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β肾上腺素能受体阻滞剂在高血压治疗中的是与非

β肾上腺素能受体阻滞剂在高血压治疗中的是与非
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β肾上腺素能受体阻滞剂在高血压治疗中的“是”与“非”

钱菊英王尹曼

复旦大学附属中山医院

上海市心血管病研究所

qian.juying@https://www.doczj.com/doc/3d13965324.html,

一、β阻滞剂的降压机制

交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制。交感神经系统激活后通过多种途径升高血压,同时导致细胞氧化应激反应与炎症因子增多,加快了患者动脉粥样硬化的发展程度,进而导致细胞和纤维组织增生、胆固醇堆积及动脉粥样斑块发展。而β阻滞剂最主要是通过对β1受体的阻滞来发挥心血管保护作用7,主要通过以下方式:①作用于中枢神经系统的β受体,使其兴奋神经元活动减弱,阻滞突触前膜的β1受体,减少去甲肾上腺素的释放;②阻断心脏的β1受体,通过降低心率来减少心输出量7;③阻断肾脏的β1受体,抑制肾素从肾小球旁器的释放,舒张血管,改善血管顺应性8。另外,与其他降压药物相比,β阻滞剂能够减少运动或者应激时儿茶酚胺的增压作用9。因此,β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。

最初研发的β阻滞剂是没有选择性的普萘洛尔,随着药物研究的发展,具有β1选择性的(美托洛尔、阿替洛尔),具有内在拟交感活性的(品多洛尔),同时具有α受体阻滞剂作用的(拉贝洛尔、卡维地洛)和直接具有血管舒张功能的(奈比洛尔)相继问世,另外一些长效的β阻滞剂的出现也从不同方面提高药物的效果,减少不良反应。

二、β阻滞剂治疗高血压的历史回顾

1960年,β肾上腺素能受体阻滞剂(β阻滞剂)由英联邦化学公司的JamesBlack设计,目前已广泛用于心血管疾病。β阻滞剂最初用于高血压的治疗,继而在冠心病、心力衰竭、心律失常、心肌病的治疗中发挥了极其重要的作用。许多大规模临床试验,如BCAPS1、MAPHY2、STOP-23研究,已经提供了充分的证据证实β阻滞剂能改善高血压患者的长期临床转归,包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率。因此,β阻滞剂在高血压的一、二级预防中发挥重要作用。

然而时至2002年,一个抗高血压药物治疗里程碑式的大型临床研究LIFE研究4在lancet上发布,这使β阻滞剂在高血压一线治疗中的地位受到严峻挑战。继而2005年,Lindholm 教授进行Meta分析5,对β阻滞剂和其他抗高血压药物进行比较,结果显示β阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性较其他降压药物要高,心肌梗死和全因死亡的发生率没有显著性差异,因此质疑β阻滞剂一线降压药的地位。由此推动了2006年英国国家健康与临床优化研究所(NICE)对原有的高血压治疗指南进行了修订6,建议不再将其作为初发高血压的首选治疗药物。这就掀起了β阻滞剂在高血压中是否作为一线治疗的风波。

三、β阻滞剂在高血压治疗中的利与弊

LIFE研究4旨在比较以血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦为基础的降压方案和以阿替洛尔为基础的降压方案对心血管患病率和死亡率的长期影响。结果发现在中重度高血压患者中,与阿替洛尔相比,氯沙坦组明显逆转左室肥厚、降低心血管死亡、卒中或心梗风险,而两组之间血压的降低无差异,因此氯沙坦降低心血管事件风险的益处独立于血压的控制之外。近10年间,对于LIFE研究的亚组分析也表明在逆转颈动脉内膜中层厚度、降低微量白蛋白尿,减少新发糖尿病、房颤方面,氯沙坦更是具有显著的疗效。同样的研究结果出现在ASCOT-CAFE 中10,以氨氯地平联合培哚普利为主体的降压方案与β阻滞剂联合利尿剂的方案相比,两组肱动脉压和中心动脉舒张压只有较小的差异。但是对中心动脉的收缩压降低而言,氨氯地平组比阿替洛尔组多降低4.3mmHg,主要临床终点事件比阿替洛尔组进一步降低10%,这证实了β阻滞剂(阿替洛尔)在血管的结构和功能改善上可能弱于钙通道阻滞剂(CCB)或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),这一过程通过影响中心动脉压而影响心血管病事件的发生。2004年,发表在Lancet 的一篇关于阿替洛尔的Meta分析表明11,与其他的抗高血压药物相比,阿替洛尔在降压幅度上与其他药物无明显差别,但是在总死亡率,心血管病事件死亡率以及中风的发生率都高于其他抗高血压药物。现有的研究已经显示阿替洛尔在降血压的同时,与其他降压药相比,并不能减少心血管事件的发生率和死亡率,阿替洛尔不应在抗高血压研究中再作为β阻滞剂的代表。

β阻滞剂对糖脂代谢也有着一定的影响。Denyse等12对1017例具有高血压肾病的受试者随机分配接受美托洛尔、雷米普利、阿米洛利降压,结果显示三组糖尿病发生率分别为 4.5%、2.8%和 4.4%,雷米普利组糖尿病/空腹血糖受损明

显低于美托洛尔及阿米洛利组。

不同的β阻滞剂对代谢的影响是有一定差异的。GEMINI研究13β阻滞剂(美托洛尔和卡维地洛)对高血压合并糖尿病患者糖代谢等方面的影响,以及心血管病事件发生风险。在同等程度的降压后,他们发现,美托洛尔组糖化血红蛋白升高,而卡维地洛组没有明显改变。与美托洛尔组相比,卡维地洛组的胰岛素敏感性升高14,微量白蛋白尿的进展缓慢,因此对于糖尿病以及代谢综合征的患者,合理选择降压药物尤为重要。糖尿病患者应首选选择性β1受体阻滞剂。在推荐的治疗剂量下,β阻滞剂,如卡维地洛和奈比洛尔,对糖脂代谢并无或仅仅产生轻微的不利影响15。在许多临床情况,尤其是心肌梗死后或心力衰竭的糖尿病患者,β阻滞剂获益显著大于风险。

四、β阻滞剂治疗高血压合并其他心血管疾病

很多的高血压患者往往合并有其他心血管疾病,如冠心病、快速性心律失常和慢性心力衰竭,此时β阻滞剂的优选地位便得以体现,也得到了很多大规模临床试验的证实。ATHENA研究16发现高血压合并稳定性心绞痛的患者应用β阻滞剂(比索洛尔及美托洛尔)达到目标心率后(55~60次/分)更容易达到目标血压,也说明了β阻滞剂能够有效抑制交感神经,鉴于心率与高血压患者血压升高、靶器官损害和预后的密切关系,近年来在高血压患者的管理中更强调β阻滞剂在高血压患者心率管理中具有重要价值。2013年一项在中国人群中进行的随机双盲试验中发现,服用比索洛尔对于高血压合并稳定性心绞痛的患者来说,能够改善血管内皮功能,改善存活心肌17。

