药品GMP认证化验室检查要点程秀温
chengxiuwen@https://www.doczj.com/doc/3613827429.html,
2011年10月27日
质量风险管理工具介绍及在日常生产中应用举例
提
纲
一、2010版GMP 对质量风险管理的基本要求
二、质量风险管理的有关概念 三、介绍质量风险管理的基本工具 四、生产应用举例
一、2010版GMP 基本要求
2010版GMP第二章
第四节质量风险管理
第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 新增条款 三个问题：
1、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；
2、采用的方式：前瞻或回顾的方式。
3、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。
一、2010版GMP 基本要求
研究
临床前
临床
上市
质量
ICH Q9
安全有效生产和销售
GLP GCP GMP
GSP
生命周期中止
药品生命周期中的风险管理
一、2010版GMP 基本要求
第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 新增条款
1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；
2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。
3、质量风险管理的特点是很重要，但识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得精确的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要。
一、2010版GMP 基本要求
第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。 新增条款
风险管理的应用有三个层次的应用：—第一层次：理念—第二层次：系统
—第三层次：工具与方法
质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。
质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。
投入与质量风险相适应。
国标：风险管理原则与实施指南GB/T 24353－2009
历程：
－2002年美国FDA 发布的《21世纪GMP 》提出：一种基于风险管理的方法，鼓励企业运用风险管理的方法，保证产品质量。－2005年11月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）发布了Q9 质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理的原则和部分管理工具。
－2006年9月，FDA 发布了《符合药品C GMP 法规要求的质量体系》
－2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP 指南中，作为附件20发布。
－2010版中国GMP 也引入了质量风险管理的概念。
二、质量风险管理的有关概念
二、质量风险管理的有关概念
医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业
－医疗器械: ISO 14971
－食品: HACCP ISO 22000
制药行业已经开展了质量风险评估
例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新货源变更带来的风险。
在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。
在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。 但是：
－大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。
－与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。
二、质量风险管理的有关概念
风
=可能性
严重S
险x 性R =P ×风险要素：
－可能性：危害的可能性/频率－严重性：危害的后果的严重程度
严重性
低
中
高风险
可能性
二、质量风险管理的有关概念
风险及可测性的相关性：
三、质量风险管理工具
应用可能性、严重性、可测性(PSD)
P 危害发生的概
率
高危害很可能发生
中
危害可能发生低危害不太可能发生极小
危害发生的可能性极小
S 危害影响的严重程度
严重
后果严重
?非常重大的GMP 违规
?可能对患者造成危害
中等
后果严重程度中等?严重GMP 违规
?可能对患者造成不良
影响较小
非严重后果?轻微GMP 违规
?对患者无不良影响
D 可测性检测控
制等级
高
通过控制很可能检测出危害或其影响。中
通过控制可能检测出危害或其影响。低
通过控制不太可能检测出危害或其影响。无
无适当的检测控制手段
二、质量风险管理的有关概念
有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响?
严重程度怎样?
我们如何应对?
严重程度
严重轻微
概率低概率高发生的可能性
应急方案过程控制
积极管理
忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。
风险管理：
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理：
质量系统
ICH Q9质量风险管理
原则
对患者
保护
强度
P R O C E S S
评估控制
沟通
识别
分析
评估
降
低
接受
事件审
核接受（剩
余风险）
多
学科团
队是
什
么
概率
严重
性标准
故障模式影响与危害性分析TOOLS IN FO RM
AL
HA C CP HA ZO P FMEA FMECA FTA PHA
危害分析及关键控制点
初步危害分析
故障树分析
故障模式影响分析危害与可操作分析质量管
理
业界
法规
文件
培训G
审计变更控
制
物料生产质
量
检查
评估
应用风险
危害
概率严重
性伤害原因损
害原因
危
害
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理的目的：
设计质量：《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；
战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；
避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；
二、质量风险管理的有关概念
保护使用者的利益：
药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。
质量风险管理的核心思想：
以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。 有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。
决策有科学依据。
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理的四项基本原则：
1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH ）
2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相匹配。（ICH ）
3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更的。（WHO ）
4、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。（WHO ）
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理的应用范围（例如）
系统风险（设施与人）
－例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素
体系风险（组织）
－质量体系、控制、测量、法规符合性
过程风险
－工艺操作与质量参数
产品风险（安全性与有效性）－例如：质量属性
其他方面的应用
二、质量风险管理的有关概念
二、质量风险管理的有关概念
药品风险来源于：
－生物性：病毒、细菌的污染等
－化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面的污染，交叉污染等－物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格－质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中的差错引起的不合格
二、质量风险管理的有关概念
药品风险还来源于：
产品风险
系统风险体系风险
QRM
过程风险设施与人：例如操作风险、环境、设备、IT 、设计要素
组织：质量体系、控制、测量、法规符合性
安全性与有效性：质量属性
工艺操作与质量参数
很重要
－不让事情向错误的方向发展－增加安全性 很困难
－可能发生但未必发生－人为因素控制很难 不精确
－科学和经验的局限性
相对于获得精确的答案，全面的权衡，选用足够知识和判断力的人员，然后有效管理主要风险是更为重要的!
