第一章概述 1．1电子设备结构设计与制造工艺 1．1．1现代电子设备的特点 当前，电子技术广泛地应用于国防、国民经济各部门以及人民生活等各个领域。 由于生产和科学技术的发展，新工艺和新材料应用，超小型化元器件和中大规模、超大规模集成电路的研制和推广，使电子设备在电路上和结构上产生巨大的变化。小型化、超小型化、微型化结构的出现，使得一些传统的设计方法逐渐被机电结合、光点结合等新技术所取代，再加上电子设备要适应更加广泛的用途和恶劣苛刻的工作环境，就使当代电子设备具有不同于过去的特点。这些特点可归纳为以下几方面： 1．设备组成较复杂，组装密度大 现代电子设备要求具有多种功能，设备组成较复杂，元器件、零部件数量多，且设备体积要小，组装密度大。尤其是超大规模集成电路及其衍生的各种功能模块的出现，使电子设备的组装密度较过去提高了很多。 2．设备使用范围广，所处的工作环境条件复杂。 现代电子设备往往要在恶劣而苛刻的环境条件下工作。有时要承受高温、低温和巨大温差变化；高湿度和低气压；强烈的冲击和振动；外界的电磁干扰等。这些都会对电子设备的正常工作产生影响。 3．设备可靠性要求高、寿命长 现代电子设备要求具有较高的可靠性和足够的工作寿命。可靠性低的电子设备将失去使用价值。高可靠性的电子设备，不仅元器件质量要求高，在电路设计和结构设计中都要作出较大的努力。 4．设备要求高精度、多功能和自动化
现代电子设备往往要求高精度、多功能和自动化，有的还引入了计算机系统，因而其控制系统较为复杂。精密机械广泛地应用于电子设备是现代电子设备的一大特点。自控技术、遥控遥测技术、计算机数据处理技术和精密机械的紧密结合，有的电子设备要求有智能实现人机交流，使电子设备的精度和自动化程度达到了相当高的水平。 上述电子设备的特点，只是对整体而言，具体到某种设备又各具自己的特点。由于当代电子设备具有上述特点，对电路设计和结构设计的要求更高了，设计、生产人员充分了解电子设备的特点，对于确保电子设备的性能满足使用要求十分必要的。 1．1．2 电子设备的制造工艺和结构设计 工艺工作是企业生产技术的中心环节，是组织生产和指导生产的一种重要手段。在产品的设计阶段，它的内容是确定产品的制造方案并完善生产前的技术准备工作；在产品的生产制造阶段，它的主要内容是组织指导符合设计要求的加工生产，直至出厂为止而采取的必要的技术和管理措施。工艺工作按内容可分为工艺技术和工艺管理，前者是生产实践劳动技能和应用科学研究成果的积累和总结，是工艺工作的核心；后者是对工艺工作的计划、组织、协调与实施，是保证工艺技术在生产中贯彻和发展的管理科学。工艺技术的实现和发展是由科学的工艺管理工作来保证和实现的。工艺工作将各个部门、各个生产环节联系起来成为一个完整的整体。它的着眼点就是促进每项工作操作简单、流畅、高效率、低强度。 设计和制造电子设备，除满足工作性能的要求外，还必须满足加工制造的要求，电路性能指标的实现，要通过具体的产品结构体现出来。电子设备是随着电子技术的发展而发展的，其结构和构成形式也随之发生变化。初期的设备较简陋，考虑的主要问题是电路设计。到二十世纪四十年代，出现了将复杂设备分为若干部件，树立起结构级别的先进想法；为防止气候影响，研制出密封外壳；为防止机械过载而研制出减振器，设备结构功能进一步完善，结构设计成为电子设备设计的内容。随后，由于军用电子技术的发展和野战的需要，结构设计的内容逐步丰富起来。目前，结构设计在电子设备的设计中占有较大的
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹 氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯 类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠 外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转 变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是
