清洁验证目的
?确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
清洁验证的必要性
?符合GMP要求
?降低药物交叉污染及微生物污染的风险
?保证用药安全
?延长系统或设备的使用寿命
?提高企业经济效益
清洁的含义
?从设备表面去除可见及不可见物质的过程：包括
–活性成分及其降解产物
–辅料
–清洁剂
–微生物
–润滑剂
–设备运行过程中产生的微粒等
目检
?目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。?目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。
?目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。…企业的规程中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。
直接表面取样
?对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，…。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。
?就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。
?擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。
?一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。
?一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。
?清洁验证的四个阶段
–开发
–方案准备
–方案实施
–监控及再验证阶段
?清洁合格标准
?清洁验证方案应有的内容
?清洁验证方案的制订和实施
?监控和再验证
清洁验证的四个阶段
?选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）
?制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）
?实施验证，获取数据，评价并得出结论
?监控及再验证
选定清洁方法
?手工清洗
–由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗
?自动清洗
–由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能
?半自动清洗
–以上两种方式相结合的清洗过程
制定清洁规程-1
?制定SOP -- 验证的先决条件
?参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。
制定清洁规程-2
?清洁规程的要点
?1、拆卸方法
?2、预洗/检查要求
?3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）
?4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）
制定清洁规程-3
?清洁规程的要点
?5、装配：按说明书、示意图要求装配
?6、干燥：明确方式和参数
?7、检查：符合设定标准，包括目检
?8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、
在线灭菌、规定存放时间。
清洁验证分析方法验证-1
?取样方法验证
?检验方法验证
棉签取样方法的验证- 1
?取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70％，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20％。
?棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。
棉签取样方法的验证- 2：
验证方法如下：
①准备一块与设备表面材质相同的板材，如平
整光洁的316L不锈钢板；
②在钢板上划出100mm×100mm 的区域；
③将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；
④将其溶液尽量均匀地涂布在100mm×100mm 的区域内；
⑤自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；
⑥用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样；
⑦重复以上规程3次；
棉签取样方法的验证：
⑧将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；
⑨用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。
下图为棉签插试取样方法：
淋洗液取样方法的验证：
●通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。
●淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
●淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。
取样方法和取样点的确认
通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够代表设备的?°最脏点?±。
（1）取样方法的确认
方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。
擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已?°干结?±在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。
取样方法和取样点的确认
●擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。
●淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。
●淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或?°干结?±在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。
●必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。
取样方法和取样点的确认
（2）取样点的确认
通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如料斗的底部、桨拌桨桨叶底部和阀门的周围。
如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。
分析方法的验证
通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率
回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。
（2）精密度
精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。
淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；
分析方法的验证
（3）线性/范围
线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。
范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。
定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98 ；浓度范围应达到残留物限度的50％～150％。
淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。
分析方法的验证
（4）检测限和定量限
检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。
通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。
分析方法的验证
（5）专属性
专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。
评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰；
通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。
（6）样品溶液稳定性
通常样品室温或5℃冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于初始值的90%。
分析方法的验证
（7）系统适用性
定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD%不应超过10%。
（8）限度检查时溶液的进样顺序
限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。
限度检查和定量检查时所需验证的参数：
制定验证方案-1
?验证方案的关键点
?1、选定清洁的参照物（最难清洁的物质）
?2、最难清洁部位和最难取样部位
?3、残留物允许限度和相应的检测方法
?（合格标准和检测方法）
制定验证方案-2
确定最难清洁的物质（参照物）
药品一般由活性成份+ 辅料组成
单组份产品：组份= 参照物
多种成份：药效最强、溶解度最差的成
份可作为清洁参照物
最难清洗物选择
?毒性
?在清洗溶剂中的溶解度
?已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力
?包含色料、芳香剂或矫味剂的产品
?设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）
?清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物
最难清洗物选择示例
?从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B, C, D.
