?综述? 降糖药物与肿瘤关系的研究进展
翁艳君赵豫梅宋滇平
【摘要】 糖尿病和肿瘤是全球重要的健康问题。近年来，一些研究表明某些降糖药物可能与
肿瘤的发生、发展及其预后有关。现将降糖药物与肿瘤关系的研究进展作一综述。
【关键词】糖尿病；肿瘤；降糖药物
The relationship of antidiabetic drugs and cancer risk Weng Yanjun, Zhao Yumei, Song Dianping.
Department of Diabetes, the 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032,
China
Corresponding author: Song Dianping, Email: drsongdp@sina. com
【Abstract】Diabetes and cancer are important health problems worldwide. In recent years, many
studies have shown that some antidiabetic drugs may be associated with the occurrence, development and
prognosis of cancer. This paper briefly reviewed the relationship of antidiabetic drugs and cancer risk.
【Key words】 Diabetes mellitus; Neoplasms; Antidiabetic drugs
迄今为止，全球糖尿病患病人数约3.82亿，预计2035年将达到5.92亿[1]。同时，全球肿瘤的发生率也明显上升，成为继心血管疾病后的第二位致死疾病。随着全球范围内糖尿病患病人数的剧增，各类降糖药物不断推陈出新，人们在关注降糖药物所带来益处的同时，也应注意其潜在风险。近年来，一些研究表明某些降糖药物可能与肿瘤的发生、发展及其预后有关。这些关联是积极的还是消极的，亟待解决。本文旨在阐述不同降糖药物与肿瘤发生、发展及预后关系的最新研究进展。
一、二甲双胍与肿瘤
二甲双胍是2型糖尿病的首选一线用药，其与肿瘤关系的研究层出不穷。目前二甲双胍能降低肿瘤发生风险、减低肿瘤死亡率和改善肿瘤预后的作用已经得到广泛报道[2-4]。体外实验显示，二甲双胍通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、引导肿瘤细胞周期停滞而减少肿瘤的发生和增殖。主要的分子机制是通过肿瘤抑制蛋白激酶从而激活5'-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），诱导肿瘤细胞周期停滞、肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长[2]。Gandini等[3]在一项研究二甲双胍与肿瘤发生风险、死亡率的Meta分析中发现，在纳入的47项独立性
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.13.029
作者单位：650032 昆明医科大学第一附属医院糖尿病科
通讯作者：宋滇平，Email: drsongdp@https://www.doczj.com/doc/4b281734.html, 研究中，二甲双胍使用者的肿瘤发生率降低了31%，肿瘤的死亡率降低了34%。
关于二甲双胍与某些特定肿瘤关系的报道也很多。Margel等[4]的一项回顾性队列研究发现：延长前列腺癌患者使用二甲双胍的时间，可以降低此类患者的全因死亡率及前列腺癌死亡率。Col等[5]的一项二甲双胍与乳腺癌风险关系的Meta分析，从被分析的9个独立性研究中发现二甲双胍对绝经后妇女乳腺癌风险有保护作用，且二甲双胍使用时间较长者关联性更强。Zhang等[6]的一项二甲双胍与肺癌关系的Meta分析，共纳入10个独立性研究，结果显示在糖尿病患者中二甲双胍的使用能减少肺癌及其呼吸道肿瘤的发生。Laskov等[7]发现降糖剂量的二甲双胍能减少子宫内膜癌的增殖。
尽管大量的动物实验显示二甲双胍具有抗肿瘤作用，但是临床试验关于二甲双胍与肿瘤关系的研究多是二甲双胍与其他降糖药物（如与胰岛素及其类似物、磺脲类药物等）的对照研究，而缺乏安慰剂组人群作为对照，可能过高估计了二甲双胍的抗肿瘤作用。目前仍需要大量有安慰剂组的长期随机对照试验来验证二甲双胍的抗肿瘤作用。
