干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（征求意见稿）
一、前言
二、干细胞制剂的质量控制
（一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立
（二）干细胞制剂的制备
（三）干细胞制剂的检验
（四）干细胞制剂的质量研究
三、干细胞制剂的临床前研究
（一）安全性评价
（二）有效性评价
名词解释
参考文献
一、前言
干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作包括干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和冻存后的复苏等过程。用于细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞（iPSC）。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。
目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。主要疾病类型包括骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反应（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许多干细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源的间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫调控能力等。
用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研发过程，即从干细胞制剂的制备、体外试验、体内动物试验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。整个过程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质量、安全性和生物学效应方面进行相关的研究和质量控制。
本指导原则提出了适用于各类可能应用到临床的干细胞（除已有规定的造血干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其执行，以确保干细胞制剂的质量可控性以及治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合各自干细胞制剂及适应症的特殊性，准备、申请并实施相关的干细胞临床前研究。
二、干细胞制剂的质量控制
（一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立
1.对干细胞供者的要求
每一干细胞制剂都须具有包括供者信息在内的、明确的细胞制备及生物学性状信息。作为细胞制备信息中的重要内容之一，需提供干细胞的获取方式和途径以及相关的临床资料，包括供者的一般信息、既往病史、家族史等。既往史和家族史要对遗传病(单基因和多基因疾病,包括心血管疾病和肿瘤等）相关信息进行详细采集。对用于异体干细胞临床研究的供者，必须经过检验筛选证明无人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）
的感染，无梅毒螺旋体感染。必要时需要收集供者的ABO血型、HLA-I类和II类分型资料，以备追溯性查询。如使用体外授精术产生的多余胚胎作为建立人类胚胎干细胞系的主要来源，须能追溯配子的供体，并接受筛选和检测。不得使用既往史中患有严重的传染性疾病和家族史中有明确遗传性疾病的供者作为异体干细胞来源。
自体来源的干细胞供者，根据干细胞制剂的特性、来源的组织或器官，以及临床适应症，可对供体的质量要求和筛查标准及项目进行调整。
2.干细胞采集、分离及干细胞（系）建立阶段质量控制的基本要求。
应制定干细胞采集、分离和干细胞（系）建立的标准操作及管理程序，并在符合GMP要求基础上严格执行。标准操作程序应包括操作人员培训；材料、仪器、设备的使用和管理；干细胞的采集、分离、纯化、扩增和细胞（系）的建立；细胞保存、运输及相关保障措施，以及清洁环境的标准及常规维护和检测等。
为尽量减少不同批次细胞在研究过程中的变异性，研究者在干细胞制剂的制备阶段应对来源丰富的同一批特定代次的细胞建立多级的细胞库，如主细胞库（Master Cell Bank)和工作细
胞库（Working Cell Bank）。细胞库中细胞基本的质量要求，是需有明确的细胞鉴别特征，无外源微生物污染。
在干细胞的采集、分离及干细胞（系）建立阶段，应对自体来源的、未经体外复杂操作的干细胞，进行细胞鉴别、成活率及生长活性、外源致病微生物，以及基本的干细胞特性检测。而对异体来源的干细胞，或经过复杂的体外培养和操作后的自体来源的干细胞，以及直接用于临床前及临床研究的细胞库（如工作库）中的细胞，除进行上述检测外，还应进行全面的
内外源致病微生物、详细的干细胞特性检测，以及细胞纯度分析。干细胞特性包括特定细胞表面标志物群、表达产物和分化潜能等。
（二）干细胞制剂的制备
1.培养基
干细胞制剂制备所用的培养基成分应有足够的纯度并符合无菌、无致病微生物及内毒素的质量标准,残留的培养基对受者应无不良影响；在满足干细胞正常生长的情况下，不影响干细胞的生物学活性，即干细胞的"干性"及分化能力。在干细胞制剂制备过程中，应尽量避免使用抗生素。
若使用商业来源培养基，应选择有资质的生产商并由其提供培养基的组成成分资料及相关质量合格证明。必要时，应由专业检定机构对每批培养基进行质量检验，并出具检验报告。
除特殊情况外，应尽可能避免在干细胞培养过程中使用人源或动物源性血清，不得使用同种异体人血清或血浆。如必须使用动物血清，应确保其无特定动物源性病毒污染。严禁使用海绵体状脑病流行区来源的牛血清。
若培养基中含有人的血液成份，如白蛋白、转铁蛋白和各种细胞因子等，应明确其来源、批号、质量检定合格报告，并尽量采用国家已批准的可临床应用的产品。