?从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。
?除产品D外其他均没有已知的清洗问题。
?除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。
?基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。
最难清洗物选择方法：
--最难清洗值（DTC）
?强制项目：
–API的水溶性
–剂型
–浓度
–清洁经验
–生产工艺
?可选标准
–设备使用结束至开始清洁之间的放置时间
–连续生产
制定验证方案-3
确定最难清洁部位和取样点
清洗的方法
手工清洗：机械摩擦，效果较好
一般冲洗：溶解、冲击法去污，有
些部位不容易清洁。
制定验证方案-4
?最难清洁的部位：
–死角
–清洁剂不易接触到的部位
–压力小、流速很低的部位
–容易吸附残留物的部位
?注意点：取样点应包括最难清洁部位
制定验证方案-5
确定合格标准（残留量限度）
根据生产设备和产品的实际情况，制定
科学合理的，能够实现并能通过适当的
方法检验的限度标准。
?标准通常由企业自己确定（见参考资料）
GUIDE TO INSPECTIONS V ALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc ?“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。
?那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。”
清洁合格标准-3
?换言之
–企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。
–从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准
清洁合格标准-4
Some limits that have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.
清洁合格标准-5
目前制药业普遍接受的限度标准：
1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm (1/1000 000)
2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000
3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
清洁合格标准-6
可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；
检测方法的灵敏度（10 ppm）
药品的生物活性（1/1000）
检查的方便性及可行性。
据报导，人员对光滑的表面目检能达到1 ~ 4μg/cm2的水平。
清洁合格标准-7
以浓度10mg/kg，即10 ppm为限度的合格标准
营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准
采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。
清洁合格标准-8
以最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000为限度的合格标准
MTDD = Minimum treatment daily dosage
一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准
特殊品种有特殊要求，但FDA及国家药监局没有具体规定。
对千分之一的误解
?有人认为，1/1000标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。
?制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。二个品种示例讨论
?Aspirin/Bamyl 巴米尔
?阿斯匹林泡腾片
?解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集
?包装：0.5g ×10片/盒
?成人用量
–解热镇痛
–一次0.5g，一日0.5-2.0g
–1-4片
?Betaloc 倍他乐克
?酒石酸美托洛尔片
?降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物
?包装：50mg ×10片/盒
?成人用量
–降压
–100-200mg
–2-4片
清洁验证合格标准计算
生物学活性限度-MTDD的0.1%-图解
计算控制指标
简便计算方法1 ：
?L1 人体最大可允许的残留量
方法1：L1=NOEL 活性物质对人体无显著影响水平值
方法2：日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF）
L1 = TD*SF
外用产品：SF=1/10—1/100
口服产品：SF=1/100—1/1000
新的化学物质/无菌产品：SF=1/1000—1/10000
简便计算方法2：
?L2 最大可允许进入后续产品的残留物总量
L2= L1*（LDR）
=BS
LDR=BS（产品组中批量）/HDD（最大日服用剂量）的最小值
简便计算方法3：
?L3 取样棉签中所允许的最大残留量
SS 取样面积，一般区100cm2
SES 产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积
SR 取样效率验证结果应>60%,在计算时可接受限度取样效率采用50%
L 3=L2 *（SS/SES）*SR
简便计算方法4：
棉签取样可接受限度L3
（L1*（LDR））*SS*SR
=
SES
清洁标准中的微生物限度
?实施验证时，非无菌产品生产企业还采用以下微生物污染限度
–表面样：≤50CFU/棉签
–水样：≤25CFU/ml （最终淋洗水）
?无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订清洁验证方案的内容
1.概述
阐述待验证的设备、系统和清洁方法
2.验证人员
3.文件：
?设备清洁SOP
?清洁程序（二个可能写在一起）
?取样方法
?分析方法
清洁验证方案的内容
?确定残留参照物
?确定合格标准（限度）
?取样要求（取样点位置、编号、数量等）
?验证结果及综合评估
?监控及再验证
制定验证方案-- 取样方法
取样方法应根据设备的类型、被取样点
的材料、设备的构型等综合确定
必要时可采用几种不同的取样方法，使
样品有更好的代表性
取样方法应是实用的、易培训的，否则
清洁的状态难以监控
制定验证方案-- 常见取样法
取样方法
最终淋洗水取样（如小针或口服剂的配制罐）
擦拭法取样（如湿法制粒机）
药签擦拭取样示意图
制定验证方案-- 检验
检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度
选择实验室最常使用的检验方法
检验方法和取样方法必须经过验证
?合适的取样方法
?经验证的检验方法
制定验证方案
取样方法验证
通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。
要求：包括取样和检验方法因素在内的综合回收率一般不低于50％。
制定验证方案
检验方法验证
专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验
一般要求线性范围应达到残留物限度的
50％至150％；代表精密度的RSD≤10％
制定验证方案
检验方法
HPLC或类似灵敏方法：计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量
紫外分析法：如以淋洗水为空白作对照
标准：紫外分析≤0.03 abs
波长范围：210～360nm.