在高血压合并房颤的患者中,β阻滞剂毫无疑问是五类降压药物中用来控制心室率的最佳药物,特别是在心衰和心脏术后的患者18。在英国的人群调查中发现19,β阻滞剂同ACEI/ARB一样在降低房颤发生率上优于CCB,可能是由于β阻滞剂改善心房重构,通过降低交感张力或者通过拮抗β肾上腺素能受体对动作电位的缩短来改善心肌缺氧。

β阻滞剂用于高血压伴心衰患者的循证依据出自MERIT-HF研究20,该研究是一项双盲、随机、对照研究,入选了欧美的3991名慢性心力衰竭患者,其中伴高血压的亚组患者1747名。入选者随机给予美托洛尔缓释片或安慰剂,平均随访1年。研究证实,在高血压合并心力衰竭的患者中,美托洛尔缓释片较安慰剂可显著降低死亡和各终点事件风险,其中总死亡风险相对降低39%(P=0.0022),

心脏猝死风险相对降低49%(P=0.0022),心衰恶化死亡风险相对降低51%(P=0.042)。

因此,在高血压合并心绞痛、心梗或者心衰、快速心律失常的患者,β阻滞剂,尤其是新型β阻滞剂仍然是一线用药21, 22。然而在高血压患者预防中风这一方面,与其他抗高血压药物相比,β阻滞剂没有明显优势21。

五、解析β阻滞剂在高血压治疗指南中的地位

目前关于β阻滞剂的研究大多数围绕与阿替洛尔、普萘洛尔,较少是美托洛尔及其他新型β阻滞剂23。因此,很多学者对将英国成人高血压指南中提出的β阻滞剂退出一线降压药物提出质疑。2007年ESC/ESH指南24提出关于降压的初始治疗,利尿剂、β阻滞剂,CCB、ACEI和ARB五类降压药物均可作为首选。2009年ESH对2007年的高血压指南再次进行评价25,重申上述5种药物降压作用无显著差别,也没有确实的证据表明这几类药物在降低心血管风险或减小如卒中、心肌梗死等心血管事件方面的差别。指南指出,在高血压相关疾病的治疗过程中,如果要选用β阻滞剂,首选奈比洛尔。2013年ESC/ESH高血压指南指出26:利尿剂、β阻滞剂,CCB、ACEI和ARB无论单药还是联合治疗,均适用并建议用于抗高血压的初始和维持治疗,他们认为降压获益来自于降压本身,很大程度上不依赖于使用何种药物,个别荟萃研究支持某类药物具有优势,大部分是由研究的选择偏倚造成的。我国2010年版的高血压防治指南中利尿剂、β阻滞剂,CCB、ACEI 和ARB均可以作为降压的初始治疗选择。

2013年底,美国先后有3部高血压管理文件发布。AHA/ACC/CDC发布《高血压治疗科学建议》主要强调了高血压管理策略27,而ASH/ISH发布的《社区高血压管理临床实践指南》中许多推荐来自于专家建议28,最近的美国成人高血压指南(JNC8)29基于循证医学的证据指出噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI 和ARB 四大类药物作为高血压患者初始治疗药物,可单独或联合使用;β阻滞剂退出一线,这一地位的下降可能与JNC8对β阻滞剂的研究主要来源于LIFE研究相关,另外JNC8纳入的研究均为高血压研究,排除了高血压之外的人群,例如对有合并症的患者(高血压合并心衰、冠心病等)如何处理,这些问题虽然有证据但并非来自高血压研究所以未被纳入。而这些人群则是β阻滞剂作用效果突出的人群。六.β阻滞剂在高血压治疗中的展望

在高血压患者的初始治疗中,与β阻滞剂相比,CCB和ACEI/ARB能够明显减

少心血管病事件的发生,但这些证据仅是来源于对传统β阻滞剂的大型临床研究,而缺乏对新型β阻滞剂的研究23,未来需要更多的临床研究来评价新型的β阻滞剂在不同高血压人群中的降压作用以及靶器官保护作用。另外,β阻滞剂对于高血压合并心绞痛、心梗、心衰或快速心律失常的患者仍然具有独特的优势。

参考文献

1. Hedblad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H, Berglund G. Low-dose metoprolol cr/xl and

fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the beta-blocker cholesterol-lowering asymptomatic plaque study (bcaps). Circulation.

2001;103:1721-1726

2. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, Tuomilehto J, Elmfeldt D, Berglund G. Primary prevention

with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the maphy study.

JAMA : the journal of the American Medical Association. 1988;259:1976-1982

3. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Schersten B, Wester PO, Hedner T, de

Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: Cardiovascular mortality and morbidity the swedish trial in old patients with hypertension-2 study. Lancet. 1999;354:1751-1756

4. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Julius S,

Kjeldsen SE, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, Aurup P, Edelman J, Snapinn S, Group LS. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (life):

A randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004-1010

5. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the

treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553

6. Sever P. New hypertension guidelines from the national institute for health and clinical

excellence and the british hypertension society. Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. 2006;7:61-63

7. Frishman W, Silverman R. Clinical pharmacology of the new beta-adrenergic blocking drugs.

Part 2. Physiologic and metabolic effects. American heart journal. 1979;97:797-807

8. Garrett BN, Kaplan NM. Plasma renin activity suppression: Duration after withdrawal from

beta-adrenergic blockade. Archives of internal medicine. 1980;140:1316-1318

9. Kokkinos P, Chrysohoou C, Panagiotakos D, Narayan P, Greenberg M, Singh S. Beta-blockade

mitigates exercise blood pressure in hypertensive male patients. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47:794-798

10. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H,

O'Rourke M, Investigators C, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial I, Committee CS, Writing C. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: Principal results of the conduit artery function evaluation (cafe) study.

Circulation. 2006;113:1213-1225

11. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: Is it a wise choice? Lancet.

2004;364:1684-1689

12. Thornley-Brown D, Wang X, Wright JT, Jr., Randall OS, Miller ER, Lash JP, Gassman J, Contreras

G, Appel LJ, Agodoa LY, Cheek D. Differing effects of antihypertensive drugs on the incidence

of diabetes mellitus among patients with hypertensive kidney disease. Archives of internal medicine. 2006;166:797-805

13. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, Raskin P, Wright JT, Jr.,

Oakes R, Lukas MA, Anderson KM, Bell DS, Investigators G. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: A randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2004;292:2227-2236 14. Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A, Brown NJ. Differential effects of nebivolol and metoprolol on

insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome.