药物设计学完整版 张大永 骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。 多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。 基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。 简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。 1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。 例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点。这种多重氢键作用不受氨基酸侧链突变的影响，有助于抑制剂的自由结合，从而有效地对抗RT耐药性的产生。因此，靶向于氨基酸残基主链的设计思想可能为对抗耐药性提供一个可靠的策略。 3.特异性靶向HIV –1 RT的高度保守性区域 为了提高NNRTI的抗耐药性，应设计能与NNIBP中保守氨基酸产生特异性相互作用的抑制剂，从而降低耐药性的产生。在NNIBP中存在一个保守性区域，主要由p225、F227、W229、L234和Y318等组成，这些氨基酸在其他慢病毒属RT中也是高度保守的。 与易突变氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主导作用力，此外，在其它位点的突变也能通过减弱抑制剂与上述两种氨基酸相互作用而间接产生耐药性。因此，适当降低抑制剂与Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐药性。 例：UC-781对其它NNRTIs产生耐药性的突变株具有良好的抑制活性。戊烯基特异性地靶向W229，由5个碳原子组成的戊烯基醚能增大UC-781与W229间的亲和力。 4.具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI 例：苯并噻唑类衍生物CP-94707能对多个临床上常见的变异株均保持敏感性，晶体复合物研究发现，它与RT结合时呈现非常独特的结合模式。
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
电子产品的结构设计过程 一个完整产品的结构设计过程 1.ID 造型; a. .......................... I D 草绘 b. ............................. ID 外形图 c. ............................. MD 外形图 2.建模; a. 资料核对 ..... b. 绘制一个基本形状...... c. 初步拆画零部件 ..... 1.ID 造型; 一个完整产品的设计过程, 是从ID 造型开始的，收到客户的原始资料（可以是草图，也可以是文 字说明），ID即开始外形的设计；ID绘制满足客户要求的外形图方案，交客户确认，逐步修改直至客户认同；也有的公司是ID 绘制几种草案，由客户选定一种，ID 再在此草案基础上绘制外形图；外形图的类型，可以是2D的工程图，含必要的投影视图；也可以是JPG彩图；不管是哪一种，一般需注名整体尺寸，至于表面工艺的要求则根据实际情况，尽量完整；外形图确定以后，接下来的工作就是结构设计工程师（以下简称MD的了； 顺便提一下，如果客户的创意比较完整，有的公司就不用ID直接用MD故外形图； 如果产品对内部结构有明确的要求，有的公司在ID绘制外形图同时MD就要参与进来协助外形的调整；MD开始启动，先是资料核对，ID给MD的资料可以是JPG彩图，MD将彩图导入PROEt描线；ID 给MD勺资料还可以是IGES线画图，MD各IGES线画图导入PROE!描线，这种方法精度较高；此外，如果是手机设计，还需要客户提供完整的电子方案，甚至实物； 2。建摸阶段， 以我的工作方法为例，MD根据ID提供的资料，先绘制一个基本形状（我习惯用BASE乍为文件名）；BASE就象大楼的基石，所有的表面元件都要以BASB的曲面作为参考依据； 所以MD故3D的BASE和ID做的有所不同，ID侧重造型，不必理会拔模角度，而MD不但要在BASE 里做出拔模角度，还要清楚各个零件的装配关系，建议结构部的同事之间做一下小范围的沟通，交换一下意见，以免走弯路；
一选择题 1.以下哪个不是生物信息的特征 D A级联反应B网络结构C多样性D不可逆性 2.体内信号转导的主体是 A A 蛋白质 B 小分子物质 C 多糖 D 脂质 3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于 D A 物理信号B机械力 C生物体外信号D化学信号 3.下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点 B A特异性B持续性 C时间效应各异 D 复杂性 4.第三信使是下列哪种物质 C A 花生四烯酸 B 二十碳酸类 C DNA结合蛋白D磷脂酰肌醇 5.基于调节第二信使的药物设计不是 A A 维生素D受体配体的药物设计 B 调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计 C 调节激酶系统的药物设计 D调节钙的药物设计 6.下列哪个是基于调节第三信使的药物设计 A