验证的实施-- 基本要求
设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并证明设备按规定的SOP 清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。
清洁验证需作3批。
验证的实施-- 多种产品如何清洁
前一品种最小日剂量（残留的影响）
后续产品的最大日剂量（安全性考虑）
后续产品的最小批量（残留风险）
最大共享面积（残留风险）
千分之一残留限度的计算举例
千分之一残留限度的计算举例
千分之一残留限度的计算举例
产品之间公用设备表面积
千分之一残留限度的计算举例
按擦拭面积为100cm2，计算每个棉签的残留限度
清洗验证的维护
变更控制
●引入新产品或取消现有产品(可能影响矩阵)；
●设备、生产工艺或清洗规程的变更；
●洁净/污染设备保留时间的变更；
●清洗剂的变更；
●产品处方的变更；
清洗验证的维护
●在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控。
●关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。
●评估清洗验证是否持续地符合企业及法规的标准（某些更新的要求）
●对清洗验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态
●清洗验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年)
清洁验证文件检查要点（1）
?实施清洁验证条件
–清洁程序已被批准
–清洁验证草案已完成
–执行清洁验证的设备已验证
–清洁验证所用的化学方法已验证
–清洁验证所用的微生物方法已验证或确认
清洁验证验证检查要点（2）
?分组原则
–设备分组
?针对某一产品做清洁验证时，设计及功能相近的设备可以适当分组
?需要制定分组原则
?产品分组
–对于任一设备，列出与其接触的的药品清单
清洁验证文件检查要点（3）
?验证产品的选择
–确定基于相同清洁验证程序对于的产品组中最难清洁的产品作为验证产品
–评价基准：
?剂型
?产品本身
?工艺过程因素
?设备因素
清洁验证文件检查要点（4）
?次数
–对于最差情况产品须进行3次成功的验证
–如果出现一个产品组中有二个或多个最差条件情况产品，一般需要每个最差情况产品至少做2次成功的验证
–当引入产品、增加新设备、设备发生重大变更或产品批量发生改变时，需根据评估结果重新进行1-3次验证。
清洁验证文件检查要点（5）
?取样
–取样要求的相关文件复核
?取样人员资质
?取样器具
?冲洗溶剂、
?取样方法
?取样量
?样品容器
?取样过程防护
?样品标示
–取样日志
清洁验证文件检查要点（6）
?取样点的选择
–取样点的代表性
?设备结构
?经验
?擦拭试验
?供应商提供的信息
?历史数据
?研发数据
?取样点一般多于2点
?取样点的标注
–图示
–文字
–注明材质
清洁验证文件检查要点（6）
?取样过程
–目检
?在TOC检测前进行目检
–TOC取样
?执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。
?同时取空白水样
–微生物取样
?避免可能的风险控制
清洁验证文件检查要点（7）
?化学取样
–直接取样
?棉签取样
–间接取样
?冲洗溶剂取样
?冲洗溶剂以测定药物活性成分和可溶性洗涤剂的残留
?冲洗溶剂按1ml/cm2
–验证草案中是否有相关药物活性成分检测SOP编号与验证报告编号
清洁验证文件检查要点（8）
?取样顺序
取样在该设备连续生产192小时并带料放置72小时后进行，由固体包装值班长通知验证协调员设备停机时间→生产停止→带料放置72小时→清洗（TIG洗涤剂）→ (TOC冲洗水取样) →冲洗并烘干→ ( 目检并取微生物棉签样) → (取化学棉签样) →冲洗并烘干→设备放置72小时→( 目检并取微生物棉签样) →冲洗并烘干→开始生产→使用该模具再次生产的产品将在本次化学和微生物检验结果合格后释放
清洁验证文件检查要点（9）
?可接受限度
–微生物检测限度
?固体制剂，可以评估微生物取样的必要性
?微生物检测标准可以依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危害程度进行评价
?通常的标准（棉签取样或Rodac）
?非无菌固体制剂≤100CFU /25 cm2
?外用和液体制剂≤25 CFU/25cm2
?微生物结果超标，需进行ID鉴别，不得有不可少菌属
清洁验证文件检查要点（10）
?可接受限度
–目检限度
?与产品接触的表面无可见残留物
?设备必须干燥
?如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测
–总有机碳限度
?≤10ppm
清洁验证文件检查要点（11）
?可接受标准
–棉签取样可接受限度
?有活性成分是，应分别设定限度
?限度的设定需考虑产品、潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品中，产品的残留将在产品中被稀释
L1：人体最大可允许的残留量
L2: 最大可允许进入后续产品的残留总量以及稀释因子
L3：取样棉签中所允许的最大残留量已经残留回收率
?生产设备的的清洁过程能力
?最难清洁区域
?设备清洁能力的历史状况
?分析方法的检查限度（理论上应大于检测限度的1 log）
?应低于目检限度
?通常标准为100 ug / 100 cm2,如果L3 》100ug / 100 cm2时，采用100 ug/ 100 cm2 作为可接受标准
清洁验证文件检查要求（12）
?可接受标准
–冲洗水取样标准
?同标签一样进行计算
?L3= L2*(SS/SES)*SR/V
SS 冲洗溶剂所冲洗的面积
V 冲洗溶剂体积
–10ug / ml
清洁验证文件检查要点（13）
?HPLC未知峰调查