二、促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类）与肿瘤
（一）磺脲类与肿瘤
一些流行病学研究显示磺脲类药物增加2型糖尿病患者肿瘤发生的风险[8]。可能的机制是：2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，而磺脲类药物促进胰
岛素的分泌从而使循环中胰岛素水平进一步增高。Hsieh等[8]对台湾卫生研究机构数据库中随机抽取的1 000 000例人群（其中61 777例为2型糖尿病患者，677 378例入选时未诊断糖尿病）进行分析发现，糖尿病人群发生肿瘤的风险明显高于非糖尿病人群，使用胰岛素或磺脲类药物单药治疗的糖尿病患者发生肿瘤的风险明显高于二甲双胍单药治疗组。Thakar等[9]的一篇关于二甲双胍、磺脲类药物使用与2型糖尿病患者肿瘤发生风险关系的Meta 分析显示，二甲双胍的使用减少了肿瘤发生的风险，而磺脲类药物的使用可能增加肿瘤发生的风险。
但是，另有一些报道则显示部分磺脲类药物对肿瘤有保护作用。Yang等[10]的一项连续性队列研究，共纳入6 103例2型糖尿病患者（正在使用磺脲类药物或2.5年内曾使用磺脲类药物或目前开始使用磺脲类药物），平均随访4.91年后，共有271例患者发展为肿瘤，在调整协变量后，显示格列本脲、格列齐特能够减少肿瘤发生的风险。这与Pasello等[11]的一篇系统综述中提到的格列本脲及格列齐特具有抗有丝分裂作用的观点一致。
目前的研究多显示磺脲类药物具有增加肿瘤风险的作用，但大部分研究多是与其他降糖药物相比较而得出的结论，尤其是与二甲双胍相比较，而二甲双胍已被广泛认可具有抗肿瘤作用，故可能导致研究结果的偏差。同时，部分研究显示格列本脲及格列齐特具有抑制肿瘤的作用，可能与其具有抗有丝分裂的作用有关，需要更多的人体外实验及临床随机试验进一步验证。
（二）格列奈类与肿瘤
格列奈类药物因与磺脲类药物相似的降糖机制而被认为在与肿瘤的关系方面与磺脲类药物相似，但是目前关于格列奈类药物与肿瘤关系的报道较少，尚不能证实上述观点。台湾的Chang等[12]对108 920例新诊断的2型糖尿病患者进行回顾性分析提示，磺脲类药物及格列奈类药物使用均增加患者肿瘤发生的风险，但与胰岛素使用者相比上述风险发生率较低。Simo等[13]对巴塞罗那275 164例2型糖尿病患者进行巢式病例对照研究发现，瑞格列奈与其他降糖药物相比，没有增加肿瘤发生的风险。El Sharkawi等[14]的体外实验显示瑞格列奈有抗肿瘤生长的作用。
目前，格列奈类药物与肿瘤的关系尚不明确，需要更多的研究进一步明确。
三、噻唑烷二酮类与肿瘤
噻唑烷二酮类药物是一类胰岛素增敏剂，代表药物为罗格列酮及吡格列酮。一些临床前实验显示噻唑烷二酮类具有抗肿瘤作用，但机制尚不明确。临床研究显示对于不同类型的肿瘤，噻唑烷二酮类对其作用不同；而不同类型的噻唑烷二酮类，对于肿瘤的作用也不同。Colmers等[15]的一项噻唑烷二酮类使用与肿瘤发生关系的Meta分析中发现，噻唑烷二酮类使用者结直肠癌、肺癌和乳腺癌的发生率均减少；而在随机对照研究及观察性研究中，噻唑烷二酮类使用者总体肿瘤发生率没有明显不同。Monami等[16]的一篇关于罗格列酮与肿瘤发生风险关系的Meta分析，共纳入80个随机对照试验，16 332例罗格列酮使用者及12 522例对照组，结果发现罗格列酮虽然没有明显减少肿瘤的发生，但其对肿瘤的潜在保护作用值得我们进一步探讨。Ferrara等[17]一项关于吡格列酮与肿瘤发生关系的队列研究，对纳入的252 467例糖尿病患者进行分析发现，吡格列酮的使用与肿瘤发生没有必然联系。然而，Neumann等[18]对法国国家医疗保险信息系统的1 491 060例糖尿病患者进行3.5年的随访（其中155 535例使用吡格列酮治疗）发现吡格列酮的使用增加了糖尿病患者膀胱癌的发生率。
目前关于噻唑烷二酮类与肿瘤的关系尚不明确，特别是针对特定的肿瘤，需要一定数量设计精良的随机对照试验进一步证实。而且目前的报道还没有长期使用噻唑烷二酮类与肿瘤的发生、发展及预后关系的临床试验，亟待日后的研究进一步完善。
四、胰升糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂与肿瘤
