骨肉瘤
AP方案---21天为一周期
骨肉瘤25MG/M2 IV 第1-3天
顺铂100MG/M2 IV（静滴24小时）第2天
MAID方案------21天重复----骨髓抑制严重要加用G-CSF
美司那1500MG/M2 CIV 第1-4天
阿霉素20MG/M2 CIV 第1-3天
异环磷酰胺2500MG/M2 CIV 第1-3天
氮烯咪胺300MG/M2 CIV 第1-3天
HDMAP方案
甲氨喋呤8G/M2 CIV6H 第1天
阿霉素60MG/M2 CIV8H 第9天
顺铂120MG/M2 CIV96H 第7-9天
28天重复一次-----手术后辅助HDMAP方案
甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第21天
阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天
顺铂120MG/M2 IV 第27天
术后如果瘤坏死组织大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，小于90%则下述化疗
阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天
异环磷酰胺2G/M2 IV（1.5H）第21-25天
甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第42天
顺铂120MG/M2 IV 第48天
足叶乙甙120MG/M2 IV 第48天-50天
术后坏死小于90%，上述方案，每9周重复*3
IEM方案---复发及预后不良的骨肉瘤
异环磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天
美思达 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天
足叶乙甙150MG/M2 IV （4小时点滴）第1-3天
甲氨喋呤8G/M2 CIV（24小时持续）第10-14天
醛氢叶酸5-15MG PO MTX给药后6小时开始Q6H
IE方案----对阿霉素/环磷酰胺耐药的肉瘤---28天重复
异环磷酰胺2G/M2 CIV 第1-5天
美思达2G/M2 CIV 第1-5天
足叶乙甙120MG/M2 IV 第1-3天
骨肉瘤化疗方案
以下方案为骨肉瘤的常用化疗方案，但不局限于骨肉瘤的化疗！在临床中根据骨与软组织肿瘤对化疗的敏感性可用于多种恶性肿瘤，如Ewing's sarcoma，PNET，MFH等
A = 阿霉素60mg/m2 (分两天给药)
P = 顺铂100mg/m2 可用卡铂400-600mg/m2
M = 甲氨喋呤200mg/kg或8—12g/m2（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）
I = IFO 2g/m2 (连续五天)
具体方案如下：
阿霉素化疗方案
1、10%葡萄糖500ml iv DRIP
50%葡萄糖60ml iv DRIP
辅酶A 100U iv DRIP
ATP 40mg iv DRIP
2、5%葡萄糖500ml iv DRIP
肌苷200mg iv DRIP
肝泰乐266mg iv DRIP
Vit C 2g iv DRIP
枢复宁8mg 小壶
3、5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP
阿霉素60mg/m2(分两天给药) 小壶
4、5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
顺铂化疗方案
记出入量3天（每天尿量需>2800ml）
第一天：
1、5%葡萄糖1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
地塞米松10mg 小壶
枢复宁8mg 小壶
2、20%甘露醇125ml 静点快滴
3、5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP
顺铂100mg/m2 iv DRIP
4、20%甘露醇125ml 静点快滴
5、灭吐灵10mg im
冬眠灵25mg im
6、5%葡萄糖500ml iv DRIP
肝泰乐200mg iv DRIP
Vit C 2g iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
速尿20mg 小壶
7、10%葡萄糖1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
8、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
第二天：
1、5%葡萄糖1000ml iv DRIP
肝泰乐266mg iv DRIP
Vit C 2g iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
2、10%葡萄糖1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
速尿20mg 小壶
地塞米松5mg 小壶
枢丹8mg 小壶
3、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
4、复方氨基酸250ml iv DRIP
第三天：
1、5%葡萄糖1000ml iv DRIP
肝泰乐266mg iv DRIP
Vit C 2g iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
2、10%葡萄糖1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
速尿20mg 小壶
3、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
4、复方氨基酸250ml iv DRIP
甲氨喋呤化疗方案
第一天：（水化碱化）
1、5%葡萄糖500ml iv DRIP
5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP 15%KCL 10ml iv DRIP
2、5%NAHCO3 200ml iv DRIP
长期医嘱：（从第一天起，共四天）1、小苏打1g tid Po
别嘌呤醇200mg tid Po
2、记出入量，测尿PH、尿比重
3、甲酰四氢叶酸钙9—15mg ×１２Q6h im （从MTX滴完后6—8小时起）
第二天：
1、5%葡萄糖500ml iv DRIP
5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
地塞米松5mg 小壶
枢复宁8mg 小壶
2、5%NAHCO3 200ml iv DRIP
3、5%葡萄糖氯化钠250ml iv DRIP
长春新碱2mg 小壶
生理盐水10ml 小壶
4、5%葡萄糖500ml iv DRIP
甲氨喋呤200mg/kg或8—12g/m2 iv DRIP （避光，4—6小时滴完）
（10岁以下12g/m2，10岁以上8g/m2）
5、5%葡萄糖1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
6、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
7、5%NAHCO3 200ml iv DRIP
第三天：（水化碱化）
1、5%葡萄糖1000ml iv DRIP
Vit B6 100mg iv DRIP
2、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
3、5%NAHCO3 200ml iv DRIP
异环磷酰胺化疗方案
1、5%葡萄糖氯化钠500ml iv DRIP
枢复宁8mg 小壶(给IFO前15分钟)
地塞米松5mg 小壶(给IFO前15分钟)
IFO 2g/m2(连续五天) iv DRIP
2、10%葡萄糖1000ml iv DRIP
3、5%葡萄糖氯化钠1000ml iv DRIP
Vit C 2g iv DRIP
15%KCL 10ml iv DRIP
4、美斯钠400—600mg 小壶（每天第0、4、8小时）
骨肉瘤的化疗历史和现状