–采用HPLC分析时，如有未知峰时，需进行调查
–必要时应进行鉴别
–调查时需考虑的因素
?产品剂型
?医疗用途
?安全性
?取样位置的特殊性
?取样方法的特殊性
?分析方法的特殊性
?使用相同设备生产的其他产品情况
?出现的次数及位置
清洁验证文件检查要点（14）
?设备的放置时间和连续使用时间
–设备使用使用后到开始清洁的最长放置时间
–设备清洗后到开始使用的最长放置时间
–考察项目：
?微生物指标
?产品外观
?降解产物
清洁验证文件检查要点（15）
?出现验证偏差的处理
–制定必要的措施
–根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排查等方面进行调查，并制定方案
–对验证结果超标产生的风险进行分析。
–重新验证的发起
–调查过程及结论的记录
清洁验证文件检查要点（15）
?变更控制与再验证
–增加新产品
–清洁程序发生显著变化（改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等），验证3次
–增加的新的生产设备或清洁设备
–改变可接受标准
–其它任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备的发生重大改变、产品批量改变等等清洁验证文件检查要点（16）
?周期性再验证
–周期
?CIP 最长5年进行一次评估，已确定是否在验证
?手工清洗最长3年进行一次评估，以确认是否再验证
–评估的方法
?变更的历史情况
?历史数据和控制数据
?法律法规要求
常见缺陷
●在清洁验证研究和设备的IQ/OQ中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证。
●用于清洁的分析方法没有进行验证。
●棉签插试方法没有进行验证。
●棉签插试中取样点的选择没有代表性。
Questions
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
片剂生产线清洁验证方案（2010年） 编号：SVP-QJ-001-01
人员会签表 一、概述 固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。 口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。 片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。 二、验证目的 设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。 三、验证人员与职责： 四、验证的安排 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已
清洁验证管理规程 你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条 任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件 的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记
1. 目的 用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。 2. 范围 适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。 3. 术语或定义 N/A 4. 职责 4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。 4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。 4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。 4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。 5. 程序 5.1 概述 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。 清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残 留的污染，使之达到可接受限度标准。 5.2 清洁验证的步骤 5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。 相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的
5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 5.2.4 选择最不利清洗条件的参数 5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重） 其中：NOEL～活性成分的无显著影响值； LAD～每60kg 体重最小有效剂量； 40(即4×10) ～总体安全系数。 5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。 5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。 5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。 5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。 5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。 5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。 5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。 5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ g/4in2)，且不得有残留气味。 5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可
