成立
天坛防疫处。新中国成立以前，中央防疫处主要生产与当时流行的鼠疫、狂犬、伤寒、天花、霍乱、白喉、坏疽、破伤风等传染病有关的疫苗和抗毒素、血浆制品。新中国成立后，建立了中央卫生部直属的生物制品检定所和七大生物制品研究所。新中国成立至文革期间，我国在预防为主方针下，以计划经济为特点的生物制品市场。文革结束后至今，十一届三中全会以来，国家加快经济建设和改革开放，尤其是近10多年来，我国生物制品产业进入快速发展阶段。
随着生物医药技术的发展和人类健康的需要，
Chinese Journal of New Drugs2014，23（9）
生物制品涉及的领域已经从单一学科扩展至复杂的多学科交叉领域，制品涵盖的范围也更加广泛，从传统的疫苗、血清/血液、体内外免疫诊断试剂到细胞因子、变态反应原、抗原抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂，以及重组蛋白（包括重组疫苗、细胞因子和单克隆抗体），体细胞治疗和基因治疗产品。
我国第一部生物制品国家标准为《生物制品法规》1952年版，之后历经《生物制品制造检定规程》1959年版，《生物制品规程》1979年版，《中国生物制品规程》1990年版、1995年版、2000年版；《中华人民共和国药典》三部2005年版和2010年版。随着生物制品生产工艺技术和检测技术的进步和发展，生物制品国家标准收载品种逐渐增加（见表1），整体内容不断提高和完善［2］。
表1我国历版生物制品国家标准收载内容比较
项目1952年版1959年版1979年版1990年版1995年版2000年版2005年版2010年版总则128710131499
细菌疫苗2615111518201922
病毒疫苗513109172427
抗毒素61015441519
血液制品41511101817
生物技术产品3143136
诊断试剂264574412
其他9
微生态制品51
品种总数2626645950153111134 1952－2000年版为《生物制品规程》，2005年版和2010年版为《中华人民共和国药典》三部
2生物制品质量标准体系
生物制品的基本属性为药品，但具有不同于一般药品的特性，生物制品多由不耐热的多组分活性成分组成且结构不易鉴别，工艺过程中微小的变化可以导致制品性状参数发生明显改变，制品的安全性、有效性很大程度上依赖于生产工艺的耐受性和全过程的质量监控，与一般药品标准相比生物制品质量标准具有其相对的特点。生物制品国家标准于2005年纳入《中华人民共和国药典》三部之前为《中国生物制品规程》，由于其特定的历史发展背景，形成我国生物制品质量标准体系相对独立的现状。
2．1《中华人民共和国药典》生物制品质量标准体系《中华人民共和国药典》生物制品国家质量标准体系由以品种各论为终端的4大部分组成，即凡例，通则，附录，各论，这4个部分构成每个具体品种的完整质量标准要求。
2．1．1凡例凡例是为正确使用中国药典进行质量检定的基本原则，是对中国药典品种正文、附录及质量检定有关的共性问题的统一规定。
凡例包括对药典结构和使用指南的一般说明，以及对生产用原辅材料、GMP管理、生产工艺和质量控制的基本要求，对检定是取样量的准确度和试验精密度的要求，对检定方法选择和法定作用以及限度规定和判定的说明，对检测过程中使用标准品、参考品、对照品的相关要求，对计量的表述及使用要求，对包装、标签、使用说明、贮藏、运输的原则性规定；此外还对药典中使用的缩写和术语进行了解释。2．1．2通则通则是对原辅材料（菌毒种、细胞基质以及起始原料）和生产过程的基本要求。包括对标准物质的相关要求；对生物制品分批、分装和冻干、包装、贮藏和运输管理要求；对生产检定用菌毒种、免疫血清，生产用人血浆、动物细胞基质等起始原材料的质量控制要求。
2．1．3附录（水平标准）附录包括制剂通则、通用检测方法和指导原则，是对检测项目方法的具体规定和要求。制剂通则系按照生物制品剂型分类，针对剂型特点所规定的统一技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序及方法等；指导原则是为执行药典、考察生物制品质量、起草与复核生物制品标准所制定的指导性规定。
2．1．4各论（垂直标准）各论的品种正文是根据生物制品自身理化及生物学特性，按照批准的原材
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料、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的用以检测生物制品是否达到药用要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定，各论不仅包括成品检验项目和限度的规定，还包括对原材料、辅料、生产全过程的质量控制，并且贯穿药品生产质量管理规范（GMP）的相关要求。
