药物的化学结构与药效的关系
A型题（最佳选择题）
（1题－20题）
1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是
A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。
B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。
C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。
E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找
到疗效更高，毒性更小的新药。
2．下列对前药原理的作用叙述错误的是
A 前药原理可以改善药物在体内的吸收；
B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间；
C前药原理可以提高药物的稳定性；
D前药原理可以消除药物的苦味；
E前药原理可以改善药物的溶解度；
3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的
A 脂溶性降低；
B 脂溶性增高；
C 脂溶性不变；
D 水溶性增高；
E 水溶性不变；
4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的
A 水溶性降低；
B 脂溶性增高；
C 脂溶性不变；
D 水溶性增高；
E 水溶性不变；
5．一般来说，酸性药物在体内随介质p H增大
A解离度增大，体内吸收率降低；
B解离度增大，体内吸收率升高；
C解离度减小，体内吸收率降低；
D解离度减小，体内吸收率升高；
E解离度不变，体内吸收率不变；
6．一般来说，碱性药物在体内随介质p H增大
A解离度增大，体内吸收率降低；
B解离度增大，体内吸收率升高；
C解离度减小，体内吸收率降低；
D解离度减小，体内吸收率升高；
E解离度不变，体内吸收率不变；
7．药物的基本结构是指
A具有相同药理作用的药物的化学结构；
B 具有相同化学结构的药物；
C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分；
D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分；
E 具有相同化学组成药物的化学结构；
8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是
A 可以改变药物的溶解度；
B 可以改变药物的解离度；
C 可以改变药物的分配系数；
D 可以改变药物分子结构中的空间位阻；
E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性；
9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是
A 可以增加药物的水溶性；
B 可以增强药物与受体的结合力；
C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降；
D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降；
E可以改变药物生物活性；
10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是
A 可以增加药物的水溶性；
B 可以增强药物的解离度；
C 使药物的活性下降；
D羧酸成酯后，可以增加脂溶性，易被抗体吸收；
E羧酸成酯后生物活性有很大区别；
11．下列对立体结构对药效的影响的叙述错误的是
A 原子间的距离；
B 分子的几何异构；
C 分子的旋光异构；
D 分子的构象异构；
E 分子的同分异构；
12．药物分子结构中两个特定原子之间的距离与受体的空间距离在下列哪种条件下，其作用最强
A 相似或为其倍数；
B 小于受体的空间距离；
C 大于受体的空间距离1.2倍；
D大于受体的空间距离1.5倍；
E大于受体的空间距离1.7倍；
13．药物几何异构对药效的影响中一般表现为反式结构比順式结构
A 生物活性小；
B 生物活性大；
C 生物活性相等；
D与受体的互补性较差；E与受体的活性基团结合较差；
14．具有手性的药物可存在光学异构体，多数药物的光学异构体
A体内吸收和分布相同；
B 体内代谢和排泄相同；
C 药理作用相同；
D 化学性质相同；
E物理性质相同；
15．氢键对药物的理化性质也有重大影响，如药物与溶剂形成氢键时
A可增加水溶解度； B 可促使透过生物膜；C 可增加脂溶性；
D 可降低水溶性；
E 可降低药物极性。
16．氢键对药物的理化性质也有重大影响，如药物分子内部或分子间形成氢键时
A可增加水溶解度； B 可阻碍透过生物膜；C 可增加脂溶性；
D 可增加水溶性；
E 可增加药物极性。
17．电荷转移复合物的缩写符号为
A T CT；
B CT C；
C 6-APA；
D 7-ACA；
E SD-Na；
18．电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物，电子相对丰富的分子称为
A 电子的接受体；
B 电子的给予体；
C 几何异构体
D 构象异构体；
E 旋光异构体；
19．下列对电荷转移复合物形成对药物性质影响叙述错误的是
A 可增加药物的稳定性；
B 可增加药物的溶解度；
C 可以防止药物水解；
D 可以提高药物在体内的吸收度；
E 可以降低药物的稳定性；
20．下列对金属鳌合物作用的主要用途叙述错误的是
A 重金属中毒的解毒剂；
B 灭菌消毒剂；
C 降低药物的稳定性；
D 抗恶性肿瘤药物；
E 新药的设计和开发；
B型题：（配伍选择题）
（21题－25题）
A．电子等排体。
B．生物电子等排体.