2.滋养层细胞
用于体外培养和建立胚胎干细胞及iPS细胞的人源或动物源的滋养层细胞，需根据外源性细胞在人体中使用所存在的相关风险因素，对细胞来源的供体、细胞建立过程引入外源致病微生物的风险等进行相关的检验和质量控制。建议建立滋养层细胞的细胞库，并按细胞库检验要求进行全面检验，特别是对人源或动物源特异病毒的检验。
3.干细胞制剂的制备工艺
应制定干细胞制剂制备工艺的标准操作流程及每一过程的标准操作程序（SOP）并定期审核和修订；干细胞制剂的制备工艺包括干细胞的采集、分离、纯化、扩增和传代，干细胞（系）的建立、向功能性细胞定向分化，培养基、辅料和包材的选择标准及使用，细胞冻存、复苏、分装和标记，以及残余物去除等。从整个制剂的制备过程到输入（或植入）到受试者体内全过程，需要追踪观察并详细记录。对不合格并需要丢弃的干细胞制剂，需对丢弃过程进行标准管理和记录。对于剩余的干细胞制剂必须进行合法和符合伦理要求的处理，包括制定相关的SOP并严格执行。干细胞制剂的相关资料需建档并长期保存。
应对制剂制备的全过程，包括细胞收获、传代、操作、分装等，进行全面的工艺研究和验证，制定合适的工艺参数和质量标准，确保对每一过程的有效控制。
（三）干细胞制剂的检验
1.干细胞制剂质量检验的基本要求
为确保干细胞治疗的安全性和有效性，每批干细胞制剂均须符合现有干细胞知识和技术条件下全面的质量要求。制剂的检验内容，须在本指导原则的基础上，参考国内外有关细胞基质和干细胞制剂的质量控制指导原则，从生物技术产品、细胞制品和治疗性干细胞产品三个层次综合考虑，进行全面的细胞质量、安全性和有效性的检验。同时，根据细胞来源及特点、体外处理程度和临床适应症等不同情况，对所需的检验内容做必要调整。另外，随着对干细胞知识和技术认识的不断增加，细胞检验内容也应随之不断更新。
针对不同类型的干细胞制剂，根据对输入或植入人体前诱导分化的需求，须对未分化细胞和终末分化细胞分别进行必要的检验。对胚胎干细胞和iPS细胞制剂制备过程中所使用的滋养细胞，根据其细胞来源，也需进行针对相关风险因素的质量控制和检验。
为确保制剂的质量及其可控性,干细胞制剂的检验可分为质量检验和放行检验。质量检验是为保证干细胞经特定体外处理后的安全性、有效性和质量可控性而进行的较全面质量检验。放行检验是在完成质量检验的基础上，对每一类型的每一批次干细胞制剂，在临床应用前所应进行的相对快速和简化的细胞检验。
为确保制剂工艺和质量的稳定性，须对多批次干细胞制剂进行质量检验；在制备工艺、场地或规模等发生变化时，需重新对多批次干细胞制剂进行质量检验。制剂的批次是指由同一供体、同一组织来源、同一时间、使用同一工艺采集和分离或建立的干细胞。对胚胎干细胞或iPS细胞制剂，应视一次诱导分化所获得的可供移植的细胞为同一批次制剂。对需要由多个供体混合使用的干细胞制剂，混合前应视每一独立供体或组织来源在相同时间采集的细胞为同一批次细胞。
对于由不同供体或组织来源的、需要混合使用的干细胞制剂，必须提供所有独立来源的细胞，在细胞质量、免疫原性和生物学活性等方面均一性资料，以尽可能避免混合细胞制剂可能具有的危险因素。
2.细胞检验
2.1 质量检验
（1）细胞鉴别
应通过细胞形态、遗传学、代谢酶亚型谱分析、表面标志物及特定基因表达产物等检测，对不同供体及不同类型的干细胞进行综合的细胞鉴别。
（2）存活率及生长活性
采用不同的细胞生物学活性检测方法，如活细胞计数、细胞倍增时间、细胞周期、软琼脂糖胶内克隆形成率、端粒酶活性等，判断细胞活性及生长状况。
（3）纯度和均一性
通过检测细胞表面标志物、遗传多态性及特定生物学活性等，对制剂进行细胞纯度或均一性的检测。对胚胎干细胞及iPS细胞植入人体前的终末诱导分化产物，必须进行细胞纯度和/
或分化均一性的检测。
对于需要混合使用的干细胞制剂，需提供各独立细胞来源之间细胞表面标志物、细胞活性、装量、纯度和生物学活性均一性的证据及标准。
（4）无菌试验和支原体检测
应依据现行版《中华人民共和国药典》中的生物制品无菌试验和支原体检测规程，对细菌、真菌及支原体污染进行检测。
（5）细胞内外源致病因子的检测
应结合体内和体外方法，根据每一细胞制剂的特性进行人源及动物源性特定致病因子的检测。人源特定病毒包括HIV、HBV、HCV、EBV、CMV等；如使用过牛血清，须进行牛源特定病毒的检测；如使用胰酶等猪源材料，应至少检测猪源细小病毒；如胚胎干细胞和iPS细胞在制备过程中使用动物源性滋养细胞，需进行细胞来源相关特定动物源性病毒的全面检测。另外还应检测逆转录病毒。
（6）内毒素检测
应依据现行版《中华人民共和国药典》中的内毒素检测规程，对内毒素进行检测。
（7）异常免疫学反应
检测异体来源干细胞制剂对人总淋巴细胞增殖和/或对不同淋巴细胞亚群增殖能力的影响，
或对相关细胞因子分泌的影响，以检测干细胞制剂可能引起的异常免疫反应。
（8）致瘤性
对于异体来源的干细胞制剂或经体外复杂操作的自体干细胞制剂，须通过免疫缺陷动物体内致瘤试验，检验细胞的致瘤性。
（9）生物学效力试验
可通过检测干细胞分化潜能、诱导分化细胞的结构和生理功能、对免疫细胞的调节能力、分泌特定细胞因子、表达特定基因和/或蛋白等功能，判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有
效性。
对间充质干细胞，无论何种来源，应进行体外多种类型细胞（如成脂肪细胞、成软骨细胞、成骨细胞等）分化能力的检测，以判断其细胞分化的多能性（multipotency）。对未分化的
胚胎干细胞和iPS细胞，须通过体外拟胚胎体形成能力，或在SCID鼠体内形成畸胎瘤的能
力，检测其细胞分化的多能性（pluripotency）。除此以外，作为特定生物学效应试验，项
目申请者应提供与其治疗适应症相关的生物学效应检验内容及结果。
（10）培养基及其他添加成分残余量的检测
应对制剂制备过程中残余的、影响干细胞制剂质量和安全性的成分，如牛血清蛋白、抗生素、细胞因子等进行检测。
2.2 放行检验
项目申请者应根据上述质量检验各项目中所明确的检验内容及标准，针对每一类型干细胞制剂的特性，制定放行检验项目及标准。放行检验项目应能在相对短的时间内，反映细胞制剂的质量及安全信息。
