2型糖尿病外科手术方式及其机制
【关键词】 2型糖尿病; 手术方式; 治疗机制
2型糖尿病(T2DM)外科治疗源于肥胖外科(bariatric surgery)。早期的研究发现，伴有肥胖的2型糖尿病患者在接受肥胖外科手术后，血糖得到良好控制，甚至可以完全脱离糖尿病药物;并且，这些患者血糖恢复到正常范围始现于手术后初期(<1周)，远远早于体重下降[1-2]，表明2型糖尿病患者在肥胖外科术后血糖恢复正常存在着除了体重下降以外的更重要的原因。这引起了医生们的极大兴趣。从20世纪90年代初开始，肥胖外科手术在2型糖尿病患者的应用越来越广泛，在原有肥胖外科手术方式的基础上，出现了一些新的手术方式。最近几年，“diabetes surgery”这个词在Rubino博士等知名专家的文献中逐渐开始使用，为了方便描述，本综述将沿用“糖尿病外科”一词，凡涉及“糖尿病外科”一词，均特指“2型糖尿病外科”。现将2型糖尿病外科相关的手术方式及其机制作一综述。
1 2型糖尿病外科治疗的相关机制概述
2型糖尿病之所以能被外科治疗，与胃肠道所分泌的、和胰岛素相关的激素术后的变化有关，这些激素与胰岛素构成“肠-胰岛素轴”(enteroinsular axis)。该轴的成员除了胰岛素以外，还包括胆囊收缩素、抑胃肽(gastric
inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素样肽-l(glucagon-like peptide 1， GLP-1)和ghrelin、瘦素(leptin)和乙二腈(adiponectin)、peptide YY3-36(PYY)等。
胃肠激素对胰岛素的调节或体重的影响是错综复杂的。现有的研究结果尚存在不一致性。以ghrelin为例，2004年，美国的Ferchak等[3]回顾了当时的文献，发现有6项回顾性研究提示Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)术后ghrelin水平下降，有4项回顾性研究提示减肥术后ghrelin水平没有改变，还有一项研究提示RYGB术后ghrelin水平增加。此外，在接受肥胖外科手术后的患者中，GIP水平也有升高、不变或减少的报道[4]。
上述胃肠道激素在胃肠道的定位也逐渐被人们知晓。例如，ghrelin大部分由胃分泌，少部分由十二指肠分泌，GIP 主要由十二指肠的K细胞分泌，GLP-1则主要由小肠特别是回肠的L细胞分泌。对胃肠道进行限容/减容或旁路/转流手术后，切除(如：ghrelin)或旷置(如：GIP)/刺激(如：GLP-1)了胃肠道激素的分泌部位，导致了胃肠道激素分泌的改变，从而使胰岛素分泌增加或使胰岛素敏感性增加，最终使2型糖尿病达到缓解或根治。
糖尿病外科手术对胃肠道激素分泌的影响以及由此产生的胰岛素分泌或敏感性改变的机制，目前存在两种假说：前肠假说(foregut hypothesis)和后肠假说(hindgut
hypothesis)。前肠假说是指营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少胃肠道中抑制胰岛素分泌和(或)合成的激素(如：GIP)的分泌，从而促使胰岛素的合成和(或)释放，甚至增加了胰岛素的敏感性[5]。后肠假说是指食物刺激诱导能促进胰岛素分泌和(或)合成的肠源性内分泌激素(如：GLP-1)的合成和(或)分泌，从而增加了胰岛素的合成和(或)释放，改善了外周组织对胰岛素的敏感性[6]。
2008年，Rubino 等[7]在总结前人研究结果并结合他本人多年研究的基础上，大胆提出假说：2型糖尿病可能就是一个小肠外科疾病。
2 糖尿病外科手术方式
大部分糖尿病外科手术仍然沿用肥胖外科手术。历史上，曾经使用过的手术方式包括：Greenville胃旁路术(greenville gastric bypass，GGB)，RYGB，空回肠旁路术(jejunoileal bypass，JIB)，胆胰转流术(biliopancreatic diversion，BPD)，垂直捆绑胃成形术(vertical banded gastroplasty，VBG)，腹腔镜可调节胃捆绑术(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)，回肠间置胃袖套状成型术(ileal in-terposition via a sleeve gastrectomy，Ⅱ-SG)/回肠间置胃袖套状成型转流术(ileal interposition via a diverted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)，胃空肠旁路术(gastrojejunal bypass，GJB)/十二
指肠空肠旁路术(duodenal-jejunal bypass，DJB)等，以及由上述基本手术方式衍生出来的手术。近年来，随着腹腔镜技术的成熟，上述手术在腹腔镜下完成不再是难题。本综述将只介绍RYGB，BPD，LAGB，Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，DJB等手术方式。
2.1 RYGB 1969年，Mason将其他方式的GBP改进为RYGBP。由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术式一直被推崇为肥胖外科的首选术式，也是目前糖尿病外科最流行的术式。