Hypertension. 2012;59:893-898

15. Ram CV. Beta-blockers in hypertension. The American journal of cardiology.

2010;106:1819-1825

16. Kobalava Z, Khomitskaya Y, Kiyakbaev G, On behalf of Ati. Achievement of target resting heart

rate on beta-blockers in patients with stable angina and hypertension (athena) in routine clinical practice in russia. Current medical research and opinion. 2014

17. Lin ZP, Dong M, Liu J. Bisoprolol improved endothelial function and myocardium survival of

hypertension with stable angina: A randomized double-blinded trial. European review for medical and pharmacological sciences. 2013;17:794-801

18. Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS, Dubourg O, Le Heuzey JY, Lechat P. Prevention of atrial

fibrillation onset by beta-blocker treatment in heart failure: A meta-analysis. European heart journal. 2007;28:457-462

19. Schaer BA, Schneider C, Jick SS, Conen D, Osswald S, Meier CR. Risk for incident atrial

fibrillation in patients who receive antihypertensive drugs: A nested case-control study.

Annals of internal medicine. 2010;152:78-84

20. Herlitz J, Wikstrand J, Denny M, Fenster P, Heywood T, Masszi G, Rasmussen S, Thorgeirsson G,

Wachtell K, Group M-HS. Effects of metoprolol cr/xl on mortality and hospitalizations in patients with heart failure and history of hypertension. Journal of cardiac failure. 2002;8:8-14 21. Cutler JA, Davis BR. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers as first-line drug

treatments for hypertension. Circulation. 2008;117:2691-2704; discussion 2705

22. Chrysant SG, Chrysant GS, Dimas B. Current and future status of beta-blockers in the

treatment of hypertension. Clinical cardiology. 2008;31:249-252

23. Wiysonge CS, Opie LH. Beta-blockers as initial therapy for hypertension. JAMA : the journal of

the American Medical Association. 2013;310:1851-1852

24. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty

AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A, Vahanian A, Camm J, De Caterina R, Dean V, Dickstein K, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hellemans I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Silber S, Tendera M, Widimsky P, Zamorano JL, Kjeldsen SE, Erdine S, Narkiewicz K, Kiowski W, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Cifkova R, Dominiczak A, Fagard R, Heagerty AM, Laurent S, Lindholm LH, Mancia G, Manolis A, Nilsson PM, Redon J, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, Viigimaa M, Filippatos G, Adamopoulos S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Bertomeu V, Clement D, Erdine S, Farsang C, Gaita D, Kiowski W, Lip G, Mallion JM, Manolis AJ, Nilsson PM, O'Brien E, Ponikowski P, Redon J, Ruschitzka F, Tamargo J, van Zwieten P, Viigimaa M, Waeber B, Williams B, Zamorano JL, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of H, The task force for the management of arterial hypertension of the

European Society of C. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: The task force for the management of arterial hypertension of the european society of hypertension (esh) and of the european society of cardiology (esc). European heart journal.

2007;28:1462-1536

25. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, Cifkova R,

Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdine S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P, Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A, European Society of H. Reappraisal of european guidelines on hypertension management: A european society of hypertension task force document. Journal of hypertension. 2009;27:2121-2158

26. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De

Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Task Force M. 2013 esh/esc guidelines for the management of arterial hypertension: The task force for the management of arterial hypertension of the european society of hypertension (esh) and of the european society of cardiology (esc). Journal of hypertension. 2013;31:1281-1357

27. Go AS, Bauman M, King SM, Fonarow GC, Lawrence W, Williams KA, Sanchez E. An effective

approach to high blood pressure control: A science advisory from the american heart association, the american college of cardiology, and the centers for disease control and prevention. Hypertension. 2013

28. Weber MA, Schiffrin EL, White WB, Mann S, Lindholm LH, Kenerson JG, Flack JM, Carter BL,

Materson BJ, Ram CV, Cohen DL, Cadet JC, Jean-Charles RR, Taler S, Kountz D, Townsend R, Chalmers J, Ramirez AJ, Bakris GL, Wang J, Schutte AE, Bisognano JD, Touyz RM, Sica D, Harrap SB. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the american society of hypertension and the international society of hypertension. Journal of hypertension. 2014;32:3-15

29. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT,

LeFevre ML, MacKenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC, Jr., Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT, Jr., Narva AS, Ortiz E. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the eighth joint national committee (jnc 8). JAMA : the journal of the American Medical Association.

2014;311:507-520

肾上腺素受体知识归纳总结

第一章α、β肾上腺素受体 所在位置及影响 一、血管上的受体(注:缩血管反应使收缩压和舒张压均升 高) (一)激动血管上的α1受体——血管收缩,主要是小动脉和小静脉收缩: 1.皮肤粘膜血管收缩最明显,其次是肾脏血管; 2.此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌的血管也都呈收缩反应 (二)激动血管平滑肌上的α受体——血管收缩。 1.小动脉及毛细血管前括约肌血管壁的α受体密度高,血管收缩较明显; 2.皮肤、粘膜、肾和胃肠道等的血管平滑肌α受体数量多,收缩最强烈; 3.对脑和肺血管作用——十分微弱,有时由血压升高而被动地舒张; 4.静脉和大动脉的α受体密度低——收缩作用较弱。 5.使三角肌和括约肌收缩。 (三)激动血管平滑肌上的β2受体——血管舒张——降压。 1.骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上β2受体占优势——血管舒张; 2.激动冠脉β2受体——舒张血管。 3.激动α受体——三角肌和括约肌收缩。 4.激动β受体——膀胱逼尿肌舒张。 (四)激动支气管平滑肌的β2受体——强大的舒张作用。

原理:β2受体激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌。它与平滑肌细胞膜上的β2受体结合后,引起受体构型改变,激动兴奋性G蛋白(Gs),从而活化腺苷酸环化酶,催化细胞内ATP转变为cAMP,引起细胞内cAMP水平增加,转而激活cAMP 依赖性蛋白激酶(PKA),通过[Ca2+]i(细胞内游离钙浓度)的下降、肌球蛋白轻链失活、钾通道开放三个途径,最终引起平滑肌松弛反应。 1.人气道中主要是β2受体。它广泛分布于气道的不同效应细胞上,当激动β2受体时,气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增强气道纤毛无能运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿等,均有利于缓解或消除喘息。 2.激动骨骼肌慢收缩纤维的β2受体,引起肌肉震颤。 (五)激动α受体和β2受体——可能致肝糖原分解。 (六)激动α2受体——抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素。 α2受体——位于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上,在介导交感神经系统反应中起重要作用,包括中枢与外周。 (七)激动β1受体: 1.肾小球旁器细胞分泌肾素; 2.胃肠平滑肌张力降低。 二、心脏 (一)激动心脏上的β1受体——心肌收缩性加强,心率加快,传导加速,心排出量增加。