3.干细胞制剂的质量复核
细胞制剂的质量复核包括细胞检验和质量标准复核。由中国食品药品检定研究院进行细胞制剂的质量复核，并出具检验报告。为便于质量复核，项目申请者应向质量复核单位提供临床前干细胞制剂研究的综合报告，报告内容包括详细的干细胞制剂制备工艺、治疗适应症、所用辅料、包材，以及制备工艺各环节的质量标准。在进行放行检验时，项目申请者需提供以往质量检验的检验报告复印件。
（四）干细胞制剂的质量研究
在满足上述干细胞制剂质量检验要求的基础上，建议项目申请者在申报临床应用前的各阶段，利用不同的体外实验方法对干细胞制剂进行全面的安全性、有效性及稳定性研究。
1.干细胞制剂的质量及特性研究
1.1 生长活性和状态
生长因子依赖性的检测：在培养生长因子依赖性的干细胞时，需对细胞生长行为进行连续检测，以判断不同代次的细胞对生长因子的依赖性。若细胞在传代过程中，特别是在接近高代次时，失去对生长因子的依赖，则不能再继续将其视为合格的干细胞而继续培养和使用。
1.2 致瘤性和促瘤性
由于大多数间充质干细胞制剂具有相对的弱致瘤性，建议项目申请者在动物致瘤性试验中，针对不同类型的干细胞，选择必要数量的细胞和必要长的观察期。
建议在动物致瘤性试验不能有效判断致瘤性时，有必要检测与致瘤性相关的生物学性状的改变，如细胞对生长因子依赖性的改变、基因组稳定性的改变、与致瘤性密切相关的蛋白（如癌变信号通路中的关键调控蛋白）表达水平或活性的改变、对凋亡诱导敏感性的改变等，以此来间接判断干细胞恶性转化的可能性。
目前，普遍认为间充质干细胞"不致瘤"或具有"弱致瘤性"，但不排除其对已存在肿瘤的"促瘤性"作用。因此，建议项目申请者根据各自间充质干细胞制剂的组织来源和临床适应症的不同，设计相应的试验方法，以判断其制剂的"促瘤性"。
1.3 生物学效应
随着研究的进展，建议项目申请者针对临床治疗的适应症，不断研究更新生物学效应检测方法。如研究介导临床治疗效应的关键基因或蛋白的表达，并以此为基础提出与预期的生物学效应相关的替代性生物标志物（surrogate biomarker）。
2.干细胞制剂稳定性研究及有效期的确定
应进行干细胞制剂在储存（液氮冻存和细胞植入前的临时存放）和运输过程中的稳定性研究。检测项目应包括细胞活性、密度、纯度、无菌性等。
根据干细胞制剂稳定性试验结果，确定其制剂的保存液成份与配方、保存及运输条件、有效期，同时确定与有效期相适应的运输容器和工具，以及合格的细胞冻存设施和条件。
3.快速检验方法的研发
项目申请者应根据新的干细胞基础及实验技术研究成果，针对各自干细胞制剂的特性、特定的临床适应症，研发新的反映干细胞制剂质量、安全性和有效性的快速检验方法。
三、干细胞制剂的临床前研究
应进行干细胞制剂的临床前研究，为治疗方案的安全性和有效性提供支持和依据。
在临床前研究方案中，项目申请者应设计和提出与适应症相关的疾病动物模型，用于预测干细胞在人体内可能的治疗效果、作用机制、不良反应、合理的输入或植入途径和剂量等临床研究所需的信息。
项目申请者应在合适的动物模型基础上，研究和建立干细胞有效标记技术和动物体内干细胞示踪技术，以便于研究上述内容，特别是干细胞的体内存活、分布、归巢、分化和组织整合等功能的研究。在综合动物模型研究基础上，项目申请者应对干细胞制剂的安全性和生物学效应进行合理评价。
（一）安全性评价
1.毒性试验
可通过合适的动物试验模型观察干细胞制剂各种可能的毒性反应，如细胞植入时和植入后的局部和整体的毒性反应。
如难以采用相关动物评价人干细胞的毒性，可考虑尽可能模拟临床应用方式，采用动物来源相应的干细胞制剂，以高于临床应用剂量回输动物体内，观察其毒性反应。
2.异常免疫反应
对干细胞制剂特别是异体来源、经体外传代培养和特殊处理的自体或异体来源的制剂，应通过体外及动物试验评价其异常免疫反应，包括对不同免疫细胞亚型及相关细胞因子的影响。对胚胎干细胞及iPS细胞，在体外诱导分化后重新表达供体的HLA抗原分子，植入体内后可能形成的免疫排斥反应，需进行有效评价。
3.致瘤性
对高代次的或经过体外复杂处理和修饰的自体来源以及各种异体来源的干细胞制剂，应进行临床前研究阶段动物致瘤性评估。建议项目申请者选择合适的动物模型，使用合适数量的干细胞、合理的植入途径和足够长的观察期，以有效评价制剂的致瘤性。
4.非预期分化
非预期分化包括非靶细胞分化或非靶部位分化。建议项目申请者利用特定的检测技术，在体内动物试验中研究、评估和监控干细胞非预期分化的可能性。
（二）有效性评价
1.细胞模型（见前述-干细胞制剂的质量研究）
2.动物模型
用于观察植入的干细胞或其分化产物改变模型中疾病的病理进程；研究干细胞的归巢能力和免疫调节功能；通过分析干细胞植入后，特定细胞因子和/或特定基因表达情况，提出替代性生物学效应标志物。
若所申请的研究方案，因目前国际上干细胞生物学知识和技术方面的局限性，无法提出有效的体内动物模型研究内容，则应在立项依据中进行全面细致的说明。
名词解释：
干细胞制剂（Stem cell-based medicinal products）：是指用于治疗疾病或改善健康状况的、以不同类型干细胞为主要成分、符合相应质量及安全标准，且具有明确生物学效应的细胞制剂。
胚胎干细胞（Embryonic stem cell）：源自第5-7天的胚胎中内细胞团的初始（未分化）细胞，可在体外非分化状态下"无限制地"自我更新，并且具有向三个胚层所有细胞分化的潜力，但不具有形成胚外组织（如胎盘）的能力。
成体干细胞（Somatic stem cell）：位于各种分化组织中未分化的干细胞，这类干细胞具有有限的自我更新和分化潜力。
间充质干细胞（Mesenchymal stromal/stem cell，MSC）：一类存在于多种组织(如骨髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等），具有多向分化潜力，非造血干细胞的成体干细胞。这类干细胞具有向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化的潜能，并具有独特的细胞因子分泌功能。