2.1.1 手术方法：用线型吻合器将胃切成两部分：近端小囊状的胃(15～20 mL)和远端的残端胃(约占胃容积的95%);于Trietz氏韧带下20～50 cm处分离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合;近端空肠与距胃空肠吻合口远端50～150 cm处空肠壁行端侧吻合。见图1。
2.1.2 治疗机制：一般认为，RYGB治疗T2DM有如下机制：①切除胃以后，限制了食物摄入，减轻了体重，使能增加胰岛素敏感性的乙二腈水平增高，也增加了肌肉中胰岛素受体的密度，同时会减少肌间中能降低胰岛素敏感性的乙酰化辅酶A氧化酶表达[8-9]。②削弱了ghrelin的分泌，从而减少了对食欲的刺激以及GH分泌，升高了胰岛素水平，降低了血糖。③食物不经过十二指肠和空肠上段，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善[10]。④食
物快速进入后肠，刺激回肠L细胞，增进GLP-1信号表达，从而降低食物摄入和促进胃排空[11]，促进胰腺β细胞增生，抑制胰腺β细胞凋亡[12]并且增加了胰岛素的敏感性。
⑤PYY作为一种后肠激素，在RYGB后受到快速进入的食物刺激以后，能减少食物摄入从而减少体重[13]。
2.1.3 手术效果：①减肥以及胰岛素敏感性的改善：RYGB术后体重减轻35%～60%不等，并且有报道表明减肥疗效能维持15年以上[2]。RYGB术后体重减轻的患者的胰岛素敏感性增加了4～5倍[8-9]。②解决T2DM方面：2004年，Cummings等[4]回顾了已经发表的5篇文献，接受RYGB的T2DM病例共3 568例，结果发现82%～98% T2DM患者术后血糖恢复正常[2]，几乎所有的糖耐量减低患者术后血糖均转至正常范围。Schauer等[2]报道，越早发现和越轻微的T2DM 患者接受RYGB手术效果越好。
2.1.4 并发症：手术以及术后的死亡率大约在1%，大多由肺栓塞、脓毒血症引起。其他并发症包括：深静脉血栓形成、吻合口瘘、切口疝、胃肠道出血、溃疡、肠扭转、闭合袢肠梗阻、吻合口狭窄、创口感染、胆囊结石以及营养不良(缺铁、缺钙、缺维生素B1和B12等)等[14]。
2.2 BPD
2.2.1 手术方法：切断胃后，于Trietz氏韧带下约50 cm 处分离、切断空肠，空肠远端与胃近端吻合;近端空肠端侧
吻合于距回盲瓣50 cm处。见图2。
2.2.2 治疗机制：同前文RYGB治疗机制第③、第④项，此处不再赘述。和RYGB相比，由于食物没有通过空肠直接进入回肠，因此，从理论上讲，食物对回肠L细胞刺激更加强烈。
2.2.3 手术效果：与其他减肥手术相比，BPD的减肥效果有过之而无不及，对T2DM患者的根治率达89%～99%[15]，胰岛素抵抗现象可完全得以纠正[16]，但却常致肠道功能紊乱、严重营养不良等并发症。因此，美国外科医生不大愿意采用此手术方式，一般只将它用于BMI大于50 kg/m2的患者[4]。然而，2007年，Scopinaro等[17]回顾了意大利1976-1996年期间行BPD手术的7例BMI<35 kg/m2的T2DM 患者，发现所有患者前3年的血糖都恢复正常;第5年时，有5例患者血糖超过125 mg/dL，但是没有高于160 mg/dL，另外2例在接下来的随访过程中血糖一直正常;没有患者发生过体重过度下降。这表明，BPD也是有效改善甚至完全控制非过度肥胖的2型糖尿病患者血糖的一种选择。
2.2.4 并发症：BPD的并发症包括低蛋白质性营养不良、低钙血症和代谢性骨病、腹泻、缺铁、缺维生素B12和一些脂溶性维生素等[18]。而Palomar等[19]的研究认为BPD不会导致严重的营养不良、贫血和肾结石。至于BPD术后，未消化的食物和胆汁酸快速进入结直肠，会不会因反复刺激而
引起结直肠癌，Adami等[20]自2002年开始对1898例行BPD 的患者进行为期5年的队列研究，通过Logistic回归模型进行分析，表明BPD不会增加结直肠癌的患病风险。
2.3 LAGB
2.3.1 手术方法：简言之，用可调节的硅胶带环形捆绑胃中上部，硅胶带的一端自腹部引出体外，可用于术后手动调节。见图3。
2.3.2 治疗机制：同RYGB治疗机制第①、第②，此处不再赘述。
2.3.3 手术效果：①对T2DM治疗是有效的。2003年，Dolan等[21]对LAGB术后的T2DM患者进行大于6个月的随访，发现：约2/3患者T2DM得到缓解，其中，在11例术前需要胰岛素控制血糖的T2DM患者中，6例在术后平均6.5个月后不再需要胰岛素，认为LAGB对治疗T2DM有效。 2008年，Dixon等[22]发表了随机对照试验的研究结果：对60例伴有肥胖(BMI>30且<40)的T2DM(诊断为T2DM<2年)患者分为两组——第一组(30例)接受LAGB同时使用糖尿病药物，第二组(30例)接受糖尿病药物治疗同时采用控制体重的生活方式，随访2年，发现第一组中22例(占73%)T2DM达到完全缓解，而第二组只有4例(占13%)完全缓解，差异有显著性。②LAGB对阻止T2DM发生、扭转T2DM并发症也是有效的。2005年，Pontiroli等[23]通过4年病例对照研究发现，