（一）GLP-1受体激动剂与肿瘤
GLP-1受体激动剂（主要包括艾塞那肽及利拉鲁肽）在临床上的使用日益增多，因其良好的降糖疗效和安全性而备受青睐，但是同时也有报道指出GLP-1受体激动剂的使用会增加某些肿瘤的发生，尤其是胰腺癌、甲状腺癌。目前关于GLP-1受体激动剂治疗增加肿瘤风险的观点仍存在争议。动物实验[19]显示艾塞那肽具有增加小鼠胰腺腺泡炎症及固缩的作用，从而增加胰腺炎发生的风险。Elashoff 等[20]对美国食品及药物管理局不良事件管理库中的数据进行分析，将艾塞那肽或西格列汀使用者作为试验组，罗格列酮、那格列奈、瑞格列奈、格列吡嗪使用者作为对照组，发现试验组较对照组发生
胰腺炎的风险均增加6倍，若将艾塞那肽及西格列汀作为肠促胰素组，则较对照组发生胰腺炎的风险增加10倍，艾塞那肽组或西格列汀组与对照组相比发生胰腺癌的概率分别增加2.9倍和2.7倍，艾塞那肽组比罗格列酮组发生甲状腺癌的概率明显增加，艾塞那肽组或西格列汀组与对照组相比均没有增加其他肿瘤的风险。
但是Alves等[21]的一项关于艾塞那肽和利拉鲁肽与急性胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌发生关系的Meta分析，从被研究的25个报道中分析发现艾塞那肽和利拉鲁肽均不会增加急性胰腺炎的发生率，利拉鲁肽可能增加胰腺癌发生的风险而不增加甲状腺癌发生的风险，而艾塞那肽不增加胰腺癌发生的风险，被纳入的25个报道中没有关于艾塞那肽与甲状腺癌发生率关系的报道。而Funch等[22]和Romley等[23]分别对利拉鲁肽、艾塞那肽与急性胰腺炎及胰腺癌发生关系的队列研究发现，利拉鲁肽、艾塞那肽均没有增加胰腺炎及胰腺癌发生的风险。
从目前的临床前及临床试验分析，GLP-1受体激动剂与肿瘤关系的结论仍不统一，需要长期的前瞻性临床试验来进一步验证。
（二）DPP-4抑制剂与肿瘤
DPP-4抑制剂作为一种降糖新药而备受关注，近年来，关于DPP-4抑制剂的研究也逐年增加。Elashoff等[20]的一项临床研究显示西格列汀与其他口服降糖药相比增加了胰腺炎及胰腺癌的发生率。但是，Monami等[24]的一项关于DPP-4抑制剂安全性的Meta分析，从被研究的53个报道中发现DPP-4抑制剂的使用不增加肿瘤和胰腺炎发生的风险，且减少重大心血管事件的发生。
由于随访时间的有限性、统计学数据处理的局限性、各项变量调整的不完全性等，目前关于DPP-4抑制剂与肿瘤关系的研究结果不尽相同。有待设计精良、长时间的前瞻性研究进一步证实。
五、胰岛素及其类似物与肿瘤
近年来，一些研究指出内源性胰岛素的增加、高水平的胰岛素生长因子-1与某些肿瘤关系密切，高胰岛素血症及胰岛素抵抗对肿瘤的预后不利，其分子机制尚不清楚。目前，关于胰岛素及其类似物（尤其是甘精胰岛素）与肿瘤关系的临床试验较多，结果也不尽相同。Janghorbani等[25]的一项Meta 分析包含了15个研究，562 042例参与者，14 085例肿瘤患者，结果提示胰岛素的使用增加了胰腺癌、结直肠癌及总体肿瘤发生的风险。Currie等[26]一项纳入84 622例2型糖尿病的回顾性队列研究显示，分别与二甲双胍单药治疗、磺脲类药物单药治疗、胰岛素联合二甲双胍治疗相比，胰岛素单药治疗增加了肿瘤的发生率、糖尿病相关并发症的发生率和全因死亡率。但是Simo等[13]对巴塞罗那16个初级保健中心的275 164例2型糖尿病患者进行不同降糖药物（甘精胰岛素、地特胰岛素、人胰岛素、速效胰岛素及类似物、二甲双胍、磺脲类药物、瑞格列奈、噻唑烷二酮类药物、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂）与肿瘤发生率关系的研究显示，不同类型的胰岛素及口服降糖药均没有增加肿瘤的发生率。Ruiter等[27]对荷兰的19 337例胰岛素使用者进行分析，发现甘精胰岛素的使用较人胰岛素使用降低了肿瘤发生的风险。Ioacara等[28]在一项观察性、回顾性研究中发现累积剂量的甘精胰岛素使用可降低肿瘤死亡率，尤其是降低乳腺癌和胰腺癌的死亡率。
胰岛素及其类似物与肿瘤关系的相关研究结论不一，可能与研究设计的缺陷有关，也可能与糖尿病患者本身发生肿瘤的风险较高有关，需要更加严谨的、长时间、大样本的随机对照试验来进一步验证胰岛素治疗的安全性。
六、其他降糖药物与肿瘤
（一）α-糖苷酶抑制剂与肿瘤