骨肉瘤恶性程度高，截肢等破坏性手术后，生存机会从未超过20%的事实［1］，促使了众多的学者寻找有效的抗骨肉瘤药物，试图通过化疗以期改善骨肉瘤患者的预后。1961年Evans［2］报道17例Ⅲ期骨肉瘤(Enneking骨肉瘤分期系统)患者使用丝裂霉素C后，其中4例获得了反应；1963年Sullivan［3］报道左旋苯丙氨酸氮芥对骨肉瘤有一定疗效；随后相继有关于环磷酰胺(Cyclophosphamide,CY)等烷化
剂治疗骨肉瘤的零星报道，但总体情况是烷化剂治疗骨肉瘤的疗效是不稳定和缺乏临床使用价值的。Friedman和Carter［4］复习文献后得出的结论是烷化剂对骨肉瘤的有效率在15%左右。
1972年Cortes等［5］报道阿霉素(Adriamycin,ADM)治疗13例Ⅲ期骨肉瘤，其中4例获得了较好的反应；1972年Jaffe等［6］受Djerassi用大剂量氨甲喋呤和四氢叶酸解救(High-Dose Me-thotrexate with Citrovorum Factor “Rescue”,MTX+CFR)方案治疗进展性白血病和肺癌的启发，使用HDMTX+CFR治疗10例Ⅲ期骨肉瘤病例，其中4例获得了明显反应。随后1974年Rosen等［7］报道使用HDMTX+CFR和ADM的序贯疗法治疗13例Ⅲ期骨肉瘤，7例取得了明显效果。基于HDMTX+CFR和ADM对骨肉瘤的确切疗效和骨肉瘤截肢术后80%以上患者均会出现肺转移的事实，Rosen等［8］和Jaffe等［9］相继将这些药物单独或联合用于骨肉瘤术后常规的辅助治疗，从而明显改善了骨肉瘤患者的预后，谱写了骨肉瘤治疗的新篇章。
2辅助化疗
Rosen等［7］在应用HDMTX+CFR治疗Ⅲ期骨肉瘤实践中发现，用药后转移灶水肿减轻，疼痛缓解，异常升高的碱性磷酸酶(Serum Alkaline Phosphatase,SAP)也下降至正常范围。但是在临床观察中注意到部分病例下降至正常的SAP会在给药后2～3周内反跳，且单纯使
用HDMTX+CFR可出现耐药现象，缺乏进一步取得疗效的证据。根据这一临床现象，Rosen等将HDMTX+CFR和ADM联合应用治疗骨肉瘤，每月2次，分别给予MTX或ADM，先后共治疗15例Ⅲ期骨肉瘤患者，结果将Ⅲ期骨肉瘤的平均生存期从对照组的3个月延长至15个月。又因骨肉瘤的转移和复发多发生在术后9～10个月，总疗程需1年左右，若按此方案计算，ADM的总量会超过900mg/m2，对心脏产生不可逆的损害，因而在MTX和ADM间各插入1次CY，以减少ADM的用量，具体方法是：(1)VCR 1.5mg/m2，MTX 200mg/kg。(2)CY 40～60mg/kg。(3)ADM 45mg/m2。3者交替使用，间隔2周，持续1年，这就是最早的骨肉瘤化疗方案，RosenT4方案［1］。随后相继有若干骨肉瘤辅助化疗方案应用的报道［10］。随着临床研究的深入，发现顺铂(Cisplatinum,CDP)，足叶已甙(Etoposide,VP16)，异环磷酰胺(Ifosfamide,IFO)以及博来霉素(Bleomycin)，环磷酰胺(Cyclophosphamide)和放线菌素-D(Dactiomycin)BCD等。单独应用对骨肉瘤的有效率达到26%～80%，联合应用则更有效［11］。因此一系列的多药联合应用方案相应而生，如Rosen等T7［12］，T10［13］，T12［14］，Jaffe等［15］和Bacci等［11］骨肉瘤化疗方案。其主要依据是将不同作用机制，不同毒性，对骨肉瘤有确切效果的药物按照一定的规律联合应用以提高化疗效果［11］。但是在制定和实施化疗方案时，不仅要注意所选择的药物优劣，更主要的是应理解和重视药物剂量强度(Dose Intensity)这一概念。100%的剂量强度是指患者在接受某一化疗方案时，在规
定时间内准确地获得预定剂量的药物治疗，任何因素造成的剂量减少或给药延迟均会影响最终化疗效果［11］。Bramwell等［16］将98例骨肉瘤随机分为2组，一组接受ADM(25mg/m2连续3d)和CDP(100mg/m2一次给予)，共6个疗程，而另一组接受HDMTX 8d 后再用ADM和CDP，2组的单次ADM和CDP剂量相等，总的化疗时间亦相同，由于第2组使用了HDMTX仅进行了4个疗程化疗，使ADM和CDP剂量强度下降了44.4%，而且给药亦相对延迟，结果发现5年生存率分别是64%和51%，反映了药物剂量强度与化疗效果间的密切关系。Uchida等［17］经过67例骨肉瘤患者5年的随访发现药物剂量强度对骨肉瘤预后的影响比加入新药的影响要大。总之在不减少单位时间内单一药物剂量前提下，不同自限毒性和作用机制的药物联合应用有利于克服肿瘤细胞的异质性，减少耐药的产生，提高化疗效果［11］。
3新辅助化疗
Jaffe等［18］于1977年报道使用每周1次的HDMTX治疗13例骨肉瘤(ⅡB期4例，Ⅲ期9例)，其中1例肱骨上端骨肉瘤术前接受4周的HDMTX治疗之后，ADM动脉内灌注持续6h。并结合局部放疗，发现肿瘤明显缩小，血管造影见新生血管减少，瘤染消失。肿瘤切除后行人工关节移植，术后标本与化疗前活检标本对比肿瘤细胞坏死明显，瘤灶周围有纤维膜形成，重建的肩关节功能接近正常。
Rosen等［12］利用骨肉瘤患者在等待制作特殊假体的间隙，将T4方案由单纯的术后化疗改为术前开始应用，取得了明显效果，使部分患者的肢体得以保留，逐渐形成了新辅助化疗概念［13］。
新辅助化疗是术前即开始应用化疗，并根据肿瘤原发灶对化疗药物反应程度指导术后化疗方案的修正，具体的理由和优点有：(1)肿瘤的生物学研究表明，微小转移灶对化疗的敏感性比相对较大的转移灶为高，而术前化疗可使患者避免因手术输血等降低机体免疫力促进肿瘤快速生长及时间的耽搁，在第一时间内发挥对转移灶的杀灭作用；(2)尽最大可能地杀灭肿瘤原发灶，使其缩小，有利于保肢手术的进行；(3)根据化疗过程中原发灶的反应情况及时调整个体化疗方案；(4)筛选出高危病例在肿瘤可能复发或转移前接受强化治疗；(5)判断预后，术前化疗效果好，肿瘤细胞坏死率高者，术后继续接受化疗，无瘤生存的机会相对较高［13］。
最早的新辅助化疗方案由Rosen等［12］于1979年应用于骨肉瘤的治疗，它由HDMTX，ADM和BCD组成(T7方案)，取得了70%的生存率，而且经过较长时间的随访，结果表明原发灶对术前化疗反应良好，肿瘤细胞坏死率大于90%者预后要比小于90%者好得多，其生存率分别是91%和38%。类似的如Bramwell等［16］和Provisor 等［19］的研究均证实了术前肿瘤对化疗反应程度与预后之间的相关性。
根据肿瘤原发灶对化疗药物反应情况调整术后化疗方案是人们感兴趣的研究内容之一，Rosen等［13］1982年制定T10方案又首先
进行了这方面的尝试。术前按照T7方案化疗，术后肿瘤细胞坏死率大于90%者继续用T7方案化疗，肿瘤细胞坏死率小于90%者，方案中的HDMTX由CDP所替代，平均随访45个月，无瘤生存率分别是75%和76%，二者间无明显差别。在随后的T12方案［14］中以BCD 替换T10中毒性较大的ADM和CDP，若术前化疗效果不佳者，术后应用较长时间的ADM和CDP，经过5年的随访，结果表明T10与T12总疗效相同，而且术前反应良好者和差者结果亦无区别。但是Meyers等［20］和Provisor等［19］均未能发现调整术后化疗方案会明显提高对术前化疗不敏感者的生存率。而Bacci等直到1991，1993年在术后化疗中加入新药如VP16和IFO之后才取得与Rosen等类似的结果。
4术前给药途径
术前肿瘤滋养动脉内给药，可使原发灶获得比静脉给药高1.5～4倍的药物浓度，增强局部化疗效果，利于保肢术的进行，而全身血药浓度与静脉内给药相同不影响伴随的全身化疗效果［21］。
Jaffe等［15］1985年报道随机比较动脉给MTX和CDP疗效结果，发现CDP组反应良好，肿瘤细胞坏死率大于90%者为27%，而CDP组则达60%。Picci等［22］对79例骨肉瘤进行动静脉化疗的比较研究，患者相继接受CDP，HDMTX和ADM化疗，只不过一组CDP动脉内给药，而另一组3种药物均静脉内给予，单次药物剂量相同，结果表明动脉内CDP组反应良好者为78%，而另一组仅56%。
Bacci等［21］对127例骨肉瘤进行术前包括2个疗程的静脉内HDMTX和一次动脉内持续72h的CDP灌注化疗，术前化疗效果良好者，术后除继续使用术前化疗药物外加用ADM，而术前化疗不敏感者，则加用ADM和BCD，63例(49%)生存6年以上，56例行保肢术，而局部复发率并不增高。66例(52%)肿瘤细胞坏死率大于90%者远期生存率达67%，明显高于肿瘤坏死率小于90%者的36%。Uchida 等［17］对67例实施新辅助化疗的骨肉瘤病例超过4年以上的随访发现在术前化疗中加入一次动脉内给CDP组的生存率明显高于仅静脉内给MTX和ADM组，分别是69.5%和40.6%。上述结果说明动脉内给药可获得较高肿瘤细胞坏死率的同时，仍旧保留了肿瘤细胞坏死程度与骨肉瘤预后之间的相关性，而CDP是适宜动脉内给药的首选药物。