A 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计 B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计 C 磷酸二酯酶V的抑制剂活化受体配体的药物设计 D 糖原合成激酶-3抑制剂活化受体配体的药物设计 7.不是对信号转导系统的药物干预的选项是 A 影响信号分子的药物 B 影响信号接受系统的药物 C 影响信号传输系统的药物 D 影响细胞内信号转导系统的药物 1.生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（） A.从头合成 B.中间合成 C.最后合成 D.中间体合成 2.（）是嘧啶生物合成的重要中间体 A.天冬氨酸 B.氨甲酰磷酸 C.乳清苷酸 D.谷氨酰胺 3.既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（） A.核苷 B.磷酸 C.戊糖D叶酸 4.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂 A.血清铁蛋白 B.黏蛋白 C.二氢叶酸 D.甲胎蛋白 5.（）可以影响IMP、AMP或GMP的形成，从而抑制DNA和RNA 的合成 A.次黄嘌呤 B.鸟嘌呤 C.腺甘酸 D.巯嘌呤核苷酸
电子产品结构设计的标准及原则 一、壁厚设计原则 塑胶材料基本设计守则壁厚的大小取决於产品需要承受的外力、是否作为其他零件的支撑、承接柱位的数量、伸出部份的多少以及选用的塑胶材料而定。一般的热塑性塑料壁厚设计应以4mm 为上限从经济角度来看过厚的产品不但增加物料成本 延长生产周期增加生产成本。从产品设计角度来看过厚的产品增加产生气孔的可能性大大削弱产品的刚性及强度。 模具的温度都比塑材的熔融温度低，当塑材刚从唧嘴中进入模具时，由于模具的温度更低，在模具表面会形成一层结晶层，约有0.2MM，造成能通过胶料的空间非常小，需要非常大的注塑压力,很有可能造成无法填满，现在有一些薄壁注塑技术就是应此而生的。最理想的壁厚分布无疑是切面在任何一个地方都是均一的厚度，但为满足功能上的需求以致壁厚有所改变总是无可避免的。在此情形，由厚胶料的地方过渡到薄胶料的地方应尽可能顺滑。太突然的壁厚过渡转变会导致因冷却速度不同和产生乱流而造成尺寸不稳定和表面问题 二、筋位设计原则 加强筋的作用加强筋在塑胶部件上是不可或缺的功能部份。加强筋增加产品的刚性和强度而无需大幅增加产品切面面积对一些经常受到压力、扭力、弯曲的塑胶产品尤其适用。此外，加强筋更可充当内部流道助模腔充填，对帮助塑料流入部件的支节部份很大的作用。设计原则加强筋一般被放在塑胶产品的非接触面其伸展方向，应跟随产品最大应力和最大偏移量的方向选择加强筋的位置，亦受制於一些生产上的考虑如模腔充填、缩水及脱模等 三、柱位设计原则 1.支柱突出胶料壁厚是用以装配产品、隔开物件及支撑承托其他零件之用。 2.空心的支柱可以用来嵌入件、收紧螺丝等。 四、止口设计原则 反叉骨设计的一般尺寸 A、止口与反止口息息相关 配合使用。反止口的作用与止口相反，反止口是防止B壳朝外变形，同时防止A壳朝内缩。 B、反止口是做在母止口的那个壳上。 C、设计反止口时要注意离公扣单边8.0MM 至少6.0MM，因为扣位要变形 五、卡扣设计原则原理
结构设计分为开发性设计、适应性设计、变型设计。 开发性设计(OEM)：在工作原理、结构等完全未知的情况下，应用成熟的科学技术或经过实验证明是可行的新技术，设计出过去没有过的新型机械。这是一种完全创新的设计。 适应性设计(ODM)：在原理方案基本保持不变的前提下，对产品做局部的变更或设计一个新部件，使产品在质和量方面更能满足使用要求。 变型设计：在工作原理和功能结构都不变的情况下，变更现有产品的结果配置和尺寸，使之适应更多的容量要求。这里的容量含义很广，如功率、转矩、加工对象的尺寸、速比范围等。 一、新产品立项阶段 根据公司或客户提出项目设计要求，由开发部、销售部、品管部参与项目评审会议。确定项目的可行性及项目开发负责人，由项目开发负责人负责该项目的统筹工作，还要编写设计任务书、新产品成本预算表、设计开发计划任务书 二、设计平面图（效果图）阶段 1.确定开发项目后,由平面设计工程师在一周内完成平面设计效果图. 2.由项目负责人召集会议,对效果图进行评审,包括: A.结构的可行性. B.包装方案. C.外观颜色的搭配. D.零件的材料要求.