目前关于α-糖苷酶抑制剂与肿瘤关系的研究较少，动物实验[29]发现APC1309基因敲除小鼠在使用阿卡波糖14周后，其胃肠腺瘤有所减小。Lai 等[30]一项病例对照研究发现α-糖苷酶抑制剂的使用增加了肾脏肿瘤发生的风险。Simo等[13]的巴塞罗那病例对照研究共纳入275 164例2型糖尿病患者，未发现α-糖苷酶抑制剂的使用增加肿瘤发生的风险。
α-糖苷酶抑制剂与肿瘤风险的报道较少，需要更多的研究来探索两者间的关系。
（二）钠-葡萄糖协调转运蛋白-2（SGLT-2）与肿瘤
目前尚没有关于SGLT-2与肿瘤关系的相关研究，仅美国食品药物管理局的报道指出达格列净可能增加膀胱癌及乳腺癌的风险。坎格列净未发现与肾脏肿瘤、膀胱癌及乳腺癌的发生有关。因此，需要长期的临床试验来进一步证实SGLT-2与肿瘤间的关系。
综上所述，二甲双胍单药治疗或联合其他降糖
药物治疗对某些特定肿瘤有保护作用；其他降糖药物与肿瘤的关系尚不明确，但应关注某些特定肿瘤发生的风险。
参 考 文 献
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（收稿日期：2015-01-19）
（本文编辑：戚红丹）
翁艳君，赵豫梅，宋滇平. 降糖药物与肿瘤关系的研究进展［J/CD］. 中华临床医师杂志：电子版，2015，9（13）：2589-2592.
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
糖尿病研究进展及最新治疗 社旗县万成医院内科专家副主任医师惠大贵糖尿病（ diabetes mellitus 简称DM，是甜性多尿的意思）是一种常见的慢性代谢性疾病。以高血糖为主要标志，临床上出现烦渴、多尿、多饮、多食、疲乏、消瘦、尿糖等表现。糖尿病是因为胰岛素分泌量绝对或相对不足而引起的糖代谢，蛋白质代谢，脂肪代谢和水、电解质代谢的紊乱。如果得不到理想的治疗，容易并发心脑血管，肾脏，视网膜及神经系统的慢性病变和各种感染，严重时可发生酮症酸中毒等，甚至导致残废或死亡。中医称糖尿病为消渴症，认为糖尿病的发病与“肺”、“胃”、“肾”三脏关系最为密切，其主要病机为肾阴虚和肺胃燥热，病因多为情志过极，嗜酒过度，过食甘肥以及生活无节制所致。根据其“三多”症状的轻重不同，中医学将其分“三消”即多饮为上消，多食为中消，多尿为下消。 一、概述 ㈠定义：是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。高血糖是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常。 ㈡患病率：糖尿病的发病率逐年增加，它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。目前全球有超过 1.5 亿糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约 3 千万，居世界第二。糖尿病任何年龄均可发病，但是60岁以上的老年人平均患病率为4.05%。
二、糖尿病分型：分四大类型 1 型糖尿病（ type 1 diabetes mellitus,T1DM ） 2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus,T2DM ） 其他特殊类型糖尿病：如青年人中的成年发病型糖尿病（ maturityonset diabetes mellitus in young, MODY ）、线粒体突变糖尿病等 妊娠糖尿病（ gestational diabetes mellitus ，GDM ） ㈠ 1 型糖尿病（ T1DM ） ⒈免疫介导糖尿病 ①由于胰岛 B 细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。 ②有 HLA 某些易感基因，体液中存在有针对胰岛 B 细胞的抗体如谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody,GAD65 ）；酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（ protein tyrosine phosphatase, IA-2 ）；胰岛细胞自身抗体（islet cell antibody,ICA ）；胰岛素自身抗体（ insulin autoantibody,IAA ） ③可伴随其他自身免疫疾病 ④ B 细胞破坏的程度很大的不同，婴儿和青少年常破坏迅速，而成年人则缓慢即 LADA 成人隐匿性自身免疫糖尿病（ latent autoimmune diabetes in adult, LADA ） : 特殊类型 1 型糖尿病， 15-70 岁发病，起病慢，非肥胖，有较长阶段不依赖胰岛素治疗。口服降糖药易继发失效， C 肽水平低，血清中有一种或几种胰岛 B 细胞自身抗体阳性，最终依赖胰岛