C．药物的生物电子等排原理。
D．F、Cl、OH、－NH2、－CH3
E．—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—
21．把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为
22．利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为
23．常见经典生物电子等排体是
24．常见非经典生物电子等排体是
25．在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为
（26题－30题）
A．生物电子等排原理
B．前药原理
C．脂水分配系数
D．解离度
E．基本结构
26．将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分称为
27．药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。因此药物需要有合适的
28．表示药物的水溶性和脂溶性相对大小用
29．为了消除药物的苦味，可以采用
30．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药的方法，称为
（31题－35题）
利用前药原理对药物进行结构的修饰,请选择
A．提高药物的脂水分配系数。
B．制成酯类或较大分子盐类。
C．制成能被特异酶分解的前药。
D．药物结构中引入极性基团。
E．制成酯类。
31．改善药物在体内的吸收度，可以
32．延长药物的作用时间，可以
33．提高药物的组织选择性。可以
34．改善药物在水中溶解度，可以在
35．消除药物的苦味，可以
（36题－40题）
利用药物化学结构对药效的影响原理，请选择
A．药物基本结构
B．羟基
C．原子间距离、几何异构、光学异构和构象异构
D．烃基和酯键
E．氢键、T CT和金属鳌合物
36．为了增强药物与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性可以在药物结构中引入37．为了提高药物的稳定性或增加空间位阻，可以在药物结构中引入
38．具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为
39．立体结构对药效的影响主要表现为
40．键合特性对药效的影响主要表现为
C型题：（比较选择题）
（41题－45题）
A．可以采用生物电子等排原理
B．可以采用前药原理
C．两者都可以
D．两者都不可以
41．为了提高药物的疗效和稳定性、降低毒性
42．为了找到疗效更高、毒性更小的新药
43．为了消除药物的苦味，
44．为了延长药物的作用时间，
45．为了改变药物的键合特性，
（46题－50题）
A．脂水分配系数
B．解离度
C．两者都是
D．两者都不是
46．作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的
47．药物在体内产生药效需要合适的
48．一般来说，酸性药物随介质p H增大，而增大的是
49．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可增高药物的
50．药物的立体结构对药效的影响表现为药物的
（51题－55题）
A．药物的基本结构
B．药物的官能团和立体结构
C．两者都是
D．两者都不是
51．在药物结构优化研究中，一般要注意保留
52．为了提高药物的活性和药物在体内的吸收与转运，可以改变53．药物化学结构对药效的影响主要有
54．药物与受体的相互作用一般可以通过
55．药物形成电荷转移复合物所需的是
（56题－60题）
A．氢键
B．电荷转移复合物
C．两者都是
D．两者都不是
56．能改变药物在水中溶解度的是
57．能增加药物稳定性的是
58．分子间通过电子给予体和电子接受体相结合的物质叫
59．药物在体内与生物大分子相结合，常见的是
60．药物的药效主要取决于
X型题：（多项选择题）
（61题－70题）
61．药物化学结构对药效的影响有
A生物电子等排原理；B前药原理；C脂水分配系数
D基本结构；E立体结构；
62．提高药物的疗效，降低毒性可以采用
A生物电子等排原理；B前药原理；C改变脂水分配系数；
D基本结构；E改变键合特性；
63．增加药物的水溶性，可以采用
A生物电子等排原理；B前药原理；C降低脂水分配系数；
D基本结构；E形成CT C；
64．提高药物通过脂溶性生物膜的作用，可以采用
A生物电子等排原理；B前药原理；C增大脂水分配系数
D降低脂水分配系数；E氢键的形成
65．药物基本结构中，影响药效的常见特性官能团有
A 烃基；
B 羟基和巯基；
C 醚和硫醚键；
D 磺酸、羧酸和酯；
E 酰胺和胺类；
66．药物结构对药效的影响中，立体结构对药效的影响常见的有
A 原子间的距离；
B 顺反异构；
C 旋光异构；
D 电荷转移复合物；E构象异构；
67．键合特性对药效的影响常见的有
A 氢键的形成；
B CT C的形成；
C 旋光异构；
D 金属鳌合物；E构象异构；
68．前药原理可以提高和改善药物的
A 在体内的吸收；
B 延长体内作用时间；
C 对组织选择性；
D 稳定性；E溶解性；
69．在药物基本结构中引入下列哪些基团，可以提高脂水分配系数A 烃基；B 卤素原子；C 羟基；D 羧基；E 硫醚键；
70．在药物基本结构中引入下列哪些基团，可以降低脂水分配系数
A羧基；B 卤素原子；C 羟基；D 脂氨基；E 硫醚键；
二、填空题：
71．凡具有相似的性质和性质，又能产生相似的基团或分子都称为生物。72．生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为生物电子等排体和生物电子等排体两大类。
73．药物经结构修饰后的衍生物常失去原药的，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为，采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为。
74．利用前药原理可以改善药物在的吸收；药物的作用时间；药物的组织选择性；提高药物的；改善药物的；消除药物的等作用。
75．电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为，是由电子相对的分子与电子相对的分子间通过而发生键合形成的复合物。
药物的化学结构与药效的关系
一、选择题：
A型题（1题－20题）
1．D；2．B；3．B；4．D；5．A；6．D；
7．C；8．E；9．D；10．C；11．E；12．A；
13．B；14．D；15．A；16．C；17． B 18．B；
19．E；20．C；
B型题：（21题－40题）
21．B；22．C；23．D；24．E；25．A；
26．E；27．D；28．C；29．B；30．A；
31．A；32．B；33．C；34．D；35．E；
36．B；37．D；38．A；39．；C；40．E；
C型题：（41题－60题）
41．C；42．A；43．B；44．B；45．D；
46．A；47．C；48．B；49．A；50．D；
51．A；52．B；53．C；54．D；55．D；
56．C；57．B；58．B；59．A；60．D；
X型题：（61题－70题）
61．D E；62．ABCE；63．BC E；64．BC；65．AB CDE；
66．ABCE；67．ABD；68．AB CDE；69．A BE；70．A CD；
二、填空题：
71．物理；化学；生物活性；电子等排体；
72．经典；非经典；
73．生物活性；原药；前药；前药原理；
74．体内；延长；提高；稳定性；溶解度；苦味；
75．CT C；丰富；缺乏；电荷转移；