内皮素受体拮抗剂市场分析-医药经济报-华源医药网

内皮素受体拮抗剂市场分析 ? ?作者:郭文数据来源:医药经济报点击数:2148 更新时间:2007-2-9 ? 字体:【大中小】【收藏本站】【打印】【关闭】我来说两句 2006年11月,美国Gilead Sciences公司以约25亿美元的价格收购了Myogen公司,并获得了后者的一种治疗肺动脉高压(PAH)的候选药物安贝生坦(ambrisentan)的所有权。 安贝生坦是一种口服内皮素受体拮抗剂。就在刚刚过去的2006年,一系列临床研究结果和相关报道纷纷表明安贝生坦极具商业开发潜力和发展前景;而Datamonitor也预测,该产品2007年在美国的销售收入将达2300万美元,且预计2010年该产品在全球的销售额将接近5亿美元。 新产品成为推动PAH市场的主动力 肺动脉高压是指各种原因所引起的肺动脉压力持久增高,为罕见的慢性综合病征,表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。 肺动脉血管壁的增厚和损伤会促使血管缩小,血管中会形成小的血液凝块,导致血管阻塞,加重右侧心脏的工作负荷,最终导致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的惟一途径,而肺动脉高压则是右心衰竭的最主要原因。一直以来,肺动脉高压的病因复杂、诊断治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。 据估计,仅美国和欧洲就拥有13万肺动脉高压患者,且其中只有1/4~1/3的患者会得到确诊和治疗。患者的肺动脉高压通常都是在疾病的后期才被诊断出来,病症被进一步确定时往往患者生命所剩的时间已经很少;如果患者在肺动脉高压发作后的2年时间里没有得到有效的治疗,则其存活率仅为40%~55%。 近年来,肺动脉高压发病率节节攀升,因此,尽管肺动脉高压仍不是常见病,但已逐渐受到医学界的重视。 需求市场的发展必然会带动药物的开发,近年来,相关治疗药物的研究亦取得了较大的进展。尤其是随着患者对于更为方便治疗药物的需求以及联合用药的日益增多,新产品在这一市场领域将有很大的发挥空间。预计从2004年到2014年,肺动脉高压市场销售额将从 6.36亿美元增加到20亿美元左右,年增长率达到11%,且该增长的动力绝大部分将来自于 研发的新产品。

Atosiban_催产素和加压素受体拮抗剂_90779-69-4_Apexbio

产品名: Atosiban 修订日期: 6/30/2016产品说明书 化学性质 产品名: Atosiban Cas No.: 90779-69-4 分子量: 994.19 分子式: C43H67N11O12S2 化学名: SMILES: N/A 溶解性: Soluble in DMSO 储存条件: Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months. 运输条件: Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request 生物活性 靶点 : GPCR/G protein 信号通路: Vasopressin Receptor 产品描述: Atosibana 是催产素和加压素受体的混合拮抗剂[1]. Atosibana 作为一种多肽,是催产素受体(OTR)和加压素受体(V1aR\V1bR\V2R)的双重拮抗剂.作为OTR 拮抗剂时,Atosibana 对人OTR 和大鼠OTR 的pKi 值分别为7.9和7.2.Atosibana 处理能显著抑制稳定转染人OTR 的MDCK 和HEK293细胞生长,IC50值分别为15.4 nM 和 20.8 nM.

药理学肾上腺素受体激动剂

药理学肾上腺素受体激动剂 一、A1 1、为了延长局麻药的局麻作用和减少不良反应,可加用 A、肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、异丙肾上腺素 D、麻黄碱 E、多巴胺 2、多巴胺可用于治疗 A、帕金森病 B、帕金森综合征 C、心源性休克 D、过敏性休克 E、上消化道出血 3、对抗硬脊膜外麻醉所致的低血压,可选用 A、麻黄碱 B、肾上腺素 C、去甲肾上腺素 D、多巴胺 E、间羟胺 4、急性肾衰竭时,可与利尿剂配伍来增加尿量的药物是 A、多巴胺 B、麻黄碱 C、去甲肾上腺素 D、异丙肾上腺素 E、肾上腺素 5、多巴胺增加肾血流量的主要机制是 A、兴奋多巴胺受体 B、兴奋β1受体 C、兴奋α1受体 D、兴奋β2受体 E、直接扩张肾血管平滑肌 6、对α和β受体均有激动作用并可促进递质释放作用的药物是 A、肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、异丙肾上腺素 D、去氧肾上腺素 E、麻黄碱 7、对α和β受体均有较强激动作用的药物是 A、去甲肾上腺素

B、异丙肾上腺素 C、可乐定 D、肾上腺素 E、多巴酚丁胺 8、肾上腺素对心肌耗氧量的影响主要是 A、加强心肌收缩力,反射性心率减慢,耗氧减少 B、加强心肌收缩力,耗氧增多 C、增加冠脉血流,使耗氧供氧平衡 D、扩张骨骼肌血管,使外周阻力降低,耗氧减少 E、传导加快,心率加快,耗氧减少 9、多巴胺治疗休克的优点是 A、内脏血管扩张,保证重要脏器血供 B、增加肾血流量 C、对心脏作用温和,很少引起心律失常 D、增加肾小球滤过率 E、增加肾血流量和肾小球滤过率 10、滴鼻给药,治疗鼻塞的药物是 A、异丙肾上腺素 B、去甲肾上腺素 C、麻黄碱 D、多巴胺 E、多巴酚丁胺 11、过量最易引起心动过速、心室颤动的药物是 A、肾上腺素 B、多巴胺 C、异丙肾上腺素 D、麻黄碱 E、间羟胺 12、下列关于肾上腺素对血管的作用,说法错误的是 A、收缩皮肤、黏膜血管 B、扩张肾血管 C、微弱收缩脑和肺血管 D、扩张骨骼肌血管 E、舒张冠状血管 13、多巴胺使肾和肠系膜的血管舒张是由于 A、选择性兴奋多巴胺受体 B、直接作用于血管平滑肌 C、兴奋β受体 D、选择性阻断α受体 E、促组胺释放