祖细胞（Progenitors）：一类只能向特定细胞系列分化，并且只具备有限的分裂增殖能力的成体细胞。
前体细胞（Precursors）：一类只能向特定终末分化细胞分化的，较祖细胞更有限的增殖能力的成体细胞。
造血干细胞（Hematopoietic stem cell）：具有高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞，可分化成红细胞、白细胞、血小板和淋巴细胞。
诱导的多能性干细胞（Induced pluripotent stem cell, iPS）：一类通过基因转染等细胞重编程技术人工诱导获得的，具有类似于胚胎干细胞多能性分化潜力的干细胞。
胚胎干细胞系（Embryonic stem cell line）：在体外培养的条件下，可保持未分化状态连续增殖的胚胎干细胞。
全能性（Totipotent）：是早期数天胚胎中，具有分化成机体所有类型细胞和形成完全胚胎能力的干细胞。
亚全能性（Pluripotent）：是具有形成机体各种类型细胞，即所有三胚层来源细胞的能力，但不具有形成胚外胎组织细胞的能力。
多能性（Multipotent）：是指具有形成机体内超过一种类型细胞的能力，但往往是针对特定细胞系列的。
滋养层细胞（Feeder layer）：是指通过细胞-细胞相互作用，或分泌蛋白或其他物质，位于胚胎干细胞和iPS细胞的培养底层，以支持这些干细胞生长的动物源性或人源性细胞。
畸胎瘤（Teratoma）：一种含有三个胚层组织细胞和分化的组织的良性肿瘤。
参考文献：
1.《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》（2003）
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12. FDA Guidance-Potency Tests for Cellular and Gene Therapy (2011).
13. FDA Guidance for Industry-Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufactures of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps).
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药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型） 概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 一、序言 体细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单个核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。 由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，因此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本技术指导原则加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并严格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。 二、申报资料 （一）体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生 产使用情况．申请表 1 ．体细胞治疗制剂的名称及命名依据 2 3．选题的目的和立题依据 （包括专利查询生产及临床应用情况． 4国内外有关该制剂的研究现状、 情况） 5．临床应用的风险性评估 （二）体细胞的采集、分离和检定 ．体细胞类型和供体的情况 1 （1）体细胞类型 须指出细胞来源是属于自体、同种异体、异种还是细胞系。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态生化或表面标志等。 （2）供体 若体细胞来源于同种异体，需说明供体的年龄、性别，供体必须符合国家对献血员的要求，并提供测试的方法及符合条件的依据。供体必须经过检验证明HBV抗原、抗HCV、抗HIV-1/2、梅毒抗体、细菌、霉菌均为阴性，必要时需说明供体的既往病史、家族史等临床资料。对于那些需通过激活体内免疫功能发挥作用或需体细胞在体内长期存活的体细胞治疗项目，除ABO血型外，还必须对供体做HLA-I类和II类分型检查，并证明与受体（病人）相匹配，同时提供检测方法和依据。 若体细胞来源于动物，必须提供动物的来源，遗传背景，健康证明（如重要病原体，包括人畜共患疾病的病原体），饲养条件，应用此类体细胞的必要性和安全性。 （3）细胞系
附件一 吸入制剂质量控制研究技术指导原则
吸入制剂质量控制研究技术指导原则 一、概述 吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。 吸入制剂在制剂处方、给药装臵、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。 本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。 本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。 由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。