药物化学作业与答案 一、单项选择题 1. 凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（ A ） A. 化学药物 B. 无机药物 C. 合成有机药物 D. 天然药物 E. 药物 2. 下列巴比妥类药物中，镇静催眠作用属于超短时效的药物是（ E ） A．巴比妥B．苯巴比妥C．异戊巴比妥 D．环己巴比妥E．硫喷妥钠 3. 有关氯丙嗪的叙述，正确的是（ B ） A．在发现其具有中枢抑制作用的同时，也发现其具有抗组胺作用，故成为三环类抗组胺药物的先导化合物 B．大剂量可应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 C．2位引入供电基，有利于优势构象的形成 D．与γ-氨基丁酸受体结合，为受体拮抗剂 E．化学性质不稳定，在酸性条件下容易水解 4. 苯并氮卓类药物最主要的临床作用是（ C ） A. 中枢兴奋 B. 抗癫痫 C. 抗焦虑 D. 抗病毒 E. 消炎镇痛 5. 氯苯那敏属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型（ C ） A.乙二胺类 B. 哌嗪类 C. 丙胺类 D. 三环类 E. 氨基醚类 6. 卡托普利分子结构中具有下列哪一个基团（ A ） A．巯基B．酯基C．甲基D．呋喃环E．丝氨酸
7. 解热镇痛药按结构分类可分成（ D ） A．水杨酸类、苯胺类、芳酸类B．芳酸类、水杨酸类、吡唑酮类C．巴比妥类、水杨酸类、芳酸类D．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类 8. 临床上使用的布洛芬为何种异构体（ D ） A. 左旋体 B. 右旋体 C. 内消旋体 D. 外消旋体 E. 30%的左旋体和70%右旋体混合物。 9. 环磷酰胺的作用位点是（ C ） A. 干扰DNA的合成B．作用于DNA拓扑异构酶 C. 直接作用于DNA D．均不是 10. 那一个药物是前药（ B ） A. 西咪替丁 B. 环磷酰胺 C. 赛庚啶 D. 昂丹司琼 E. 利多卡因 11. 有关阿莫西林的叙述，正确的是（ D ） A．临床使用左旋体B．只对革兰氏阳性菌有效 C．不易产生耐药性D．容易引起聚合反应E．不能口服 12. 喹诺酮类药物的抗菌机制是（ A ） A．抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶B．抑制粘肽转肽酶 C．抑制细菌蛋白质的合成D．抑制二氢叶酸还原酶 E．与细菌细胞膜相互作用，增加细胞膜渗透性 13. 关于雌激素的结构特征叙述不正确的是（ A ） A. 3－羰基 B. A环芳香化 C. 13－角甲基 D. 17－β－羟基 14. 一老年人口服维生素D后，效果并不明显，医生建议其使用相类似的药
药物的化学结构与药效的关系 A型题（最佳选择题） （1题－20题） 1．下列对生物电子等排原理叙述错误的是 A以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效。 B以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以降低药物的毒副作用。 C凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 D生物电子等排体可以以任何形式相互替换，来提高药物的疗效，降低毒副作用。 E 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似、范德华半径相似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。 2．下列对前药原理的作用叙述错误的是 A 前药原理可以改善药物在体内的吸收； B 前药原理可以缩短药物在体内的作用时间； C前药原理可以提高药物的稳定性； D前药原理可以消除药物的苦味； E前药原理可以改善药物的溶解度； 3．药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的 A 脂溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 4．药物分子中引入羟基、羧基、脂氨基等，可使药物的 A 水溶性降低； B 脂溶性增高； C 脂溶性不变； D 水溶性增高； E 水溶性不变； 5．一般来说，酸性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高；
C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 6．一般来说，碱性药物在体内随介质pH增大 A解离度增大，体内吸收率降低； B解离度增大，体内吸收率升高； C解离度减小，体内吸收率降低； D解离度减小，体内吸收率升高； E解离度不变，体内吸收率不变； 7．药物的基本结构是指 A具有相同药理作用的药物的化学结构； B 具有相同化学结构的药物； C 具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分； D 具有相同理化性质的药物的化学结构中相同部分； E 具有相同化学组成药物的化学结构； 8．在药物的基本结构中引入烃基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以改变药物的溶解度； B 可以改变药物的解离度； C 可以改变药物的分配系数； D 可以改变药物分子结构中的空间位阻； E 可以增加位阻从而降低药物的稳定性； 9．在药物的基本结构中引入羟基对药物的性质影响叙述错误的是 A 可以增加药物的水溶性； B 可以增强药物与受体的结合力； C 取代在脂肪链上，使药物的活性和毒性均下降； D取代在芳环上，使药物的活性和毒性均下降； E可以改变药物生物活性； 10．在药物的基本结构中引入羧基对药物的性质影响叙述错误的是
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。决定药效的主要因素有二： （1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 第一节药物的基本结构和结构改造 作用相似的药物结构也多相似。在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。 第二节理化性质对药效的影响 理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。 一、溶解度、分配系数对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。 脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw 因P值效大，常用lgP。非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。羟基下降为1/5～1/150。脂氨基下降为1/2～1/100。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶度，才能显示最好效用。