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂(VRAs) 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等,但均有明显的副作用,导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP,使净水(非溶质水)排出增加,达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI),甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述,并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收,维持体液渗透压、血容量、血压等,还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色,这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体,有3种亚型:V1a受体(V1aR)、V1b受体(V1bR)和V2受体(V2R),它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层,通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度,分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩;V1bR位于垂体前叶,介导促肾上腺皮质激素(ACTH)释放;V2受体(V2R)位于肾脏集合管细胞的基底侧膜,通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 (AQP2)磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜,从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达,可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下,当体液渗透压降低至一定水平,血浆AVP水平也相应下调,同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者,虽然存在低渗,但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者,由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限,同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下,心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降,上述激素分泌增加〔2,3〕。而在肝硬化时,脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足,AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者,其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻,提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代,第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效,而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕,且口服生物利用度差,限制了其应用。1993年,Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂,并在健康人体内产生了水排泄作用。

《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》(2020)要点

《应用β肾上腺素能受体阻滞剂规范治疗冠心病的中国专家共识》 (2020)要点 有充分的循证医学证据表明,β肾上腺素能受体阻滞剂(β受体阻滞剂)可显著降低急性心肌梗死(AMI)患者全因死亡和心血管死亡风险,降低再梗死、猝死和心律失常发生率,也可有效减少稳定性冠心病(SCAD)患者心绞痛发作与不良心血管事件。国内外权威指南一致推荐,β受体阻滞剂可作为无禁忌证的急性冠状动脉综合征(ACS)、SCAD以及合并心力衰竭、高血压、心律失常和糖尿病等冠心病患者的一线或首选药物。自2009年发表《β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识》以来,β受体阻滞剂在冠心病治疗方面又积累了新的临床证据。但来自中国的多项调查显示,在AMI、ACS及SCAD患者中,β受体阻滞剂仍存在使用率低、剂量不足和长期依从性低的问题。 1 β受体阻滞剂在冠心病治疗中的循证证据、应用路径及临床推荐 1.1 急性冠状动脉综合征 1.1.1 ST 段抬高型心肌梗死 ·若无禁忌证,血流动力学稳定,应尽早(入院24h内)应用β受体阻滞剂

·每日评估血压、心率等,并结合缺血症状发作情况和心功能,在不低于靶心率的前提下,尽快滴定至靶剂量或最大耐受剂量 ·剂量调整应以靶剂量为标准,靶心率为55~60次/min ·若住院期间未能达到滴定目标,出院后应在门诊继续滴定,建议患者在家规律监测血压和心率 ·应长期用药,是冠心病二级预防的基础药物之一 1.1.2 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征 ·心绞痛发作频繁、静息性胸痛、心动过速、血压较高的患者可考虑静脉应用 ·其他同STEMI部分 1.1.3 急性冠状动脉综合征患者β受体阻滞剂临床应用路径(图1) 1.2 稳定性冠心病 ·所有SCAD患者,尤其是劳力型心绞痛患者,均应使用β受体阻滞剂作为

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段,是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现,它是老年人群主要疾病,50岁时患病率仅1%,而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展,但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高,而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入,内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1.内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂,它与蛇毒sarafotoxin有同源性,是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员,该家族包括ET-1、ET-2和ET-3,它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1,但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下,首先生成一个大的前体肽prepro-ET,后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导,ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多,而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同,ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小,但在病理状态下,在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达,可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中,ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素,而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成,内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性,促进细胞因子释放,刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成,ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常,引起心室再灌注心律失常。 2.内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下,如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时,内皮素的组织表达增加,血浆水平增高,心肌

内皮素受体拮抗剂的研究

内皮素受体拮抗剂的研究 内皮素(Endothelin,ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽,有两个二硫键,分子量为2492,具有自由羧基和氨基。ET及ET受体在人体内有广泛分布,由于其很强的生物学效应,使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。 目前,对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点,并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。在大量文献调研的基础上,本课题选择BQ-123和 BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物,这是基于它们活性强、作用机制明确的特点,而且BQ-123已进入临床研究阶段。 基于先导化合物自身的结构特征,参考文献提供的构效关系研究信息,通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法,设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。经过生物活性筛选,寻找具有高拮抗活性的化合物。 并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换,设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分;192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选,有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性,其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485;9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。 对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验,在1mg/kg 注射剂量下,有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。根据生物活性评价结果,本文对其构效关系进行了初步的探讨:1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。

当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高,在N-端引入限制性的桥环结构ABO,有利于提高其对受体的选择性;2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响,一般选择疏水性较强的亮氨酸;3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换,使之成为非肽类化合物,活性基本保持不变,但其抗酶解能力增强; 4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型,以L-型替换活性消失。

(精选)肾上腺素受体激动药习题

第9章肾上腺素受体激动药 (一)名词解释 1. adrenoceptor agonists; 2. 快速耐受性; 3. 拟交感胺类; (二)选择题 【A1型题】 1.支气管哮喘急性发作时,应选用:() A 肾上腺素 B 麻黄碱 C 普萘洛尔 D 色甘酸钠 2.青霉素过敏性休克时,首选何药抢救? () A 多巴胺 B 去甲肾上腺素 C 肾上腺素 D.葡萄糖酸钙 3.急性肾功能衰竭时,可用何药与利尿剂配伍来增加尿量? () A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C 异丙肾上腺素 D 多巴胺 4.心脏骤停时,应首选何药急救? () A 肾上腺素 B 多巴胺 C 去甲肾上腺素 D 地高辛 5.下列何药可用于治疗心源性哮喘? () A 异丙肾上腺素 B 度冷丁 C 肾上腺素 D 沙丁胺醇 6.可翻转肾上腺素升压效应的药物是:() A 阿托品 B 酚苄明 C 甲氧胺 D 美加明 7.反复使用麻黄碱时,药理作用逐渐减弱的原因是:() A 肝药酶诱导作用 B 肾排泄增加 C 受体敏感性降低 D 神经末梢的去甲肾上腺素贮存减少、耗竭 8.氯丙嗪过量引起血压下降时,应选用:() A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C异丙肾上腺素 D.多巴胺 9.为了延长局麻药的局麻作用和减少不良反应,可加用:() A 肾上腺素 B 异丙肾上腺素 C 多巴胺 D 去甲肾上腺素 10.慢性鼻炎、鼻窦炎引起鼻充血时,可用何药滴鼻? () A 去甲肾上腺素 B 麻黄碱 C 异丙肾上腺素 D 肾上腺素 11.用来预防哮喘发作的抗喘药是:() A 羟甲叔丁肾上腺素 B 氨茶碱 C 异丙肾上腺素 D 麻黄碱 12. 心源性休克选用药物:() A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C多巴胺 D 麻黄碱 13. 可用于治疗上消化道出血的药物是:() A 麻黄碱 B 多巴胺 C 去甲肾上腺素 D 异丙肾上腺素 14、异丙肾上腺素治疗哮喘剂量过大或过于频繁易出现的不良反应是:() A 中枢兴奋症状 B体位性低血压 C舒张压升高 D心悸或心动过速 15、去甲肾上腺素作用最显著的组织器官是:() A 眼睛 B 皮肤、粘膜及腹腔内脏血管 C 胃肠和膀胱平滑肌 D腺体 16、麻黄碱与肾上腺素比较,其作用特点是:() A 升压作用弱、持久,易引起耐受性 B 作用较强、不持久,能兴奋中枢 C 作用弱、维持时间短,有舒张平滑肌作用 D 可口服给药,可避免发生耐受性及中枢兴奋作用 17.为了处理腰麻术中所致的血压下降,可选用:()

