中国新药上市为什么慢
2014-06-10 09:51
改革开放后，全世界绝大部分创新产品，只要不违反中国法律，均可以在第一时间自由地进入中国市场造福国人，只是在部分领域有配额和关税等方面的限制而已，但药品是个例外。
丘××，今年80岁，4年前被湖南长沙湘雅医院诊断为前列腺癌晚期，医生采用了常规的激素疗法，但病人出现了耐受，治疗失败。之后又采用常规化疗，依然没有效果，病情逐渐恶化，医生束手无策，病人似乎只能回家等待奇迹了。
一次闲聊中，医生提到美国刚刚批准了一种名为阿比特龙（Abiraterone）的新药，专门对付这种情况。阿比特龙是由美国美洲狮（Cougar）公司于上世纪90年代发现的，Ⅱ期临床试验证明此药对于激素治疗和常规化疗失败的前列腺癌疗效明显。2008年该公司开始了Ⅲ期临床试验，两年后研究人员对试验数据进行中期分析，发现疗效十分明显，试验组和对照组差异巨大。美国FDA得知情况后破例给予了优先审批通道，仅4个月即于 2011年4月批准了该药在美国上市。
最新的临床试验数据显示，阿比特龙的总体生存期比常规经典药物改善了将近5个月。要知道，此类病人的生存期通常仅有10个月左右，这就意味着病人的生存期提高了将近50%，这在目前已被批准的治疗前列腺癌的药物中是史无前例的。
2009年，著名的强生公司（Johnson & Johnson）将美洲狮公司买下，并于2012年正式向中国药监部门提交了上市申请，但截至发稿日，仍在等待药品审评中心进行技术审评。
与此同时，丘××的家人没有放弃，一直在积极寻找治疗机会。他们原打算从美国购药，但对方不但要求医院开出相应的处方，还要求病人去美国接受检查。考虑到路途遥远，以及不菲的开销，家属没有同意。此时传来利好消息，香港政府于2012年批准了阿比特龙，于是病人家属带着医生处方去香港医院买药。虽然海关的清关手续繁杂，还要交22%的进口税，甚至曾经遇到过被退关的情况，但不管怎样药终于买回来了。服药后丘老先生的病情得到了控制，各项指标均有大幅度改善，至今仍然健在。
丘老先生及其家人算是幸运的。很多像他这样的患者找不到境外买药的渠道，还有很多患者费尽精力去境外购药，结果买到的却是假药，最后人财两空。所以说，只有想办法让新药及早获取在我国的上市许可，才能真正解决像丘××这样的病人所面临的窘境。
这种案例并不罕见，很多人都听说过甚至经历过类似的事情。通常情况下，一种外国商品被限制进口，主要原因是为了保护国内的相关产业，但药是一种很特殊的商品，
患者的生存权和治疗权是一种最基本的伦理权利，不能用GDP来衡量。对于国内的广大患者来说，很多进口新药一来国内找不到替代品，二来即使最终被批准进口，也会耽搁很长的时间。
那么，中国病人为什么不能及时地吃到新药呢？
药，为什么这么慢？
药，本来是谈不上快慢的。在古代的中国，江湖郎中配一味中药，治好病皆大欢喜，药方流传百世。治不好，轻则没有报酬，重则被家属痛殴，这味药就失传了。换句话说，古代的药由市场来管理，不符合市场规律的药自然就被淘汰了，受伤害的只是个别患者而已，政府插不上手。
人类进入工业化时代之后，市场这只看不见的手越伸越长，但在食品和药品这两个领域却遇到了障碍，因为这两样东西商品化之后直接涉及很多人的生死，失败的代价太大，不能简单地用金钱来衡量。于是美国成立了食品与药品监督管理局（FDA），对食品和药品领域的商业活动进行监管。FDA成立初期对于药品的监管并不完善，存在诸多漏洞，直到1962年通过了《Kefauver-Harris药品修正案》，FDA药审的基本框架才终于搭建完毕，而这个框架的核心内容，就是临床试验。
现代药物的研发大致可以分成以下几个步骤。第一是前期的药理毒理等基础研究，主要在实验室里进行，以动物为实验对象。接下来就进入临床试验阶段，以人体为试验对象。这一阶段又可以分成三期，Ⅰ期临床是药物的代谢动力学研究，同时研究药物的耐受安全性，这个阶段也是相对较为危险的。Ⅱ期临床主要是看有没有初步疗效，并摸索合适的剂量。确定了适应症和剂量之后就可以开始进行Ⅲ期临床，也就是大规模人体试验，看看这个疗效是否是真实可信的。Ⅲ期临床试验必须在双盲对照的条件下进行，为的是避免安慰剂效应和人为干扰，这也是西药和中药最根本的区别所在。
换句话说，一种新药能否上市销售，药厂说了不算，必须通过Ⅰ～Ⅲ期临床试验，并被FDA批准才能在美国上市。药厂如果再想将其推广到其他国家，则必须经过对方的药品管理机构认可。由此可见，如果每个国家的政策法规都不一样，麻烦就太大了。于是，美国、欧盟和日本于1990年在布鲁塞尔启动了“人用药品注册技术规定国际协调会议”（简称ICH），试图通过协调，为药品研发和审批上市制定一个统一的国际性指导标准，加快新药在世界范围内的开发使用，满足“安全、有效和质量可控”这三大原则。
自那之后，全世界大部分现代化国家都加入了ICH，只有中国是例外。
“ICH的标准是基于科学的，和国家主权什么的没有关系。”RDPAC执行总裁卓永清对本刊记者说，“ICH的成立帮助了很多不发达国家的病人，让他们能够及时用到最新的药物，中国借鉴了ICH的部分原则，但没有真正加入这个组织，所以中国的新药评审制度和国际不接轨，国外新药进入中国市场必须重新临床试验。”
RDPAC是中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会的简称，是由40家具备药品研发能力的成员企业组成的非营利组织。卓永清之前在台湾医药行业工作了很多年，代表台湾的跨国制药行业协会参与了台湾药品法规的修订工作。1997年他移师大陆，在北京工作了17年，对海峡两岸的情况都有很深的了解。“台湾很早就决定和国际接轨，全盘引进了ICH原则，只有在新药吸收代谢可能存在种族差异时才会做桥接试验，除此之外不再要求新的临床试验，香港甚至比台湾更容易。他们这么做背后的原则是：既然我没有能力做最好的审评，那就接受在这个领域最先进国家的标准，只要10个发达国家中有两个或者三个国家通过我就通过。”卓永清对本刊记者说，“制药行业作为一个高度监管的行业，制度建设需要和行业发展相匹配，否则必然会限制行业的健康发展。”
那么，一种已被FDA批准的药物为什么还要重新做临床试验呢？药明康德公司执行副总裁及首席运营官杨青博士告诉本刊记者，这个做法有可能始自日本：“日本人过去一直认为自己体质上和西方人不一样，要知道，日本是最早西化的非欧国家，在此之前没有这方面的研究数据，这么做也许有它的道理。”
杨青博士早年曾经担任过辉瑞（Pfizer）亚洲研发部门的负责人，之后又出任阿斯利康（AstraZeneca）全球研发副总裁、亚太及新兴市场总裁，在新药研发领域有着丰富经验。他从1998年开始在日本工作过一段时间，对日本的情况非常了解。“当年日本人这么做和民族主义没有关系，完全出于科学的考虑。他们确实想弄清几个技术问题，那就是欧美人使用的剂量是否真的适合体型较小的亚洲人？基于白种人的药物动力学和毒理数据是否可以沿用到日本人身上？”杨青对本刊记者说，“经过这么多年的不断发展，新药的临床试验范围越来越大，不同人种的数据积累越来越多，科学家们发现人种间的差异没那么大，而且也找到了针对不同体型不同人种的用药规律，这种担心就没有必要了。再加上日本自己的药企也在搞研发，也需要和西方国家接轨，所以日本人为进口药设立的壁垒逐渐被消除了。”
“美国FDA批准的绝大多数新药并没有指定种族，而美国是个多民族国家，亚裔人口很多的。”百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）中国研发副总裁司徒睿（Cezary Stutuch）对本刊记者说，“如果每个国家都要求单独做临床试验，就会大大增加新药上市的成本。”
百时美施贵宝早在32年前就进入了中国，是第一家进入中国市场的美国制药公司。同期进入的还有西安杨森和中美史克，这三家制药厂不但为中国带来了先进的新药研发经验，还带来了国外的市场营销理念，中国的电视上这才第一次有了药品广告，药品的外包装也变得时尚起来。
榜样的力量是巨大的。80年代后期，中国的制药产业开始腾飞，出现了大批制药厂，高峰时全国各地大大小小的制药厂加起来有5000多家，和美国的600家形成了鲜明对比。但是，中国的制药厂绝大多数做的都是仿制药。
上世纪90年代中期，在跨国药企的推动下，中国开始着手制定药品临床试验管理规范（GCP）。2002年，国家药品管理局成立后的第一部《药品注册管理办法》颁布，并于同年12月1日正式实施，2007年又出过一个修订版，但改动的地方不多。与大部分发达国家不同的是，中国的药品审批制度和药监系统大都是为仿制药服务的，