56例接受LAGB的肥胖患者中，没有进展为T2DM，另外29例拒绝LAGB的肥胖患者中有5例(占17.2%)在4年后患上T2DM，差异有显著性，提示肥胖患者接受LAGB能有效减少T2DM发生率;此外，在37例伴有高血压的3级T2DM患者中，接受了LAGB的17例患者中有7例得以缓解，不接受LAGB 的20例患者中只有1例有所缓解，差异有显著性，提示LAGB 对T2DM及其并发症有效。
2.3.4 并发症：LAGB并发症包括捆绑带腐烂或滑脱、食管扩张等。约7%～15%患者由于并发症需要重新手术，当然，有丰富临床经验的医生可降低重新手术几率。此外，就像其他肥胖外科手术一样，LAGB也有一定的胆囊结石的发病率[22]。虽然，一些研究[24]表明，BPD和RYGB在治疗T2DM 和减轻体重方面的疗效要优于LAGB，但是，LAGB创伤要小很多，外科相关的并发症也少很多，况且，LAGB是一个可以随时随意调节胃容量的手术，甚至在适当的时候可以去除捆绑带[24]。尽管如此，LAGB对肥胖者T2DM血糖的改善似乎发生于体重减轻之后，因此，笔者认为，LAGB是不是一个真正意义的糖尿病外科手术值得进一步探讨，研究LAGB对非肥胖T2DM患者的疗效或许能澄清这个问题。
2.4 Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG
2.4.1 手术方法：①Ⅱ-SG的手术方法[25]。于距离Treitz 韧带约50 cm处断开上段空肠;于距离回盲瓣约50 cm
处切取约100 cm的一段回肠，将之间置于断开的上段空肠之间;回肠-回肠端端吻合;将胃大弯侧血管(下至幽门下约5 cm)离断后行袖套状胃切除术。见图4。②Ⅱ-DSG的手术方法[25]。将胃大弯侧血管(下至幽门下约3～4 cm)离断后行袖套状胃切除术;于幽门下约5 cm横断十二指肠并封闭十二指肠残端;于距离回盲瓣约50 cm处切取约100 cm的一段回肠，将这段回肠的近端与近端十二指肠作端端吻合，远端与距离Treitz 韧带约50 cm处的空肠作端侧吻合;回肠-回肠端端吻合。见图5。
2.4.2 治疗机制：①回肠间置使得未消化的食物快速进入回肠，对定位于回肠的能分泌GLP-1的L细胞产生持续的刺激，不仅导致了胃排空的减慢，而且导致胰岛素分泌增加。②袖套状胃切除术后，导致热量摄入减少和体重下降。
③减少(Ⅱ-SG)或停止(Ⅱ-DSG)了食物对十二指肠的过度刺激，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善[10]。
2.4.3 手术效果和并发症：2008年，DePaula等[25]对BMI介于2
3.4～3
4.9 kg/m2的39例患者行腹腔镜Ⅱ-SG/Ⅱ-DSG，并进行7个月的术后随访，发现86.9%患者血糖能完全恢复到正常范围，13.1%患者血糖有重大改善。最近，来自山东大学的Wang等[26]通过动物实验认为，回肠间置刺激了GLP-1分泌，对非肥胖T2DM患者的治疗效果和DJB相
当。然而，这种改变了回肠位置所致的肠促胰岛素的潜在效应可能会导致胰腺肥大以及伴随的胰岛母细胞增生症[27]。
2.5 DJB 首先需要说明的是，纵览文献，GJB似乎是DJB 这个名词出现之前的一个过渡性称谓。笔者认为，使用DJB 更为确切。
2.5.1 手术方法：于幽门下1～2 cm处将十二指肠和胃断开并闭合十二指肠残端;于Treitz韧带下约30 cm处切断上段空肠;将远端空肠和胃端端吻合;将近端空肠端侧吻合于胃空肠吻合口以下约50 cm处[28]。见图6。
2.5.2 治疗机制：Rubino等用两个动物实验[29-30]阐明了GJB或DJB可以用于T2DM。2004年，Rubino等使用名为“Goto-Kakizaki(GK)”的非肥胖T2DM大鼠模型，证明了十二指肠空肠旁路术能直接改善T2DM，外科治疗T2DM不是发生于治疗肥胖之后，并提示， RYGB等手术之所以能对2型糖尿病产生良好疗效，胃的限容或减容造成的体重减轻是次要因素，主要因为小肠的重新排列。2006年，Rubino和他的伙伴们用另一个动物实验进一步表明，十二指肠和近段空肠的改流才是治疗T2DM的关键，并提示，研究十二指肠和近段空肠的潜在的因子或许能揭露T2DM的病理生理进程。我们可以结合前肠假说来解释DJB治疗T2DM的机制：DJB术后，食物不经过十二指肠和空肠上段，使得前肠信号(如：GIP)产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善[10];至于有无
其他未知的机制尚待探讨和进一步研究。
2.5.3 手术效果：DJB应用于治疗T2DM或肥胖患者尚罕见报告。最近2年，可能随着Rubino的动物实验结果得到越来越广泛的认可，业内学者才开始关注DJB。2007年，巴西圣保罗的Cohen等[28]对2例接受了DJB的非过度肥胖T2DM患者(BMI介于22～24 kg/m2)随访9个月，术后第15周时2例患者完全脱离糖尿病药物且血糖控制良好。至于DJB 在T2DM患者的远期效果如何，有待大宗病例和长期随访来证明。
回顾众多曾经用于治疗T2DM的术式，只有DJB从设计伊始就完全不是为了治疗肥胖，而是为了治疗T2DM而设计，是个真正意义的糖尿病外科手术。因此，笔者认为，DJB的出现有着划时代的意义：将糖尿病外科和肥胖外科划清界限。
3 问题与展望
T2DM作为一种常见的难以根治的慢性病，传统药物和胰岛素治疗的目标只是维持正常血糖水平，患者需要终生用药。已有学者提出这样的疑问：糖尿病药物治疗能阻止早期T2DM进展吗?会不会延误治疗时机?