风险管理的难点：
二、质量风险管理的有关概念
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理管理的过程确认：
能够回答
不能回答
二、质量风险管理的有关概念
风险管理可分为:-定期风险管理
?区域?工艺?产品?活动
年度的风险管理计划与控制-不定期风险管理
?变更控制?偏差处理?客户投诉
?新建设施、新购置设备?程序设计?--- 作为相关流程支持性依据
质量风险管理的应用程序：
第一步：风险评估?哪里可能出错？?出错的概率是多少？
?如果出错将会有什么结果？第二步：风险控制
?风险是否在可接受的水平以上。?怎么才能降低、控制或消除风险?在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？
?作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态。第三步：风险回顾
?对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程。
?整合到完整的质量管理系统。?利用产品审查、工艺审查或变更控制审查作为输入/诱发因素。
二、质量风险管理的有关概念
二、质量风险管理的有关概念
质量风险管理益处：
提高对潜在故障的计划和准备 增进对过程的理解
改进对关键工艺参数的辨识
通过良好沟通改进与风险承担者的关系 通过决策过程文件化增强质量保证
通过修正过程去除或减少高风险过程步骤从而减小对病人的风险
对所应监测的失败因素进行辨识 优化并优先验证资源 符合药政期望
协助保持过程控制状态
二、质量风险管理的有关概念
牢记风险管理的格言：
损失前的预防胜于损失后的补偿！
质量风险管理工具：
是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性 没有一个工具是万能的 必须根据目的选用相应工具
三、质量风险管理工具
质量风险管理工具：
非正式风险管理：
—即一些经验化的方法，基于对各种现象、趋势和其他信息的总结对风险进行评估和管理。
—如对投诉、质量缺陷、偏差和资源分配等提供支持信息 风险管理的基本促进方法：
ICH Q9的附录I 风险管理和工具中的第一个环节就是这个环节，介绍一些简单的数据组织技术被常用于构架风险管理，并使决策制定简化清晰，以下就是这些工具的例子： Flow-charts 流程图 Check Sheets 核对清单
Process Mapping 工艺过程图（罗兰·贝格流程绘制工具）
Cause and Effect Diagrams (also called an Ishikawa diagram or fish bone diagram) 因果图（石川分析图/鱼骨分析图）
三、质量风险管理工具
三、质量风险管理工具
1、流程图(Flow Charts)
流程图是将一个过程（如生产工艺过程、检验过程、质量改进过程等）用图的形式表示出来的一种图示技术。
通过对一个过程中各步骤之间的关系的研究及其实际情况的详细调查，一般能发现故障的潜在原因，知道那些环节需要进行质量改进。
流程图可用于原辅料流向、产品销售及售后服务的全过程等。
三、质量风险管理工具
为了流程图的符号ISO 9004-4保持一致，现介绍ISO 9004-4标准中规范的几种主要的描绘流程图的符号：
端点符：或
表示一个过程的开始或结束。
处理符：
表示一项或一组操作（如工序、工作步骤等等），也可以表示一个具体的动作。
判断符：
表示判断（判定），也适用于检验、检查、评审、评价等等。该符号有四个顶点，只允许一个顶点作为进口（输入），但是可以有若干个可以选择的出口（输出），对同一事件而言只能有一个出口（输出）是有效的。
三、质量风险管理工具
停顿符：
表示工作的暂时中断（停留），指需要时间的工作停顿，在工艺流程中表示产品的待加工或仓储状态。
流线符：
表示行程，指工作的流转，具有方向性。其中单线流线符表示按顺序展示活动与活动之间的流向，只是一种联结的符号并不占有时间。而双线流线符表示需要时间的活动与活动之间的流转，在工艺流程图中表示非加工的活动，例如产品的搬运。
注释符：
表示对活动的注解说明的内容。
省略符：或
表示在图中可以省略的部分，或重复次数不确定的活动。
三、质量风险管理工具
流程图的程序如下：
1、判断过程的开始和结束；
2、观察从开始到结束的整个过程；
3、确定过程中的步骤（活动、输入、判定、输出等）；
4、绘制表示该过程的流程图草图；
5、与该过程有关的人员共同讨论、分析审核流程图草
图；
6、根据审核结果改进流程图；
7、与实际情况相比较，验证流程图的准确性，确定正式
的流程图；
8、注明正式流程图的形成日期，以备将来使用时参考
（它可用作过程实际运作的记录，也可用来判别质量改进的程度、机会）。
三、质量风险管理工具
例：
用图表现一个过程
在选择步骤断开
活动开始判断
结果
活动
活动
No
Yes
是