没有为创新药开辟出应有的空间。比如，全世界只有中国等极少数国家把药品分成了国产药和进口药，分别采用不同的政策。
另一个和全世界都不一样的地方就是进口新药的临床试验。任何一种新药，无论拥有多么充足的全球数据，无论在国外已经安全使用了多少年，要想进口到中国就必须再在中国病人身上进行一次临床试验。通常情况下一次Ⅲ期临床试验至少需要两年时间，也就是说，国外已上市的新药要想进中国，理论上最少迟两年。
这还没完。国外的临床试验大都采用备案制，即使需要申请，时间也很短。在中国则需要事先向药监部门提出申请，评审的过程相当漫长，目前平均需要12～24个月才能被批准。
临床试验完成后，药监部门还要审查试验结果，这也需要时间，按照目前的速度，平均需要20个月才能走完这套程序。之后还要经过进口报关、药品检验、药厂报价、招标采购等环节，平均还得需要7个月时间才能进入医院。另外，处方药和其他商品不一样，消费者（病人）不能直接去医院采购，需要由医生开处方，而医生对于一种新药往往需要一段时间的学习和适应过程，这就是为什么目前进口新药在中国上市3年后才能在三甲医院达到50%的普及率，其他医院甚至更慢的原因。这样算下来，一种新药从开始申请到最终被中国患者吃到平均需要5年时间，这指的是自费药。如果再算上纳入医保目录所需时间，平均需要等6～8年。
那么，中国的“药滞”为什么如此之长呢？
临床试验的延迟
国内负责新药注册的是食药监局下属的药品审评中心（CDE），这个机构的正规编制是120人，很多年都没有变过。这120人包括管理层的官员，负责审药的其实只有70多人，还要分中药、西药，以及毒理病理和临床等等，真正负责审国外一类新药的人就没几个了，所以很多人都在超负荷工作，甚至跨行业审药，边审边学，速度自然快不起来。
“中国药品评审中心的有些评审员每年要审几十个药，虽然大多数是仿制药，但仅从工作量看，人均工作效率比FDA高多了。”北京凯悦宁医药科技有限公司董事长兼首席执行官吴洪流对本刊记者说，“我认识的评审人员工作量都超大，他们的压力也很大，因为每份批准书里都有他们的签字，负有连带责任，出了事他们要负责。”
吴洪流是留美博士生，毕业后在美国的药企工作过一段时间，带着自己的专利回国创业，是典型的“海归”企业家，对中美两国的新药研发环境都比较熟悉。“美国的评审员压力没这么大，一来他们人多，二来他们是按照程序走的，如果程序没有问题，即使这个药后来出了事也不是评审员的责任。”吴洪流对本刊记者说，“中国的药品评审中心完全可以借鉴美国的经验，一方面扩大编制，增加人手，另一方面把一部分功能外包出去，减少工作量，可惜因为各种原因他们一直没能这么做。”
资料显示，美国FDA光是负责新药评审的人员就高达4000多人，欧盟负责审药的核心机构也有500多名雇员，此外各个成员国也可以提供技术支持，整个欧洲加起来
一共有3000多名新药评审专家。日本过去仅有100多名评审员，近年来迅速扩张到了600多人，就连我国台湾地区也有200多人专门负责审药！换句话说，大陆在审药方面竟连一个小小的台湾岛都比不过。
“其实中国的药品食品监管队伍相当庞大，2013年食品药品管理职能合并后，全国与药品食品管理相关的公务和事业人员加起来总数高达20万人，比全球食品药品监管机构的总人数加起来还要多。”一位不愿透露姓名的业内资深人士对本刊记者说，“中国的食品药品监管体系虽然很庞大，但是中央核心机构人员少，缺乏顶层设计能力。”
具体说，这20多万人，中央一级的监管人员只有3000多人，其余的都来自地方省甚至县级监管机构，这些人的主要职责就是打假。
人数只是一方面，人员素质是更大的问题。为了防止营私舞弊，中国食品药品监督管理局（CFDA）从2007年起采用轮岗制，每3年轮换，专业性得不到保证。反观美国FDA，虽然总负责人是由美国总统任命的，但负责审药的都是富有经验的长期稳定的老员工。他们中的大部分人过去都是临床医生，或者是药学药理等专业的一线研究人员，这就保证了药审的专业性和一致性。
“中国食药监局人手短缺的问题很严重，尤其是药审中心。我们一直很愿意提供资金或者技术上的支持，帮助药审中心培训药物评审员。”司徒睿告诉本刊记者，“要知道，美国的药审中心是收费的，这些费用用来支付中心的部分支出。”
别看中国药审中心人少，每年批准的“新药”有数千个之多，相比之下美国去年才批准了27种新药，两者差别就在于新药的定义。美国的新药也可称为“原研药”（Innovative Drug），从分子式到作用机理全都是崭新的。中国的“新药”则绝大多数都是不同剂型或者不同规格的仿制药。还有一种行业内称之为“Me-too”的药物，即在人家的新药基础上进行修改，找出不受专利保护的相似的化学结构。这类药看似有自己的专利，本质上仍然是一种变相的仿制。
虽然审批麻烦，但生意还是要做的。为了加快进中国的速度，跨国药企采用新的策略，从新药研发阶段开始就让中国参与，加入国际多中心临床试验。顾名思义，这是把临床试验的范围扩大到全球，在多个国家招募合适的病人一起参与，同步研发，这样做既增加了试验结果的可信度，又降低了寻找合适病例的难度，还便于在各个国家申请上市许可，前文提到的阿比特龙就是这么做的。
这个方法在其他国家都运行得比较顺利，在中国却遇到了麻烦。一些官员指责外国药企之所以这么做是为了走捷径，逃避为了新药注册而进行的临床试验。不少媒体顺应了这一思路，指责外国药企拿中国人当小白鼠。“这种担心是完全没有道理的，因为CFDA不允许跨国企业在中国开展早期临床，只能从Ⅱ期开始做，而Ⅱ期和Ⅲ期临床的风险是很低的。”一位业内人士对本刊记者说，“大部分新药的Ⅰ期临床都是在欧美国家做的，这才是新药研发过程中最危险的阶段，所以说实际上是欧美人为全世界当了小白鼠。”
雪上加霜的是，由于领导层的意见出现反复，这条路也越来越难走。据一位行业内人士透露，用于上市注册的国际多中心临床试验正面临CFDA的挑战，从2013年8月至今，所有用国际多中心数据支持的上市申报均被CFDA暂停，中国创新药物的审批进入了冰河期。
“国际多中心临床试验是一个庞大的系统工程，往往会在几十个国家同时进行，得到的数据集中起来统一分析。大部分国家临床申请只需要3到6个月就可得到批准，而中国申请的时间则要长得多，常常是别的国家都已经开始了，中国还在等批文。”司徒睿对本刊记者说。
另外，中国的临床研究病例数量不够，在全球的临床试验中占比不高，不足以对全球的试验结果产生足够的影响力，但为了在中国上市，必须在中国走一遍流程，并为此多花很多钱。而所有这些花费，最终都会由消费者买单。
如果一种药足够好，或者病人数量足够多，问题倒也不大。但有一类疾病，患者人数很少，药厂如果走同样的流程，根本就收不回成本，甚至连临床试验需要的最低病例数都很难凑足，这就是所谓的罕见病。
“欧美国家对于罕见病有严格定义，总发病率低于万分之六就是罕见病。”西安杨森注册事务部总监李卫平对本刊记者说，“这是基于商业计算得出来的数字，当发病率低于这个数字时，药物研发的投入就很难得到回报，于是制药公司就不愿意在这上面花钱，这些疾病的治疗药就变成了没人愿意投资的孤儿，所以这类药也叫作孤儿药。”
欧美国家对于孤儿药有专门立法，临床试验走的是快速通道，对于最低病例数的要求也会相应放宽，但中国没有相应法规，仍然按照普通药物来管理，进口药品注册同样需要单独做临床试验，这就给中国的罕见病患者带来了极大的不便。
这方面的一个著名案例就是血友病，病人血液里缺乏凝血因子，一旦流血就止不住，有生命危险，但如果止住血，他们就和正常人没什么两样。全中国登记在册的血友病患者只有8000多人，但因为很多患者不愿去登记，实际数量有可能比这个高。治疗这类病人只需要往血液里补充凝血因子就可以了，按照遗传缺陷的不同分为凝血八因子和凝血九因子这两种。以前八因子、九因子都是从人血液中提取的，存在一定的感染风险。外国科学家通过基因重组方式制造出了八因子、九因子，杜绝了交叉感染的风险，保证了药品供应不受外部条件的限制。可惜因为国内在罕见病的管理上缺乏优惠政策，导致这种孤儿药一直无法进口。有一年中国发生了血浆短缺，导致八因子、九因子的供应出现了问题，患者面临无药可用的危险境地。部分患者去中南海静坐抗议，监管机构紧急开通了绿色通道，问题才得到了解决。
比孤儿药情况更糟糕的是儿童药。因为中国人不愿意在儿童身上做临床试验，因此国外的儿童药更难进中国。有人认为这是因为中国实行计划生育政策，大部分家庭都只有一个孩子，太金贵了。但是仔细想想，这个说法毫无道理，难道说外国人家庭孩子多，孩子的生命就不金贵了？说到底，还是因为我们对临床试验的看法太落后了。
问题在于，国内的药滞现象仅仅是因为对临床试验有不同看法吗？答案没那么简单。
药滞的真正原因