糖尿病外科手术的目标是让T2DM患者在不再用药和不再饮食控制的情况下，术后血糖得以终生维持在正常水平。如前文所述，近年来糖尿病外科发展迅猛，取得了可喜的成
绩。Pories等[1]通过对人群平均9年的随访发现，78例拒绝手术的T2DM患者年病死率约为4.5%，而154例RYGB术后的T2DM患者年病死率仅为1%，差异有显著性。这表明，和传统的药物治疗2型糖尿病相比，手术治疗更有效。但是尽管如此，糖尿病外科仍然存在着一些问题有待解决：①首要的问题，肠-胰岛素轴各种成员的作用有待进一步明确。例如，前文提及的ghrelin，GIP等，在术后患者血清中的变化在不同文献中有不一样的结果报道，需要高质量的科研设计、合理的统计学方法来尽量去除混杂因素、避免偏倚。②胃限容或减容重要还是胃肠道改流重要?在各种旁路手术中，肠道切断的位置以及重建吻合口的位置该如何选择?这一直是热门的急待解决的问题，也是非常重要的问题。弄清这个问题不仅有助于手术效果和效率的提高，还有助于阐明糖尿病外科治疗的机制。③以往研究大多为回顾性研究，这些文献中，大多不能很客观地考虑到术前T2DM患者的情况可能存在的不一致性，这些不一致可能会对手术效果可能产生影响。因此，如果条件允许，是时候考虑采用前瞻性研究了。
综上所述，笔者认为，日后的糖尿病外科将会朝着科学化、微创化和内科化的方向发展。所谓科学化，就是以机制研究为依据，使衍生于肥胖外科的术式演变得更加具有治疗T2DM的特异性，更加简单、安全、高效。所谓微创化，就是
采用腹腔镜或内镜技术，使手术创伤减少;2型糖尿病作为一个传统的内科疾病，外科化了以后，要想被患者接受需要一个过程，微创能给患者很好的心理缓冲。所谓内科化，指当糖尿病外科研究者们所追求的与胰岛素相关的因子及其受体在胃肠道的定位明确以后，将启发内分泌科医生们对某些因子受体的拮抗剂或激动剂的研制，到研制成功之时，也是T2DM重新演变回一个完全的内科疾病之时。
【参考文献】
[1] Pories WJ. Diabetes: the evolution of a new paradigm[J].Ann Surg, 2004, 239(1):12-13.
[2] Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Surg, 2003, 238(4):467-484,discussion 84-85.
[3] Ferchak CV, Meneghini LF. Obesity, bariatric surgery and type 2 diabetes--a systematic review[J]. Diabetes Metab Res Rev,2011,20(6):438-445.
[4] Cummings DE, Overduin J, Foster-Schubert KE. Gastric by- pass for obesity: mechanisms of weight
loss and diabetes resolution[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2608-2615.
[5] Sugerman HJ, Wolfe LG, Sica DA, et al. Diabetes and hyper-tension in severe obesity and efects of gastric bypass-in-duced weight loss[J]. Ann Surg,2003,237(6):751-756.
[6] Flatt PR. Effective surgical treatment of obesity may be mediated by ablation of the lipogenic gut hormone gastric inhibitory polypeptide (GIP): evidence and clinical oppor- tunity for development of new obesity-diabetes drugs? [J]. Diab Vasc Dis Res, 2007, 4(2): 151-153.
[7] Rubino F. Is type 2 diabetes an operable intestinal disease? A provocative yet reasonable hypothesis[J].Diabetes Care,2008, 31(Suppl 2): S290-296.
[8] Pender C, Goldfine ID, Tanner CJ, et al. Muscle insulin re- ceptor concentrations in obese patients
post bariatric surgery:relationship to hyperinsulinemia[J]. Int J Obes Relat Metab Disord,2004, 28(3):363-369.
[9] Houmard JA, Tanner CJ, Yu C, et al. Effect of weight loss on insulin sensitivity and intramuscular long-chain fatty acyl-CoAs in morbidly obese subjects[J]. Diabetes,2002, 51(10):2959-2963.
[10] Zhou H, Yamada Y, Tsukiyama K, et al. Gastric inhibitory polypeptide modulates adiposity and fat oxidation under diminished insulin action[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2005,335(3):937-942.
[11] Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2003, 26(10):2929-2940.
[12] Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 and the islet β-cell:augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis [J].Endocrinology,2003,144(12):5145-5148.
[13] Batterham RL, Cohen MA, Ellis SM, et al. Inhibition of food intake in obese subjects by peptide YY3-36[J]. N Engl J Med,2003,349(10):941-948.
[14] Sarr MG. Patients developed symptomatic gallstones be- tween 3 and 21 months after Roux-en-Y gastric bypass(RYGB), neither prophylactic cholecystectomy nor treat- ment with ursodeoxycholic acid is necessary after open RYGB [J]. Surg Obes Relat Dis,2006,2(2):233.