目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7)
【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程
3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
要求。 Aim: The SMP describes general requirements and principles to validate cleaning procedures to clean equipment for packing, API and dosage manufacturing. 范围：适用于原料药和制剂的生产和包装设备的清洁验证/确认。 Scope: Applicable for equipment cleaning validation/qualification for packing, API and dosage manufacturing 责任：质量保证部、质检科、各生产车间对此程序负责。 Responsibility: The QA, QC and other workshops shall be responsible to this SMP. 内容： Contents: 1.设备清洁验证类型主要有：Equipment cleaning validation includes: 1.1清洁确认：是指清洁方法正在建立过程中（如引入新的设备和产品），或由于偏差超标或清洁验证参数有偏离而进行的确认，每次均应制定相应的清洁确认方案。Cleaning qualification refers to any qualification in the establishment of a cleaning method (e.g.: introduction of new equipment and product), cleaning parameter deviations and deviation out of specifications. A cleaning plan for qualification shall be prepared accordingly. 1.2清洁验证/再验证：如因为引入的新产品或修订过的清洁程序，再验证要确认设备清洁状态等同于验证状态，应按照清洁验证/再验证方案进行。Cleaning validation/re-validation: If new product is introduced or cleaning procedures are revised, cleaning re-validation shall verify that equipment cleaning status equals to validation status and be implemented according to cleaning validation/re-validation protocols. 2.清洁验证评估的执行，应至少考虑以下方面：The following items shall be taken into consideration during the implementation of cleaning validation assessments: 2.1产品方面 Product -评价某一设备的产品生产过程（特别是多产品生产的设备）以确定设备清洁的最差条件。Determine the worst condition of equipment cleaning through the assessment of equipment use in manufacturing process (especially for equipment shared in multiple product manufacturing).
公司班组安全活动管理制度 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (5) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (6) 14 文件变更历史 (6) 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按 页脚内容
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
(1) 清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染。 为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中应至少执行连续三个成功的清洁循环。 对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考査降解产物。 对于没有与药物成分接触的设备（如加工辅料用的流化床或包衣片所使用的包装设备），清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素。 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ? 设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）； ? 