药物化学复习题 一、单项选择题 1．下列药物哪一个属于全身麻醉药中的静脉麻醉药 （ D ） A ．氟烷 B ．盐酸氯胺酮 C ．乙醚 D ．盐酸利多卡因 E ．盐酸布比卡因 2．非甾类抗炎药按结构类型可分为 （ C ） A ．水杨酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 B ．吲哚乙酸类、芳基烷酸类、吡唑酮类 C ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类、其他类 D ．水杨酸类、吡唑酮类、苯胺类、其他类 E ．3,5—吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类、其他类 3．下列各点中哪一点符合头孢氨苄的性质 （ D ） A ．易溶于水 B ．在干燥状态下对紫外线稳定 C ．不能口服 D ．与茚三酮溶液呈颜色反应 E ．对耐药金黄色葡萄球菌抗菌作用很弱 4．化学结构如下的药物是（ C ） A ．头孢氨苄 B ．头孢克洛 C ．头孢哌酮 D ．头孢噻肟 E ．头孢噻吩 5．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（E ） A ．分解为青霉醛和青霉胺 B ．6-氨基上的酰基侧链发生水解 C ．β-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D ．发生分子内重排生成青霉二酸 E ．发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸 . H 2O N H H O NH O S O OH H NH 2
6．β-内酰胺类抗生素的作用机制是（C ） A．干扰核酸的复制和转录 B．影响细胞膜的渗透性 C．抑制粘肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成 D．为二氢叶酸还原酶抑制剂 E．干扰细菌蛋白质的合成 7．克拉霉素属于哪种结构类型的抗生素（ B ） A．大环内酯类B．氨基糖苷类 C．β-内酰胺类D．四环素类 E．氯霉素类 8．下列哪一个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂（D ） A．氨苄西林B．氨曲南 C．克拉维酸钾D．阿齐霉素 E．阿莫西林 9．对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是（ C ）A．大环内酯类抗生素B．四环素类抗生素 C．氨基糖苷类抗生素D．β－内酰胺类抗生素 E．氯霉素类抗生素 10．能引起骨髓造血系统的损伤,产生再生障碍性贫血的药物是（B ）A．氨苄西林B．氯霉素 C．泰利霉素D．阿齐霉素 E．阿米卡星 12．下列哪个药物属于单环β-内酰胺类抗生素（ B ） A．舒巴坦B．氨曲南 C．克拉维酸D．甲砜霉素 E．亚胺培南 13．最早发现的磺胺类抗菌药为（A ） A．百浪多息B．可溶性百浪多息 C．对乙酰氨基苯磺酰胺D．对氨基苯磺酰胺 E．苯磺酰胺 14．复方新诺明是由（ C ） A．磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B．磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C．磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D．磺胺噻唑与甲氧苄啶组成
第一章药物的化学结构与药效的关系 本章提示： 大多数药物的作用依赖于药物分子的化学结构，因此药物的药效和药物的理化性质，如疏水性、酸碱性、药物的解离度等有关；与药物结构的立体构型、空间构型、电子云密度等有关。此外还与药物与生物分子的作用强弱有关。 第一节影响药物药效的因素和药效团 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，包括吸收、分布、代谢、组织结合，以及在作用部位产生作用等等。在这一过程中影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1．药物到达作用部位的浓度。对于静脉注射给药时，由于药物直接进入血液，不存在药物被吸收的问题。而对于其它途径给药时都有经给药部位吸收进入血液的问题。进入血液后的药物，随着血液流经各器官或组织，使药物分布于器官或组织之间，这需要药物穿透细胞膜等生物膜，最后到达作用部位。而药物只有到达作用部位，才能产生药效。在这一系列的过程中，药物的理化性质产生主要的影响。此外药物随血液流经肝脏时会产生代谢，改变药物的结构和疗效，流经肾脏时产生排泄，减少了药物在体内的数量。这些也与药物结构中的取代基的化学反应性有一定的联系。 2．药物与受体的作用。药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式，如化学的方式通过共价键结合形成不可逆复合物，或以物理的方式，通过离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水性等结合形成可逆的复合物。 这二个影响因素都与药物的化学结构有密切的关系，是药物结构-药效关系（构-效关系）研究的主要内容。 但对于药物的作用方式来讲，又有两种不同类型。一类是药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，如全身麻醉药，尽管这些药物的化学结构类型有多种，但其麻醉作用与药物的脂水分配系数有关，这类药物称为结构非特异性药物；另一类药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效，这类药物称为结构特异性药物。而大多数药物属于结构特异性药物。 结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。这样受体必须首先要识别所趋近的分子是否具有结合所需的性质，然后与其结合。药效团又可分为两种类型：一类具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构；另一类则可能是一组化学结构完全不同的分子，但可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。 第二节药物理化性质和药效的关系 在药物作用的过程中，药物的理化性质对药物的吸收、转运都产生重要的影响，而且对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
药物化学选择题练习 以下哪个药物的光学异构体的生物活性没有差别（E ）。 A.布洛芬 B.马来酸氯苯那敏 C.异丙肾上腺素 D.氢溴酸山莨菪碱 E.磷酸氯喹 下列叙述中哪条是不正确的（A ）。 A.脂溶性越大的药物，生物活性越大 B.完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收 C.羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低 D.化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象 E.旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别 下列叙述中有哪些是不正确的（E ）。 A.磺酸基的引入使药物的水溶性增加，导致生物活性减弱 B.在苯环上引入羟基有利于和受体的结合，使药物的活性和毒性均增强 C.在脂肪链上引入羟基常使药物的活性和毒性均下降 D.季铵类药物不易通过血脑屏障，没有中枢作用 E.酰胺类药物和受体的结合能力下降，活性降低 药物的解离度与生物活性的关系（E ）。 A.增加解离度，离子浓度上升，活性增强 B.增加解离度，离子浓度下降，活性增强 C.增加解离度，不利吸收，活性下降