要想明白中国人为什么不能及时地吃到国外的新药，可以先来分析一下药滞现象到底让什么人得到了好处。
“世界最大的医药咨询机构美国IMS健康公司的数据显示，如果算上进医保所需时间，国外新药平均需要6～8年才能被中国患者用上，而目前新药产品的生命周期也就是15年左右，掐头去尾一算，上市后专利保护期就没剩下几年了。”诺华制药公司药政法规事务部执行总监潘丽华对本刊记者说，“这就是为什么国外新药在中国的盈利周期很短，大部分原研药在中国上市1～2年后市场上就可以买到仿制药的原因。”
国外新药在中国上市的花费很高。一家跨国药企告诉本刊记者，他们公司生产的抗癌药要想进口到中国，平均需要耗资1800万美元。试想，如果一家公司的新药专利申请被拒绝，然后很快市场上就出现了仿制药，那么这家公司很可能就不敢申请专利了，或者不敢把真正的核心技术拿出来，但这么做又会导致新药申请不顺畅，成了恶性循环。
据一位不愿透露姓名的中国某地方制药厂的负责人介绍，早期中国制药厂偷专利的现象确实非常严重，一些药厂从国外搞到新药，迅速组织人马分析成分，研究制备技术，仿制药很快上市，而那边的专利申请迟迟不批，原研药厂一点办法也没有。抛开法律问题不谈，这种做法在仿制药占主导地位的时期也许有其道理，可一旦中国开始自主研发新药，就不可能再这么干了。换句话说，给仿制药争取生存空间也许是早期药滞现象背后的原因之一，但随着中国本土药企研发实力的增加，这个因素正在消失，药滞现象的背后还有更深层原因。
“中国不少海外留学生唯利是图，随便拿到一个什么专利就想回国捞一票，这样的事情越来越多，必须严加约束。”上海复星药业研发负责人邵颖对本刊记者说，“中国的临床试验水平很低，受试病人的安全得不到保障，与之配套的保险体系也不健全，所以在中国做临床试验必须严格审批。另外，进口药大都非常贵，很多适应症我们已经有了廉价的替代品，将进口药纳入医保会损害其他病人的利益，得不偿失。”
邵颖在加入复星之前曾经在药品审评中心工作过一段时间，从某种程度上说代表了官方立场。他认为中国的现代制药业起步太晚，不但缺乏高级人才，而且很多配套设施和法规也不健全，比如缺乏专利保护机制，病人的健康保险做得不好，第三方支付体系也不健全，制药业的风险意识不强等等。因此中国不能立刻向西方国家看齐，否则一定会出乱子。
“对于药滞问题的评价，关键就在于你的屁股坐在哪边。”邵颖对本刊记者说，“如果你的立场是在跨国药企那一边，肯定会认为药滞问题很严重，必须立刻改变。但如果你是站在中国这一边，就会认为这事没那么严重，很多疾病都是有药可治的，谨慎一点没坏处。”
这个说法甚至得到了一部分跨国药企从业人员的支持。一位不愿透露姓名的中方雇员就对本刊记者说，她也不喜欢用很新的药，而是更喜欢用一些已经上市多年的老药，这样安全系数更高。
但是，也有不少人不同意这个说法。“中国表面上看各种药都有，比如光是治疗高血压的药就有一大堆，但中国现有的1亿高血压患者只有2000多万人获得了药物治疗，只有三分之一得到了很好的控制，这说明中国的药物供应还是不足的，提升空间很大，药物选择性亟待提高。”一位跨国药企的从业人员对本刊记者说，“从来没有一个西方发达国家敢说自己在某个领域的药物已经满足了临床需要，难道一个发展中国家的监管机构竟然可以宣布我们已经满足了临床需要？”
卓永清也认为中国目前的药物种类还是很不足的。“中国大陆目前还有很多疑难杂症根本无药可用，甚至连诊断都没有好的办法。即使有药了，有诊断方法了，也不一定是最合适的，给药方式和剂型都有提高的空间。比如老的高血压药一天要吃三次，有没有可能让患者一天只吃一片？或者一周只吃一片？”
卓永清认为，当一个社会的人均GDP超过5000美元时，就意味着其成员开始愿意在改善健康水平上面花钱了。而中国大陆正好到了这个节骨眼上，不少大城市已经超过了这个阈值，这批人的需求将会推动中国政府重视药滞现象。
“当年日本就是这么改过来了。”卓永清对本刊记者说，“日本早年的药滞比我们还厉害，逼得不少日本人去国外买药。后来日本患者成立了各种协会和团体，联合起来向政府施加压力，再加上日本自己的药企也需要走向世界，也会去游说政府，双方合力的结果是，目前日本的药滞被缩短到了只有一年左右。”
本刊记者在采访过程中还听到这样两种具有代表性的看法：有人认为中国现行的新药审批制度是为了保护民族企业，否则双方在药品贸易上不对等。还有一些人认为中国现行的医保政策是“基本”医疗保险，主要是为了让普通老百姓生了病有药吃，并不是为少数人服务的。如果医保里的钱都给了少数昂贵的进口药，普通病人的需求就没办法满足了。
对于前一种说法，大部分跨国药企的工作人员都不甚同意，他们认为光靠保护是不可能振兴一个产业的，而中国的新药研发人员大都是跨国药企培养出来的，只有跟着人家做几次临床试验，才能学会这套系统。与此同时，因为中国市场大，很多跨国药企都已经或者正在计划把研发中心搬到中国，对中国相关人才的培养肯定会起到积极的作用，前提是相应的配套政策一定要跟上。
对于后一种说法，一位不愿透露姓名的资深业内人士认为没有道理：“国外确实有这个问题，因为人家的大部分药都是由政府或者保险公司买单的。而中国大约有一半的药都是老百姓自掏腰包购买的，绝大部分新药更是不在医保目录上。事实上，国家完全有足够多的行政权力在医保目录这个门槛上卡住跨国药厂，如果你嫌一种药太贵，不让它进目录就行了。”
与国外比，中国的医保目录更新得较慢，上一次更新还是在2009年，也就是说，2009年以后上市的新药目前还没有一个能报销的。相比之下，西方国家大都是即时审批是否纳入目录，台湾和香港地区的患者也都可以较快地从医保目录里买到这些新药。
“退一万步讲，即使进口新药真的太贵了，也应该由市场来做最终的决定。”一位业内人士对本刊记者说，“药监局的任务是评价一种药是否安全有效，价格不是它应该考虑的问题。”
那么，为什么这么简单的道理没人懂呢？部分原因在于郑筱萸。本刊记者在采访中多次听到这个名字，不少人提到他都欲言又止。郑筱萸是改革开放以来第一位被判死刑的部长，这个死刑判决让药监局的官员变得格外小心，不愿承担任何政治风险，宁可不批药也绝不犯错。药品审评中心曾经有几位领导试图推动药审改革，但是有些操之过急，得罪了不少既得利益者，最终也不得不叫停。
辉瑞中国注册战略事务部总监李洁提出了一个有趣的观点。她认为，造成中国官员怕出事的一个原因在于中国的问责制度和国外不一样：“美国的问责制度比较成熟，民众的教育程度也比较好，对新药的利弊有正确的认知，再加上人家的FDA已有近百年的历史，什么事情都经历过，不会轻易大惊小怪。中国则不一样，出了任何事情，不管真正的原因是什么，大家都会怪政府监管不力。希望媒体今后多做正面引导，不要帮倒忙。”
李洁的观点得到了正反两方面的共鸣。邵颖认为，中国政府把自己看作全职政府，本来应该由市场负责的事情也揽到自己身上，大包大揽的同时就必须承担所有风险。
“正常情况下，一个政府应该殚精竭虑地满足药物的可及性，这包括三个方面：创新药物的及早获得性，也就是减少药滞时间；药品的可支付性，也就是降低药价；以及药品的可供应性，也就是不能断货。”一位不愿透露姓名的行业内资深人士对本刊记者说，“除此之外的事情，应该交给医生和患者，让老百姓自己做决定。”
可惜的是，由于前文所述的种种原因，新药的审批从一个科学问题演变成了官僚系统的博弈，其结果就是普通老百姓无法及时地用到新药，来自民间的潜在的巨大需求没有被释放出来。
幸运的是，本届政府似乎看到了这么做的危险，提出了各种市场化的改革方案，比如政府职能的外包等等。据悉，新的药品管理法即将出台，目前正在征集各方意见，让我们拭目以待吧。
.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效 性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及 “药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这 两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧 重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理 的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作， 涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物 发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高， 不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基 础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科 研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评， 审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、 药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