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
糖尿病治疗药物的现状与研究进展 1.1 胰岛素、胰岛素类似物及胰岛素受体激动剂 1.1.1 胰岛素（Insulin）胰岛素按其来源可分为动物胰岛素、半合成人胰岛素及重组人胰岛素三类。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，安全性更高。 胰岛素目前为注射方式给药，其发展方向是重组人胰岛素取代动物胰岛素，非注射型精确释药人胰岛素替代注射型胰岛素。 1.1.2 胰岛素类似物（Comparison of Insulin）常用的胰岛素类似物有三种：一是赖脯胰岛素（Lispro），二是门冬胰岛素（Aspart），三是甘精胰岛素（Insulin glargine）。 1.2 胰岛素促泌剂 1.2.1 磺脲类（Sulfonylurea）此类药物主要作用于胰腺β细胞膜上的磺脲受体（SUR），从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时此效应被放大。 磺脲类药物有第一代和第二代之分，现已发展到第三代。第一代药物代表药物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；第二代药物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列喹酮（Gliquidone）等。第二代同第一代比，使用剂量较小，且不良反应发生率较低，已逐渐取代第一代。第三代药物为格列美脲（Glimepiride），其也是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。 1.2.2 非磺脲类（non-Sulfonylurea）这类药物作用机制是通过与胰腺β细胞膜上特异性受体结合，降糖作用快而短，模拟胰岛素生理性分泌，主要控制餐后高血糖。此类药物长期应用也会损害胰腺β细胞的功能。临床上应用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人称这类药为血糖依赖型胰岛素促泌剂［1］。 1.3 胰岛素增敏剂（Insulin,sensitizer）基于过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）的药物。PPAR是核受体超家族成员，在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要的作用，
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
降糖类药物的最新研究进展及临床应用 发表时间：2019-07-01T11:45:18.067Z 来源：《医师在线》2019年4月7期作者：于爱莲于新永[导读] 随着时代发展和社会的进步，我国临床糖尿病发病率呈现逐年升高状态，应对这一问题，积极分析现有将糖类药物研究进展及临床应用效果情况十分关键于爱莲于新永（淄博市临淄区金岭卫生院；淄博市临淄区皇城中心卫生院；山东淄博255000）摘要：随着时代发展和社会的进步，我国临床糖尿病发病率呈现逐年升高状态，应对这一问题，积极分析现有将糖类药物研究进展及临床应用效果情况十分关键，有助于进一步为患者临床治疗方案提供参考意见和建议，提升临床治疗效果。就目前综合情况来看，临床降糖类药物存在着不同分类，临床用药适用症、治疗效果也具备着一定程度差异，不同患者可能对药物存在着一定不良反应，也需要充分考 虑到其中。本文就降糖类药物的研究进展及临床应用进行分析。关键词：降糖类药物；研究进展；临床应用；药物效果；适用症；不良反应引言： 糖尿病是临床内分泌科常见一类疾病，同时也是对人身体健康危害较大一类疾病，往往临床以糖代谢紊乱、脂代谢紊乱为主要表现，以高血糖为主要特征的代谢性疾病。