D.增加解离度，有利吸收，活性增强 E.合适的解离度，有最大活性 下列哪个说法不正确（C ）。 A.基本结构相同的药物，其药理作用不一定相同 B.合适的脂水分配系数会使药物具有最佳的活性 C.增加药物的解离度会使药物的活性下降 D.药物的脂水分配系数是影响其作用时间长短的因素之一 E.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性 可使药物的亲水性增加的基团是（B ）。 A.硫原子 B.羟基 C.酯基 D.脂环 E.卤素 影响药效的立体因素不包括（D ）。 A.几何异构 B.对映异构 C.官能团间的空间距离 D.互变异构 E.构象异构 药物的亲脂性与生物活性的关系（C ）。 A.增强亲脂性，有利吸收，活性增强 B.降低亲脂性，不利吸收，活性下降
第二章药物的化学结构与药效的关系 本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。 第一节药物化学结构的改造 药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展 一、生物电子等排原理 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。 生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。 （一）经典生物电子等排体 1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。 2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。 3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。 4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N （二）非经典生物电子等排体 常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 —CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2— 在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。如甲氰咪胍（3-3）为H 2受体拮抗剂，自应用于临床以来，能有效地抑制胃液分泌，治疗胃 及十二指肠溃疡疗效显著。但有报道，有些病人长期使用甲氰脒胍后，有致癌和精神混乱迹象。应用生物电子等排原理对甲氰咪胍结构进行改造，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性，同时，考虑到侧链取代基的碱性过强，因而以硝基亚甲基取代氰基亚氨基，以协调整个分子的脂溶性和电性效应等因素，由此得到的雷尼替丁（3-4）。该药对胃和十二指肠溃疡的疗效更好，且具有速效和长效的特点，是新型的H 2受体拮抗剂。 O N N H C NHCH 3N C N CH 3C NHCH 3NCH 2H 3C H 3C (3-3)NO 2(3-4)CH 2SCH 2CH 2NH CH 2SCH 2CH 2NH 二、前药原理 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药，采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质： 1．改善药物在体内的吸收 药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大
试题试卷及答案 药物化学模拟试题及解答（一） 一、a型题（最佳选择题）。共15题，每题1分。每题的备选答案中只有一个最佳答案。 1.下列哪种药物不溶于碳酸氢钠溶液（） a.扑热息痛 b.吲哚美辛 c.布洛芬 d.萘普生 e.芬布芬 2.盐酸普鲁卡因可与nano2液反应后，再与碱性β—萘酚偶合成猩红染料，其依据为（） a.因为生成nacl b.第三胺的氧化 c.酯基水解 d.因有芳伯胺基 e.苯环上的亚硝化 3.抗组胺药物苯海拉明，其化学结构属于哪一类（） a.氨基醚 b.乙二胺 c.哌嗪 d.丙胺 e.三环类 4.咖啡因化学结构的母核是（） a.喹啉 b.喹诺啉 c.喋呤 d.黄嘌呤 e.异喹啉 5.用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是（） a.生物电子等排置换 b.起生物烷化剂作用 c.立体位阻增大 d.改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞 e.供电子效应 6.土霉素结构中不稳定的部位为（） 位一conh2 位烯醇一oh 位一oh 位一oh 位酚一oh 7.芳基丙酸类药物最主要的临床作用是（） a.中枢兴奋 b.抗癫痫 c.降血脂 d.抗病毒 e.消炎镇痛 8.在具有较强抗炎作用的甾体药物的化学结构中，哪个位置上具有双键可使抗炎作用增加，副作用减少（）位位位位位 9.睾丸素在17α位增加一个甲基，其设计的主要考虑是（） a.可以口服 b.雄激素作用增强 c.雄激素作用降低 d.蛋白同化作用增强 e.增强脂溶性，有利吸收 10.能引起骨髓造血系统抑制和再生障碍性贫血的药物是（） a.氨苄青霉素 b.甲氧苄啶 c.利多卡因 d.氯霉素 e.哌替啶 11.化学结构为n—c的药物是：（） a.山莨菪碱 b.东莨菪碱 c.阿托品 d.泮库溴铵 e.氯唑沙宗 12.盐酸克仑特罗用于（） a.防治支气管哮喘和喘息型支气管炎 b.循环功能不全时，低血压状态的急救 c.支气管哮喘性心搏骤停 d.抗心律不齐 e.抗高血压 13.血管紧张素转化酶（ace）抑制剂卡托普利的化学结构为（） 84.新伐他汀主要用于治疗（） a.高甘油三酯血症 b.高胆固醇血症 c.高磷脂血症 d.心绞痛 e.心律不齐 15.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点（） 位氮原子无取代位有氨基位上有羧基和4位是羰基 位氟原子取代位无取代
1.下列哪种药物不溶于碳酸氢钠溶液（） a.扑热息痛 b.吲哚美辛 c.布洛芬 d.萘普生 e.芬布芬 2.盐酸普鲁卡因可与nano2液反应后，再与碱性β—萘酚偶合成猩红染料，其依据为（） a.因为生成nacl b.第三胺的氧化 c.酯基水解 d.因有芳伯胺基 e.苯环上的亚硝化 3.抗组胺药物苯海拉明，其化学结构属于哪一类（） a.氨基醚 b.乙二胺 c.哌嗪 d.丙胺 e.三环类 4.咖啡因化学结构的母核是（） a.喹啉 b.喹诺啉 c.喋呤
e.异喹啉 5.用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是（） a.生物电子等排置换 b.起生物烷化剂作用 c.立体位阻增大 d.改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞 e.供电子效应 6.土霉素结构中不稳定的部位为（） a.2位一conh2 b.3位烯醇一oh c.5位一oh d.6位一oh e.10位酚一oh 7.芳基丙酸类药物最主要的临床作用是（） a.中枢兴奋 b.抗癫痫 c.降血脂 d.抗病毒 e.消炎镇痛 8.在具有较强抗炎作用的甾体药物的化学结构中，哪个位置上具有双键可使抗炎作用增加，副作用减少（） a.5位
c.11位 d.1位 e.15位 9.睾丸素在17α位增加一个甲基，其设计的主要考虑是（） a.可以口服 b.雄激素作用增强 c.雄激素作用降低 d.蛋白同化作用增强 e.增强脂溶性，有利吸收 10.能引起骨髓造血系统抑制和再生障碍性贫血的药物是（） a.氨苄青霉素 b.甲氧苄啶 c.利多卡因 d.氯霉素 e.哌替啶 11.化学结构为n—c的药物是：（） a.山莨菪碱 b.东莨菪碱 c.阿托品 d.泮库溴铵 e.氯唑沙宗 12.盐酸克仑特罗用于（） a.防治支气管哮喘和喘息型支气管炎