国家一类新药汇总 ★双环醇片（Ｂｉｃｙｃｌｏｌ） 商品名“百赛诺”，由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个具有自主知识产权一类抗肝炎合成创新药物。1996年12月经卫生部批准进入临床试验，2001年9月获得原ＳＤＡ颁发的新药证书及生产批准文，由北京协和药厂生产上市。目前已在世界16个国家地区获得20年发明专利保护，国内享有12年的行政保护期。 本品是在降酶药物联苯双酯和五味子基础上，经过化学合成筛选的药物，其良好的双重机制，能清除自由基作用以保护细胞膜，并且能保护肝细胞核ＤＮＡ免疫受损，减少细胞凋亡的发生。临床显示对乙肝病毒有较好的抑制作用，安全性好，毒性小，无致突变性不良反应，适用于轻、中度慢性肝炎。临床显示远期疗效优于联苯双酯，已成为抗慢性病毒性肝炎的首选药物之一。 ★爱普列特 爱普列特是一种新型的5α－还原酶选择性抑制剂，1993年7月由中国药科大学、中科院上海有机化学研究所、扬州制药厂共同协作开发，1996年，爱普列特已批准进入临床研究阶段，1999年8月获得原ＳＤＡ颁发的原料药及片剂新药证书与生产批件，2001年获得转正，现已成为联环药业的主导产品，享受12年的独家生产保护期。爱普列特能选择性抑制5α－还原酶，其抑制作用的选择性优于非那雄胺，不良反应小，是安全有效的药物，也是竞争性较强的治疗药品。 该药可抑制睾酮的转化过程，使前列腺体内双氢睾酮含量下降，导致增生的前列腺体萎缩，从而达到改善良性前列腺增生病人排尿困难等症状，具有安全可靠性。该药已列入《国家基本医疗保险药品目录》。 ★恩必普（简称NBP） 由中国医学科学院药物研究所和石家庄制药集团有限公司共同开发的，主要成分为丁苯酞，是我国心脑血管领域首个拥有自主知识产权的一类新药，获得两项国家专利。“恩必普”适用于缺血性脑卒中（俗称脑中风）的治疗，主要成分丁苯酞与从芹菜籽中提取的芹菜甲素结构相同。 “恩必普”按现行的注册管理办法可划分为1.1类，其原料药化学名丁苯酞，油状，最初从南方生的水芹菜及其籽中提取分离而得，现已实现化学合成。适用于缺血性脑卒中，石家庄制药集团恩必普药业生产，目前已上市。 ★血卟啉注射液 血卟啉是我国首创的一种光敏剂，属于一类新药，是治疗恶性肿瘤的新药，被誉为“光化导弹”。重庆华鼎现代生物制药于2003年获得原ＳＤＡ颁发的生产批文，独家生产上市，商品名“喜泊分”。 药物通过静脉滴注进入人体后，随着血液循环到达恶性肿瘤组织并聚集和潴留在里面，然后用特定波长的激光照射这些肿瘤，其药物发生光化反应，产生一种单价氧，直接杀死恶性肿瘤组织，全过程对正常人体组织没有损伤。无论对原发癌症或复发癌症，可达到治愈或好转的目的，同时减少患者致残的等痛苦同时，该药也用于癌症的定位诊断和治疗，具有选择性强，对正常组织基本无损伤，副反应小的特点，临床用于癌症的定位诊断率达91％。 ★甘氨双唑钠 一类新药抗癌增敏剂甘氨双唑钠（ＣＭＮａ）是我国自行设计、研制，具有自主知识产权的创新药物，2002年广州莱泰制药获得原ＳＤＡ颁发的一类新药证书和生产批文，独家生产上市，商品名“希美纳”。
一、选择题 1.合成蛋白质的机器是（ A ） A核糖体 B线粒体 C液泡 D三者均不对 2.药物广义上分为天然药物和（ B ） A中药 B化学合成药物 C生物制品 D三者均是 3.具有遗传效应的DNA分子片段，称为（ B ） A基因组 B基因 C基因片段 D三者均不对 4.《药品注册管理办法》中的注册药品包括（ D ） A新药 B进口药品 C仿制药 D三者均是 5.在分子水平上研究生命本质的科学，称为（ C ） A细胞生物学 B生物技术 C分子生物学 D三者均是 6.前药一般在体外的活性（ A ） A较小或无活性 B较强 C无活性 D三者均是 7.药物的基本属性是（ A ） A安全 B有效 C可控性 D三者均是的中文全称是（ B ） A《药物临床试验质量管理规范》 B《药品临床试验质量管理规范》C《药品非临床试验质量管理规范》 D三者均不对 9.网络药理学的研究内容包括（ D ） A疾病-疾病网络 B疾病-药物网络 C药物-药物网络 D三者均是 10.文献检索方法中工具法不包括（ B ） A顺查法 B追溯法 C倒查法 D抽查法 11.检索方法中的顺查法查找的文献其时间顺序是（ C ） A由近到远 B没有规律 C由远到近 D三者均不对 12.依赖性试验一般分为（ D ） A神经药理学试验 B躯体依赖性试验 C精神依赖性试验 D三者均是
13.仿制药是指其他国家批准上市的药品，并且其（ A ） A已有国家标准 B未建立国家标准 C正在建立国家标准 D三者均不对 14.前体药物可分为载体前体药物和（ A ） A生物前体 B基因前体 C蛋白前提 D三者均是的中文全称是（ A ） A《药品非临床研究质量管理规范》 B《药物非临床研究质量管理规范》C《药品临床研究质量管理规范》 D三者均不对 16.生物制品注册分类包括治疗用生物制品和（ C ） A生物疫苗 B单克隆抗体 C预防用生物制品 D三者均是 17.药品标准物质包括（ D ） A标准品 B对照品 C对照药材 D三者均是 18.未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请称为（ B ） A药品注册 B新药注册申请 C药物注册 D三者均不对 19.国家药品标准物质的标定单位是（ B ） A国家食品药品监督管理局 B中国药品生物制品检定所 C国家药检所 D三者均可 20.新药研究的选题须着眼于（ D ） A唯一性 B新颖性 C优越性 D三者均是 21.《药品注册管理办法》的管理主线是（ C ） A新药的生产注册 B新药的临床试验申请 C新药的注册管理 D 三者均是 二、名词解释 1.基因组及基因组学 基因组：是一个物种中所有基因的整体组成，每个细胞内的基因总数即为基因组。基因组学：是研究生物基因组的组成以及组内各基因的精确结构、相互关系、表达调控的学科。 2.新药Ⅱ期临床试验及目的系治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物
新药的自主研发过程 新药的自主研发过程指的是从新化合物的发现到新药成功上市的过程，其中包括以下四个步骤： ——通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等各种途径获取新的化学物质，然后将这些物质在特定的体外或体内药理模型上进行筛选评价，以发现具有新颖结构类型和显著药理特性的先导化合物。 ——合成一系列与先导化合物结构类似的物质，进行构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，选择一个最佳化合物作为临床候选药物。 ——提出新药临床研究申请，并严格遵循GCP进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，如果证明新药是安全、有效、稳定的，则可申请注册。 ——新药的注册申请。 与新药自主研发相比，一种难度和风险都较小的研发方式——模仿创新已日益受到业内人士的关注。 模仿创新是一种渐进性创新活动。它以市场上已获得成功的率先研究者的创新思路和创新行为为榜样，并以其创新产品为示范，跟随它的思路，充分吸收率先者的成功经验和失败教训，并在此基础上对率先创新进行改进和完善，进一步开发和生产富有竞争力的产品参与竞争。 A. 相对于率先创新而言，模仿创新的优势主要体现在以下三方面： 第一，由于有现成的成功范例，模仿创新者可以从中学习到先进的方法并吸取失败的教训，因此降低了技术难度。 第二，曼斯费尔德曾对美国化工、医药、电子等行业的48项产品的率先创新和模仿创新的成本进行了比较，结果发现，模仿创新相对于率先创新而言，成本约为前者的65％，耗时约为前者的70％，研发成本较低。 第三，模仿创新在其产品市场占有率上与率先创新者基本相当。也有学者认为模仿创新者在市场份额、市场引导性方面具有一定的优势，主要原因可能是由于率先者产品的不完善及市场开发具有一定的难度影响了其一部分利益市场。 模仿创新之所以具有如此多的优势，其根本原因在于率先创新者的一部分利益溢出：如新思想对跟进者的启迪、创新中的经验教训以及对新市场的开辟等。模仿创新者可以无偿地拥有这一部分利益溢出，促进其自身创新活动的进行。 对于新药研发而言，模仿创新是在别人专利药物的基础上，以已知药物结构作为先导化合物进行化学结构修饰和改造，并通过系统的临床前及临床研究，获取自己的专利药，它不同于完全照抄他人化学结构的仿制药。同时，这种方法无需经历发现先导化合物这一过程，而且有可供借鉴的药理评价体系，目的性强，投资少，周期短，成功率高，目前已得到广泛的使用。据统计，1975年～1994年间，全世界共上市1061个新化学实体，其中属于模仿创新的共802个，占总数的76％。由此可见，模仿创新是国际上流行的一种后发优势明显的新药研发方法。 B、研发难度降低 新药研发是一项涉及到化学、生物学、药学、生理学、医学和经济学等学科的复杂的系统的创新活动。作为一项创新活动，它具有一定的累积性，也就是说：