本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。 二、吸入制剂的分类 根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装臵组成。 喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液臵于特制的装臵，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装臵等组成。 粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装臵，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。 三、质量控制研究 （一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数 根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质
指导原则编号：Array化学药物临床试验报告的结构与内容技术 指导原则 二○○四年十一月
目录 一、概述 (1) 二、临床试验报告的结构与内容 (1) （一）首篇 (2) 1、封面标题 (2) 2、目录 (2) 3、研究摘要 (2) 4、伦理学相关资料 (2) 5、试验研究人员 (2) 6、缩略语 (2) （二）正文内容和报告格式 (2) 1、基本内容 (3) 2、I期临床试验 (12) 3、II/III期临床试验的报告格式 (14) 4、生物利用度/生物等效性试验的报告格式 (16) （三）附件 (17) （四）样表 (18) 三、名词解释 (21) 四、参考文献 (22) 五、著者 (22) 化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则起草说明 (23)
化学药物临床试验报告的结构与内容技术 指导原则 一、概述 临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。 本指导原则的目的是向药品注册申请人（简称申请人）或/临床研究者提供合理思路，以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述；对试验实施过程应条理分明地描述；应该包括必要的基础数据和分析方法，以便于能够重现对数据和结果的分析。 本指导原则包括了以下的临床研究：I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求，请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述，也适用于其它以注册为目的的临床研究。 本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架，列出了报告中应涵盖的基本点，不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性，对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。 二、临床试验报告的结构与内容 （一）首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验报告均应包含该部分内容。
《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12
D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件
标题吸入制剂药学研究的相关技术要求 作者魏农农 部门审评三部 正文内容 摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及 吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、 工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。对吸入制剂的处方研究、工 艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。 关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制 一、概述 吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直 接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、 减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药 物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。 与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入 制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。因此吸入制剂的药学研 究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。 近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三