高温隔离肢体灌注化疗(Hyperthermic Isolated Limb Perfusion,HILP)，可使肿瘤局部获得更高的药物浓度，并可结合高温发挥对原发灶的最大杀灭作用，而全身毒副作用较小。Guchelaar等［23］报道HILP时局部的CDP浓度比全身血浆CDP浓度高10～20倍，比单纯动脉给药高5倍，且在HILP过程中始终维持较高浓度。笔者等［24］于1991年开始利用HILP治疗肢体骨肉瘤，获得了较高的肿瘤细胞坏死率，并通过血铂浓度的监测发现局部浓度比全身化疗时高5倍左右，而且可以通过调整灌注结束时含药弃剩液的多少，能使血管再通之后，全身血铂浓度接近全身普通CDP化疗时的血药浓度，同时兼顾全身化疗作用。但是HILP时局部的化疗条件远优于
全身化疗时的条件，因此高的坏死率是否意味着高的生存率还有待于进一步的观察［25］。
5目前存在的问题和展望
综上所述，合理，积极地进行化疗，80%左右的骨肉瘤患者的肢体能得到保留，治愈率亦由单纯手术的不足20%到现在的50%～80%。然而无论采取何种积极的治疗，总有40%左右的患者在就诊时或治疗过程中发生肺部转移，最终导致治疗失败。在目前免疫治疗和各种生物治疗未取得重大突破之前，基于化疗能使大部分病例治愈的事实，决定了怎么样增强化疗的效果，进一步提高骨肉瘤的治愈率是当务之急。
积极发现新药和加大药物强度是提高化疗效果的一个方面，更主要的是如何提高骨肉瘤细胞对化疗的敏感性，部分病例产生耐药，最终治疗失败的主要原因可能与肿瘤细胞的多药耐药性(Multidrug Resistance,MDR)有关。详细的MDR发生机理还不十分清楚，但是经研究证实与mdrl基因及产物P-170蛋白的过度表达有关［26］。P-170蛋白本质是一种能量依赖型外排泵，由ATP供能，能将特定的分子(包括化疗药物)从细胞内转运到细胞外［27］。尽管目前对MDR与肿瘤耐药之间的关系尚有争论，但已经发现耐药骨肉瘤细胞中确实存在高水平的mdrl基因和P-170蛋白的高度表达。幸而P-170蛋白对化疗药物的外排泵作用是特异性的，能被其它一类被称为MDR调节剂的
非细胞毒性药物所竞争抑制。随着体外细胞实验中对MDR表型逆转的成功，临床上使用MDR调节剂以提高化疗的效果为期不远。
我国成年人的体表面积可以按下式计算：
A=0.00659H+0.0126W-0.1603
A:体表面积（m2）
H：身高（cm）
W：体重（kg）
Kleiber从实际应用出发，曾提出基础代谢率的正常值若以每小时表示，则为3×体重/0.75，若以每24h表示，则为70×体重/0.75。这一标准可以应用于任何身材大小的动物。还有人认为代谢率与代谢活跃的组织关系密切，提出基础代谢率应以“去脂体重”表示。但由于“去脂体重”的测量和计算方法现时尚未广泛普及，所以采用者不多。
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人体体表面积计算法计算我国人的体表面积，一般认为许文生氏公式（中国生理学杂志12:327,1937）尚较适用，即：
体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重(kg)-0.1529
骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿） 2010年8月
前言 骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，其治疗是以新辅助化疗和手术为主的综合治疗。我国不同医疗机构间骨肉瘤治疗水平差距较大，某些地区肢体骨肉瘤仍以截肢为主，总体治疗水平和国际上尚有一定的差距。要提高骨肉瘤治疗的整体水平，除早期诊断外，尚需进一步规范骨肉瘤的诊断和治疗，积极开展相关临床研究以期寻求更好的诊断和治疗策略与手段。 本诊断治疗规范的目的：一是提高早期诊断水平、减少漏诊和误诊；二是规范诊疗，提高骨肉瘤诊疗质量，降低非规范治疗带来的生存率损耗和医疗资源浪费；三是规范骨肉瘤的诊疗行为，保障医疗安全。 本规范起草单位：北京大学人民医院 本规范主要起草人：郭卫
目录 前言................................................ II 一、范围 (1) 二、术语和定义 (1) 三、骨肉瘤诊疗流程 (1) 四、骨肉瘤诊断规范说明 (3) （一）诊断依据 (3) （二）诊断 (6) （三）骨肉瘤的分类和分期 (6) （四）鉴别诊断 (6) 五、骨肉瘤的治疗规范说明 (7) （一）治疗原则 (7) （二）术前化疗 (8) （三）手术治疗 (8) （四）术后化疗 (9) （五）骨肉瘤肺转移的治疗 (9) （六）放射治疗 (10) 六、随访 (10) 附录A 骨肉瘤分类 (12) 附录B Enneking外科分期 (123) 附录C Huvos化疗坏死率评价 (14) 附录D保肢术后肢体功能评价 (15)
一、范围 本规范制定了骨肉瘤的诊断依据、诊断、鉴别诊断、治疗原则和治疗方案。 本规范适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对骨肉瘤的诊断和治疗。 二、术语和定义 骨肉瘤，又称成骨肉瘤，是源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织的梭形基质细胞为特征，虽然在肿瘤中也可以见到纤维或软骨组织，或两种都有，但只要见到肉瘤基质细胞直接产生的骨样组织，其肿瘤的性质则为骨肉瘤。 三、骨肉瘤诊疗流程 骨肉瘤诊断与治疗流程见下图。
2012年11月第9卷第32期 ·综述· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。然而对化疗药物的多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）严重影响了其临床疗效和长期生存率。有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。因此，研究骨肉瘤MDR 发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。1骨肉瘤化疗的耐药机制 骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。1.1细胞膜转运蛋白异常 1976年Juliano 等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR ”。ABC 转运蛋白（ATP-binding cassette transportes ，ABC trans -porters ）超家族成员，包括P-糖蛋白（P-glycoprotein ，P-gp 、ABCB1）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein ，MRP1ABCC1and MRP2ABCC2）、乳腺癌多药耐药相关蛋白（breast resistance protein ，BCRP ABCG2）等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷（ATP ）供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp 表达有关。Celia 等[7]发现骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性与MDR1表达水平密切相关，MDR1水 平越高，则药物敏感性越低。而抑制ABCB1的表达可以抑制骨肉瘤耐药株中P-gp 的表达，增加细胞内阿霉素的浓度，从而可以有效地抑制其耐药性[8]。1.2细胞凋亡调控异常 众多化疗药物通过诱导细胞凋亡达到杀伤肿瘤细胞的作用。但同时也可能诱发凋亡调节因子发生变化而产生耐药。凋亡相关蛋白异常表达或功能缺陷都将引起细胞对化疗药的耐受。Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白与凋亡前分子的比例决定细胞是否走向凋亡[9]。