[15] Alexandrides TK, Skroubis G, Kalfarentzos F. Resolution of diabetes mellitus and metabolic syndrome following Roux-en-Y gastric bypass and a variant of biliopancreatic diver- sion in patients with morbid obesity[J].Obes Surg,2007,17(2):176-184.
[16] Valera-Mora ME, Simeoni B,Gagliardi L,et al. Predictors of weight loss and reversal of comorbidities in malabsorptive bariatric surgery[J]. Am J Clin Nutr, 2005, 81(6):1292-1297.
[17] Scopinaro N, Papadia F, Marinari G, et al. Long-term con- trol of type 2 diabetes mellitus and the other major compo-nents of the metabolic syndrome after biliopancreatic di-version in patients with BMI<35 kg/m2[J].Obes Surg, 2007, 17(2):185-192.
[18] Meneghini LF. Impact of bariatric surgery on type 2 diabetes[J].Cell Biochem Biophys,2007,48(2-3):97-102.
[19] Palomar R, Fernandez-Fresnedo G, Dominguez-Diez A, etal. Effects of weight loss after biliopancreatic diversion on metabolism and cardiovascular profile[J]. Obes Surg, 2005, 15(6):794-798.
[20] Adami GF,Papadia FS,Marinari GM,et al."Does biliopan- creatic diversion carry increased risk for colorectal cancer? A cohort study."[J].Obes Surg,2008,18(2):212-215.
[21] Dolan K, Bryant R, Fielding G.Treating diabetes in the mor-bidly obese by laparoscopic gastric banding[J].Obes Surg,2003,13(3):439-443.
[22] Dixon JB, O'Brien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. Jama,2011, 299(3):316-323.
[23] Pontiroli AE, Folli F, Paganelli M, et al. Laparoscopic gas-tric banding prevents type 2 diabetes and arterial hyperten-sion and induces their remission in morbid obesity: a 4-year case-controlled study[J]. Diabetes Care,2005,28(11):2703-2709.
[24] Chapman AE, Kiroff G, Game P, et al. Laparoscopic adjust-able gastric banding in the treatment of obesity: a system-atic literature review[J]. Surgery, 2011, 135(3):326-351.
[25] DePaula AL, Macedo AL, Rassi N, et al. Laparoscopic treat-ment of type 2 diabetes mellitus for
patients with a bodymass index less than 35[J].Surg Endosc,2008,22(3):706-716.
[26] Wang TT, Hu SY, Gao HD, et al. Ileal transposition con- trols diabetes as well as modified duodenal jejunal bypass with better lipid lowering in a nonobese rat model of type II diabetes by increasing GLP-1[J]. Ann Surg, 2010, 247(6):968-975.
[27] Service GJ, Thompson GB, Service J, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery[J]. N Engl J Med,2005,353(3):249-254.
[28] Cohen RV, Schiavon CA, Pinheiro JS, et al. Duodenal-jeju- nal bypass for the treatment of type 2 diabetes in patients with body mass index of 22-34 kg/m2: a report of 2 cases[J].Surg Obes Relat Dis,2007,3(2):195-197.
[29] Rubino F, Marescaux J. Effect of duodenal-jejunal exclusion in a non-obese animal
model of type 2 diabetes: a new per- spective for an old disease[J]. Ann Surg, 2004, 239(1): 1-11.
[30] Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery re- veals a role of the proximal small intestine in the patho-physiology of type 2 diabetes[J]. Ann Surg, 2006, 244(5):741-749.
培训记录 时间： 地点： 主讲人： 参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素 举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 2、精神因素 近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病———人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤；Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解，主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 1、多食、多饮、多尿、消瘦：这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同，不同的人还会出现一些其它的症状。 2、疲乏无力：由于血糖不能进入细胞，细胞缺乏能量所致。据报告2/3的糖尿病患者有无力的症状，甚至超过消瘦的人数。 3、皮肤感觉异常：感觉神经障碍引起四肢末梢部位皮肤感觉异常，如蚁走感，麻木，针刺感，瘙痒，尤其女性外阴瘙痒可为首发症状。 4、性功能障碍：糖尿病引起血管、神经系统病变以及心理障碍等引发男性阳痿，女性性冷漠、月经失调等性功能障碍。 5、容易感染：糖尿病影响免疫功能，以致抵抗力降低，容易出现皮肤疥肿，呼吸、泌尿胆道系统的各种炎症，且治疗困难。 6、视力障碍：糖尿病可引起眼睛各个部位的合并症，以至出现视力减退、黑朦、失明等。 糖尿病症状表现在许多方面，一般都能够在生活中有所体现，如果人们能够细心观察自身的变化，那么可以及时发现糖尿病症状，在糖尿病发生的早期接受专业的治疗有助于药物治疗和手术治疗发挥出较好的作用，由此可见掌握正确的糖尿病症状表现非常有必要。