厂领导小组审定内审通知书审核组审核前会议
现场审计
现场审计后碰头会有关部门对不符合项目提出纠正和预防措施
内部审核组长主持
内部审核组长主持
有关部门执行
质量保证部门拟定提出审计报告
确认
最高管理者代表安排
内部审核员及QA 部门确认效果
否
GMP 管理中的应用实例：某公司内部质量审核流程图
年度内审计划的确定
资料存档
三、质量风险管理工具
2、检查表（Check sheets ）又称核查表、调查表 以表核查方式列出系统内可能发生的所有危害。 检查表中涵盖已有经验知识。
通过访谈、文件审核、现场检验生产的一致性和非一致性定性分析。 得到规避风险的意见。
可用于高层详细分析、根本原因风析、设备问题、人员问题等。
三、质量风险管理工具
GMP 管理中的应用实例：
失控工艺调查常见问题
□是□否是否使用了不同测量精度的仪器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否环境影响了工艺？例如温度、湿度□是□否是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损□是□否是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？
呈现有效信息、清晰的格式
三、质量风险管理工具
3、因果图(Cause-and-Effect Diagram)，亦称鱼骨图、石川图
产品质量是质量形成过程中许多因素共同作用的结果。
一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。 通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。
三、质量风险管理工具
GMP管理中的应用实例：
A厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的管理经理召开了为期一天的因果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下的理由：
三、质量风险管理工具
车间主任的理由：
A1-人员素质太差，大多数员工都是初中毕业生
A2-车间任务生产任务太紧，没有时间安排有效的培训
A3-培训内容过于理论化和流于形式，教条，空洞，没有实际可操作性
A4-培训和生产没有直接关系，浪费时间和精力罢了
A5-培训不能给员工带来任何好处，大家没有积极性
A6-培训老师的水平很差，有时候也听不懂
QC经理的理由：
B1-我们的人员太少了，没有时间做培训
B2-我们都已经熟悉自己的工作了，也没有必要培训了
B3-公司对我们出去培训没有奖金支持，不报销培训费
B4-我们培训的方法由于分析设备的限制，没有办法应用，时间长了都忘了
B5-培训对我们的日常工作没有什么意义
B6-实际上我也不知道我们需要哪些全面的培训
三、质量风险管理工具
物流经理的理由：
C1-我们的部门职员年龄都太大了，平均年龄45岁了，学东西慢
C2-我们的流程和SOP一直在变化，我们的学不过来啊
C3-我们一年好像也没有什么其它的培训，公司好像不重视我们
C4-培训对我们有意义吗？我们把帐搞好了就得了阿
C5-最好由简单的培训方法，不需要我们回去再背书就好！
QA经理的理由：
D1-各个部门的领导都不配合我们的工作，没有落实培训计划和考核
D2-我们也没有钱请外面的专家来公司进行培训
D3-虽然我们出去培训的机会还是有的，但是外面的培训也是参差不齐，我们没有什么实际的收获
D4-国际上对于医药制造的质量管理法规太多了，我们不知道从何开始
D5-中国和法规市场的质量管理体系不一样，我们只能是“做文件”交差 D6-我们的人手也太少了，收入也不高，设计培训内容和方法的积极性不高
D7-我们没有办法很好的评估其他部门培训的效果，我们不懂啊！
D8-培训需要资金和时间，厂里的预算太少，部门的时间太少
三、质量风险管理工具
C3,C4,D7
B2,B5
A2,D5
B1,B4
C2,C5
D1
A4,A5,D1
D4
A3D2
D8
B3A1, C1
B6, D6
A6, D3
人为因素
资金因素
方法因素
考评因素
条件限制因素培训效果不好
例
三、质量风险管理工具
用因果分析图整理汇总如下图，我们可以清楚地发现我们第一感觉的可能原因“资金的原因”. 实际上并不是“培训效果不好”的关键原因，而是“考核的原因”是这个工厂培训效果不佳的原因。必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。
4、过程图（Process Chart ）
配料
终混
沸螣床干燥器包衣
压片
包装
整粒
混合过筛
过筛
Air
空气
Scale
三、质量风险管理工具
三、质量风险管理工具
5、控制图(Control Charts)
这是最早应用的工具之一，最初是哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。 系统偏差：是正态分布