改变给药途径的，按照新药管理。- 申报生产新药研制与开发复习题 1．新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请已上市药品改变剂型、 2．中药、天然药物分类及申报资料要求 3．化学药品注册分类及申报资料要求 4．专利申报的条件：创新性，新颖性，实用性 5．新药申报的程序：选题-研究方案设计-药学研究-药理、毒理研究-申报临床-临床试验 6．申报临床送检样品至少3 批，样品量至少为最小单位的1000 倍。 7．中药新药的质量标准中核心内容为：鉴别、有效成分的含量测定。 8．未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上，同时还需提供溶出度的试验资料。 9．未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂，其有效部位的含量应占总提取物的50％以上。 10．临床试验的最低病例数（试验组）要求： 11. I期为20?30例，n期为100例，川期为300例，W期为2000例。生物利用度试验 为19?25 例。 12. 化学药品申报资料项目1 药品名称：包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注 明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。 13 ．化学药品申报资料项目3 立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状 及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。 14. 化学药品申报资料项目10 质量研究工作的试验资料及文献资料：包括理化性质、纯度 检查、溶出度、含量测定及方法学验证等。
15.前药、硬药、软药，各举一例。 前药：是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物, 在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物（原药）与某 种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。 前药的分类：一类是载体前体药物（carrier- pr odrug ，简称载体前药）；另一 类是生物前体药物（biop recursors ）。生物前体药物大部分不是人为修饰的，而是 在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。如非甾体 抗炎的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。 前药应具备以下三个条件：（1）根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需 要进行化学改造；（2）进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药 物分子；（3）本身不显示生物活性。 硬药：硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内 不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。 例如：骨吸收抑制剂双磷酸盐（bis phos pho nates）类药物是由焦磷酸经结构改造获得的。焦 磷酸在体外可与磷酸钙牢固结合，抑制磷酸钙晶体的生成和溶解，但由于焦磷酸盐在体内 到达病变位置前已被水解，因此体内无抑制骨吸收作用。对焦磷酸盐进行结构改造时发现 当以P-C-P键代替焦磷酸的P-O-P键时可得到双磷酸盐，它与焦磷酸盐有相似的活性，但 在动物或人体内都不经代谢，唯一的消除途径是肾排泄 软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径 和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性, 这类药物被 称为软药。 它和前药是相反的概念。前药是指一些无药理活性的化合物, 但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 例如：镇痛药吗啡在体内的代谢产物吗啡葡萄糖醛酸具有更强的作用。临床上给癌症病
中国新药上市为什么慢 2014-06-10 09:51 改革开放后，全世界绝大部分创新产品，只要不违反中国法律，均可以在第一时间自由地进入中国市场造福国人，只是在部分领域有配额和关税等方面的限制而已，但药品是个例外。 丘××，今年80岁，4年前被湖南长沙湘雅医院诊断为前列腺癌晚期，医生采用了常规的激素疗法，但病人出现了耐受，治疗失败。之后又采用常规化疗，依然没有效果，病情逐渐恶化，医生束手无策，病人似乎只能回家等待奇迹了。 一次闲聊中，医生提到美国刚刚批准了一种名为阿比特龙（Abiraterone）的新药，专门对付这种情况。阿比特龙是由美国美洲狮（Cougar）公司于上世纪90年代发现的，Ⅱ期临床试验证明此药对于激素治疗和常规化疗失败的前列腺癌疗效明显。2008年该公司开始了Ⅲ期临床试验，两年后研究人员对试验数据进行中期分析，发现疗效十分明显，试验组和对照组差异巨大。美国FDA得知情况后破例给予了优先审批通道，仅4个月即于 2011年4月批准了该药在美国上市。 最新的临床试验数据显示，阿比特龙的总体生存期比常规经典药物改善了将近5个月。要知道，此类病人的生存期通常仅有10个月左右，这就意味着病人的生存期提高了将近50%，这在目前已被批准的治疗前列腺癌的药物中是史无前例的。 2009年，著名的强生公司（Johnson & Johnson）将美洲狮公司买下，并于2012年正式向中国药监部门提交了上市申请，但截至发稿日，仍在等待药品审评中心进行技术审评。 与此同时，丘××的家人没有放弃，一直在积极寻找治疗机会。他们原打算从美国购药，但对方不但要求医院开出相应的处方，还要求病人去美国接受检查。考虑到路途遥远，以及不菲的开销，家属没有同意。此时传来利好消息，香港政府于2012年批准了阿比特龙，于是病人家属带着医生处方去香港医院买药。虽然海关的清关手续繁杂，还要交22%的进口税，甚至曾经遇到过被退关的情况，但不管怎样药终于买回来了。服药后丘老先生的病情得到了控制，各项指标均有大幅度改善，至今仍然健在。 丘老先生及其家人算是幸运的。很多像他这样的患者找不到境外买药的渠道，还有很多患者费尽精力去境外购药，结果买到的却是假药，最后人财两空。所以说，只有想办法让新药及早获取在我国的上市许可，才能真正解决像丘××这样的病人所面临的窘境。 这种案例并不罕见，很多人都听说过甚至经历过类似的事情。通常情况下，一种外国商品被限制进口，主要原因是为了保护国内的相关产业，但药是一种很特殊的商品，
化学药品注册分类 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 中药、天然药物注册分类 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明