设备清洁后至下一次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）。 (2) 清洁验证的前提条件 进行清洁验证的前提条件是: ? 清洁程序已批准，其中包括关键清洁程序的参数范围； ? 完成风险评估（对于关键操作、设备、物料包括活性成分、中间体、试剂、辅 料、清洁剂、以及其他可能影响到清洁效果的参数）； ? 分析方法经过验证； ? 取样方法已经批准，其中包括取样规程和取样点； ? 验证方案已经批准，其中包括接受标准（根据不同设备制定）。 (3) 测试项目 清洁验证中涉及的测试项目应根据产品的类型通过风险分析而定，通常需考虑以下 内容： 參目测检查； ? 活性成分残留； ? 清洁剂残留； ? 微生物污染； ? 难清洁并可能对后续产品造成不良影响的辅料（如色素或香料）。 ( 4 ) 取样 清洁验证中应用的取样方法应详细规定并且经过批准，选择取样方法时应考虑残留物和生产设备的特性。 3 产品质量实现的要素 化学成分残留取样：
药业有限公司GMP管理文件 题目清洁验证与再验证管理制度 编码： SMP-YZ-0006-00 共2 页 制定审核批准 制定日期审核日期批准日期 颁发部门办公室颁发数量生效日期 分发单位办公室、生产技术部、质量部 一目的：建立清洁验证与再验证管理制度，为了证明生产工艺规程及车间设施能够达到公司生产要求。 二适用范围：适用于公司设备的清洁验证。 三责任者：验证小组组长、副组长、验证组成员。 四正文： 1定义和目的：清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2验证的内容 2.1验证项目：清洗方法、采用的清洁剂是否易于清除、冲洗液采样方法、残留物 测定方法及限度等。 2.2验证时考虑最差情况：设备最难清洗部位、最难清洗的产品以及主药的活性等。 3验证方法对于设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂),主要通过三种方法来验证该设备在生产某种产品后的清洗是符合兽药GMP的要求。 3.1目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见的残留物或残留有气 味。 3.2最终清洗液取样法：即收集是当量最后一次清洗业作为测试仰赖监测器浓度。 3.3棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上 擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 3.4最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，再不考虑取样回收率影响的情况 下，药物残留的一般限度为0.001%或更高，其主要是用于产品接触的表面以确 保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直 接接触的外表面。 4注意事项：
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
DPP-250C平板式铝塑泡罩包装机 清洁验证方案 编号：SVP-QJ-1308-01 制订人：日期： 审核人：日期： 日期： 日期： 批准人：日期： 设备名称：平板式铝塑泡罩包装机 型号：DPP-250C 制造厂商：**** 出厂日期：2014年10月 使用部门：固体制剂车间 安装位置：铝塑包装间 设备编号：S-GT-011
目录 1. 概述 (4) 1.1 验证目的 (4) 1.2 设备简介 (4) 1.3 验证描述 (4) 1.4 验证小组组成及分工 (4) 1.5 验证培训 (4) 1.6 验证时间安排 (4) 2. 验证内容 (5) 2.1 主要检验仪器确认 (5) 2.2 关键部位、参照产品、残留限度 (5) 2.3 清洁验证 (6) 3. 再验证周期 (8) 4. 确认评价及建议 (8) 5. 最终审核意见 (8) 6. 附验证检查记录 (8)
验证项目小组会签单 职责姓名部门时间项目组长 QA QC 计量管理员 操作人员 操作人员 操作人员
1 概述： 1.1 验证目的：为了防止污染和交叉污染，确保清洁完全彻底，采用物理外观检查、活性成分残留检查、清洁剂残留、微生物限度检查，对清洁效果进行综合评价，确认清洁、消毒程序能符合生产工艺要求，没有来自上批产品及清洗过程所带来的污染风险。 1.2 设备简介：平板式铝塑泡罩包装机，用于片剂、胶囊剂等固体制剂的泡罩式密封包装生产。由机械传动装置，包材传送系统，电加热系统，热合、冲裁机构，控制系统及药品输送系统组成。PVC/PVDC经包材传送系统进入热合机构，药品通过输送系统进入泡罩后热压成型，经冲裁机构分成所需板块。 1.3 验证描述：目前该设备主要用于扎来普隆片、星瑙灵片的内包装。确认生产结束后至清洁进行时的放置时间DHT；按《平板式铝塑泡罩包装机清洁、消毒操作规程》进行清洁、消毒。对设备最难清洗部位进行擦拭取样、分析、评价，确认所制订的清洁消毒操作规程能满足工艺要求；确认清洁过程对产品生产无污染。若不能满足，则应及时进行方法的调整，同时提出修正方案，并重新验证。清洁消毒后， 48，72，96小时分别取样检测微生物，进行清洁有效期验证。若出现偏差，进行必要的偏差处理。清洗效果验证须连续进行3批。 1.4 验证小组组成及分工： 部门责任人职责 固体制剂车间车间主任验证方案的起草、实施，验证数据的收集，验证报告的起草 生产技术部负责人验证方案的审核，验证工作的协调 质量管理部负责人验证方案的审核，验证过程的监督，样品的采集、分析，验证报告的审核1.5 验证培训： 培训内容日期签名 平板式铝塑泡罩包装机清洁、消毒标准操作规程 清洁工具的使用和清洁消毒操作规程 消毒液配制、贮存、发放操作规程 平板式铝塑泡罩包装机清洁验证方案 设备清洁擦拭取样回收率验证方案 1.6 验证时间安排： 2014年··月20日～··月··日进行方案培训，进行技术准备。 2014年··月··日～··月··日进行方案实施。