培训记录 时间: 地点: 主讲人: 参加人员签到: 糖尿病得有关知识 一.糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因 素有关: １、遗传因素 举世公认,糖尿病就是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中 与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出５倍。在糖尿病Ⅰ型得病因中遗传因素得重要性为50%,而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病Ⅱ型得遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 ２、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中得作用,认为伴随着精神得紧张、情绪得激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素得大量分泌,如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 ３、肥胖因素 目前认为肥胖就是糖尿病得一个重要诱发因,约有60％－80％得成年糖尿病患 者在发病前均为肥胖者,肥胖得程度与糖尿病得发病率呈正比,有基础研究材料表明:随着年龄增长,体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪得比例也在改变。自２５岁至75岁,肌肉组织逐渐减少,由占体重得4７％减少到３６％,而脂肪由２0%增加到３６%,此系老年人,特别就是肥胖多脂肪得老年人中糖尿病明显增多得主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在有功能低下得胰岛素β细胞负担过重, 而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕,身体越丰满,糖尿病越增多"得概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病得发病有关,多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病就是由几种基因受损所造成得:Ⅰ型糖尿病—-—人类第六 对染色体短臂上得HLA-D基因损伤;Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因与线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型得糖尿病,也不论就是因
糖尿病药物分类及机理汇总 抗糖尿病化学药物按效用机理分类,主要有: 1.胰岛素及其类似物。 2.磺酰脲类(格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)、格列美脲(亚莫利))。 3.双胍类。 4.α-葡萄糖苷酶抑制剂(拜唐苹(阿卡波糖);卡博平(阿卡波糖);倍欣(伏格列波糖);奥恬苹(米格列醇,))。 5.噻唑烷二酮衍有生命的物质(吡格列酮(艾汀片)、马来酸罗格列酮(文迪雅))。 6.促胰岛素分泌剂(瑞格列奈(诺和龙、普瑞丁)、⑵那格列奈(唐力、唐瑞)、(3)米格列奈)。 7.中成药七大类品种。 1.噻唑烷二酮类药物(胰岛素增敏剂) 噻唑烷二酮类(TZDs) 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活,从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱,与此同时,这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反映、抗动脉粥样硬化和对肾脏的保护方面也预示了效用。 最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反映及肝毒性的影响下,这些药物逐渐被淘汰或撤市。今朝临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮,葛兰素史克的马来酸罗格列酮。 噻唑烷二酮类药物的独特的地方是能较着增强机体组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛β细胞功能,使成为事实对血糖的长期控制,以此降低糖尿病并发症发生的危险。因为
其同时具有杰出的耐受性与安全性,因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下,外洋对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止,正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮(Farglitazar)和日本武田制药研制的达格列酮(Darglitazoan)。 噻唑烷二酮类药物是一个不变增长的大类,2003年占抗糖尿病药物市场的比重为3.53%,2004年为4.08%,2005年增长到4.52%。 国产罗格列酮对原研药攻势甚猛 罗格列酮是葛兰素史克公司开发上市的品种, 1999年5月25日经FDA审查核定后在美国上市,商品名为“Avandia”、“安糖健”。2000年,葛兰素史克(天津市)已经将罗格列酮引入我国上市,商品名为“文迪雅”。 罗格列酮在全球上市后,销售额平稳上升,随即,市场上又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂(Avandamet)、罗格列酮/格列美脲复合制剂(Avandaryl)。 2006年,葛兰素史克的罗格列酮/二甲双胍复方制剂已经获得SFDA批准在我国上市,商品名为“文达敏”。复合制剂的推出减少了单药的剂量、降低了成本和价格,更重要的是使效用机制不同的药物发挥了协同和互补效验。2005年,罗格列酮及其复方制剂的销售额已经达到了24.19亿美元,成为抗糖尿病药物之首,2006年同比增长了27%,已经超过了30亿美元。 2005年贵州圣济堂制药有限公司的片剂“圣敏”、江苏黄河药业股份的胶囊“奥洛华”也得到许可生产上市,形成了原研药与国产药1:6的市场格式。 国产吡格列酮统领国内市场 吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种,1999年7月15日获FDA审批后在美国上市,商品名为“Actos”。在2005
2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
糖尿病病因及发病机制 培训记录 时间: 地点： 主讲人： 参加人员签到: 糖尿病的有关知识 一。糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关: 1、遗传因素 举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为5０％，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90％以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。......感谢聆听 2、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大
量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60％—８0%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自２５岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47％减少到３6％，而脂肪由２0%增加到36％，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的 主要原因之一。......感谢聆听 ４、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显. 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病——-人类第六对染色体短臂上的HLA －D基因损伤;Ⅱ型糖尿病-胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病.......感谢聆听 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解,主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 １、多食、多饮、多尿、消瘦:这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同,不同的人还会出现一些其它的症状。