类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该 指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的技术要求。下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。 二、相关技术要求 1、气雾剂变更抛射剂 由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。目前，国内的气雾剂所用的抛射剂大多为CFC。由于抛射剂的变更对产品 的质量乃至疗效均有较大的影响。所以抛射剂的变更研究将是这段时间气雾剂研究和评价的重点。 1.1处方与工艺 由于CFC与HFA理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。所以在变更抛射剂后，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 一、引言 基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于体细胞。 基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为体外基因导入（exvivo）及体内基因导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复（混）合物。基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。目前，一些基因治疗研究相对比较成熟，而一些则不够完善，更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。为此，研究者应加强咨询和论证，提出一个科学可行的研究方案，最终获得确保安全有效的基因治疗制品。 在向国家药品监督管理局申报临床试验时，除须按本指导原则中"研究内容和制品质量控制"准备材料外，同时需提供下述材料： （1）国内外研究现状和进展（综述）。包括： 1．所用基因的研究现状和进展； 2．所用载体的研究现状和进展； 3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展； 4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料； 5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料； 6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料； 7．该研究或制品的生产工艺现状； 8．该研究或制品的质量控制现状；
体外诊断试剂临床研究技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床研究（包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证）是指在相应的临床环境中，对其临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床研究最低样本量要求的前提下，根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床研究提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同临床使用目的产品的临床研究方法及内容不尽相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的，制定合理的临床研究方案。国家食品药品监督管理局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 国家法定用于血源筛查及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品，亦参考本指导原则进行临床研究。 二、临床研究的基本原则 （一）基本要求 1．伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。 3．为研究对象保密，尊重个人隐私。防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床研究。 （二）临床研究单位及人员的要求 1．诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。 2．临床研究单位必须具有相应专业的技术人员，必须具有与研究试剂相适应的仪器设
药物临床试验质量控制管理制度
临床试验质量控制与质量保证管理制度 Ⅰ目的：为建立本机构药物临床试验质量管理规范，保障受试者的合法权益和生命安全，确保试验记录和报告数据准确、完整可信，特制订此制度。 Ⅱ范围：本制度适用于机构所有药物临床试验质量控制的管理。 Ⅲ制度： 1. 本机构采取机构、专业组、项目组三级质量保证体系确保临床试验的质量及受试者的安全。 2. 药物临床试验机构为三级质量控制的负责部门，由机构指定相关人员负责，对承担的药物临床试验的重要环节，包括试验方案、总结报告等实施终审和核查。 3. 药物临床试验专业组为二级质量保证的负责单位。由专业组负责人指定与承担临床试验项目无关的具有一定药物临床试验经验、熟悉药物临床试验GCP规范要求的人员负责，对药物临床研究的各个环节，包括试验前、中、后期实施质量控制与监督。 4. 药物临床试验项目组为一级质量控制的负责单位，药物临床研究的主要研究者指定质控员对药物临床试验的全过程实施质量控制与监
督。 5. 机构和专业应有合格的研究人员、良好的试验设施、相应的管理制度和SOP确保临床试验顺利开展。 6. 专业和项目组质控：专业质控员和项目质控员应严格执行GCP及遵守国家有关法律法规，严格按试验方案进行质控，并保证有充分时间对临床试验全过程进行质控。其主要职责为：对临床试验全过程进行质控，掌握临床试验的进度和试验过程中发现的问题，及时向专业负责人和机构办公室报告，以便及时改进；严格按试验方案的要求对每一例病例的纳入标准、临床检验检查、临床用药等的记录及疗效判定等进行审查和核对，对发现的问题及时与研究人员取得联系并指导她们解决；审核知情同意书是否按相应的标准操作规程签署；核对受试者的门诊或住院病历记录以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的，核对源文件与CRF的一致性，确认CRF上的数据来源于源文件并与源文件一致。 7. 机构质控：根据临床试验特点，机构办公室实行按项目管理全过程负责制。其主要职责为：试验开始前协助专业负责人对研究者培训、考核、授权；临床试验进行中负责不定期巡查项目进展情况，记录存在的主要问题，通报给专业负责人并协调解决；核对研究者的药物发放、使用、登记是否符合规程，是否按试验方案进行，是否与病例报告表记录相符，检查药物管理员是否按GCP规范管理试验用药物；检查专业负责人审核后的病例报告表，抽查病例报告表上的数据是否能够溯源，是