异戊巴比妥 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H ，3H ，5H ）嘧啶三酮 地西泮 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 N N O Cl 124 5 7 唑吡坦 Zolpidem N N O N 1 3 6 苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 N H N O ONa 1 5 卡马西平 酰胺咪嗪 N O NH 2 卤加比 Progabide OH F N Cl NH 2 O 盐酸氯丙嗪 N ，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐 . HCl N S Cl N 25 10 氟哌啶醇 氯氮平 N N N N H Cl 盐酸丙咪嗪 N ，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b ，f]氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐 N N HCl 氟西汀 O H N F F F HCl * 吗啡 Morphine 17-甲基-4, 5a-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6a-二醇盐酸盐 三水合物
O OH N HO 13 4 5 67 8 9101112 1314 1516 17. HCl . 3H 2O 盐酸哌替啶 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 N O O . HCl 盐酸美沙酮 N O . HCl 喷他佐辛 N HO H 咖啡因 Caffeine 1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一 水合物 N N N N O O . H 2O 137 吡拉西坦 2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺 NH 2N O O 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride O O H 2N N +(CH 3)3 Cl -CH 3 毛果芸香碱 N N O H 3C CH 3 O 溴新斯的明 Neostigmine Bromide N +(CH 3)3 Br - O N O H 3C CH 3 多奈哌齐 硫酸阿托品 Atropine Sulphate . H 2SO 4 . H 2O N O OH O CH 3 2 溴丙胺太林 Br - O O O N H 3C CH 3CH 3 CH 3 CH 3 + 哌仑西平
药学专业知识一讲义：药物的结构与药物作用 考情分析 属药物化学的学科范畴； 每年考试分比：9～11分； 难度偏大，内容基础，知识点零碎。 建议：熟读，诵记，模糊理解。 高频考点 药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响 药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性 药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律 化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入人体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。 化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
第一节药物理化性质与药物活性 一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。 生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。 中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。 药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。 脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。 脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。 药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。 引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。 引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加； 引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。 二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。 计算题：解离型和非解离型药物浓度的比值。
第二章药物的结构与药物作用 考情分析 属药物化学的学科范畴； 每年考试分比：9～11分； 难度偏大，内容基础，知识点零碎。 建议：熟读，诵记，模糊理解。 高频考点 药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物的酸碱性、解离度和pK a值对药效的影响 药物化学结构与生物活性，对映异构体的活性 药物代谢，包括Ⅰ相和Ⅱ相生物转化规律 化学药物是具有一定化学结构的物质。只要化学结构确定，其理化性质也就确定，进入人体内后和人体相互作用就会产生一定的生物活性（包括毒副作用）。 化学结构→→→理化性质→→→生物活性/毒副作用
第一节药物理化性质与药物活性 一、溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 药物转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，故要求药物有一定的水溶性（亲水性）。 生物膜主要由磷脂组成，药物要具有脂溶性（亲脂性）。 中庸平衡。亲水性或亲脂性过高或过低对药效都不利。 药物在体内的吸收、分布、排泄需在水相和脂相（有机相，油相）间多次分配，因此要求药物兼具脂溶性和水溶性。 脂水分配系数：评价药物亲水性或亲脂性大小的标准，用P表示，定义：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。 脂水分配系数，脂前水后，所以是脂相除以水相（脂上水下）；P值越大，脂相中浓度相对越高，脂溶性越高。 药物分子结构改变对药物脂水分配系数的影响比较大。 引入极性较大的羟基（-OH，脱胎于H2O）时，药物的水溶性加大，脂水分配系数下降5～150倍。 引入吸电子的卤素原子（F、Cl、Br、I），亲脂性增大，脂水分配系数增加； 引入硫原子（S，想象硫磺）、烃基（烷基，碳链，如-CH2CH3，火字旁，火上浇油）或将羟基换成烷氧基（如-OCH2CH3），药物的脂溶性也会增大。 二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药物的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型）或非解离的形式（分子型）同时存在于体液中。