E.功能是否可行. F.特别注意对产品功能以及产品成本的影响. 3、如评审中发现问题，及时提出修改建议，重做效果图。 4、做好评审报告。 三、设计结构图阶段 1.此阶段工作由结构工程师与电子工程师共同负责. 2.结构工程师根据效果图,用PROE(或其它软件)设计结构图;如果有IGS文件则可以直接导入,如没有则对应效果图做结构图,若在画图过程中发现在PROE上是不能做到,或是出不了模时应及时提出,看是否可以更改外观要求.普通的结构图必须在5天内完成,复杂的结构图必须在7天内完成. 3.做结构图时要考虑以下问题: A.胶件的缩水问题; B.胶件出模具角度问题; C.生产装配的问题; D.零部件生产可行性,五金件尽量用现有的,标准的. E.装配间隙的问题(如喷油后,电镀后的装配问题) F设计结构时注意胶件尽量不要用行位出模. G.包装保护. H.胶件的进胶问题. I.安全性的问题. 4.如果结构涉及到五金模具方面,需考虑加工工艺的可行性,跟供认商
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。
电子产品结构工艺 （中级） 一．判断题 1. 电子仪器仪表往往要求在恒温的室内等条件下工作。（X） 2. 工艺工作就象一条纽带将企业的各个部门，将生产的各个环节联系起 来。成为一个完整的制造体系。（“） 3. 有了良好的电路设计，就能制造出优良的电子产品。（X） 4. 工艺工作的着眼点是采用先进的技术、改善工作环境。（X） 5. 影响电子仪器仪表正常工作的环境条件包含了气候条件、机械条件。 （X） 6. 电子仪器仪表的生产必须满足设计对它的要求，否则是无法进行生产 的。（X） 7. 电子仪器仪表应具有操作简单、安全可靠、结构轻便及良好的工作条件 等要求。（“） 8. 电子产品应具有便于更换备件、便于测量、便于拆装及故障预报装置等 多个方面的特点。（X ） 9. 电子产品在一定的时间内和规定条件下，完成规定功能的能力。（X ） 10. 可靠性主要指标有可靠度、故障率、失效密度等。（X ）
11. 电子仪器仪表可靠性设计中原则是尽量发挥软件功能，减少硬件、尽量 采用优化的标准电路、尽量采用新技术、新器件、尽量追求高性能、咼指标等。（x ） 12. 选择电子元器件正确的原则是电性能和工作环境条件相适应、提高元 器件的复用率、元器件择优选用、选用经过筛选后的元器件。（“） 13. 气候因素的防护主要是三防，防潮湿、防盐雾、防霉菌。（“） 14. 电子仪器仪表的潮湿的有憎水处理、浸渍、灌封、密封措施。 （“） 15. 电子仪器仪表防盐雾的主要是电镀，严格电镀工艺保证电镀层最小厚 度，选择适当镀层种类。（x ） 16. 电子仪器仪表防霉的主要措施有密封、应用防霉剂、使用防霉材料等方 式。（x ） 17. 电子产品的金属防护方法有改变金属内部组织结构、电化学保护法等方 法。（x ） 18. 电子仪器仪表的传热有传导、对流、辐射等三种方式。（“） 19. 电子仪器仪表的强制散热方式有强制风冷、蒸发冷却、半导体致冷等。 （ x ） 20. 电子仪器仪表中的大、中功率管一般都用平行筋片散热器。（x ） 21. 自然冷却是一种最简便的散热形式，它广泛用于各种类型的电子仪器
《药物设计学》教案 2009年5月修订 第0章 药物设计学前言与导论 教学课时 2学时 教学主要内容 药物设计学的学科基础；药物发现的历史；药物发现过程；新药R&D中的社会科学；靶点与配基合理药物设计 讲授提纲及学时分配 《药物设计学》教学大纲和教学进度 (5') 前言 一. 学科形成的基础 (10') 二. 国内外有关专著和教材(5') 导论 0.1 药物发现历史 (5') 0.2 药物发现过程 0.2.1 药物发现的定义(5') 0.2.2 药物发现的阶段(20') 0.2.3 新药R&D中的社会科学(10') 0.3 药物设计 0.3.1 靶点和配基(10') 0.3.2 合理药物设计(20') 课堂实例 1、以组合化学为基础的高通量筛选和高内涵筛选在药物设计中的应用； 2、合理药物设计：基于机理（MBDD）、基于性质（PBDD）和基于结构（SBDD）的药物设计 本章内容的重点 1、药物发现的定义 2、药物发现的途径 3、靶点与配基（药物设计的基本原理） 4、合理药物设计的内容 本章内容的难点 1、新药R&D中的社会科学 2、靶点与配基：受体学说与分子识别 3、合理药物设计在药物设计与发现中的重要性
思考题 1、药物发现与药物设计的区别在哪里？ 2、为什么说社会科学在药物研究开发中发挥了关键作用？ 3、合理药物设计包含哪些方法？这些方法分别在药物设计中扮演了什么样的角色？ 教学参考书和文献 1、Patrick G., 医药化学, 科学出版社, 2003 2、叶德泳. 计算机辅助药物设计导论, 化学工业出版社，2004 3、迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司2005. 4、RB Silverman ed. The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Ed., 科学出版社, 2007 5、D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, V ol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007 6、HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. 7、ME Wolff ed. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, V olⅠ: Drug Discovery, and V olⅡ: Drug Discovery and Drug Development.