特殊偏差：则随其原因变动
使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。如连续7个点在同一侧属于不正常，连续7点在两侧但趋势一致也属于不正常，出现有规律的周期震荡属于不正常等等。
总之要找出改进原因，直到所有偏差都是随机出现，毫无规律可循，也就是不需要调整了。
三、质量风险管理工具
GMP 管理中的应用实例：
某公司分析人员在不同天尿素标准品的测试结果分析。
7.3
7.57.447.347.457.37.217.37.567.237.387.31尿素04.4.26
04.4.2504.4.2404.4.2304.4.2204.4.2104.4.2004.4.1904.4.1804.4.1704.4.1604.4.15日期7.36
7.367.297.427.517.337.497.367.187.297.417.42尿素04.4.12
04.4.11
04.4.10
04.4.9
04.4.8
04.4.7
04.4.6
04.4.5
04.4.4
04.4.3
04.4.2
04.4.1
日期批号：BL040101 均值A ：7.3475 标准差S ：0.104938
三、质量风险管理工具
尿素测试控制图
6.6
6.87
7.27.47.67.8
04.4.104.4.304.4.504.4.704.4.904.4.1104.4.1304.4.1504.4.1704.4.1904.4.2104.4.2304.4.2504.4.27
日期
测试值
Series1Series2Series3Series4Series5Series6
图中Series 1是实际测试值，Series 2是平均值，Series 3是失控限下限（使用的是A-3S），Series 4是警告限下限（使用的是A-2S），Series 5是警告限上限（使用的是A+2S），Series 6是失控限上限（使用的是A+3S）[注意，如果测试符合正态分布的规律，A±2S涵盖了总体95%范围；A±3S涵盖了总体99.73%的范围。]
三、质量风险管理工具
如果发现测试值连续偏离平均值（一般来说7次以上，无论是往上还是往下的趋势），说明检测发生了明显的变化，需要调查其原因，防止数据继续偏离超过警告限甚至是失控限。对于异常的数据测试点，也可以进行调查。如果所有的测试结果都在合适的范围内无规律的波动，说明其控制良好，不需要采取任何的措施。
这类的控制图谱已经被很多厂家广泛的应用于产品年度质量风险管理中，对于监控产品质量的趋势有实际的意义。
三、质量风险管理工具
6、帕累托图(Pareto Chart)
该工具是基于意大利的经济学家帕累托在研究社会经济学时发现的帕累托原理，即任何国家的社会财富都不是按人均分配的，总有少数人占有绝大部分的社会财富，这些人将成为社会的主宰，具有决定权。 该图是确定关键少数的工具。
朱兰博士将这个工具移植到质量管理中来，用于确定关键质量问题和主要原因的工具。朱兰博士认为，任何质量问题的影响因素都是多元的，但在诸多原因中总有少数原因对质量问题起到了决定性的作用，称为“关键的少数”。解决质量问题时，如果可以掌握这些关键的少数的原因，就会以最少的投入取得最佳的改进效果，多快好省的解决质量问题。
三、质量风险管理工具
应用程序如下：
确定排列项目，注意要降含有最小项目的若干类别合并为“其他”项，以简化分析过程。
选择度量单位，可以使频率、件数或是成本，但是必须一致，否则没有可比性。
确定取样周期和确定样本量
作排列图，这里有三种做法，帕累托法，朱兰法和ISO 9000的标准画法，其中ISO 9000的方法是现在的通用方法。方法是：首先应做一个大的矩形，高略大于底。矩形的底为排列项目，按照排列项目的数量均等分。左边为频数（或其他单位）纵坐标，左上顶点必须是总频数。右边为累积百分数纵坐标，右上顶点为100%，与总频数保持同一水平线。然后以排列项目为底，以该项目的频数为高做出一系列的长方形，并画出累计百分数曲线即可。
排列图的分析，按累计百分数80%，做出水平线，其下所覆盖的百分点代表的项目为关键的少数。
三、质量风险管理工具
GMP管理中的应用实例：
A厂在600次发酵中染菌发生后原因分析汇总表:
100.00%
2.97%
202
6
其它
6
97.02%3.47%1967加料灭菌不彻底593.56%4.46%1899培养基灭菌不彻底489.10%4.95%18010无菌过滤器破损384.15%34.65%17070接种操作污染249.50%49.50%100100阀门垫圈破损1累计%各项%累计次数
发生次数项目原因代号
三、质量风险管理工具
以下为ISO 9000中的标准画法。
49.50%
84.15%
89.10%
93.56%
97.02%
100.00%阀门垫圈破损
接种操作污染
无菌过滤器破损
培养基灭菌不彻底
加料灭菌不彻底
其
它
0%
20%40%60%
80%100%