临床高血糖发生原因与患者胰岛素分泌减少呈正比例关系，针对这一特点，对非胰岛素依赖型糖尿病患者采取口服降糖药物治疗十分关键，有助于进一步控制患者现有血糖情况，减轻胰岛工作负担，弥补胰岛素分泌不足情况，进而改善患者长期高血糖。 一、磺酰脲类降糖药物及临床应用磺酰脲类降糖药是临床常见、常用且应用时间较长的一类药物，适用于非胰岛素依赖型糖尿病患者，主要药理作用为通过与胰岛表面特异性受体结合，从而抑制ATP敏感的钾通道，进而刺激和促进胰岛素分泌，满足患者三餐及日常胰岛素供应需求[1]。值得一提的是，大部分口服降糖药主要针对于非胰岛素依赖型患者，而针对磺酰脲类药物来说，其自身仅用于非胰岛素依赖型糖尿病患者。目前临床使用最广泛的是第二代和第三代磺酰脲类药物，主要包括格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等。第二代与第三代药物自身不良反应较少，药效相对长期、稳定，往往只需要口服一次则可达到预期血糖控制效果。而在药物研究及临床实际应用中可以显著发现，原有第二代药物格列齐特传统制剂为片剂、胶囊，临床应用过程中需要每日两次进行口服，对于大多数罹患二型糖尿病患者来说，老年患者往往很容易出现漏服的情况，从而血药浓度产生波动，血糖控制情况产生了一定影响。而在不断优化中，采取单硬脂酸甘油酯辅料所制成的缓释片则可以延长药物释放时间，有效控制血糖和维持血药浓度同时，避免了患者可能出现漏服产生血药浓度和血糖波动影响。减少给药次数也增加了药物服用后血药稳定性，令血糖控制更加稳定同时，也可以有效模拟生理胰岛素分泌，促进患者生理功能维持。而格列吡嗪等药物则主要应用于单纯饮食运动控制治疗效果不佳患者，该类药物传统制剂需要每日三餐进行口服，在不断研究中发现，利用水用型高分子材料为载体，则可以缓慢释放药效，起到一个二十四小时均匀释放效果，提高患者用药依从性，减少用药次数，维持血药浓度平衡，避免血药浓度出现高峰等方面情况。目前也有诸多国外研究将本药物制剂制作成缓释片，对释放进行了体外研究，经过研究可以发现，该类方法也可以接近恒定速度进行释放，总体释放百分之八十的时间大概在十四个小时作用，可以有效起到一个缓释作用，减少服药次数同时，也有助于整体用药效果和血糖稳定性提高。 二、双胍类降糖药物及临床应用双胍类药物是十分常用一类药物，可以有效抑制肝脏糖原合成，进一步减少葡萄糖来源，增加对葡萄糖摄取和再利用，增强骨骼肌和周围组织对于血葡萄糖摄取转运，增强周围组织敏感性，抑制胰腺高血糖素释放，同时也是临床肥胖型非胰岛素依赖型糖尿病首选治疗药物[2]。该类药物临床应用十分广泛，是为数不多适用于一型糖尿病患者的一类药物，但需要配合胰岛素治疗，仅适用于胰岛素抵抗、单纯胰岛素控制效果不佳患者。该类药物除了在临床应用中针对肥胖患者可以减轻体重之外，还具备着一定程度的心肌保护作用，有助于减少心血管意外事件发生概率，对患者来说应用十分广泛，应用效果较佳。除了临床常见普通药物制剂形式之外，近年来有对该类药物缓释片、胃漂浮片、肠溶片有着一定研究。虽然缓释片在临床治疗效果方面与普通制剂没有差异，但是前者可以延长在胃内停留时间，药物可以进行持续、恒定吸收，单剂量给药生物利用度与同计量多次给药普通制剂效果相似，生物利用度相近，这证明了缓释片血药浓度更加稳定，整体效果更好，有助于患者稳定控制血糖，减少服药次数，服药依从性可以得到一定程度提高。除了缓释片之外，将二甲双胍和吡格列酮制成胃漂浮双片，可以改善药物释放效果，将释放效果进行进一步优化，提升药物生物利用度和口服药效果。除此之外对于二甲双胍微丸方面也有一定研究，其自身安全系数较高，不容易受胃液强酸变化影响。 三、α-葡萄糖苷酶抑制剂临床应用α-葡萄糖苷酶抑制剂是临床常用一类降糖药，作用于小肠细胞上皮，延缓肠道内碳水化合物吸收，竞争性减少葡萄糖吸收，使淀粉分解速度减慢，延缓葡萄糖吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药物是临床相对常用不会对胰岛产生刺激的药物，也是仅有两类不作用于胰岛代谢的药物，虽然临床安全性得到了提高，但相比吡格列酮等药物单一用药效果有所欠缺[3]。虽然该类药物不会刺激胰岛细胞，但是仍然可以有效降低餐后胰岛素水平，这说明该类药物可以增加胰岛素周围组织敏感性，目前常用药物有阿卡波糖和伏格列波糖。阿卡波糖临床大多数都需要每日三餐随餐服用，有缓释片可以使该类药物在十二小时内缓慢释放，可以每日口服两次达到药物治疗效果。