《药物设计学》习题集答案 是非题 1-5 FTFFF 6-10 TFFTF 11-15 TTFTF 16-20 TTFFF 21-25TTFTF 26-30 TFTFF 31-35 TTTFF 36-37 TF 选择填空题（单选题） 1.B 2.B 3.B 4.ABC 5.D 6. A 7.B 8.C 选择填空题（多选题） 1.BC 2. ABC 问答题 1. ①面对禽流感爆发的紧迫疫情，最近期的方法应为筛选，针对病原体病毒，从目前现有的抗病毒药物中筛选出有抗N5H7病毒作用的药物，直接用于对因治疗。②从具有抗病毒、抗炎、增强免疫力的天然产物中分离提取有效成分，寻找对禽流感具有治疗作用的先导物和药物。③用分子生物学手段获得抗禽流感免疫血清作为生化药物。④其他中长期的方法有很多，考生可发挥。例如从售出流感病毒生命周期和入侵人体细胞的生理生化过程入手，研究其关键生物大分子的结构和功能，并以这些生物大分子为靶标，设计和寻找抗禽流感病毒的先导物和有效药物。 2. （1）此模型为揭示β2 –受体拮抗剂的药物-受体作用机理提供了证据。 （2）G-蛋白偶联受体是众多药物作用的靶点，但其结构不明对发现新的药物带来障碍。β2 –受体拮抗剂受体模型的揭示，是继视紫红质结构测定以来第一次发现的G-蛋白偶联受体模型，其结构为同源模建其他G-蛋白偶联受体的三维结构模型，为进行基于靶点结构的药物设计奠定了基础。 3. （1）前药修饰、引入极性基团； （2）成盐、助水溶物和助溶剂、水溶胶、脂质体、包合体、微球、纳米粒、固体分散体等 4. 从作用模型分析，可发现抑制剂分子上的羧基与酶Arg 371有离子相互作用。同时可看到酶结构上有亲正电的作用位点Glu 119。据此对抑制剂Neu5Ac2en结构进行改造。在4位引入碱性的氨基或胍基，可与酶蛋白的Glu 119羧基侧链产生离子相互作用，增大药物作用强度。 5-9 （略）
【最新整理，下载后即可编辑】 前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1.前药设计的结构修饰类型 1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼,
滨州医学院继续教育学院课程 考试 药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13. 组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 、简答题 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 简述酶的激活方式。 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 简述前药设计的目的。 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 简述药物研发失败率较高的原因。 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。 14. 试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1） 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
(2) 2 CH 2 COONa NH N 先导化合物 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1.ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4.Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说 认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13.组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 二、简答题 1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 2. 简述酶的激活方式。 3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6. 简述前药设计的目的。 7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8. 简述药物研发失败率较高的原因。 9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
O H O COCH 2 CH 2 COONa （2） N NH 2 N NH N N H 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2. 受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8. 高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9. 多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10. 占领学说
电子类产品结构设计资料 第一章结构设计………………………………………………………………………………………….P.003 （-）塑胶零件的基本设计……………………………………………………………………P.003 （二．RUBBER KEY，PCB，BOSS 的装配关系）………………………………….P.010 （三． KEY TOP的设计及相关问题）…………………………………………………..P.013 （四． 按键平衡杆的装配设计）…………………………………………………………..P.025 （五． CONTACT RUBBER的设计要求）……………………………………………..P.029 （六． LCD的固定方式）…………………………………………………………………….P.033 （七． LCD、DG视觉问题）………………………………………………………………..P.036 （八． DISPLAY PANEL DG（FILTER）设计）………………………………………P.039 （九． STANDER的设计）…………………………………………………………………..P042 （十）.