(一)发病原因 1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。 1.遗传因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 (2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。 现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。 HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。 2.环境因素1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。
2 型糖尿病的病因和发病机制 2 型糖尿病占糖尿病患病人数的85%～90% ，它的发病机制不同于1 型糖尿病。2 型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得 2 型糖尿病临床表现为异质性特征，如患者的发病年龄不同，胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。 一、遗传因素 呈家族聚集性，2 型糖尿病的家族聚集是很常见的。2 型糖尿病者，其父母亲发病率是85% ，三代直系亲属遗传率是46% ，同卵双生子患糖尿病的一致性为91% ，这说明 2 型糖尿病的病因中遗传因素的重要性90% 以上，故 1 型糖尿病与 2 型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同。研究证明 2 型糖尿病与HLA 无关。 二、环境因素 遗传因素决定糖尿病发生的易感性。环境因素可能促进糖代谢紊乱以至糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量，体力活动减少。 1. 肥胖肥胖是2 型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。肥胖及超重者绝大多数得的是 2 型糖尿病，它占全部 2 型糖尿病的50%～60% 左右。据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4～10 倍，严重肥胖者可高达20 倍以上。因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用，这样就使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。也有一些患者无不良生活习惯，但也肥胖，这可能与遗传因素有一定关系。这类病人进行减肥治疗常难收到满意的效果。 许多研究发现肥胖患者的体型与 2 型糖尿病更具有相关性，而且与肥胖有协同作用。当患者腰围/ 臀围的比值，男性>0.90 、女性>0.85 （即向心性肥胖）时， 2 型糖尿病患者的危险性明显增高。若双亲中的 1 人或 2 人患糖尿病，则伴肥胖的个体发生糖尿病的危险性明显增高。 2. 摄食过多长期以来，饮食因素一直被认为与糖尿病发生有关。日常摄取高脂肪、高蛋白及低摄取的热量应该按照其标准体重及劳动强度来定。如果摄取过高的热量，活动量又比较少，则以脂肪的形式储存起来，故引起肥胖。 3. 体力活动体力活动减少是2 型糖尿病一个重要危险因素。在控制肥胖和年龄因素之后，缺乏或轻体力劳动者，糖尿病的发病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍。 4. 其他因素婴儿期低体重。出生时及婴儿期体重反映了生命早期的营养不良，同时也影响内分
2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗 摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。 关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗 1.2型糖尿病发病机理及其发展 2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。 1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制 子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。 2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制 2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。 3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一
糖尿病发病机理 摘要糖尿病定义 糖尿病特征 糖尿病分类 糖尿病发病机理 胰岛素 胰高血糖素 糖尿病 (DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主 ,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等 ,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长 ,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织 (WHO)于 1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病 4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上 ,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病 ,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1 Ⅰ 型糖尿病的病因与发病机理 111 遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明 ,其中遗传因素的作用是肯定的 ,但遗传的不是糖尿病本身 ,而是糖尿病的易感性 ,且在外界因素和体内环境的共同作用下 ,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是 人类白细胞抗原 (HLA)基因 , HLA基因位于人类第 6号染色体断臂上 ,共有 HLA2 A、 B、 C、 D (DR、 DQ、 DP) 6个基因位点HLA2 A、 B、 C为Ⅰ 类抗原 ,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面 (包括胰岛素β细胞表面 )表达 ,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为Ⅱ类抗原 ,正常时只在 B淋巴细胞、激活的 T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达 ,胰岛β细胞 表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及 DQA2 52是否为精氨酸有关 , 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中 DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸 (ASP2 )有肯定的致病易感作用 , DQA2 DQB S/S2 S基因型 (即 DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子 )患病相对风险最高 ,但有地理上和种族间差异。Act on[ 2 ] 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是Ⅰ 糖尿病的独立危险因素。 112 病毒感染流行病学及实验研究证明 ,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起 1型糖尿病患者的发病有以下 4种方式: ① 病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞 ,直接侵袭胰岛β胞 ,胰岛β细胞急性坏死 ,大量破坏 ,继之溶解 ,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞 ,不立即发病 ,而长期滞留 ,使细胞生长速度减慢 ,寿命缩短 ,胰岛β细胞数量逐渐减少 ,胰岛素分泌缺乏。③ 病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后 ,病毒感染 HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子 ,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变 ,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 113 化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素 ( STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞 ,抑制胰岛素的合成与分泌。 2 Ⅱ 型糖尿病的病因与发病机制 211 遗传因素Ⅱ 型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同 ,不存在特殊的 HLA单型的优势 ,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ 型属于染色体多基因隐性遗传 ,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常 ,但目前对糖尿病Ⅱ 型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研