Bcl-2过表达将抑制大多数化疗药物所引起的靶细胞凋亡，吴小三等[10]利用RT-PCR 及Westernblot 技术对耐药前后的骨肉瘤细胞中的Bcl-2基因含量进行检测，结果发现Bcl-2基因及其表达蛋白在耐药细胞株MG63/R 中表达明显高于敏感细胞株MG63。Zhao 等[11]发现慢病毒介导的Bcl-2基因沉默后，可以使MG63耐药株的凋亡增加，同时对阿霉素的敏感性增加。 凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein ，IAPs ）家族是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括XIAP 、Hiap-1、Hi -ap-2、NAIP 、Survivin 、Apollon 和Livin 等，主要通过抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase ）来抑制细胞凋亡。其中目前研究较多的是Survivin 蛋白与Livin 蛋白。聂涛等[12]研究骨肉瘤中Survivin 蛋白表达及其与P-gp 、Bcl-2蛋白表达的相关性中发现Survivin 在骨肉瘤中呈高表达，与P-gp 表达有明显的一致性，与临床耐药密切相关。傅培荣等[13]通过检测骨肉瘤标本（观察组）及骨软骨瘤标本（对照组）中Survivin 蛋白的表达，发现观察组Survivin 蛋白的表达率明显高于对照组，且与病理分级、肺转移密切相关。而王井伟等[14]观察Survivin-siRNA 转染MG63细胞后骨肉瘤MG63细胞对阿霉素、顺铂药物敏感性，发现Survivin-siRNA 抑制Survivin 的表达后，增强了骨肉瘤细胞对阿霉素、顺铂的敏感性。安贵峰等[15] 骨肉瘤化疗耐药机制及逆转治疗的研究进展 张燕张俐牛素生刘俊宁福建中医药大学骨伤学院，福建福州350108 [摘要]骨肉瘤是常见的骨源性恶性肿瘤，化疗是其重要的治疗手段，但肿瘤耐药性的存在，成为骨肉瘤复发和治疗 失败的重要原因。明确其耐药机制，有效预防或逆转骨肉瘤耐药是目前临床亟待解决的问题。本文将对骨肉瘤耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。[关键词]骨肉瘤；耐药机制；逆转[中图分类号]R735.340.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）11（b ）-0023-03 Research progress of drug resistance mechanism on osteosarcoma chemother -apy and reverse treatment ZHANG Yan ZHANG Li NIU Susheng LIU Junning College of Orthopedics,Fujian University of Traditional Chinese Medicine,Fujian Province,Fuzhou 350108,China [Abstract]Osteosarcoma is a sort of malignant commonly-seen osteogenic sarcomas,a better treatment for it is chemother -apy.However,tumor drug resistance is a key factor causing recurrence of osteosarcoma and treatment failure.Therefore,clearly understand its drug resistance mechanism and further effectively prevent or reverse osteosarcoma's drug resistance are urgent problems needed to be solved in current clinic.The article is going to review on drug resistance mechanism of osteosarcoma and strategy for its reversal. [Key words]Osteosarcoma;Drug resistance mechanism;Reverse [基金项目]国家自然科学基金（青年项目）（项目名称：片仔癀对骨肉瘤多药耐药性影响的实验研究；批准号：30901916）。 23
骨肉瘤也叫成骨肉瘤，是较常见的发生在20岁以下的青少年或儿童的一种恶性骨肿瘤，在小儿骨恶性肿瘤中多见，约为小儿肿瘤的5%。易复发转移是恶性肿瘤的特性，临床上很多患者经过一系列的治疗后仍然出现了复发的情况，一旦复发意味着治疗失败，也是造成患者死亡的重要原因之一，因此不少患者在治疗后都非常担心复发的情况出现，如化疗后，那骨肉瘤化疗结束后会不会复发呢？ 对于骨肉瘤的治疗，化疗应用是比较广泛的，既能用于术后巩固治疗中，降低复发转移率，也能单独作用于中晚期患者，控制病情，缓解病症，延长生存时间。但化疗只是按比例杀死癌细胞，并不能全部杀死癌细胞，而且对于休眠期的癌细胞无能为力，在治疗结束后患者体内仍有残癌，会面临复发转移的问题。另外化疗缺乏选择性，不只是杀死癌细胞，也会损伤正常细胞和组织，产生一系列的副作用，导致患者机体受损，免疫力也有所下降，而免疫力降低是造成残存癌细胞死灰复燃的主要原因之一。骨肉瘤患者化疗后也不能麻痹大意，一定要重视提高自身的免疫力，还要进行疗效的巩固，做好预防复发转移的工作。 大量的临床实践表明，骨肉瘤患者在化疗的同时配合中医药的治疗，有助于发挥增效减毒的功效。骨肉瘤患者在化疗期间给予补气益血、健脾和胃、滋肝补肾的中药，有助于扶正元气，调节机体，减轻化疗引起的毒副作用，改善患者脾胃功能，缓解消化道反应，提高患者的食欲，促进骨髓的造血功能，提升白细胞和红细胞的数量，增强患者的免疫功能，提高患者的耐受能力，使化疗能够安全、顺利的完成。在化疗后给予扶正祛邪的中药，有助于修复患者因化疗受损的机体，本身具有的抗癌功效，还能抑制肿瘤细胞，稳定病情，巩固化疗的疗效，降低复发转移的风险，进一步延长生存时间。 中医在治疗骨肉瘤上优势独特，整体观念较强，能够从患者的全身着手，辨证施治，作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自成立以来一直专注于中医，以院长袁希福提出的三联平衡理论为指导，从整体出发，针对不同的情况进行辨证施治，祛邪与扶正并重，着眼于调整全身阴阳平衡。主要优势表现在有助于控制癌前病变，预防肿瘤复发；配合手术、放化疗有助于起到增效减毒的功效；中晚期肿瘤患者有助于恢复元气，延长生命。同时还有利于减轻各种治疗的不良反应，调节和增强机体免疫功能，促进身体康复，从而提高病人抗病能力，预防肿瘤复发、转移。 为了更好的弘扬国粹中医，让中医造福更多的肿瘤患者，在袁希福的号召下，郑州希福中医肿瘤医院先后组织召开五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会，每次大会的召开无论是对肿瘤患者的康复、对传承弘扬中医文化，亦或是对中医事业发展，都是一件好事，促使人们对中医由不了解到了解、由误解到理解、由曲解到通解。 目前没有任何一种方法能够完全抑制肿瘤的复发转移，患者在化疗后仍有复发的可能性，一定要引起足够的重视，及时将中医纳入治疗方案中，巩固化疗的疗效，预防复发转移。提示：骨肉瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 为便利国内外肿瘤患者的就医，郑州希福中医肿瘤医院开设了袁希福远程医疗中心。通过微信与患者进行快速、有效沟通，结合患者的舌苔、面色照片，病史资料及影像资料等，袁希福抗癌专家团制定“三联平衡”抗癌方案，并通过邮寄药物及时用药，使其足不出户亦可享受到专业中医的诊治，有效缓解了看病难