80%以下的点只有一个，那就是“阀门垫圈破损”，这个显然就是该
厂染菌事故发生的“关键的少数”原因，必须想办法解决这个问题，就可以大幅度改善染菌发生的问题了。
（注意这些图表都可以使用Excel 自动产生）
三、质量风险管理工具
常用的风险管理工具：
故障模式与影响分析（FMEA）
故障模式、影响及关键点分析（（FMECA） 过失树分析（FTA）
危害分析和关键控制点（HACCP） 危害操作分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险分级和筛选 辅助的数理统计工具
三、质量风险管理工具
7、故障模式与影响分析（FMEA）
故障模式与影响分析（FMEA）与故障模式、影响及关键点分析（FMECA）的关系。
FMECA包括：故障模式与影响分析（FMEA）和危害性分析（CA）。
故障模式与影响分析（FMEA）是产品可靠性分析的一种重要定性方法。在产品设计中，通过对产品各组成单元潜在的各种故障模式及其对产品功能的影响进行分析提出可能改进的预防措施，以提高产品可靠性一种设计方法。
危害性分析（CA）是把FMEA中确定的每一种故障模式按其影响的严重程度类别及发生概率的综合影响加以分析，以便全面的评价各种可能出现的故障模式的影响。
CA是FMEA的继续，CA可以是定性分析也可以是定量分析。
三、质量风险管理工具
FMEA有三种类型：分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区别，主要是针对的对象不同：
系统FMEA（SFMEA）：用于系统或子系统在初期或设计阶段的分析，其重点在于因设计原因引起的与系统职能相关的潜在失效模式。
设计FMEA（DFMEA）：新产品设计时，设计方案初步确定，产品功能确定后开始进行。
过程FMEA（PFMEA）：过程可行性分析阶段或之前进行PFMEA，新工艺或工艺更改时进行PFMEA 。
三、质量风险管理工具
FMEA可以在设备和设施（例如水系统）中应用，也可以用于分析一个制造过程（例如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。它可以确认系统中的那些脆弱环节和操作。FMECA的分析结果可以被用于将来设计、进一步分析或是资源配置的基础。
三、质量风险管理工具
成功实施FMEA项目的最重要因素之一是时间性。 其含义是指“事件发生前”的措施，而不是“事
实出现后”的演练。为实现最大价值，FMEA必须在产品或过程失效模式被纳入到产品或过程之前进行。
事先花时间很好地完成FMEA分析，能够最容易、低成本地对产品或过程进行更改，从而最大程度地降低后期更改的危机。
三、质量风险管理工具
FMEA的分析程序：
1．确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题，包括下述各个方面：
1.1 需要设计的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺
的改进;在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用；
1.2 形成FMEA团队。理想的FMEA团队应包括设计、生产、
组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。
2. 记录FMEA的序号、日期和更改内容，保持FMEA始终是
一个根据实际情况变化的实时现场记录，需要强调的
是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。
3. 创建工艺流程图。
工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，实施FMEA需要工艺流程图，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。
三、质量风险管理工具
4. 列出所有可能的故障模式、效果和原因、以及对于每
一项操作的工艺控制手段：
4.1 对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的故
障模式。如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包括，培养基的灭菌控制、接种操作模式、无菌空气的过滤、通气效果、补料操作、发酵终点的判断等。
4.2 对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败
影响，例如，无菌接种操作可能要影响到发酵罐是否染菌，因此在可能的影响方面应该注明。
4.3 对于每一种故障模式，应列出一种或多种可能的失败
原因。例如，影响无菌接种操作的可能因素包括接种方式、接种环境的控制以及接种量的控制等。
三、质量风险管理工具
4.4 现有的工艺控制手段是基于目前使用的检测