内皮素与肾脏疾病研究进展

内皮素与肾脏疾病研究进展 华西医科大学附属第一医院肾内科(610041) 庄 斌 综述 屈燧林 审校 摘 要 内皮素(ET)是一种调节肾脏功能的生物活性肽,它可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,发挥广泛的生物学效应。 目前对内皮素的研究主要集中于内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,由此进一步阐明肾脏疾病的机理,探求新 的治疗途径,本文将对这方面近几年的研究进展作一介绍。 关键词 内皮素 肾脏 受体 拮抗剂 内皮素(endothelin,ET)是Y anagisawa于1988年发现的,它是目前已知的最强的缩血管物质之一,在很多肾脏疾病的起源上起着重要作用。ET及其在疾病中的生理病理作用,经过十余年的研究开始逐步明晰,目前研究的重点主要在内皮素受体拮抗剂和内皮素转换酶抑制剂,并由此进一步阐明疾病的发病机理,探求新的治疗途径。 1 ET的特点 1.1 ET的结构 ET家族成员都是由21个氨基酸组成的活性多肽,其结构中有两对链内二硫键,但此二硫键对于ET缩血管活性的表达并不是必需的[1]。目前发现人及哺乳动物体内有ET21、ET22、ET23,它们的结构及功能有许多相似之处,但不同的ET在基因定位、组织表达、前体原及前体的氨基酸组成及其与受体的结合等方面都存在一定差异。 1.2 ET的合成 ET21是存在于肾脏的ET主要形式,人类ET21的基因由很多转录因子调控,TPA和Ionomysin可以迅速上调ET21前体(pp ET21)的mRNA。pp ET21mRNA极不稳定,寿命很短,半衰期大约15分钟,且其半衰期不受TPA和Ionomysin影响。这表明人类内皮细胞ET21的产生是可以通过细胞内信号传递系统调节转录基因来进行控制[2]。 人类ET21mRNA翻译为一212氨基酸多肽,又被二元内肽酶分开产生38氨基酸多肽,即大ET21。大ET21在细胞内和细胞外被ET转换酶转换为成熟的ET21。近来证实ET转换酶有两种:ECE21和ECE22。ECE21适合于中性环境,而ECE22在酸性环境(pH5.5)具有活性。ECE21定位于细胞膜上,既可转化内源性的大ET21,又可转化外源性的大ET21;ECE22在高尔基体内将内源性的大ET21转化为ET21[3]。 1.3 ET的清除 ET能迅速地被肺、肝、肾从循环中清除。肾中有多种ET 降解酶,这些蛋白酶与脑磷脂酶相关,适应酸性pH环境,不能被金属蛋白酶抑制,其性质尚未完全清楚[8]。ET的B受体在ET的清除过程中可能也起到重要作用。 1.4 ET受体 所有哺乳动物的内皮素受体都起源于两个分离基因。人类A受体(ET A R)包含427个氨基酸,对三种ET的结合能力为ET1>ET2>ET3。人类B受体(ET B R)包含442个氨基酸,对所有ET的结合能力相同。药理学研究表明,ET B R可能存在亚类。另有第三种受体ETAX,是在有爪蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞的卵泡膜上发现的[4]。所在类型的ET受体都属于G蛋白结合受体超家族。ET21与其受体的相互作用特点引人关注,因为它通常可以延长生物学效应。这种效应与它们的不可逆结合有部分相关。 2 ET与肾脏 ET可以由多种肾脏细胞产生,并与之结合,主要通过自分泌或旁分泌的方式产生生物学效应。目前发现肾脏血管比其它部位的血管对ET21缩血管效应的敏感性强,这种独特的敏感性可能与ET21受体密集地集中于肾脏阻抗性血管的血管平滑肌上有关,此外肾血管能产生大量丰富的ET21,局部地作用以调节肾血流(RBF)和肾小球滤过率(GFR)。 2.1 ET在肾脏的产生和调节 绝大部分ET21是由肾小球的血管内皮细胞产生释放的,并作用于血管平滑肌。多种因素可以调节内皮细胞释放ET21。 增加ET21释放的因素包括:①通过受体介导的细胞内钙离子的动员和内皮细胞内的蛋白激酶C的激活调节ET前体原mRNA的表达;②蛋白激酶C的激活导致c2J un蛋白的合成和迅速去磷酸化,继而c2J un蛋白与TPA反应性成分的结合力增加,使ET前体原mRNA的表达增加;③内皮细胞中ET21的释放要受细胞内Ca2+的释放和Ca2+2钙调素复合体的调控[5];④82Epi2前列腺素F2α,在氧化剂损伤时可能有助于ET21水平的增高[6];⑤促红细胞生成素(EPO)与ET合成和释放的关系,目前尚有争议,有实验表明EPO通过钙的调节而刺激血管内皮细胞合成ET,引起高血压,但也有研究并未证实这一观察[6]。 而激活c GMP和NO的因素,如扩血管物质、抗凝物质(肝素、缓激肽、PGE2、PGI2、NO、心钠素)等可以抑制内皮细胞产生ET21。另外,持续高水平的切应力可以抑制内皮细胞ET21的释放,进一步的观察发现低水平的切应力激活P KC,而持续高水平的切应力c GMP,说明切应力程度和持续时间是细胞反应的重要因素[8]。 3 ET拮抗剂、ECE抑制剂及其研究进展 4712000年第20卷4期