《骨肉瘤临床循证诊疗指南》要点 1 方法学 证据推荐等级方法采用GRADE方法，内容见表1。 2 骨肉瘤概述 2.1 临床特点 骨肉瘤是儿童及年轻患者最常见的原发恶性肿瘤。中位发病年龄为20岁。65岁以上的骨肉瘤患者常继发于Paget病。骨肉瘤主要有髓内、表面、骨外三种亚型。髓内高级别骨肉瘤是经典病理类型，占全部骨肉瘤的80%。 疼痛和肿胀是骨肉瘤早期最常见的症状。疼痛最初多为间断性，常与生长痛混淆，而导致确诊较晚。骨肉瘤可通过血行播散，最常见的转移部位为肺。以TP53基因突变为特征的Li-Fraumeni综合征患者继发骨肉瘤的风险较高。对有视网膜母细胞瘤病史的患者，骨肉瘤是常见继发恶性肿瘤，这类患者的特征是视网膜母细胞瘤基因RB1突变。骨肉瘤患病风险的增高还与其他一系列遗传倾向综合征相关。骨肉瘤是最常见的放射诱导的骨起源恶性肿瘤。
2.2 预后因素 肿瘤部位及大小、年龄、出现转移、转移灶部位、化疗效果、手术类型、外科边界是肢体及躯干骨肉瘤的主要预后因素。 在出现转移的骨肉瘤患者中，转移灶数目以及是否可以彻底切除是影响预后的因素。 ALP、LDH水平升高为影响骨肉瘤的预后因素。 2.3 辅助检查 对于原发灶应进行影像学检查（MRI和CT）、胸部检查、PET-CT扫描和（或）骨扫描。对于可疑转移灶应进行CT或MR检查。此外，ALP及LDH 在骨肉瘤患者常有升高。与无转移的患者相比，有转移的患者LDH水平明显较高。 3 诊疗规程 3.1 诊断 骨肉瘤患者除病史和体格检查外，应完善病变部位的MRI、CT及胸片、
胸部CT检查，同时还应进行PET和（或）骨扫描检查；如发现转移灶，则对转移灶行MRI或CT检查；另外，LDH和ALP水平也是常规检查。切开活检和穿刺活检（粗针或针吸）是骨与软组肿瘤诊断中的两种方法。切开活检是最准确的方法。穿刺活检可以在局部麻醉下进行，需要或不需要镇静。当获得标本充分时，穿刺活检可作为切开活检的另一种选择，诊断准确率为88%～96%。 3.2 治疗 对于低级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），可直接广泛切除（1B级）；对于骨膜骨肉瘤，可先考虑化疗，再行广泛切除。（2B级） 对于高级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），均建议先行术前化疗（1A级），化疗后通过胸片、局部X线片、PET或骨扫描等进行重新评估及再分期。对于可切除的肿瘤，应予广泛切除。当切缘阴性、化疗反应良好时，则继续化疗；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案。当切缘阳性、化疗反应良好时，则继续化疗，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）。当肿瘤无法切除，则仅考虑放、化疗。治疗后对患者持续监测。（1B级） 对于就诊时已有转移的患者，若肺部或其他内脏的转移灶可以切除，则建议切除转移灶，并辅以化疗，同时按前述原则治疗原发病灶。当转移灶
Hans Journal of Biomedicine 生物医学, 2019, 9(3), 114-120 Published Online July 2019 in Hans. https://www.doczj.com/doc/4012044686.html,/journal/hjbm https://https://www.doczj.com/doc/4012044686.html,/10.12677/hjbm.2019.93017 Diagnosis and Progress in Biological Treatment of Osteosarcoma Xinrong Xie, Tianchang Lin, Zhiping Liu, Haoyu Tang, Qingkai Zhong, Lijia Cheng* Medical College, Chengdu University, Chengdu Sichuan Received: Jun. 13th, 2019; accepted: Jun. 26th, 2019; published: Jul. 3rd, 2019 Abstract Osteosarcoma is a primary malignant tumor that seriously threatens the health and life of patients. With the development of medical science and technology, treatment methods are becoming more and more diverse. In recent years, more comprehensive treatment schemes combining surgical treatment and chemotherapy are advocated, which can improve the five-year survival rate of pa-tients to 60% - 70%. In order to improve the quality of life and prolong the survival time of pa-tients, the key to the treatment of osteosarcoma lies in the early detection and treatment of osteo-sarcoma. This article reviews the current diagnostic methods of osteosarcoma and recent ad-vances in immune signaling pathways, vascular targeting, modified T cells and other aspects of osteosarcoma. Keywords Osteosarcoma, Diagnosis, Immunotherapy, PD-1, CAR-T 骨肉瘤的诊断及生物学治疗进展 谢欣蓉，林天昌，刘志萍，唐昊宇，钟清凯，程丽佳* 成都大学医学院，四川成都 收稿日期：2019年6月13日；录用日期：2019年6月26日；发布日期：2019年7月3日 摘要 骨肉瘤是严重威胁患者健康和生命的一种原发性恶性肿瘤。随着医疗科学技术的发展，治疗方法日益多*通讯作者。
骨肉瘤的发病率近年来不断提高，对患者的危害很大，尤其是晚期骨肉瘤患者，治疗难度大，预后不好。目前对于骨肉瘤晚期的治疗，化疗是常用的方法，通过化疗药物将癌细胞杀死，缩小瘤体，控制病情发展，不过也有很多患者对化疗并不了解，不知道骨肉瘤晚期的病人能做几次化疗。 关于骨肉瘤晚期患者能做几次化疗这个问题，并不是固定的，每个患者的体质、病情、并发症不同，选择的化疗药物不同，制定的化疗方案不同，化疗次数也是不一样的，一般来说需要六个疗程。骨肉瘤晚期患者通过化疗可以控制病情发展，抑制扩散转移，缩小肿块大小，缓解临床症状，不过化疗在杀死癌细胞时，也会损伤正常细胞，产生一系列的副作用，而且随着化疗次数的增加，其毒性也会增加，很容易导致患者的免疫系统受损，免疫力也有所下降，癌细胞可能会迅速的发展，致使病情加重，甚至缩短寿命。因此骨肉瘤患者在化疗前一定要对全身的状况进行综合分析，适宜化疗的才能进行，同时也要严格控制剂量和次数，适可而止。 针对化疗的副作用，有的患者会采取中西医结合的治疗方法，在化疗前使用中医治疗，有助于补充元气，调节机体，减缓病情发展的速度，为治疗做充足的准备；在化疗期间可以通过补气养血、健脾和胃、滋肝补肾等中药，扶正元气，调理脾胃，改善化疗的副作用，增强患者的免疫功能，提高化疗的敏感性和耐受力，提高临床疗效，使治疗顺利完成。在化疗后给予扶正祛邪的中药，有助于修复因化疗受损的机体，提高患者的免疫力和抵抗力，中医本身具有的抗癌功效，还能在一定程度上抑杀机体内的癌细胞，稳定病情，预防复发转移，进一步延长患者生命。 中医治疗是我国传承发展了几千年的艺术瑰宝，与阴阳、五行相结合，在治疗时注重患者全身的机制平衡，应及时将其纳入治疗方案中。作为一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自成立以来，严格按照袁希福提出的三联平衡理论指导用药，在辩证与辨病的基础上，通过扶正、通淤、祛毒，改善广大肿瘤患者普遍存在的元气亏虚、痰凝血瘀、癌毒结聚，使患者病情得到一定程度控制的同时，机体的阴阳、气血、脏腑也逐渐恢复平衡，有助于减轻痛苦，延长患者生命，一些患者甚至实现了临床康复或长期带瘤生存。 自2004年以来，郑州希福中医肿瘤医院已连续举办了五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会。会上，来自全国二十个省、九十多个地区的数百位抗癌明星分享了自己的康复经历和经验。这些经历和经验不仅增强了肿瘤患者抗癌、治癌的信心和决心，也为从事中医治癌的医务人员提供了弥足珍贵的临床案例，更为中医治疗肿瘤积累了详实可靠的资料。 骨肉瘤晚期化疗次数是因人而异的，不过化疗有一定的副作用，需要结合患者的具体情况制定合适的化疗方案，严格控制剂量和次数，以免因过度的治疗而加重病情，甚至缩短寿命。提示：骨肉瘤如今仍属医学难题，目前中医治疗也主要以“减轻痛苦、延长生命”为主。由于患者病情、体质差异，疗效会因人而异，患者及家属需理性看待，切勿盲目选择就医。 Tag：骨肉瘤化疗效果怎么样|骨肉瘤化疗方案|骨肉瘤恶性肿瘤|骨肉瘤治愈率|骨肉瘤化疗后多久会死|恶性骨肉瘤能治愈吗|骨肉瘤能治愈吗|骨肉瘤能治好吗|为什么会得骨肉瘤