故障模式的方法，来避免一些根本的原因。例
如，现有的无菌接种操作工艺控制手段可能是对
发酵初期菌种生长状态记录的良好控制过程。
5. 对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行
排序。
6．推荐出负责的方案以及完成日期，这些推荐
方案的最终目的是降低一个或多个等级。
7．在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个
稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、
严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。
三、质量风险管理工具
三、质量风险管理工具
定性风险优先等级评估（RPR ）
过程失效很明确
很少发生不利事件的影响为低
低
经由管理手段可以检测到过程失控偶尔会发生不利事件的影响为中
中
几乎无法检测到制品的失效经常发生不利事件的影响很严重
高
可检测性Detecion 发生率（Ocurrence ）
严重性（Severity ）
风险因子定性分级
三、质量风险管理工具
半定量风险优先数量等级评估（RPN ）
计算风险优先数RPN(risk priority number)：
RPN 是事件发生的频率、严重程度和可检测等级三者乘积，用来衡量可能的缺陷，以便采取可能的预防措施.
RPN = Severity(严重度) x Occurrence(发生频率) x Detection(可检测等级)
风险优先数量（RPN ）等级范围 用数值范围表示高，中，低等级的风险
例如：
RPN
测量范围1-100-1000严重性x 发生的可能性x
可检测性
RPN 范围
三、质量风险管理工具
严重程度的评定等级表（例）
三、质量风险管理工具
由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，且安全系统失效之前或是违反政
府条例之前毫无预先警告
10
由于安全系统的反作用而使客户处于危险之中，但在失效或是违反政府条例之前
有预先警告9由于失效引起客户的极度不满，但尚未影响安全或是违反政府条例
8由于组分有缺陷而引起客户的不满但尚未彻底失效
7保修或是明显制造或是装配投诉
6由于性能的不断降低而使客户感到不自在或是导致生产力下降5客户会由于性能的降低而感到不满意
4客户会由于性能的轻度降低而烦恼3客户可能会有轻微的麻烦
2
客户*不会注意不利影响或是影响不明显1严重程度
等级
发生频率的评定等级表（例）
三、质量风险管理工具
根据确定的数据或是显著性偏差的测定，
完全可以肯定会失败
10
1 in 2
10
根据确定的数据或是显著性偏差的测定，
几乎可以肯定会失败91 in 109失败的比例高，但没有支持文件说明81 in 208失败的比例高，且有支持文件说明71 in 507失败的比例中等，但没有支持文件说明61 in 1006失败的比例中等，且有支持文件说明51 in 5005偶然会失败
41 in 2,000 (Cpk<1)4失败的比例低，但是没有支持文件说明31 in 5,000 (Cpk ∽1)3失败的比例低，并且有支持文件说明21 in 20,000 (Cpk=1.33)2发生的可能性很小
11 in 1,000,000 (Cpk>1.67)1发生的可能性
等级发生的可能性等级能力未知
能力已知
Cpk ：能力指数
可检测性的评定等级表（例）
三、质量风险管理工具
目前的控制方法绝对不可能检测出潜在的缺陷
10
<50%
1 in 2
10
目前的控制方法甚至可能检测不出潜在的缺陷950%1 in 109潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小860%1 in 208潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性很小770%1 in 507潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止680%1 in 1006潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性属于中等585%1 in 5005潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程控制发现或防止490%1 in 2,000 (Cpk<1)4潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性很小395%1 in 5,000 (Cpk ∽1)3几乎可以确定潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现或被防止299%1 in 20,000 (Cpk=1.33)2确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或被防止