药物化学—--药物的化学结构与体内代谢转化 方浩 第一部分概述 对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质（Ｘｅnobiotics)。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用,即治疗疾病;另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布，排泄和代谢.药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子）转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构.在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物.因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化,更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。 药物代谢在创新药物发现和临床药物合理应用中具有重要的地位.通过对近十年来许多创新药物在临床失败的案例,科学家们发现与药物代谢有关的问题是创新药物临床研究失败的重要原因。因此当前进行创新药物研究的过程中,应当在候选药物研究阶段就重视考察其药物代谢的相关问题，并将候选药物的代谢问题作为评判其成药性的重要研究内容。在药理学和生物药剂学课程中,对于药物在体内发生的药物代谢转化反应和代谢产物讲述内容较少。因此我们将在药物化学的讲述中,重点从药物代谢酶角度入手，讨论药物在体内发生的生物转化，以帮助大家更好的认识药物在体内所反应的代谢反应以及其与药物发现和临床合理应用的关系。 药物的代谢通常分为两相:即第Ⅰ相生物转化(ＰhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PｈａseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应,包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等,在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Coｎjuｇation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合,生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物.但是也有药物经第Ⅰ相反应后,无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 第二部分基本概念、基本知识及重点、难点 一、药物代谢的酶(Ｅnzymes foｒDrug Metaｂｏlｉsm） 第Ⅰ相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下,对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程.参与药物体内生物转化的酶类主要是氧化-还原酶和水解酶。本节主要介绍细胞色素P—4５0酶系、还原酶系、过氧化物酶和其它单加氧酶、水解酶。 （一)细胞色素P-450酶系 CYP—45０(Ｃytochｒｏme P-45０enzyme syｓtem,CＹP—4５0）是一组酶的总称，由许多同功酶和亚型酶组成,是主要的药物代谢酶系，在药物和其它化学物质的代谢、去毒性中起着非常重要的作用。ＣYP－4５0存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟啉偶联单加氧酶(Heme—coｕｐｌed monooｘygｅｎaseｓ)、需要NＡＤPH和分子氧共同参与、主要催化药物生物转化中氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)的酶系。它主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-45０催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应,烯烃、多核芳烃及卤代苯的环氧化反应,仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应,将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。ＣＹP-4５0还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应(见表1）。 表１CYＰ-4５0催化的一些药物代谢的氧化反应类型
第二章药物的化学结构与药效的关系 【学习要求】 一、掌握药物的基本结构对药效的影响 二、掌握官能团对药效的影响 三、熟悉生物电子等排原理和前药原理 四、熟悉氢键形成对药效的影响 五、了解溶解度和分配系数对药效的影响和解离度对药效的影响 六、了解立体结构对药效的影响 七、了解电荷转移复合物的形成对药效的影响 八、了解金属鳌合物的形成对药效的影响） 【教学内容】 一、药物化学结构的改造 （一）生物电子等排原理 （二）前药原理 二、药物的理化性质与药效的关系 （一）溶解度和分配系数 （二）解离度 三、药物化学结构对药效的影响 （一）基本结构对药效的影响 （二）官能团对药效的影响 （三）立体结构对药效的影响 四、键合特性对药效的影响 （一）氢键形成对药效的影响 （二）电荷转移复合物 （三）金属螯合物 【学习指导】 一、药物化学结构的改造 药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。 (一)生物电子等排原理 在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在药物结构的优化研究中，把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（二）前药原理 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。经结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，称为前药，给药后可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。 利用前药原理对药物进行结构的修饰，可以提高或改善药物的性质的主要作用有 1．改善药物在体内的吸收药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差，脂水分配系数小，则应制成脂溶性大的前药，使其脂水分配系数适当增大，从而可改善吸收。 2．延长药物的作用时间药物服用后，经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。这一过程的长短，因药物的种类而不同。有的药物在体内停留时间短，为了维持有效血药浓度，必须反复给药，使治疗不便。所以对作用时间较短的药物，可以制成较大分子盐，能达到延长疗效的目的。而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大，浓度较其它组织高，有利于治疗。 3．提高药物的组织选择性药物的作用强度与血液浓度成正比，同样，药物的毒副作用也与血药浓度成正比。如果将药物作适当的结构修饰，制成体外无活性的前药，当它运转到作用部位时，在特异酶的作用下，使其转为原药而发挥药效，而在其它组织中则不被酶解。这样就可以提高药物的组织选择性，使药物在特定部位发挥作用，从而达到增加药效，降低毒性的目的。 4．提高药物的稳定性有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团，在贮存过程中易失效。若将这些化学活性较强的基团保护起来，可以达到增强药物化学稳定性的目的。 5．改善药物的溶解度药物发挥药效首先必须溶解，而一些药物在水中的溶解度较小，溶解速度也很慢。若将其结构改造，制成水溶性的前药，增加溶解度和溶解速度，以更适应制剂的要求。 6．消除药物的苦味有些药物具有很强的苦味，不便口服，用制