化疗方案骨髓瘤 、-√-9→万案药物剂量用法时间 ABVD 母28天周期阿霉素 2 25mg∕m iv d1, 15 博来霉素10mg∕m iv d1, 15 长春碱6mg∕m2iv d1, 15 达卡巴嗪 2 375mg∕m iv d1, 15 BACOP （*为加强方案）阿霉素25mg∕m2(*40mg∕m2) 或iv d1, 8 母28天周期EPI 40mg∕m2(*50mg∕m2) 环磷酰胺 2 650mg∕m iv d1, 8 长春新碱 1.4mg∕m2iv d1, 8 泼尼松 2 40-60mg∕m PO d15-28 博来霉素10mg∕m2iv d15, 22 BEACoPP （*为加强方案）阿霉素 2 2 25mg∕m (*35mg∕m )iv d1 每21天一周期环磷酰胺650mg∕m2(*1250mg∕m2)iv d1 依托泊甘 2 2 100mg∕m (*200mg∕m iv d1-3 长春新碱 1.4mg∕m2(max 2mg∕m2)iv d8 甲基苄肼 2 100mg∕m Po d1-7 泼尼松 2 40mg∕m Po d1-14 博来霉素 2 10mg∕m iv d8 dex-DEAM 卡莫司汀 2 60mg∕m iv d2 美法仑20mg∕m2iv d3 依托泊甘 2 200mg∕m iv ,Q12h d4-7 阿糖胞甘 2 100mg∕m iv ,Q12h d4-7 地塞米松8mg po, tid d1-10 mi ni-DEAM 卡莫司汀 2 60mg∕m iv d1 美法仑30mg∕m (max 50mg) iv d5 依托泊甘75mg∕m iv d2-5 阿糖胞甘 2 100mg∕m iv ,Q12h d2-5 CHOP 14天或21天一阿霉素50mg∕m (或EPI 80mg∕m )iv d1 周期环磷酰胺 2 750mg∕m iv d1 长春新碱 1.4mg∕m2iv d1 泼尼松100mg Po d1-5 CHOP-E 每21天一周期阿霉素50mg∕m2(或EPI 80mg∕m2)iv d1 环磷酰胺 2 750mg∕m iv d1
骨肉瘤 折叠编辑本段症状体征疼痛为早期症状，可发生在肿瘤出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为甚，恶性大的肿瘤疼痛发生较早且较剧烈，常有局部创伤史，骨端近关节处肿瘤大，硬度不一，有压痛，局部温度高，静脉扩张，有时可摸出搏动，可有病理骨折，全身健康逐渐下降至衰竭，多数病人在一年内有肺部转移。临床上常发生于青少年，下颌骨少上颌骨多见，并有损伤史，早期症状是患部发生间歇性麻木和疼痛，进而转变为持续性剧烈疼痛伴有反射性疼痛;肿瘤迅速生长，破坏牙槽突及颌骨，发生牙松动，移位，面部畸形，还可发生病理性骨折，在X线片上显示为不规则破坏，由内向外扩展者为溶骨型;骨皮质破坏，代以增生的骨质，成日光放射排列者为成骨型，临床上也可见兼有上述两型表现的混合型，晚期患者血清钙，碱性磷酸酶可升高，肿瘤易沿血道转移至肺。患者病程长短不一，从出现症状到就诊短则数天，长达数年，平均3～4个月，好发部位在膝关节周围，最早出现的临床症状是疼痛，多为隐痛，持续性，在活动后疼痛加重，夜间痛较明显，患部出现包块，包块增长速度常以月计，当肿块明显增大时可出现邻近关节的反应性积液，关节活动受限，早期疼痛常于轻伤后突然发生，肿胀开始轻微，以后逐渐加重，呈偏心
性梭形肿胀，肿块硬度不一，因肿瘤质地而异，溶骨性病损者较成骨者为软，患处皮肤发亮，表面静脉扩张，皮温升高，如肿瘤体积较大并邻近关节，可影响关节功能，部分患者就诊时已有其他部位转移（图1A，B）。肿瘤体积的大小可根据肿瘤部位的深浅，以及肿瘤侵及软组织大小而不一，肿块局部伴有压痛，其硬度根据肿瘤组织内所含的骨组织多少而不同，瘤体较大时则可出现皮肤表面血管怒张现象（图2）。最典型的发病部位是四肢的管状骨（占80%），特别是股骨（40%），胫骨（16%）和肱骨（15%），股骨远端，胫骨近端和肱骨近端是最常见的部位，50%～75%的骨肉瘤发生于膝关节附近，在腓骨，髋骨，下颌骨，上颌骨和脊柱骨的骨肉瘤相对少见，颅骨，肋骨，肩胛骨，锁骨，胸骨，尺骨，桡骨和手足部的小骨骨肉瘤罕见，在长管状骨中，骨肉瘤主要发生于干骺区，发生于骨干的骨肉瘤约占2%～11%，骨肉瘤可以蔓延至骺端，尤其当骺板闭合以后，但发生于骨端的骨肉瘤却非常罕见，骨骺骨肉瘤（epiphyseal osteosarcoma）主要见于股骨髁。病人自出现症状至来院就诊时间多在2～4个月内，骨肉瘤细胞分化较好者，来院就诊时间较晚，可在出现症状半年左右，就诊时病人全身情况良好，疾病发展到后期可出现发热，体重减轻，贫血等中毒现象，出现肺转移的病人最初肺部可以无症状，晚期出现咯血，气憋及呼吸困难。骨肉瘤的亚型：1.毛细血管扩张型骨肉瘤较少，仅占
一份医生专为骨肉瘤患者写的诊断治疗生存指南和注意点 作者：沈宇辉，鲍其远 上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科 骨肉瘤，是恶性的，最常见发生在青少年。一个年轻的生命和一个家庭，需要救治。 作为医生，我知道骨肉瘤患者或家属希望深入了解关于骨肉瘤的诊断、正确治疗、密切观察疾病发展、出现哪些现象需要如何正确处理或求助、不同的类型的骨肉瘤的生存率、骨肉路有哪些治疗方法、最合适自己的治疗方法如何选择、局部复发或肺部转移后如何做可以获得最佳救治、最新的临床研究进展。希望本文可以为广大骨肉瘤患者和家属带来一些帮助，减少恐惧和无助感。 1、骨肉瘤分为哪些不同病理类型？哪些预后好？哪些预后不好？治疗有区别吗？ 骨肉瘤病理学类型分为普通型骨肉瘤（具体再分为三种亚型：成骨性、成软骨性、成纤维性骨肉瘤）、高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）、分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、高级别骨表面骨肉瘤、继发性骨肉瘤。这些不同的病理亚型骨肉瘤预后完全不同，有些必须进行化疗，有些化疗方案不同，有些不需要化疗。 普通型骨肉瘤（成骨性骨肉瘤、成软骨性骨肉瘤、成纤维性骨肉瘤）5年生存率65%-70%，必须化疗。高级别的变异性骨肉瘤（包括：毛细血管扩张性骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）预后总体较差，主要原因是除了毛细血管扩张性骨肉瘤对传统骨肉瘤化疗方案敏感以外，这些变异性骨肉瘤亚型（小细胞型骨肉瘤、上皮样骨肉瘤、巨细胞瘤型骨肉瘤）对传统骨肉瘤化疗方案不敏感。其中小细胞型骨肉瘤对传统的骨肉瘤化疗方案几乎无效，但可能采取尤文肉瘤的化疗方案更好。分化良好的髓内骨肉瘤、骨旁骨肉瘤预后很好5年生存率达到95%左右，而且不用化疗，主要的治疗手段是手术扩大切除。对于骨膜骨肉瘤治疗方案除了手术扩大切除以外，化疗与否存在争议。但是从数据来看，骨膜骨肉瘤化疗结合手术治疗的5年生存率达到89%左右，也是预后非常好的骨肉瘤。但是在骨旁骨肉中只要有一丁点的去分化细胞成分，预后就不好。继发性骨肉瘤的预后相对不好，而且一般是高龄患者多见。5年生存率机内10-20%左右。 2、骨肉瘤手术治疗的方法有哪些？