2018-10-12 清洁验证管理规程 目的 确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。 范围 本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。 责任 生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。 内容 1 成立验证委员会和验证小组 1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。 1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。 2 清洁验证流程 2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。 2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。 2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。 2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。 2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。 2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。 3 清洁验证的必要性 3.1 符合GMP要求； 3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险； 3.3 保证药品安全； 3.4 延长系统或设备的使用寿命； 3.5 提高企业经济效益。 4 清洁的含义
APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents
1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
GMP管理文件 固体制剂设备清洁消毒 验证方案 XX国金药业XX 2012 验证方案审批
目录 一、概述 二、目的 三、X围 四、验证小组成员及职责 五、产品简介 六、验证安排 七、清洁及结果的取样设定 1、清洁用溶剂 2、清洁方法及取样部位 八、残留限度标准的设定 九、取样和检测方法 1、取样方法 2、样品处理 3、检测方法 ⅰ目测 ⅱ理化检验 ⅲ活性成份限度标准 4、微生物限度 5、清洁效果的重现性验证 6、清洁有效期的验证 十、验证实施 十一、结论与评价 十二、验证报告 十三、验证证书 十四、附件
1、产品批生产记录 2、产品质量检验记录 一、概述 根据GMP要求，为评价设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。固体车间现生产品种有复方氨酚那敏颗粒、复方金银花颗粒、银黄颗粒，乳疾灵颗粒，复方板蓝根颗粒等，其中配制复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒的产量是较大，是我公司最常生产的品种，因此我们选择制作复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒做设备清洁验证的品种。 二、验证目的 通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。 三、验证X围 本方案适用于固体车间复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：
四、验证小组成员及职责 验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。 表1验证小组成员及其职责 五．产品简介
眼膏中试生产工艺及清洁验证方案 眼膏中试生产工艺及清洁验证方案 xxxxxxxxxxx制药公司 验证方案编号： 目录 1 概述 2 验证目的 3 范围 4 验证程序
5 责任 6 时间进度表 7 产品处方 8 生产工艺简介 9 清洁操作简介 10 设备/系统描述 11 工艺流程图 12 相关文件 13 工艺验证实施 13.1 收料 13.2 预处理工序 13.3 均化乳化、灌封工序13.4 包装工序 13.5 成品检测 14 清洁验证实施
15 验证报告 16 结论及批准 17 附录 1 概述： xxx眼膏是我公司准备开发的新品种，首次在已取得药品GMP证书的生产线上进行中试生产、清洁。 本验证方案的设计，对xxx眼膏产品，用已经通过验证的设备系统，试生产三个批量的产品，每批1.5万支。 2 验证目的： 通过对眼膏三批试生产，证实在正常条件下，按xxx眼膏处方、生产工艺及现
行的各岗位操作规程操作，能够稳定地生产出符合质量标准要求的产品，避免药品生产中污染及交叉污染。。 3 范围： 此次验证包括3个批次xxx眼膏，批号分别为：110701、110702、110703，每批30kg，批量1.5万支。采用主要设备详见设备/系统描述，按照《规范》要求提供验证用合格原辅料、技术文件和批记录，连续生产3个批次，并按计划进行取样、监测，按经验证的质量标准、分析方法进行测定。 4 验证程序：
4.1 验证结果确定：如果一批不合格，应增加两个批次验证，如果两批不合格，判定本次验证失败。 4.2 根据验证过程及三批产品的工艺验证及清洁验证结果，对工艺规程和岗位操作规程各工艺条件、参数及清洁规程进行确认和必要的调整。 4.3 修改完善《xxx眼膏工艺规程》及各岗位操作规程 4.4 填写工艺规程、清洁验证报告。 5 责任： 软膏剂车间技术主任负责起草验证方案草案和验证报告，并实施验证。