而后者相对较为不便，片剂体积较大，一次性服用较多，需要用水冲服，往往相对较为困难。目前有口腔崩解片，可以分散成均匀混悬液，服用相对较为方便，效果较佳。 四、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂临床应用对于单纯口服双胍类药物效果不佳，或存在严重胰岛素抵抗患者可以利用噻唑烷二酮类药物进行治疗，可以直接针对胰岛素抵抗而增加敏感性，刺激胰岛素对于葡萄糖利用，抑制肝糖输出同时也可以改善脂代谢紊乱，降低血脂和胆固醇[4]。由此可见，该类药物临床应用效果较佳，目前罗格列酮临床应用较多，不会增加患者心脏血管负担，同时肠溶片具备着较好作用时间延长、血药浓度平稳等方面特点，有助于患者平稳控制血糖。而部分临床研究可以发现，罗格列酮肠溶片体外释放具备着质量可控、缓释效果较佳作用，可以长期平稳控制，临床应用较为广泛。 五、结束语
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
前药策略在抗肿瘤药物中的研究 周晨希 生物制药1301 U201310004 前体药物，也称前药，药物前体，前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有活性或活性很低，在体内经酶或化学作用释放有活性的原药。前药策略一般用于延长药物作用时间、靶向给药，或通过改善药物的脂溶性或水溶性提高药物的吸收度。 多数抗肿瘤药物存在选择性差的缺点，用药时造成正常组织细胞的损伤。为防止对正常组织的毒性，所用剂量也受到限制。若将一个无活性的前药靶向定位到肿瘤组织后再释放原药发挥作用，可减少药物对正常组织的毒性并提高其对肿瘤组织的药物活性。 一、抗肿瘤前药的设计方法 恶性肿瘤细胞与正常细胞有有许多不同之处 主要区别为：肿瘤细胞对生长因子的需要量降低，某些肿瘤细胞能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长；代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA含量明显升高；蛋白质的合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可以夺取正常组织的蛋白质分解产物；线粒体功能障碍，即使在氧供应充足的情况下也主要以糖酵解形式获取能量，细胞内环境呈酸性。 设计药物正是利用恶性肿瘤细胞与正常细胞的不同之处区分正常细胞与肿瘤细胞，实现药物的靶向性。 在前药设计中，母药分子与载体基团之间化学键的性质是前药设计需考虑的基本问题。经典的有对含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药。也有偶氮型前药、曼尼希碱型前药。一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构前药。 二、抗肿瘤前药的研究进展 1.脂质体前药 脂质体是有磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊。将脂质吸附在水溶液载体制成脂质体，遇水时脂质溶胀，载体溶解形成多层脂质体，更适合包封脂溶性药物。脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。脂质体的包封率一般与药物脂溶性成正比，因此脂质前药在脂质体中的包封率较高。 例如对5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）结构进行修饰，使其由水溶性转变为脂溶性，可制成包封率高达97%的5-FUR前药脂质体，从而达到既能使其抗肿瘤活性得以发挥，又降低其毒性的作用。 2.酶激活式抗肿瘤前体药物 根据激活前体药物的工具，前药可分为靶向酶前药和生物膜载体前药两类。靶向酶前药和相应的靶向细胞组成酶激活式的前药系统，其中的酶包括肿瘤细胞自身表达的和人工外源引入的两类。已发现的活性酶有对前列腺肿瘤特异性和高表达的抗原（PSA）、基质金属蛋白酶（MMP）及成纤维细胞活性激活蛋白（FAPα）等。这些在肿瘤细胞表面特异性表达或由肿瘤细胞特异性分泌的小分子抗原物质的共同特点是同时具备肿瘤定位和蛋白水解的两种特性。通常将具有细胞毒性的母体药物与多肽缩合成该类抗原的水解底物。 例如抗体导向-酶前药设计中，以单克隆抗体（McAb）作为载体，分别与药物、放射性