骨肉瘤 AP方案---21天为一周期 阿霉素25MG/M2 IV 第1-3天 顺铂100MG/M2 IV（静滴24小时）第2天 MAID方案------21天重复----骨髓抑制严重要加用G-CSF 美司那1500MG/M2 CIV 第1-4天 阿霉素20MG/M2 CIV 第1-3天 异环磷酰胺2500MG/M2 CIV 第1-3天 氮烯咪胺300MG/M2 CIV 第1-3天 HDMAP方案 甲氨喋呤8G/M2 CIV6H 第1天 阿霉素60MG/M2 CIV8H 第9天 顺铂120MG/M2 CIV96H 第7-9天 28天重复一次-----手术后辅助HDMAP方案 甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第21天 阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天 顺铂120MG/M2 IV 第27天 术后如果瘤坏死组织大于90%，则采用上述方案，每6周重复*3，小于90%则下述化疗
阿霉素45MG/M2 CIV（4H）第1-2天 异环磷酰胺2G/M2 IV（1.5H）第21-25天 甲氨喋呤8G/M2 CIV（6H）第42天 顺铂120MG/M2 IV 第48天 足叶乙甙120MG/M2 IV 第48天-50天 术后坏死小于90%，上述方案，每9周重复*3 IEM方案---复发及预后不良的骨肉瘤 异环磷酰胺 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天 美思达 2.5G/M2 CIV（24小时持续）第1-3天 足叶乙甙150MG/M2 IV （4小时点滴）第1-3天 甲氨喋呤8G/M2 CIV（24小时持续）第10-14天 醛氢叶酸5-15MG PO MTX给药后6小时开始Q6H IE方案----对阿霉素/环磷酰胺耐药的肉瘤---28天重复 异环磷酰胺2G/M2 CIV 第1-5天 美思达2G/M2 CIV 第1-5天
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版） 我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。 过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。 问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！ 在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。 多发性骨髓瘤首次复发时，
评估要关注以下五点 这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案 病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。 该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。
文章编号：１００７－４２８７（２０１３）０１－０１００－０３ 骨肉瘤化疗药物敏感性实验研究 张利恒，李 亮＊，李晓峰，赵栓柱，桑 平，门宏亮 （吉林省人民医院骨科，吉林长春１３００２１） 摘要：目的 寻找耐药与敏感骨肉瘤组织样本，为进一步寻找差异蛋白做准备。方法 取３０例患骨肉瘤患者的标本，分离培养骨肉瘤组织细胞，采用试剂盒法体外进行细胞的６种药物敏感性试验。结果 ①顺铂组中度以上敏感２０例（６６．７％），耐药８例（２６．７％）；②阿霉素组中度以上敏感１９例（６３．３％），耐药７例（２３．３％）；③紫彬醇组中度以上敏感１６例（５３．３％），耐药８例（２６．７％）；④博来霉素中度以上敏感１５例（５０％），耐药６例（２０％）；⑤长春新碱中度以上敏感１０例（２６．７％），耐药１４例（４６．７％）；⑥甲氨喋呤中度以上敏感５例（１６．７％），耐药２０例（６６．７％）。结论 骨肉瘤对各种化疗药物的敏感性存在差异，顺铂是进行进一步寻找差异蛋白研究的合适药物。 关键词：骨肉瘤；化疗药物；多耐药性 中图分类号：Ｒ９７９．１文献标识码：Ａ Ａ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＺＨＡＮＧ Ｌｉ－ｈｅｎｇ，ＬＩ Ｌｉａｎｇ，ＬＩ Ｘｉａｏ－ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．（Ｊｉｌｉｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｔｒａｕｍａ ｏｆ Ｊｉｌｉｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｔｏ ｆｉｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｍｐｌｅｓ，ｓｏ ｔｈａｔ ｔｏ ｐｒｅｐａｒｅ ｆｏｒ ｆｕｒ－ｔｈｅｒ ｌｏｏｋｉｎｇ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｏｂｔａｉｎ ｔｈｅ ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ，ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｉ－ｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｒｕｇ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔ ｃｅｌｌｓ，ｓｏ ａｓ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｔｉｓｓｕｅｓａｍｐｌｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｆｏｕｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｄ ｓｅｎｓｉ－ｔｉｖｅ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｍｐｌｅｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｈａｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓ，Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｓ ｆｕｒｔｈｅｒ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ｄｒｕｇｓ ｔｏ ｌｏｏｋ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇｓ；Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ （Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｄｉａｇｎ，２０１３，１７：０１００） 目前国内、外对化疗药物多耐药性进行了大量研究，但其获得是一个多因素，多步骤的动态过程，是细胞内蛋白质的修饰加工、转运定位、结构变化、蛋白质与蛋白质相互作用、蛋白质与其它生物分子相互作用的结果，所以单一分析基因ＤＮＡ无法澄清其耐药机制。至今尚缺乏有效用于早期确定骨恶性肿瘤耐药的特异性分子标志物，当然难以制定准确高效的化疗方案。本实验为多耐药研究的第一步，具体如下。 １ 材料和方法 １．１ 材料与试剂 骨肉瘤组织分别来源于吉林省人民医院骨外科，吉林大学第一医院骨外科，吉林大学中日联谊医院骨外科，取自３０例骨肉瘤患者，男１９例，女１１例，平均年龄１８．５岁。化疗药物顺铂，阿霉素，紫杉醇，博来霉素，长春新碱，甲氨蝶呤由吉林省人民医院肿瘤血液科提供，化疗药物ＡＴＰ药物敏感性检测试剂盒购自北京金紫荆公司。 １．２ 方法 １．２．１ 骨肉瘤组织细胞的分离 用无菌眼科剪将骨肉瘤肿瘤组织剪碎，大致１ｍｍ×１ｍｍ×１ｍｍ的碎块，呈糊状，剪的过程中不再有明显颗粒状的感觉。（将冻干粉状消化酶，用１０ｍｌ ＣＡＭ培养液充分混合溶解，过滤除菌，置于５０ｍｌ无菌离心管中待用），１０ｍｌ消化液可用于消化１－２个实体肿瘤样本，加入消化酶５－１０ｍｌ，把剪碎的样本转移到无菌５０ｍｌ离心管中，轻摇混匀。 将离心管倾斜置于ＣＯ２培养箱中，３７℃孵育３小时（根据不同组织，孵育不同时间）。每隔２０ｍｉｎ左右，颠倒混匀组织消化液５－１０次。轻摇同时肉眼观察消化情况，直至出现明显的细胞悬液。若需要时，实体瘤样本可以处理过夜。消化结束后，用１０ｍｌ吸管反复轻轻吹打消化混合液，使组织块完全分散。滴一滴于玻璃片上，加上台盼兰染色后，镜下观 — ０ ０ １ —Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌａｂ Ｄｉａｇｎ，Ｊａｎｕａｒｙ，２０１３，Ｖｏｌ １７，Ｎｏ．１