中国式新药研发模式及格局变化分析 科贝源（北京）生物医药科技有限公司 程增江 1中国药品研发力量各阶层分析 目前中国的药品研发力量包括： 国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、CRO公司、药企研究所、外企在华研发中心。 1.1国家所有的科研院所及药研力量 研究院所 包括原医药管理局体系的，医科院体系的，医工院体系的，军事医学体系的，卫生部系统的等。比如，四川抗菌素工业研究所，天津药物研究院，上海医药工业研究院，上海中药创新研究中心，卫生部北京生物制品研究所，卫生部成都生物制品研究所，卫生部兰州生物制品研究所，中国科学院成都生物研究所，中国科学院广州化学研究所，中国科学院华南植物园（原华南植物研究所），中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海生命科学院，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院植物研究所，军事医学科学院，中国医学科学院药物研究所，中国医学科学院药物植物研究所。医科院省级研究所基本仍归国家所有。 国家所有的药学院校有： 北京大学药学院、复旦大学药学院、华东理工大学药学院、山东大学药学院、沈阳药科大学、四川大学华西医学中心药学系、天津大学药物科学与技术学院、厦门大学医学院药学系、浙江大学药学院、中国药科大学、中南大学研究所、
中山大学药学院、中国医科大学药学系、第二军医大学药学院、烟台大学药学院，若干所中医药大学。 工程中心 有发改委的、教育部、科技部的：基因工程与资源药物工程研究中心、中药制药与新药开发关键技术工程研究中心、新药工程研究中心、中药复方药物开发国家工程研究中心、基因组药物国家工程研究中心、国家中药制药工程技术研究中心、国家海洋药物工程技术研究中心、国家天然药物工程技术研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、国家中成药工程技术研究中心、国家中药现代化工程技术研究中心、农业与医药基因工程研究中心、中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、国家药物及代谢产物分析研究中心。 国家新药筛选实验室及新药筛选技术平台 国家新药筛选实验室：中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所药物筛选中心、中国药科大学新药筛选中心、新中新药筛选实验室、复旦大学药学院、抗病毒药物筛选中心、地奥集团新药筛选中心新药筛选技术平台研究：抗肿瘤、抗心脑血管病新药药效学关键技术及平台研究、临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究、临床前安全评价关键技术及平台研究、临床试验关键技术及平台研究 “圈养动物”：国家院所 国家所有的院所、高校拥有最优秀的人才、设备、技术平台，“九五”前曾经一直被认为是中国新药研发的主体，然而巨大的国家投入被转化为学术论文和纸上成果，并没有转化为期望的新药项目。 在市场机制的冲击下，这些机构显得机制僵化、缺乏活力，人才象笼中的
1新药临床前药动学研究的目的与意义 目的：了解药物在体内吸收、分布、转化和排泄等过程的动态变化过程，并提供一些重要的参数，进而揭示新药在体内动态变化规律性，包括吸收的速度和程度；全身分布情况，药物的血浆蛋白结合率；阐明代谢物的结构、转化途径及其动力学；排泄的途径、速率和排泄量。它可以为设计有优化临床研究给药方案提供理论依据，确保临床用药的安全性和合理性。同时还可以为药效学和毒理学评价提供重要的线索，有助于我们了解药效或毒性器官，阐明药效或毒性产生的物质基础，进而为新药的开发提供线索，对发展更为安全有效的新药及拟定解毒措施都有及其重要的知道意义。 意义： 是临床前药理研究的重要内容之一，对药效学研究的作用，对毒理学研究的作用在药剂学研究中的作用对新药合成的指导意义 2生物样品的分离和测定方法学考察指标包括哪些？ 灵敏度、精密度、准确度、特异性、标准曲线、样品稳定性、方法学质控 3新药为什么要进行临床研究，其研究的内容包括哪些？ 新药的临床研究是新药开发后期进行的临床药理学评价，旨在认识新药临床应用 的安全性和有效性。 新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验两种方式。 4新药临床研究的基本要求有哪些？ 在我国进行新药临床研究必须要遵循我国的相关法规，包括《中华人民共和国药 品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品临床试验管理规范》等。应有国家药品监督管理局的临床研究批件。 应在国家药品监督管理局批准的临床研究单位及临床研究批件有效期（三年）内进行。临床研究必须有明确的目的、充分的药学工作及药理毒理工作的基础。临床研究方案由申办者与主要研究者共同讨论制定，方案中必须阐明试验设计方 法、病例数、适应症、用法用量、对照药的合理性、疗程、疗效判断标准等，还 应包括病例观察表及知情同意书样稿，并提请临床试验机构伦理委员会审查批 准。 5临床试验的研究者应具备哪些条件？ 在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。具有试验方案中所要求的专业知识
作者：文章来源：CPhI制药在线发布时间：2014-04-30 近日，中国科学院院士、上海科学技术协会主席、上海市生物产业行业协会会长陈凯先院士在第二届中国(上海)国际及技术进出口交易会--张江药谷技术创新与国际合作论坛上针对新药研发和医药行业发展主题进行了精彩演讲。 全球新药研发现状 创新药物的研究与开发，集中体现了生命科学和微生物技术领域前沿的新成就与新突破，体现了多学科交叉的高新技术与集成。根据陈凯先院士的讲话，全球新药研发可以总结出如下特点：药物研发重心随着世界疾病谱发生变化。七八十年代主要研发重心为感染性疾病、消化系统疾病、高血压，九十年代后主要集中在高血压、糖尿病、抑郁症，而如今因为环境的恶化以及人口老龄化问题，药物研发的重心主要集中在肿瘤、慢性病和老年疾病; 整个药物市场持续增大，但是增速有所变化。美国、欧洲、日本等发达国家仍然占市场很大的份额，发展速度将趋向稳定。而以中国、印度、俄罗斯为代表的新兴市场正快速发展; 仿制药市场快速增长。随着重磅炸药专利到期的高峰到来，仿制药市场将得到极大的发展，市场份额比重预估将从2011年25%增加到2016年35%，仿制药在新兴市场中占的比重非常显著，而成熟市场中稳定在14%-18%。比如在2011年，Leva公司仍然是非专利药物市场的龙头，但是诺华正迎头赶上，很多大型医药公司纷纷转型仿制药; 学术性、技术性的研究对新药的发展起到了积极的作用。当前化学药还是市场的主导，生物技术药比重上升的非常快; 药物开发风险增加。美国药物研究中心(CMR)分析表明新开发项目的药物Ⅱ期临床实验成功率已经从28%(2006-2007年)降到18%(2008-2009年)。近年来，新药Ⅲ期临床实验和新药申报的平均成功率已经降至50%左右。失败的原因主要是安全性不好、有效性不够等问题; 研发投入持续高涨，投入产出比持续降低。预估R&D投入占销售额将从2008年的20.2%下降至2018年的16.9%。预计至2018年整个制药业的R%D投入将由2004年的879亿美元上升到1494亿美元。 由此可见，新药研发的市场格局正在慢慢发展变化，药物开发的成本正不断上升，因专利到期而失去独占市场权利的“重磅炸药”级产品，在带来很多新机遇的同时也会使市场竞争更加激烈。 全球医药行业发展趋势 审批程序多、时间长一直让药企非常头疼。对此，FDA已经加快审批程序，据陈凯先院士介绍，申办者向FDA提交会议申请，FDA接到申请后14日以内将给予答复。若同意，则书面回复具体的时间、地点等安排，申办者向FDA提交会议信息包，并确认会议议程，召开会议并记录，会议结束后