选择性血管加压素V2受体拮抗剂治_省略_激素分泌异常综合征的疗效和安全性_杨叶虹

·论著· 选择性血管加压素V2受体拮抗剂治疗抗利尿激素 分泌异常综合征的疗效和安全性 杨叶虹 孙 皎 叶红英 鹿 斌 刘 红 李益明 【摘要】 目的 观察选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的疗效和安全性。方法 回顾性分析2012年12月-2013年9月在2个临床中心收治的3例应用托伐普坦治疗的SIADH患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果 3例患者口服托伐普坦3.75~22.5mg/d,低钠血症纠正且无严重不良反应。结论 选择性血管加压素V2受体拮抗剂可有效治疗SIADH, 其有效剂量个体差异较大。【关键词】 抗利尿激素异常分泌综合征;低钠血症;血管加压素V 2受体Efficacy and safety of selective arginine vasopressin V2 receptor antagonist for the syndrome ofinapprop riate antidiuretic hormone secretion *YANG Yehong,SUN Jiao,YE Hongying,LU Bin,LIUHong,LI Yiming. *Department of Endocrinology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China Corresponding  author:LI Yiming.E-mail:yimingli@fudan.edu.cn 【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of tolvaptan,a selective arginine vasopressin(AVP)V2receptor antagonist,on the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion(SIADH).Methods Three SIADH patients treated by tolvaptan in 2clinical centers between December 2012andSteptember 2013were analyzed retrospectively.The clinical and laboratory features before and after therapy werecompared.Results All the 3patients recruited by the criteria of SIADH achieved normonatremic level by3.75mg/d to 22.5mg/d tolvaptan therapy.No severe adverse reaction occurred.Conclusion SIADH can beimproved effectively by selective vasopressin V2receptor antagonist.However,there is great individual differencein curative dose.(Shang hai Med J,2014,37:57-59)【Key words】 Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion;Hyponatremia;Argininevasop ressin V2receptor 作者单位: 200040 上海,复旦大学附属华山医院内分泌科(杨叶虹、叶红英、鹿斌、刘红、李益明);复旦大学附属华东医院内分泌科(孙皎) 通信作者:李益明,电子邮箱为yiming li@fudan.edu.cn 抗利尿激素异常分泌综合征( SIADH)是低钠血症的原因之一, 是指由多种原因引起的内源性抗利尿激素(ADH)[又称精氨酸血管加压素或血管加压素(AVP)]分泌异常增多,ADH浓度相对于体液渗透压水平呈不适当升高,从而导致水潴留、 稀释性低钠血症的一组综合征。肿瘤异源性分泌AVP或各种因素包括血容量下降、低血压、恶心、低氧血症、应激等刺激下丘脑释放过多 AVP均可导致SIADH[1] 。SIADH发病率较低, 医务人员对该病的认识尚有待提高,传统治疗以限制水分摄入为主,长期治疗往往疗效欠佳。本研究旨在观察选择性AVP V2型受体拮抗剂托伐普坦(商品名为苏麦卡,浙江大冢制药有限公司)治疗SIADH的疗效和安全性。1 临床资料 收集2012年12月-2013年9月于复旦大学附属华山医院、华东医院就诊的SIADH患者3例。 实验室检查:血、尿电解质,血、尿常规,血、尿渗透压,肝、肾功能,血脂,血糖,促甲状腺激素(TSH),生长激素(GH),催乳素,血清促黄体生成素(LH),促卵泡刺激素(FSH) ,促肾上腺皮质激· 75·上海医学2014年第37卷第1期

肾上腺素受体激动药

第十章肾上腺素受体激动药 第一节化学、构效关系及分类 一、化学 肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists)与肾上腺素受体结合,激动受体,产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类,而作用又与兴奋交感神经的效应相似,故又称拟交感胺类(sympathomimetic amine),其基本化学结构是β-苯乙胺。 β-苯乙胺儿茶酚 表10-1 肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性 二、构效关系 1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚,故称儿茶酚胺类(catecholamines)。它们的外周作用强而中枢作用弱,作用时间短。如果去掉一个羟基,其外周作用将减弱,而作用时间延长,特别是去掉3位羟基,如将两个羟基都去掉,则外周作用减弱,中枢作用加强,如麻黄碱。 2,烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代,可阻碍MAO的氧化,作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长,从而发挥促进递质释放的作用,如间羟胺和麻黄碱。 3.氨基上氢原子如被取代,则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基,对α受体的作用逐渐减弱,β受体作用却逐渐加强。 三、分类 按其对不同肾上腺素受体的选择性而分为三大类:①α受体激动药(α-adrenoceptor agonists)。②α,β受体激动药(α,β-adrenoceptor agonists)。③β受体激动药(β-adrenoceptor agonists)。 一、α1,α2受体激动药 去甲肾上腺素 「来源及化学」去甲肾上腺素(noradrenaline ,NA;norepinephrine,NE)是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品,化学性质不稳定,见光易失效,在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与

β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识 近年来发表的大型临床试验如ASCOT和LIFE研究,以及瑞典学者Lindholm 等2005年发表的荟萃分析[1],对β肾上腺素能受体阻滞剂(β阻滞剂)在降血压治疗中的疗效、以及长期使用对糖、脂代谢的影响提出了质疑。2006年6月英国国家健康和临床优化研究所(NICE)和英国高血压学会(BHS)共同发布了《成人高血压治疗指南》的更新版(以下简称英国指南),提出了"β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物"[2],并将β阻滞剂作为第四线的降压药物,由此在学术界引起了不同的反响。鉴于β阻滞剂目前在高血压临床治疗中应用非常广泛,而且在冠心病、心力衰竭的治疗中占有非常重要的地位,国内众多专家对英国指南有关β阻滞剂的修订给予了高度关注,并通过广泛讨论达成以下共识。 一、从高血压的发病机制看β阻滞剂应用的合理性 交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一[3-5]。表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。交感神经系统的激活①首先通过增加肾血管阻力,促进肾素释放,后者进一步激活肾素-血管紧张素系统(RAS);②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留;③使血管壁的张力和对钠的通透性增加,并使血管对收缩血管物质的敏感性增加,从而增高外周血管阻力;④产生对心脏的正性变时、变力作用从而导致心输出量增加。 β阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用,同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用,包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值,预防猝死等。因此,β阻滞剂用于高血压的治疗有着坚实的理论基础。 二、关于β阻滞剂用于治疗高血压的质疑 1.2006年英国成人高血压治疗指南关于β阻滞剂的论述 2006年英国指南明确提出β阻滞剂不再是多数高血压患者的首选降压治疗药物。该指南推荐:在高血压患者的初始药物治疗中,对于55岁以上患者,首