骨肉瘤的各类化疗药物及疗效 已有的研究及临床实践证实正规的化疗成为骨肉瘤治疗中不可缺少的组成部分。随着各种化疗方案临床应用及相关基础理论研究的不断深入, 发现许多因素均影响骨肉瘤的化疗疗效,如化疗药物的选择、给药途径、剂量强度、肿瘤细胞的恶性程度及其多药耐药性等。其中,药物的剂量强度(dose intensity,DI)是指不论给药途径、用药方案如何, 疗程中单位时间内所给药物的剂量, 通常以“mg/(m2·w) ”表示, DI 对化疗疗效至关重要。目前多数学者认为氨甲喋呤(MTX) 、顺铂、阿霉素(ADM) 和异环磷酞胺( IFO) 是骨肉瘤化疗中最常用的药物。以下将这几种药物分别论述： 氨甲喋呤(MTX) 氨甲喋呤(MTX) 是细胞周期的特异性药物, 主要作用于S 期, 通过与叶酸竞争结合还原酶来影响DNA 和RNA 的合成。自1972 年Jaffe 等将大剂量MTX(HDMTX) 用于骨肉瘤的治疗以来, MTX 一直是骨肉瘤化疗中最常用、最有效的药物。关于氨甲喋呤剂量与疗效关系一直存在争议。过去一般认为其疗效与剂量有密切关系, 且大剂量 优于中等剂量, 取得最佳疗效的血清浓度峰值被认为在1 000mol/L; 血清峰浓度大于1 00 0mol/L 时, 肿瘤组织坏死率提高, 当然毒性也有所增加。但目前许多研究结果显示氨甲喋呤血清峰浓度与肿瘤坏死率无明显关联, 增加氨甲喋呤剂量, 虽然能增加其血清峰浓度值, 但是并不能提高肿瘤坏死率, 所以现在建议氨甲喋呤的用药剂量为8g/m2。 阿霉素(ADM) 阿霉素(ADM)是一种细胞毒性抗肿瘤抗生素,对多种肉瘤均有缓解作用, 它是细胞周期非特 异性药物, 对G1 及S 期最不敏感, 对S 早期和M期最敏感, 能插入DNA 双螺旋中, 阻止双链分离, 影响DNA 复制和RNA 合成。一般主张间断给药, 40～60mg/m2, 每3 周一次，目前方案建议阿霉素的用药剂量为60mg/m2,总的给药剂量不宜超过550㎎, 以免发生心脏毒性, 出现难治性心衰。由于阿霉素在骨肉瘤化疗中的作用不可替代, 故减少其并发症很有意义。 顺铂(DDP) 顺铂(DDP) 是无机铂化合物, 能阻止细胞的丝状分裂, 被认为是一种新的治疗骨肉瘤有效 药物, 顺铂的主要不良反应为消化道反应、骨髓抑制、肾脏及神经损害, 其与应用剂量和总量有关。建议顺铂的用药剂量为120mg/m2,此外顺铂为浓度依赖型药物, 其动脉内灌注总剂量、动脉灌注次数、时间与肿瘤局部浓度、肿瘤坏死程度直接相关, 因此, 动脉灌注给药可以增加局部肿瘤组织的血药浓度, 提高肿瘤坏死率, 减少全身的药物毒性反应, 其疗效高于静脉给药, 但是并不能减少肿瘤转移, 对生存率影响不大。 异环磷酞胺( IFO)
骨肉瘤治疗的研究进展述评 发表时间：2019-07-15T11:35:47.077Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第09期作者：岑利民1，王剑2△ [导读] 化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010059 2.内蒙古自治区人民医院骨创伤科，内蒙古呼和浩特 010017 [摘要]本文总结了骨肉瘤主要的治疗方法，对其研究进展进行了分析。目前，骨肉瘤临床普遍选择手术配合辅助化疗，随着医疗技术的进步，出现了很多新的治疗方法，包括基因治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗等。化疗的作用是消灭患者体内微小病灶，使手术治疗更加彻底，避免出现复发，改善患者的生活质量，目前新的治疗方法也取得了显著成果，促进了骨肉瘤患者的康复。 [关键词]骨肉瘤；基因治疗；分子靶向治疗；手术治疗 骨肉瘤一种恶性骨肿瘤，早期治疗主要选择进行截肢，患者生存率非常低，而且截肢影响患者身体功能，降低了患者生活质量[1]。随着医疗技术的发展，骨肉瘤逐渐采取保留肢体治疗，5年生存率获得显著提升，而且出现了很多新型的治疗方法，包括化疗、生物治疗等，为骨肉瘤患者的康复带来了希望[2]。本文总结了治疗骨肉瘤的各种方法，希望起到参考作用。 1 化疗治疗 1.1 骨肉瘤化疗的发展 化疗用于骨肉瘤开始在上世纪60年代，有报道指出骨肉瘤使用苯丙氨酸氮芥治疗具有一定效果，到了1972年临床中使用阿霉素联合甲氨蝶呤治疗骨肉瘤，是骨肉瘤化疗的开始阶段。 1.2骨肉瘤化疗现状 1.2.1 化疗药物选择 从20世纪70年代开始，临床中广泛应用新辅助化疗，根据药物不同剂量、配伍方案等，出现了不同的化疗方案。主要方案包括：（1）T方案，主要为T4/T5、T7、T10、T12、T19。化疗方案可以根据患者手术前化疗敏感度和化疗后各项指标变化进行调整；（2）Bacci方案，手术前静脉滴注甲氨蝶呤，48小时后滴注阿霉素，联合动静脉用药能够使病人5年生存率提高[3]；（3）COSS方案，静脉滴注顺铂，对肿瘤局部用药，提升患者的生存率；（4）TIOS方案，手术前静脉滴注顺铂，手术后静脉滴注大剂量甲氨蝶呤，可以提升患者的治疗效果。 1.2.2 化疗药物的毒副反应 化疗药物具有严重的毒副作用，会导致肝肾功能损害，抑制骨髓，出现胃肠道反应等。当使用大剂量化疗药物导致骨髓抑制后，可以选择自体骨髓移植，但仍然会对肝肾造成很大的毒性。 2放疗分析 骨肉瘤细胞对放疗具有一定耐受性，临床中如果患者不能采取手术切除，可以选择高剂量放射治疗，手术前后进行辅助放疗，才能取得一定治疗效果。放疗主要适合不能手术治疗的患者[4]。 3基因治疗 在个体细胞中插入具有某种目的的基因，起到治疗和预防的方法，就是基因治疗。基因治疗具有广泛的前景，但仍在研究阶段，在临床中应用比较少。目前，基因治疗方法主要有：（1）反义基因治疗：采用反义核酸技术阻断骨肉瘤基因，抑制肿瘤生长，包括反义DNA和RNA。反义基因既可以对癌症基因表达进行抑制，还能控制癌细胞转移；（2）抑癌基因治疗：在肿瘤细胞中导入抑制癌细胞的基因，从而抑制癌细胞繁殖，时期凋亡起到治疗效果[5]。（3）自杀基因治疗：在肿瘤细胞中插入自杀基因，这样可以选择性杀死肿瘤细胞，从而起到治疗效果。（4）联合基因治疗：使用不同目的基因，对恶性肿瘤不同基因靶位采取攻击，是一种非常有效的治疗肿瘤方法[6]。目前广泛使用自杀基因配合细胞因子治疗，可以提高治疗效果。 4免疫治疗 骨肉瘤免疫治疗方法主要有非特异免疫治疗、特异性免疫治疗、导向治疗等，主要原理为：提高免疫系统对肿瘤识别能力以及增强身体的免疫能力。只要增强了身体对肿瘤免疫能力，就可以控制肿瘤继续增长、转移和复发，还能提高免疫系统功能[7]。通过提高自然杀伤细胞以及T细胞活性，可以有效杀灭肿瘤细胞，避免手术后的复发。 5 分子靶向治疗 分子靶向治疗指的是使用高选择和亲和性的小分子药物，对骨肉瘤细胞实施特异性治疗，对肿瘤细胞生长所需分子进行干扰，达到抑制肿瘤细胞生长的目的，不是对全部快速分裂细胞进行干扰，是一种精准治疗。当前，靶向治疗集中在HER2研究上，研究发现提高HER2表达可以明显降低骨肉瘤生存率。国外报道指出，使用放射免疫进行动物靶点治疗，取得了显著效果，因此靶向治疗的前景非常好[8]。 6 手术治疗 目前，化疗、免疫疗法等治疗效果日益显著，手术治疗和影像学技术也取得了巨大进步，因此骨肉瘤治疗方法不断成熟，主要手术方法为骨肉瘤保肢手术。选择保肢手术的条件是：患者全身和软组织情况良好，手术可以进行根治；能够重建，肢体重建后功能恢复比较好，没有转移病灶；患者要求保留肢体，治疗依从性比较好[9]。手术的效果为，在治疗患者的同时，还要对患者肢体进行保留，需要配合熟练的外科团队，并做好重症监护。 6.1 原发病灶的切除 将骨肉瘤原发病灶彻底切除，能够避免肿瘤细胞发生转移。手术过程中，要把肿瘤骨和病变组织完全切除，手术前要通过X线、MRI等确定手术切除范围。骨肉瘤手术治疗重点是选择手术切除边界，是保肢手术的重点，如果不能彻底清除病灶，患者的复发率非常高。 6.2肢体重建技术 当手术切除骨肉瘤病灶后，还会有骨和软组织缺损残留，因此要做好修复重建，主要方法包括：（1）关节融合术：作用是环节手术部位疼痛，稳定肢体关节，但关节功能丧失，影响到患者生活质量，因此很少选择这种方法；（2）骨移植方法：包括自体骨和异体骨两种移植方法。自体骨移植包括自体腓骨和锁骨等，还可以使用血管和其他组织修复缺损部位；异体骨移植要选择同种异体结构骨移植。临床