17款1类新药获批临床，PD-1、THR-β、KRAS 截止2020年8月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）数据显示，共计有2537项临床试验申请通过“默示许可”。上周新增62项临床试验默示许可，其中有33项1类创新药申请（不含补充申请），涉及17款药物，来自恒瑞医药、辉瑞（Pfizer）、信达生物、诺华（Novartis）、赫普化医药等公司。 1、药物名称：HPN-01肠溶胶囊药物机制/靶点：未披露公司：赫普化医药适应症：治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 2、药物名称：ABI-H2158片药物机制/靶点：HBV核心抑制剂类药物公司：Assembly Biosciences、艾杉贝瑞生物适应症：慢性乙型肝炎 3、药物名称：脯氨酸恒格列净片药物机制/靶点：钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂公司：恒瑞医药适应症：联合厄贝沙坦治疗合并高血压的2型糖尿病肾病 4、药物名称：NHWD-870 HCl片药物机制/靶点：BET抑制剂公司：恒雅医药、文达医药适应症：暂定难治或复发非霍奇金淋巴瘤、皮肤/黏膜黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌 5、药物名称：PF-06801591注射液药物机制/靶点：PD-1公司：辉瑞
适应症：高危非肌层浸润性膀胱癌 6、药物名称：信迪利单抗注射液药物机制/靶点：PD-1公司：信达生物适应症：晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 7、药物名称：Finerenone片药物机制/靶点：盐皮质激素受体拮抗剂公司：拜耳医药（Bayer）适应症：治疗左心室射血分数≥40%的心力衰竭 8、药物名称：雷珠单抗注射液药物机制/靶点：VEGF公司：诺华制药适应症：用于治疗中重度至重度增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）9、药物名称：ASC41片药物机制/靶点：THR-β激动剂公司：甘莱制药适应症：治疗成人非酒精性脂肪性肝炎 10、药物名称：注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）药物机制/靶点：HER2公司：浙江医药、新码生物适应症：HER2阳性表达的晚期乳腺癌 11、药物名称：AST-3424注射液药物机制/靶点：广谱靶向药公司：艾欣达伟适应症：适用于复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者。 12、药物名称：BI 1701963片药物机制/靶点：泛KRAS抑制剂公司：
“国内最佳研发产品线”十佳工业企业评选结果出炉 更大到更强，这是中国人的期盼和目标，也是医药人的梦想和努力的方向。如今这一梦想正落在一个个新药的蕴育中，医药研发领域正在从量的积累向质的突跃发生转变。 为了更敏锐地发现中国医药研发领域的竞争优势，发现中国医药最具发展潜力、最贴近市场需求、最融合默契的科工一体，发现最具战略谋划和发展眼光的领袖企业，挖掘引领中国医药产业发展的未来新秀，上海医药工业研究院和中国医药工业信息中心组织专家成立了评选小组，对国内制药行业进行了首届国内最佳研发产品线十佳工业企业的评选。此次评选，不仅是医药行业的开创之举，同时，将对中国医药市场和资本市场产生深远的影响，中国医药产业的结构调整将在品种创新与品牌提升中得到优化和发展。 2010年8月18日，在上海宾馆举行2010年（第27届）全国医药工业信息年会暨首届全国 医药工业百强企业发布会上，会议承办方中国医药工业信息中心（上海医药工业研究院信息中心）首度权威发布了“国内最佳研发产品线”十佳工业企业榜单。他们是： 第一家 集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，是国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，国家定点麻醉药品生产厂家。该公司的研究中心被评为国家级企业技术中心和“重大新药创制”孵化器基地，并建立了国家级博士后科研工作站，承担多项国家级科技专项项目。 据《中国新药审批监测系统》监测，2008年以来CDE受理该公司的新药申请30件（17个品种），全部为3类及以上新药，其中一类新药11件，2类新药1件，3类新药18件。主要 涉及抗肿瘤药、骨骼与肌肉用药、麻醉及其辅助用药、内分泌及代谢调节用药等多个治疗领域。 持续的创新，必将巩固其在抗肿瘤药物、麻醉药品、内分泌系统用药等核心领域的竞争优势，给企业的发展带来源源不断的动力，相信公司必能践行“为民众创造健康生活”的承诺，并将在其国际化的征程上越走越远。 这就是江苏恒瑞医药股份有限公司。
郑州大学本科毕业论文 专业 姓名 准考证号 论文题目 20 年月日 注：准考证号、姓名要规范填写并准确无误
目录 一、中药发展现状 (2) 二、中药学发展的趋势 (2) 三、未来中药学的基本特征 (3) 四、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 (4) 五、中药的不良反应多有几种原因引起 (5) 六、提高中药质量及管理减少不良反应的发生 (7) 七、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 (8) 八、小结 (9) 九、参考文献 (10)
中药新药研究与开发的现状及思考 【论文摘要】理性看待中药毒性，合理应用中药。凡是药品都具有利害两重性，毒性多是不合理用药引起的，临床上不合理用药主要是药物的滥用、乱用和误用，而合理用药就是有效、安全、经济的使用药物。总结追求安全有效目标的措施。【论文关键词】中药新药；研究开发；现状；方法 现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。 中药是天然品，很多人认为是安全的，有些慢性病人喜欢多用中药，甚至常吃中成药。似乎认为有病治病，无病保安康，实际上并非如此。凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。 一、中药发展现状 中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。 我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11．5%，二类占6．5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 二、中药学发展的趋势 1、中药理论研究系统化没有理论，中医药学不可能存在到今天；没有理论，中医药科研教学等学术机构就没有存在的必要。中药理论除了中医的阴阳、脏象
jjswcqz资料 本新药上市申请临床评价指南，旨在为评价首个在中国注册上市的新处方药提供一个模板化的科学指导。 本模板是结构化的。它把新药上市所必须开展的有效性、安全性评价的循证逻辑链加以结构化，并在各部分的导语中把各个结构单元采集、分析数据和相关信息的要求以及相关的关系加以明确。同时，指南对评价中所使用的相关术语和标准的定义也提出了明确的要求。 本模板是在参考了ICH的相关指南和欧美有关评价机构的临床审评指南后撰写的。申请人可以按照ICH的CTD文档的要求提供相关的临床研究资料。了解并理解这一模板，有助于申请人理解评价机构在分析、采信申请人所提供的临床研究数据和资料时，所遵循的评价逻辑。对于临床研究者和其他从事临床研究的人员而言，了解这一模板对于设计某一临床研究方案、系统地构建或完善某一新药的临床开发路径也是有益的。 本模板对于评价机构的临床审评遵循质量、效率、清晰、一致、透明和可预见的《审评质量管理规范》（Good Review Practice）是十分重要的。新药的临床研发与评价是一个十分复杂的系统。对这一复杂的系统，必须有伦理的要求、科学条件的定义、相关专业的要求及逻辑结构的限定，才能克服临床研发进程中出现的偏倚，规避以个体化经验去理解和评价药物的有效性、安全性的风险。 本模板是结构化的。它提供了不同疾病领域在探索其未被满足的临床需求时所遵循的共同原则。各疾病领域可保留模版适度的灵活性，为拓展和完善与适应症匹配的临床评价模板和/或要点提供了空间。 本模板对评价中所使用的数据源提出了要求。由于临床研究的全球化以及研究进程中分布的不均衡，全面、科学、准确地分析评估不同的数据源对审评提出了更高的要求。 临床审评的学习、培训与实践，应建立在本模板以及其所约定内容的概念、方法的准确理解和掌握之上。