1100%1 in 1,000,000 (Cpk>1.67)1发生的可能性
等级检测出来的确定性发生的可能性等级能力未知能力已知
风险优先数量等级（RPN）判定：
RPN 测量范围1-10<70严重性x 发生的可能性x
可测性
71-99>100
RPN 范围
三、质量风险管理工具
采取措施后的等级
建议采取的行动
风险认可R
P
R
D E T 现行的控制O
C
C 原因/
程序
失败S E V 危害工艺步骤/操作单元
序号
R P R
D E T O C C S E V 1.危害性2.发生的可能性3.可检测性4.风险优先等级
1.危害性
2.发生的可能性
3.可检测性
4.风险优先等级 风险评估模型（例）
三、质量风险管理工具
西林瓶冻干后扎盖的风险评估
目的:
由于监管部门将要更改
EU GMP 修订版附件1（2008）
规范
新规范要求在A 级环境中进行西林瓶轧盖，并于2010年3
月强制执行。
对在非A 级环境中对冻干后的西林瓶进行轧盖的操作的潜
在风险进行评估。
西林瓶轧盖举例：西林瓶冻干后扎盖的风险评估
工艺描述：
冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空
气，此时还有轻微的真空，之后进行最终压盖的阶段。
手工把装有半塞的西林瓶的托盘卸下转移到非A级的压盖进瓶区。 在进料口没有探测胶塞升起的设备
压盖机可能存在损坏瓶子的风险，如果胶塞硅胶过大在压盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况，应在这里建立适当的控制系统从而避免该情况的发生。
完全用塞子塞住的瓶子，加盖并脱盖来证明容器密封的完整性是令人满意的。
对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在接收时确认。
培养基灌装，包括在胶塞和压盖步骤之间允许的持续时间。 西林瓶加塞和压盖后要100% 进行目检。
西林瓶冻干后扎盖的风险评估
无菌灌装& 胶塞压半塞(A 级)
西林瓶装载到托盘中
(A 级)
冻干
胶塞清洗（硅化），
灭菌
西林瓶清洗，
灭菌
胶塞，西林瓶和铝盖
的接收来料质量单元
铝盖存放和处理
(非A 级)
打开
冻干机
托盘转运
轧盖
100% 目检结束
按工艺步骤进行风险评估
工艺流程图：
确定问题：准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据。
风险鉴定：对于每个操作单元组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。
现有风险控制的确定：通过工程（机械/电子）或者程序上的（培训）等这些控制类型来预防产品上市后对病人带来的健康方面的影响。
风险分析：严重性、发生的可能性和可检测性，确定不同的值对于事件原因和工艺失败的事件进行风险评价。
西林瓶冻干后扎盖的风险评估
西林瓶冻干后压盖工艺的风险分析
现有监控方法极有
无法检测，当有缺
陷的产品可能被放
行
该原因若发生时，可能被现有的监控方法检测现有监控方法极有可能
检测到产品或原因，防
止其被放行
可检测性
该原因极可能发
生，并且会导致无菌状态的破坏，常见的已知事件该原因有可能会发生，
而且可能导致无菌状态
的破坏
该原因很难发生，稀有
事件
发生率
对患者健康有直接或间接的影响，具有生命危险性
N/A
N/A 严重性
高
中
低
风险类别等级/定义风险优先等级评估标准
西林瓶冻干后扎盖的风险评估
采取措施后的等级
建议采取的措施
风险认可
R P R
D E T
现行的
控制O
C
C
原因/程序失败
S E V
危害
工艺步骤/操
作单元
R ef
R P R
D E T
O C C S E V
N/A
直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1
M
L M H
在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测
装置(这个将增减发现的可能性因此降低
了风险)不认可
H
H 过程中胶塞位置的确认的控制程序
M
胶塞挤出
或遗失
H
缺少无菌操作的保证
从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机
2
M
M L H 在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2a L
L L H 结合措施#2 和
#2a
2b
西林瓶冻干后轧盖的风险评估
R P R
可发现性
现行的控制
发生的可能性
原因/程序失败
严重性
危害
工艺步骤
Ref #
H
H
设备& 灌装密封线设置程序(起因)
M (中)
在轧盖过程中胶塞挤
走又处理.(起因: 轧盖阶段胶塞太高半压不够.)