第三节药物化学结构与药物代谢 第一部分概述 药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。 药物的生物转化（Drug Biotransformation） 转化在体内酶的作用下进行 代谢的意义：能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理 —包括药物和毒物 —失活，并使排出体外 在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力 —避免机体受到毒物的伤害 代谢反应的分类：官能团化反应—第Ⅰ相反应（Phase Ⅰ） 结合反应—第Ⅱ相反应（Phase Ⅱ） 官能团化反应：是体内的酶对药物分子进行氧化、还原、水解等化学反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露极性基团——如羟基、羧基、氨基和巯基等，使代谢产 物的极性增大，利于结合反应 结合反应：将第一相中药物产生的极性基团，在酶的作用下，与体内的内源性的小分子成分（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等）结合，（以酯、酰胺或苷的方式）生成 极性大，易溶于水和易排出体外的结合物，可通过肾脏经尿排出体外 药物代谢：有较大的甚至决定性的影响的包括:药物的作用、副作用、毒性；给药剂量，给药方式，药物作用的时间；药物的相互作用等 第二部分：药物代谢的酶 一、细胞色素P450酶系（CYPs） 主要的药物代谢酶系，其催化的总反应是： 代谢的酶主要存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中；主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧；CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺；CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。 二、还原酶系 主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外；另一个重要的酶系是醛酮还原酶：一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。 三、过氧化物酶和其它单加氧酶 以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化；其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及水过氧物酶。 四、水解酶 主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解；包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶；通常酰胺类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分
药物化学 一、填空题 1、巴比妥类药物结构中5位上的碳总数在哪个范围内活性最好（4-8个） 2、前临床治疗失眠和抗焦虑的首选药物是下列哪类药物（苯并二氮卓类） 3、氯丙嗪呈（碱性） 4、冒中水解的主要为4.5位开环，到肠道内又闭环成原药的是（魁逹） 5、水溶液不稳定、应用前配料，如发现沉淀，浑浊即不能应用的药物是（苯妥英钠） 6、巴比妥类药物为（弱酸性化合物） 7、地西泮的化学名（1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮） 8、具有吩嗟嗪环结构的药物是（奋乃静） 9、与噬吨类抗精神病不相符合的是（不存在几何异构体） 10、地西泮的活性代谢产物已开发成药物为（奥沙西泮） 11、结构中含有苯并二氮卓环的是（地西泮） 12、用于治疗内因性精神抑郁症的是（阿米替林） 13、氟西汀是（5-轻色胺重摄取抑制剂） 14、为口服抗抑郁药的是（氟西汀） 15、结构中含有吩嚎嗪环的是（氯丙嗪） 16、以下哪一项叙述与艾司哇仓不相符（结构中含有三氟甲基） 17、氟哌啜醇属于哪种结构类型的抗精神病药物（丁酰苯类） 18、巴比妥类药物作用时间的长短主要受下列哪种因素的影响（5-位取代基在体内的代谢难易） 19、结构中含有三哇环的是（艾司哩仑） 20、地西洋化学结构中韵母核为（1,4-苯并二氮卓环） 21、奋乃静（改为氯丙嗪）在空气中或日光下放置渐变红色，分子中不稳定的结构部分为（宠囉嗪环） 22、苯巴比妥钠注射剂制成粉针剂应用，这是因为（水溶液不稳定，放置时易发生水解反应） 23、在1, , 4-苯二氮卓类药物的1, 2位并入三呢环，生物活性增强，原因是（药物对代谢的稳定性及对受体的亲和力均增大） 24苯妥英纳属于哪一类抗癫痫药（乙内酰豚类） 25、可待因为吗啡的衍生物，可待因是（3-甲基吗啡）
地西泮 N N N O N Cl O O N N CH 3 佐匹克隆 普罗加比 氟哌啶醇 盐酸纳洛酮 盐酸美沙酮 奥沙西泮 苯妥英钠 盐酸氯丙嗪 舒必利 盐酸哌替啶 艾司唑仑 卡马西平 氯氮平 吗啡 枸橼酸芬太尼 喷他佐辛 H C 6H C 6H 2N CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2HCl CH 3 N 2CH 2CH CH 32NH 2 N 2H 5CH HCl N 2H 5CH 3N C 6H CH 2CH 3O 2CH HO C CH 2COOH CH 2COOH COOH C C CH 2CHN(CH 3)2 CH 2CH 3O CH 3HCl CH 2CH C CH 3CH 3
咖啡因 盐酸甲氯酚酯 CH 3N CH 3CH 3 CH 2CH CH 3O C O NH 2Cl 氯贝胆碱 NH 2 石杉碱甲 A 氢溴酸山莨菪碱 OH CH 2 2HCl 盐酸苯海索 肾上腺素 吡拉西坦 溴新斯的明 溴丙胺太林 盐酸麻黄碱 毛果芸香碱 硫酸阿托品 沙丁胺醇 N H 2O 3 CH CH 3N CH 2CONH 222CH 2N(CH 3)2HCl N CH CH N 3CH 3 Br N 3C CH OH H 2SO 4H 2O N 3 C HBr Br N 3)23)2 3 2 Br 2NHCH 3
盐酸苯海拉明 氯雷他啶 盐酸利多卡因 盐酸达克罗宁 盐酸拉贝洛尔 盐酸普鲁卡因 马来酸氯苯那敏 H CH 2OH NH CH CH O CH 2 盐酸普萘洛尔 CH CH 2OH NH CH C CH 3 2CH 2C O O CH 3 盐酸艾司洛尔 硝苯地平 2CH 2CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2 CH 2 CH 3 O HCl 2CH 23CH 3CH 2CH 2OCH 2COOH 2HCl N COOC 2H 5OCH 2CH 2N(C 2H 5)2HCl HCl 3C CH 22H 5C 2H 5 H CH 332