新的非肽类内皮素拮抗剂_咖啡酸_阿魏酸

新的非肽类内皮素拮抗剂:咖啡酸、阿魏酸 王 峰3,刘 敏,杨连春,王京媛,吕 敏,李 菲 (中国人民解放军空军总医院,北京100036) 摘要 目的:研究桂皮酸类化合物咖啡酸和阿魏酸对内皮素(endothelin21,ET21)生物效应的拮抗作用。方法:体内ET21iv致小鼠急性死亡、体外血管平滑肌细胞培养、主动脉条收缩试验和ET受体结合试验。结果:咖啡酸和阿魏酸(ip)能剂量依赖性地显著延长ET21致小鼠急性死亡时间,在离体器官可观察到咖啡酸与阿魏酸能拮抗ET21的缩血管效应;放射性受体2配体结合实验表明,咖啡酸和阿魏酸可竞争性地抑制ET21与其受体的结合。结论:咖啡酸和阿魏酸为新的非肽类ET拮抗剂。 关键词 内皮素;咖啡酸;阿魏酸;内皮素拮抗剂 内皮素21(endothelin21,ET21)是由21个氨基酸组成的体内活性多肽,除强大而持久的血管收缩作用外,对啮齿类动物和哺乳类动物有多种生物效应,如调节水和电解质平衡、激素分泌,组织细胞增生和血管通透性等[1,2]。ET21参与多种疾病如高血压、冠心病、脑卒中、心律失常的病理生理过程[3,4]。对内皮素拮抗剂的研究与开发,为治疗内皮素相关性疾病提供了新的途径。咖啡酸与阿魏酸为桂皮酸类化合物,普遍存在于当归、川芎等常用植物药中。为了探讨咖啡酸与阿魏酸的药理作用机理,本研究对咖啡酸及阿魏酸拮抗ET21的作用进行探索。 材料与方法 动物 昆明种小鼠、Sprague2Dawley(SD)大鼠均购自北京医科大学实验动物部。 试剂与仪器 ET21、咖啡酸(caffeic acid, CFA)、阿魏酸(ferulic acid,FLA)购自美国Sigma公司;125I2ET21购于Amersham Pharmacia Biotech,放射浓度317MBq?mL-1,370MBq?mL-1;混合性内皮素受体拮抗剂bosentan由Dr.Volker Breu (Hoffmann La2Roche,Switzerland)惠赠。MB2III 型酶标检测仪为北京市新技术应用研究所产品。N IH3T3血管平滑肌成纤维细胞由中国预防医学 收稿日期:1999204226 基金项目:国家自然科学基金资助项目(39670886) 3Tel:(010)66928442,E2mail:wangfeng888@https://www.doczj.com/doc/3d13965324.html, 科学院病毒研究所韩立群研究员提供,Topcount. NXT(Microplate Scintillation&Luminescence Counter)Pakard BioScience Company产品。 CFA,FLA对ET21致小鼠急性死亡的拮抗作用 体重20±2g,昆明种小鼠,♀♂兼用,随机分组,禁食(不禁水)18h后,分别给予CFA及FLA 各011,110,1010,10010mg?kg-1,ip,对照组给予等容积的生理盐水,30min后给予ET2112nmol?kg-1,iv,观察给ET21后15min内小鼠的存活情况,记录动物数和死亡时间,存活时间超过15min 按15min计。 CFA和FLA对ET21缩血管效应的拮抗作用 体重230±10g,♂SD大鼠,击头致昏后快速摘取胸主动脉,分离结缔组织后,剪成2~3mm宽的血管环,置于Krebs2Henseleit生理溶液(K2H液,p H 7140±0105,95%O2+5%CO2,3710±015℃)中,经张力换能器连台式平衡记录仪(上海大华仪表厂),记录血管张力。加基础张力2g,以10-7 mol?L-1去甲肾上腺素预激2次。平衡60min达稳定后,加入ET2110-9mol?L-1,待达到最大收缩效应,分别加入不同浓度的CFA及FLA(以2% DMSO为溶媒,实验用2%DMSO作对照),观察CFA与FLA的作用。 CFA及FLA对ET21致血管平滑肌细胞增殖效应的拮抗作用 取第5代兔主动脉平滑肌细胞(RAVSMC)以传代培养法调整细胞数为1×105?mL-1,接种于96孔培养板(100μL/孔),37℃,5% CO2孵育24h后换以含1%小牛血清和ET2110 nmol?L-1的DM EM培养液继续孵育,加入CFA及

药理学—肾上腺素受体拮抗剂

药理学—肾上腺素受体拮抗剂 交感神经兴奋时,效应器的表现?——应急反应 β-受体拮抗剂

注:A类药物均无内在拟交感活性(ISA) B类药物均有内在拟交感活性(ISA) β受体阻断药---洛尔 β-受体阻断药,普萘洛尔是代表, 临床治疗高血压,心律失常心绞痛。 三条禁忌记心间,哮喘心衰心动缓。 β1-长在心脏上,阻断效果是四降; 降率降传降耗氧,降低输出降血压; β2-长在气管上,还有冠脉和腿上; 阻断无益反不良,哮喘急冠和肢凉。 【普萘洛尔(心得安)的药理作用、临床应用和不良反应】

【例题】 β肾上腺素受体阻断药能引起 A.脂肪分解增加 B.肾素释放增加 C.心排出量增加 D.支气管平滑肌收缩 E.房室传导加快 『正确答案』D 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌。 β肾上腺素受体阻断药禁用于 A.糖尿病 B.支气管哮喘 C.窦性心动过速 D.心绞痛 E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌,因此禁用于支气管哮喘。 以下不可用β受体阻断药治疗的是 A.过速型心律失常 B.感染性休克 C.心绞痛 D.高血压

E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β受体阻断药不治疗感染性休克。 下列哪项不属于β受体阻断药的不良反应 A.诱发或者加剧哮喘 B.掩盖低血糖的症状 C.引起末梢循环不良 D.心动过缓 E.诱发或加剧溃疡穿孔 『正确答案』E 『答案解析』ABCD是β受体阻断药的不良反应。 【多选题】 用β受体阻断药时要注意 A.用药剂量要个体化,长期用药不能突然停药 B.重度房室传导阻滞病人禁用 C.严重左室心功能不全的患者禁用 D.支气管哮喘及窦性心动过缓者禁用 E.肝功能不良及心肌梗死者应慎用 『正确答案』ABCDE 『答案解析』本题五个选项都正确,注意掌握。 【其他药物】 1.有内在拟交感活性的β1.β2受体阻断药 ——吲哚洛尔(吲哚心安,心得静) □对β1、β2受体无选择性 □作用强度为普萘洛尔的6~15倍 □有膜稳定作用,较弱 □其特点是内在拟交感活性最强 2.无内在活性的β1受体阻断药 □阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(美多心安,倍他乐克)□选择性阻断β1受体,无ISA; □一般不诱发或加重支气管哮喘; □对血糖影响少(糖尿病患者宜选用); □主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛、甲亢、偏头痛等。 3.有内在活性的β1受体阻断药 □醋丁洛尔(醋丁酰心安) □选择性阻断β1受体,有ISA,有膜稳定作用 □首过效应较明显 □用于高血压,心绞痛及心律失常,一般不良反应同普萘洛尔。 α-受体阻断药 1.非选择性α受体拮抗剂——酚妥拉明 2.选择性α1-受体拮抗剂——妥拉唑林、特拉唑嗪

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