纸刀的设计………………………………………………………………………………..P.045 （十一）印刷器装配设计中相关问题………………………………………………………P.050 （十二. 复位键的设计）………………………………………………………………………..P.057 （十三）滑钮设计…………………………………………………………………………………P.059 （十四）电池盖的设计要求……………………………………………………………………P.070 （十五）PCB的设计……………………………………………………………………………..P.071 （十六. 电池的装配关系）……………………………………………………………………..P.074 （十七. 静电保护（ESD）设计相关问题）………………………………………………P.084 （十八. 铝铭板设计的相关问题）…………………………………………………………..P.087 （十九. PAPER HOLDER的设计）………………………………………………………….P.089 （二十. 铰链的设计）……………………………………………………………………………P.092 （二十一. 防呆的设计）…………………………………………………………………………P.096 （二十二. 下盖脚垫的设计）……………………………………………..……………………P.097
前药设计原理及应用 前药是药物分子生物可逆衍生物，在体内经酶或化学作用释放具备活性原药，从而发挥预期药理作用。在药物发现和发展过程中，前药已经成为一种确切改进原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质手段。当前在世界范畴内批准上市药物中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究初期前药这一理念也越来越受到注重。 前药是一类通过构造修饰将本来药物分子中活性基团封闭起来而导致自身没有活性，但在体内可代谢成为具备生物活性药物［1］。前药原理在药物设计中应用广泛,不但可对典型含羧基、羟基、氨基药物进行构造修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型构造前药,既保持或增强了原药药效,又克服了原药某些缺陷。 1.前药设计构造修饰类型 1.1酯类前药 具有羧基、羟基和巯基药物成酯在前药应用中是最广泛，将近49%上市药物在体内是通过酶水解来激活。酯类前药重要是用来提高药物脂溶性和被动膜渗入能力，普通通过掩蔽水溶性药物极性基团来达到。在体内，酯键可以很容易被血液、肝脏以及其她器官和组织中普遍存在酯酶水解掉。 当前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一种成功例子[2］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服，但是口服吸取差，血药浓度只有注射给药20%～40% 。分析构造表白，氨卡青霉素分子中 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 状况下解离为两性离子，将羧基形成简朴脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原
药速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物运用度提高 3～5 倍，口服几乎定量吸取(98%～ 99% )。 1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药 具有羟基和氨基药物磷酸酯类前药重要是针对具有羟基和氨基水溶性差药物而设计，目是提高它们水溶性来得到更好口服给药效果。磷酸酯类前药体现出较好化学稳定性，同步在体内可以通过小肠和肝脏中磷酸酯酶迅速转化为原药[3］。磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）胃肠外使用有效前药，其水溶性和稳定性较原药均有很大提高。由于苯妥英水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因而开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其她组织中碱性磷酸酯酶作用下，迅速而完全转变为苯妥英。由于该药极性增长，使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来不良反映并消除了苯妥英药物互相作用[4］。 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药 具有羧基、羟基和氨基药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与相应酯相比对酶稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基衍生物。大某些碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶参加来释放原药。 伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类可以增长水溶性可电离药物前体[5］。在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱酚羟基相连，重要通过羧酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱。两者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处在pH 依赖平衡中。静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药毒性剂量范畴没有变化。