2型糖尿病患者健康管理制度 一、服务对象 辖区内35岁及以上2型糖尿病患者。 二、服务内容 （一）筛查 对工作中发现的2型糖尿病高危人群进行有针对性的健康教育，建议其每年至少测量1次空腹血糖，并接受医务人员的健康指导。 （二）随访评估 对确诊的2型糖尿病患者，每年提供4次免费空腹血糖检测，至少进行4 次面对面随访。 （1）测量空腹血糖和血压，并评估是否存在危急情况，如出现血糖≥ 16.7mmol/L或血糖≤3.9mmol/L；收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg；有意识或行为改变、呼气有烂苹果样丙酮味、心悸、出汗、食欲减退、恶心、呕吐、多饮、多尿、腹痛、有深大呼吸、皮肤潮红；持续性心动过速（心率超过100 次/分钟）；体温超过39摄氏度或有其他的突发异常情况，如视力突然骤降、妊娠期及哺乳期血糖高于正常等危险情况之一，或存在不能处理的其他疾病时，须在处理后紧急转诊。对于紧急转诊者，乡镇卫生院、村卫生室、社区卫生服务中心（站）应在2周内主动随访转诊情况。 （2）若不需紧急转诊，询问上次随访到此次随访期间的症状。 （3）测量体重，计算体质指数（BMI），检查足背动脉搏动。 （4）询问患者疾病情况和生活方式，包括心脑血管疾病、吸烟、饮酒、运动、主食摄入情况等。 （5）了解患者服药情况。
（三）分类干预 （1）对血糖控制满意（空腹血糖值<7.0mmol/L），无药物不良反应、无新发并发症或原有并发症无加重的患者，预约进行下一次随访。 （2）对第一次出现空腹血糖控制不满意（空腹血糖值≥7.0mmol/L）或药物不良反应的患者，结合其服药依从情况进行指导，必要时增加现有药物剂量、更换或增加不同类的降糖药物，2周内随访。 （3）对连续两次出现空腹血糖控制不满意或药物不良反应难以控制以及出现新的并发症或原有并发症加重的患者，建议其转诊到上级医院，2周内主动随访转诊情况。 （4）对所有的患者进行针对性的健康教育，与患者一起制定生活方式改进目标并在下一次随访时评估进展。告诉患者出现哪些异常时应立即就诊。 （四）健康体检 对确诊的2型糖尿病患者，每年进行1次较全面的健康体检，体检可与随访相结合。内容包括体温、脉搏、呼吸、血压、身高、体重、腰围、皮肤、浅表淋巴结、心脏、肺部、腹部等常规体格检查，并对口腔、视力、听力和运动功能等进行粗测判断。具体内容参照《城乡居民健康档案管理服务规范》健康体检表。 （一）2型糖尿病患者的健康管理由医生负责，应与门诊服务相结合，对未能按照健康管理要求接受随访的患者，乡镇卫生院、村卫生室、社区卫生服务中心（站）应主动与患者联系，保证管理的连续性。 （二）随访包括预约患者到门诊就诊、电话追踪和家庭访视等方式。 （三）卫生院、村卫生室、要通过诊断和门诊服务等途径筛查和发现2型糖尿病患者，掌握辖区内居民２型糖尿病的患病情况。 （四）发挥中医药在改善临床症状、提高生活质量、防治并发症中的特色和作用，积极应用中医药方法开展糖尿病患者健康管理服务。 （五）加强宣传，告知服务内容，使更多的患者愿意接受服务。 （六）每次提供服务后及时将相关信息记入患者的健康档案。
培训记录 时间： 地点：主讲人：参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病I型的病因中遗传 因素的重要性为50%而在糖尿病U型中其重要性达90鸠上，因此引起糖尿病U型的遗传因素明显高于糖尿病I型。 2、精神因素近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25 岁至75 岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素B细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：I型糖尿病----- 人类第六对 染色体短臂上的HLA-D基因损伤；U型糖尿病一胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。
二型糖尿病的发病机制 临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 糖尿病的早期症状，糖尿病（di是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 二型糖尿病发病机制： 人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受损和糖尿病血管病变。由此可见，氧化应激不仅参与了2型糖尿病的发病过程，也构成糖尿病晚期并发症的发病机制。氧化应激与糖尿病相互促进,形成一个难以打破的怪圈。 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS 大量生成和氧化应激，也激活应激敏感信号途径，从而又加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示，ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实，ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。 β细胞也是氧化应激的重要靶点β 细胞内抗氧化酶水平较低，故对ROS较为敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞，促进β细胞凋亡，还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损，胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟，血糖波动加剧，因而难以控制餐后血糖的迅速上升，对细胞造成更为显著的损害。 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说，即氧化应激是胰岛素抵抗（IR）、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础，2004年是学说，2009年已经成为了不争的事实。
糖尿病是复杂的，经常为多种因素共同作用引起发病。一、遗传：在部分糖尿病人中明确有遗传因素影响发病，例如在双胎中一例发生糖尿病，另一例有50％的机会发病。如为单卵双胎，则多在同时发病。据统计，假如父或母患非胰岛素依赖型糖尿病，子女发病的危险率约为10－5％，如父母均患非胰岛素依赖型糖尿病，则子女的发病危险率更高。如一兄弟发生非胰岛素依赖型糖尿病，则其他兄弟的发病危险率为10－15％。但胰岛素依赖型糖尿病人的子女中非胰岛素依赖型糖尿病的发病率并不高于一般人群。已证实胰岛素依赖型糖尿病与特殊的HLA有关，危险性高的有DR3；DR4；DW3；DW4；B8；B15等。现在多认为部分糖尿病系多基因遗传疾病，不是由某个基因决定的，而是基因量达到或超过其阈值时才有发病的可能。二、病毒感染：许多糖尿病发生于病毒感染后，例如风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、腺病毒等，可能与病毒性胰岛炎有关。当然是每例病毒性感染均发生糖尿病。三、自家免疫：部分糖尿病人血清中发现抗胰岛β细胞抗体，给实验动物注射抗胰岛β细胞抗体可以引起糖耐量异常，病理检查也可看到胰岛中有淋巴细胞和嗜酸细胞的浸润等现象。也有报导在胰岛素依赖型糖尿病发病早期用免疫抑制治疗可得到良好效果，甚至“痊愈”。四、继发性糖尿病：如破坏了大部分胰岛组织的胰腺为和胰腺纤维束性变，肾上腺皮质功能亢进、功能性垂体腺瘤，嗜铬细胞瘤等均可引起继发性糖尿病，即症状性糖尿病。长期服用双氢克尿塞、皮质激素、肾上腺能药物等均可能导致或促使糖尿病加重。某些遗传性疾病如下Turner综合征等也容易合并糖尿病。五、其它诱因（一）饮食习惯：与高碳水化合物饮食无明显关系，而与食物组成相有关，如精制食品及蔗糖可使糖尿病的发病率高。由流行病学分析，高蛋白饮食与高脂饮食可能是更重要的危险因素。（二）肥胖：主要与非胰岛素依赖型糖尿病的发病有关，肥胖是食物的热量超过机体的需要所致。过量进食可引起高胰岛素血症，而且肥胖者胰岛素受体数量减少，可能诱发糖尿病。