国家级一类新药，国家科委生命科学技术发展中心1035工程重大项目成果，国家自然科学基金重大项目成果绿色植物性药品，具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，全面治疗缺血性脑卒中明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。 全面的药理作用缩小脑梗塞面积、改善神经功能缺失改善局部脑血流量，改善脑微循环改善脑缺血能量代谢耗竭减轻脑缺血所致脑水肿抗血栓形成和抗血小板的聚集改善脑缺血记忆障碍有针对性的适应症：急性缺血性脑卒中显著的临床疗效改善脑缺血区微循环，增加局部脑血流；明显减轻缺血性脑水肿；改善能量代谢；明显缩小脑缺血的梗塞面积；无需分期，全程安全应用。 【英文名】Butylphthalide Soft Capsules 【汉语拼音】Dingbentai Ruanjiaonang 【主要成分】本品成份为丁苯酞，其化学名称:消旋-3-正丁基苯酞(简称丁苯酞或记作NBP)。 【化学结构式】※[图片:5169.BMP]※ 【分子式】C12H14O2 【分子量】190.24 【性状】本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。 【药理毒理】药理作用: 丁苯酞为人工合成的消旋正丁基苯酞，与自芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同。临床研究结果显示，丁苯酞(与丹参注射液静脉滴注联合应用)对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，可明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集的作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制发挥上述药效作用。毒理研究重复给药毒性:大鼠经口给药 120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖(各剂量组)、胆固醇(高、中剂量组)明显高于对照组，停药后可恢复正常。犬经口连续给药6个月，剂量分别为80、500mg/kg/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏明显增大，肝细胞空泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性明显增加，停药后上述表现恢复正常；小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。遗传毒性:丁苯酞Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性:一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药(雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周)80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果对亲代动物生育力无明显影响，未表现出明显胚胎毒性和致畸作用，仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后前几天出现流涎、爬伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产(剖检为死胎)，少数动物无乳汁分泌，并出现仔鼠(４日龄)存活率下降，仔鼠(４日至3周龄)体重明显下降；高剂量组F1 代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低(反映协调平衡能力)，F2代仔鼠骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见明显影响。 【药代动力学】１、人体药代动力学中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究: 受试者 分为3组，分别口服丁苯酞软胶囊100mg、200mg、400mg，于给药前(0小时)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24采集血样进行血药浓度测定，结果:100mg、200mg剂量组中，均有一些受试者在末端的一个或多个采样点样品的血药浓度在检测限以下。在进行T1/2统计时，100mg组、200mg组、400mg组分别有3个、8个、12个完整受试者。丁苯酞血浆浓度平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7±115.8，204.7±149.0和 726.6±578.7ng/ml；平均消除半衰期分别为12.46±2.50，11.84±4.09，7.52±1.32小时；平均AUC0-t分别为93.2±114.0，323.8±201.0，1314.2±965.7ng·hr/ml。餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml 降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分别从323.8ng·hr/ml和460.5ng·hr/ml减少到136.8ng·hr/ml和193.6ng·hr/ml。空 腹和餐后给予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0-∞均有统计学显著差异(P<0.05)，说明食物影响丁苯酞的吸收。中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究: 每天口服四次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:
中国百强药企的新药研发思路 内容来源：医药经济报 导读: 制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。 在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。 海正药业 研发投入强度：14.9% 特点：以西方投入水平支持转型 海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。
新药研发战略与研发模式选择 作者：佚名 联盟会员：项目管理者联盟 转载 发布时间：2011-9-8点击：895 PMB：0 【收藏本文】 中国医药行业近年 来保持着快速增长，已经成为国际医药大国，但是总体上说，“中国医药大而不强”，特别是占据医药最大份额的化学制药领域，基本上 被国外制药巨头垄断，究其原因就在于中国药品研发上的 严重缺失!研发创新是中国医药企业发展的必由之路，医药企业必须成为医药研发创新的主体。国家已经制定了有关 创新药物研究的“十一五”规划的基本思路，明确提出中 国到2010年要居国际新药研发“第二方阵”领先地位，领 先韩国等中等发达国家。实现医药产业由以仿制为主向以 创新为主、由生产主导型向研发主导型的两个根本性转 变。这对于产业格局的重新划分具有极大的推动作用，中 国医药正迎来以研发驱动型为主导的第四次发展浪潮。项目经理博客 1、 中国医药研发模式 自主研发。世界知名大医药公司每年投入新药研发的 费用大约为年销售额的15～20%。随着全球经济一体化的深入，国外公司的研发都已经做到了全球化，利用全球的资 源进行新药发掘、研究和开发。与国外同行相比，中国国 内少数优秀企业通过积累，已经具备雄厚的资金和研发实力，可以与国外企业一拼高下。从长远来看，要振兴中国 的医药产业，必须加大科研投入，从仿制逐步走向创制， 使其具有与国际竞争的实力。 与专业机构合作。从国外先进医药企业研发现状来 看，很多医药企业是通过与中小型医药开发企业或聘请专 家进行合作开发的方式来拓展医药研发。国内的医药企 业，尤其是中药企业，可以积极与这些机构合作，形成优 势互补，使这些机构的科研成果转化成现实的生产力。最近，广东白云山和记黄埔中药公司与广州呼吸病研究所签 订的板蓝根抗病毒研究项目、王老吉药业与复旦大学药学 院天然药物研究中心签订的注射剂项目等合作开发的新药 都具有自主知识产权。预计这些产品未来将成为走向全国 甚至国际市场的“高端武器。”项目经理圈子 研发外包。由于新药研发成本不断增加，跨国医药巨 头争相采用研发外包战略，把非核心开发业务交给专业、 高效的中小企业。目前，美国每年生物医药研发经费达上