干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）（征求意见稿） 一、前言 二、干细胞制剂的质量控制 （一）干细胞的采集、分离及干细胞（系）的建立 （二）干细胞制剂的制备 （三）干细胞制剂的检验 （四）干细胞制剂的质量研究 三、干细胞制剂的临床前研究 （一）安全性评价 （二）有效性评价 名词解释 参考文献
一、前言 干细胞是一类具有不同分化潜能，并在非分化状态下自我更新的细胞。干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病治疗的过程。这种体外操作包括干细胞的分离、纯化、扩增、修饰、干细胞（系）的建立、诱导分化、冻存和冻存后的复苏等过程。用于细胞治疗的干细胞主要包括成体干细胞、胚胎干细胞及诱导的多能性干细胞（iPSC）。成体干细胞包括自体或异体、胎儿或成人不同分化组织，以及发育相伴随的组织（如脐带、羊膜、胎盘等）来源的造血干细胞、间充质干细胞、各种类型的祖细胞或前体细胞等。 目前国内外已开展了多项干细胞（指非造血干细胞）临床应用研究，涉及多种干细胞类型及多种疾病类型。主要疾病类型包括骨关节疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反应（GVHD）、脊髓损伤及退行性神经系统疾病和糖尿病等。其中许多干细胞类型，是从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带或胎盘组织来源的
间充质干细胞，它们具有一定的多向分化潜能及抗炎和免疫调控能力等。 用于干细胞治疗的细胞制备技术和治疗方案，具有多样性、复杂性和特殊性。但作为一种新型的生物治疗产品，所有干细胞制剂都可遵循一个共同的研发过程，即从干细胞制剂的制备、体外试验、体内动物试验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。整个过程的每一阶段，都须对所使用的干细胞制剂在细胞质量、安全性和生物学效应方面进行相关的研究和质量控制。 本指导原则提出了适用于各类可能应用到临床的干细胞（除已有规定的造血干细胞移植外）在制备和临床前研究阶段的基本原则。每个具体干细胞制剂的制备和使用过程，必须有严格的标准操作程序并按其执行，以确保干细胞制剂的质量可控性以及治疗的安全性和有效性。每一研究项目所涉及的具体干细胞制剂，应根据本指导原则对不同阶段的基本要求，结合
人的体细胞治疗申报临床试验指导原则 序言 自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现了许多新的技术方法；应用范围进一步扩大。为了促进我国体细胞治疗的正常开展并利于管理，特制定本指导原则。 体细胞治疗是指应用人的自体，同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选以及药物或其它能改变细胞生物学行为的处理。经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。体细胞治疗具有多种不同的类型，包括体内回输体外激活的单核白细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、单核细胞、巨噬细胞或体外致敏的杀伤细胞（IVS）等等；体内移植体外加工过的骨髓细胞或造血干细胞；体内接种体外处理过的肿瘤细胞（瘤苗）；体内植入经体外操作过的细胞群如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞、软骨细胞等等。 由于体细胞治疗的最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的细胞，其制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性，固此不能象一般生物制品那样制订出适合于每一种方案的具体标准，本指导原则只提出一个共同的原则，具体的申报资料和应用方案应根据本文件加以准备、申请和实施。对每个方案的整个操作过程和最终制品必须制定并格执行（实施）标准操作程序，以确保体细胞治疗的安全、有效。 申报资料 一、体细胞治疗制剂的名称、选题目的与依据、国内外研究现状或生产使用情况 （一）申请表 （二）体细胞治疗制剂的名称及命名依据 （三）选题的目的和立题依据 （四）国内外有关该制剂的研究现状、生产及临床应用情况（包括专利查询情况） 二、体细胞的采集、分离和检定 （一）体细胞类型和供体的情况 1.体细胞类型 须指出细胞来源是属于自体、同种异体还是异种。必须提供细胞的组织来源及细胞类别的确证资料，其中包括形态、生化或表面标志等。
**科对药物临床试验质量控制的标准操作规程 SOP编码：GCP－SOP－**科－工作－02 保密级别：秘密级 颁发日期： 2012年5月1日生效日期： 2012年5月1日 Ⅰ. 目的：建立**科对药物临床试验质量控制的标准操作规程，以保证临床试验的质量。 Ⅱ. 范围：适用于**科开展的药物临床试验。 Ⅲ. 规程： 质量控制：为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为，它是一个连续的过程，贯穿临床研究始终。研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。 1. 凡是在**科进行的药物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验、医疗器械 临床试验和体外诊断试剂临床研究，均须执行本院药物临床试验
机构的监督制度，临床试验的全过程由机构办公室负责管理，全权监督和处理相关事务，以保证试验顺利进行，防止差错事故的发生。 2. 科室在临床试验前必须将本试验相关资料在机构办公室备案，如：SFDA批件、临床试验方案、伦理委员会的审批件、受试者知情同意书和研究协议书。 