H (高)
缺乏无菌保证轧盖使用轧盖机
3a
西林瓶冻干后扎盖的风险评估
采取措施后的等级
建议采取的措施
风险认可
R P R
D E T
现行的控制
O C C
原因/程序失败
S E V
Re f#
R P R
D E T
O C C S E V
M
H L H
升级轧盖机的控制改进轧盖的控制程序控制抓紧力度和
轧盖压力除去原因
无(被挤出的胶塞可能重新装置在轧盖过程中&因此使用现行的控制程序可能将不会被发现)H
H 设备&灌装密封线设
置程序(原因识别)M 在轧盖时胶
塞被挤走.(典型的在轧盖步骤时胶塞半压不
到位，太高
了所造成.)
H 3a
M
L M H 对真空进行检测
(这是增加原因发现的可能性减少危害发生的风险)
3b
采取措施后的等级
建议采取的措施
风险认可
R P R
D E T 可发现性
现行的控制
O O C 发生的可能行
原因/程序失败
S E V 危
害
性
危害工艺步骤操作单元
参考编号#
R P R
D E T O C C S E V M
H L H 轧盖操作在A级环境中进行操作
(这将会减少危害发生的可能性因此这个是降低
风险)
3c
L
L L H 结合采取的措施#3, 3a & 3b
(这个将减少发生的可能性增加可发现的能力因
此这是进一步降低风险)
3d
西林瓶冻干后轧盖的风险评估
三、质量风险管理工具
8、危害分析和关键控制点（HACCP）：
HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。
HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。
目的是防范已知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生的风险。
越来越多的应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。
HACCP(危害分析和关键控制点)最突出的优点，由生产对最终产品的检验转化为控制生产环节中关键的加工环节上，预防潜在的危害（即预防不合格产品）。
三、质量风险管理工具
HACCP体系的特点:
1、HACCP体系建立在企业良好的GMP管理系统的基础上，不是一个孤立的体系。
2、HACCP体系是预防性的药品安全控制体系，要对所有潜在的生物的、物理的、化学的危害进行分析，确定预防措施，防止危害发生。
3、HACCP体系强调关键控制点的控制，在对所有潜在的危害进行分析的基础上确定哪些是显著危害，找出关键控制点。
4、HACCP体系的具体内容因不同药品加工过程而异，每个HACCP计划都反映了某种药品加工方法的专一特性。
5、HACCP是一个基于科学分析而建立的体系，需要强有力的技术支持。
6、HACCP体系不是零风险体系，而是能减少或者降低药品安全风险。
7、HACCP体系需要一个实践——认识——再实践——再认识的过程，企业在制定HACCP体系计划后，不是一成不变的，要不断对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提高。
三、质量风险管理工具
关键控制点(CCP):
－某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。 关键限度:
－区分可接受性和不可接受性的一项指标。 偏差:
－未满足关键限度要求。
危害:
－药品生产、控制及配送过程中发生的任何可能造成不良健康影响的情况。
危害分析:
－收集、评估危害信息的过程，应在HACCP (危害分析和关键控制点)计划中进行规定。