2．2与国外药典质量标准体系的比较
药品标准研究是一门多学科交叉的领域，需要全面系统的技术支撑，包括一般原则（框架、体例），生产工艺的通用性要求（制剂通则、生产原辅材料、安全性评估），检测方法一般要求（分析方法验证、数据的统计分析），可以选用的检测分析方法（理化及生物学检测方法、杂质分析），检测方法标准化原则（标准品、对照品，试剂、试液），以及辅助材料（包材及辅料）的质量控制要求。相对中国药典三部而言，欧洲药典/英国药典、美国药典的药典标准体系收载内容覆盖面较广，虽然各自分类不完全一致，但基本内容相似，其中，欧洲药典/英国药典在收载内容和整体分类方面，显得更为全面和细化（见表2）。
表2各国药典质量标准体系的分类及比较
中国药典三部欧洲药典/英国药典美国药典日本药局方凡例General Notices凡例General Notices凡例General Notices凡例General Notices
通则General Text分析方法Methods and Analysis：biologi-
cal test biological assay 总则General Chapters原料药通则GeneralＲules for
Crude Drugs
各论monograph包材Materials and Containers膳食补充剂总论Dietary Sup-
plements Chapters 制剂通则GeneralＲules for Prepa-rations
附录Appendix：
制剂通则Dose Form 试剂Ｒeagent试剂Ｒeagents一般分析方法、试剂及设施Gener-
al Tests，Processes and Apparatus
分析方法Methods and analysis 指导原则Information 总则General Text（动物来源生物原材
料，安全性原则，指南）
参考品目录Ｒeference Tables法定品种各论Official Monographs
总论General monograph膳食补充剂各论Dietary Sup-
plements
红外光谱InfraredＲeference Spectra
制剂通则Dose form国家处方集NF Monographs紫外光谱Ultraviolet-visibleＲefer-
ence Spectra
疫苗Vaccine
免疫血清Immunosera
放射药Ｒadiopharmaceutical preparations
外科缝线Sutures
草药Herbal Drugs
顺势疗法Homoeopathic preparations
辅料Excipients
美国药典各论USP Monographs
指导原则General Information
化药各论monograph名词Glossary附录Appendix：
收载生物制品品种总数
134913055
3生物制品质量标准建立的基本原则
3．1基本要求
建立单个生物制品质量标准应包括全过程质量控制要求。其质量标准的框架包括制品名称，定义及组成，基本要求，制造，检定，保存、运输及有效期，对于疫苗制品还应包括使用说明的相关内容。
生物制品通用名称应符合《中国药品通用名称》中“生物制品通用名称命名细则”的要求。定义及组成中应说明来源、主要制备工艺、组成，预防类制品还应说明用途；基本要求中应对制品生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等做出规定，一般应符合凡例的通用要求，有特殊要求的应明确规定，特别是采用国家标准未收载的原材料和辅料时，应对主要质控项目作出规定。制造和检定部分应分别包括对原液、半成品及成品的要求；保存、运输及有效期中应规定保存、运输的条件和批准的效期。预防类生物制品应载明使用说明的相关要求。3．2通用名命名
生物制品通用名一般按照《中国药品通用名称》中“生物制品通用名称命名细则”的要求，由于
生物制品大多为多组分的生物活性成分，其结构难以鉴别，因此，与结构明确成分单一的化学药相比，生物制品的命名具有相当的难度。