3. 对各项制度的执行、实施及各项试验的质量保证，实行机构办公室专职质控员、临床专业质控员的二级质控。项目小组自身检查、研究者相互监督，专业负责人及质控员在试验前、中、后检查、监督和把关； 4. 科室配合机构办公室不定期对在研项目的病历报告表、知情同意书及相关记录进行检查。 5. 科室负责配合机构办公室收集试验质量管理的有关资料。针对机构办公室发现的问题要进行调查研究，寻求解决办法、提出建议和整改措施，并最终解决问题。 6. 科室建立临床试验专项专人负责制、岗位责任制和相应的各级管理制度。专业负责人在试验前任命质量保证监督检查员，他应具有质量保证的相关工作经验，具备中级以上技术职称，能够独立完成工作，直接对负责人负责；当发现违反程序和有关规定时，有权责令停止，并立即向负责人报告。 7. 各项临床试验，从任务下达到资料归档，试验前、中、后各个阶段均需按照试验方案和标准操作规程完成各项规定的工
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
药物分析设计性实验 维生素C及其制剂的质量控制研究 （综述） 摘要：本文介绍了滴定分析法,分光光度法,电极法,薄层色谱法和高效液相色谱法测定维生素C含量的方法，讨论各种方法的优缺点。 关键词：维生素C；含量测定； 维生素C作为维持机体正常生理功能的重要维生素之一,不仅广泛参与机体氧化、还原等复杂代谢过程,还能促进体内胶原蛋白和粘多糖的合成,增加机体抵抗力。缺乏时可引起造血机制障碍、贫血、微血管壁通透性增加,脆性增强,容易出血等坏血病症状,故其对人体健康有着重要的意义。维生素C是一种酸性己糖衍生物,具有烯醇式己糖内酯立体结构,分D和L两种立体构型,但只有L型有生理功效。维生素C具有较强的还原性,在一定条件下氧化型和还原型可以互变,两者均具有生物活性。其C2和C3位上两个相邻的烯醇式羟基极易解离而释放出H+,故维生素C虽然不含自由羧基,仍具有有机酸的性质。维生素C呈无色无臭的片状结晶体,易溶于水,不溶于脂。在酸性环境中稳定,遇空气中氧、热、光、碱性物质,特别是有氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在时可促进其破坏速度。维生素C的测定方法主要有滴定分析法,分光光度法,电极法,薄层色谱法和高效液相色谱法。本文对这些方法的原理及应用做一介绍。 1.滴定分析法 王云霞[1]等对滴定分析法进行讨论，分析了每种方法测定维生素C的优缺点，并通过对这几种方法的对比和分析，确定了更适合测定维生素C含量的方法。 1.1碘量法的原理 维生素C分子（C 6H 8 O 6 ）中的烯二醇基具有还原性，能被I 2 定量氧化成二酮基。 1.1.1直接碘量法 取本品约0.2g,精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml,立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒内不褪。 每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C 6H 8 O 6。
发布日期20090107 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题吸入制剂药学研究的相关技术要求 作者魏农农 部门审评三部 正文内容 摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及 吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、 工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。对吸入制剂的处方研究、工 艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。 关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制 一、概述 吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以 发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接 达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、 减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药 物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。 与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、 稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂
的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。 近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的技术要求。下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。 二、相关技术要求 1、气雾剂变更抛射剂 由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。目前，国内的气雾剂所用的抛射剂大多为CFC。由于抛射剂的变更对产品的质量乃至疗效均有较大的影响。所以抛射剂的变更研究将是这段时间气雾剂研究和评价的重点。 1.1处方与工艺 由于CFC与HFA理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。
第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护