目前各个国家的药物命名机构，如英国批准名称（BAN）、法国命名机构（DCF）、日本采用名（JAN）和美国采用名（DCF）除个别情况外，采用世界卫生组织（WHO）国际非专利药品名称（international non-proprietary names，INN）。INN是基于对药品或活性药学成分的理化特征和药理学类别识别的命名体系，目的在于对药品指定非专属名称，以保证每个药品都拥有一个全球公认的惟一名称。不同于商标名称，INN并不给予所有权，因此属于大众所有，可自由使用。INN用于药品注册、药典、标签、产品信息、广告和其他宣传资料、药物管理和科学文献，是产品名称。目前INN不仅应用于化学药品，同时也应用于生物制剂，以及更难处理的由生物技术衍生的药用产品，包括生物技术衍生产品，如单克隆抗体，重组DNA衍生蛋白质，激素、止血剂和细胞因子。INN 还未被指定给天然人类血液制品和疫苗。
我国化学药通用名命名一直采用WHO的INN 政策。预防类生物制品尚无INN命名规则，一般以疾病、微生物、特定组成成分或材料等命名；已有INN名称的生物制品主要限于治疗性生物制品，其中文药品通用名的命名原则上与其英文名相对应，其中文名应以意译为主，亦可音译或音译、意译合译。由于英文INN通用名中的字母代表药品的组成和生物学活性的特性，而中文翻译的INN通用名大部分是音译，不能直接从字面上显示药品的相关特性，这与中文的语言习惯不相符。此外，由于治疗性生物技术产品不同于小分子化学药，其分子大结构复杂，尤其是那些具有复杂翻译后修饰的生物相似物产品，很难鉴别其结构与原研专利药的一致性，因此其通用名命名极具挑战性，需要各国监管机构在生物仿制药的框架下建立一致的命名原则［3－6］，以避免全球范围内出现不同非专利药具有相同的药品通用名或相同的非专利药具有不同的药品通用名。
3．3生产工艺
生物制品的生产工艺应根据起始原材料的来源，有效成分的理化及生物学特性，以及临床使用的相关要求而确定，并按照药品生产质量管理规范的要求进行验证，涉及的工艺参数和制剂配方一旦确定并经临床前和临床试验证明其安全性和有效性，且获得国家监管部门批准后，应严格按照批准的质量标准中规定的生产工艺和参数进行生产，产品检验合格后才能上市销售。生物制品的安全性、有效性严格依赖于生产工艺的一致性和稳定性，生产工艺变更应按照国家相关要求进行安全性和有效性的评估并获得国家监管部门的批准。
3．4质量控制及检定方法
质量标准中每项检测项目均应规定相应的检测方法，方法必须具有可操作性与重现性，并有明确的结果判定要求。检测方法的选择应根据“专属、准确、灵敏”的原则，既要考虑经济实用，又要反映新技术的应用和发展；尽可能采用效果等同于或优于动物实验的体外生物学方法或成熟的化学和仪器分析方法替代动物实验用于生物制品活性的质量控制。新建立的检测方法按药典附录“药品标准分析方法验证指导原则”进行验证，包括由不同的实验室进行复核以考核方法的重现性，试验结果数据的精确度应与技术要求量值的有效位数一致。试验结果和数据的分析符合“生物检定统计法”的相关要求。
4讨论
国家药品标准不仅是判定药品质量是否符合规定要求的法规，同时也是指导和规范药品研发过程中质量标准建立的技术规范。药典的核心技术体现在附录和通用性技术要求。我国生物制品国家标准是从“生物制品规程”并入“中国药典”体系，从字面上的释义，“规程”是“对某种政策、制度等所做的分章分条的规定”，而“药典”是国家规定的药品标准、规格的法典，前者偏重规定，后者偏重技术标准。
现行《中华人民共和国药典》三部收载的内容，在单品种各论的要求方面具体、明确且具有较好的可执行性，个别项目的要求甚至高于国外药典和相关技术要求，收载品种数居各国药典之首；工艺技术方面（上游和下游），除了在表达体系或细胞、菌毒种的选择和构建差异以外，发酵、纯化工艺技术的主要差异在于过程控制和工艺的优化；进一步完善中国药典在生物制品一般性原则（如原辅材料、产品安全性评估等），加强生物检测方法和技术的标准化以及收载的生物检测方法的全面性和系统性，可大大增强其基础技术支撑的作用，以适应生物医药产业的快速发展需要。
近年来，随着国家对生物制药产业的高度关注和战略性支持，国内生物制药行业正在迅速成熟，生
（下转第1003页）
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54391．html．
编辑：王宇梅/接受日期：
檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴檴
2014－02－28
（上接第997页）
物医药技术研究领域创新的步伐持续加快。进一步强化工业界对生物制品质量控制的相关理念，推动工业界更多的参与生物制品国家标准的相关工作，有利于监管部门与生产企业形成良好的互动，以共同促进我国生物制品国家标准体系的完善和生物医药产业的发展，提高生物制品产品质量，保证公众用药安全。
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编辑：王宇梅/接受日期：2014－02－28