除菌过滤系统
验证方案
编制人：编制日期：
审核人：审核日期：
批准人：批准日期：
实施日期：
验证方案目录
1．概述及验证方案说明 (4)
1.1概述 (4)
1.2验证目的 (4)
1.3验证实施条件 (4)
2.预确认 (4)
2.1目的 (5)
2.2项目 (5)
2.3小结 (5)
3.安装确认 (5)
3.1目的 (5)
3.2项目 (5)
3.3小结 (6)
4.性能确认 (6)
4.1目的 (6)
4.2项目 (6)
4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6)
4.2.2对药液质量影响的确认 (8)
4.3小结 (8)
5.异常情况处理程序 (8)
6.验证周期的确认 (9)
附表
2.1预确认检查记录 (10)
3.1安装确认检查记录 (11)
4.1最佳泵速确认记录 (12)
4.2过滤能力确认记录 (13)
4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)
4.4清洗效果确认记录 (15)
4.5过滤效果确认记录 (16)
4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17)
4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明
1.1概述
****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。
粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。
1.2验证目的
通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。
1.3验证实施条件
1.3.1验证用仪器设备及试剂
验证用测试仪器设备及试剂
1.3.2相关文件
验证相关文件
2.预确认
2.1目的
2.1.1确认验证实施条件符合验证方案要求
2.1.2确认采购程序、生产厂家资质符合采购管理规程要求
2.2项目
2.2.1验证实施条件：按附表2.1，预确认检查记录，检查验证实施条件符合要求。2.2.2生产厂家的资质：按附表2.1，预确认检查记录，检查生产厂商资质符合要求。
2.3小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。
〃填写附表2.1，预确认检查记录。
3.安装确认
3.1目的
3.1.1确认设备完整并完好
3.1.2确认设备主要部件的材质符合GMP及设计要求。
3.1.3确认设备系统的密闭性符合工艺要求。
3.1.4起草设备使用、清洁、标准操作规程。
3.2项目
3.2.1设备完整性检查：根据采购合同及设备装箱单按附表3.1检查设备及技术资料、备品备件，并确认完整并完好。
3.2.2系统密闭性检查：按下图所示，连接整个过滤系统，不安装滤芯。封闭出料口，将进料口与压缩空气管道相连。缓慢开启压缩空气阀门，待压力表压力显示为0.4MPa 时，关闭压缩空气阀门，记录5min内，压力表的压力变化。系统内的压力不降低，标明系统的密闭性良好；压力降低，则标明系统有漏点。
确认标准，5min内，压力表的压力指示不得降低。
3.2.3设备使用、清洁标准操作规程的起草：按设备说明书起草设备使用、清洁标准操作规程。
3.3小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分析，给出本验证是否继续的结论。
4.性能确认
4.1目的
4.1.1确认系统的过滤速度、过滤能力符合生产工艺要求
4.1.2确认系统对药液质量的影响符合生产工艺及质量标准要求
4.1.3确认系统对不溶性微粒的截流能力符合生产工艺及质量标准要求
4.1.4确认系统的残留量
4.1.5确认系统使用、清洁标准操作规程
4.2项目
4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认
4.2.1.1试验要求
①试验用药品为****溶液20L
②试验非连续进行3次，每次试验用药液必须为新配制，试验完成后必须对系统进行清洗、灭菌。
③滤器出口以后与滤液接触的器具必须经过洁净处理，保证滤液不被不溶性微粒污染。
4.2.1.2操作方法
①按下图安装过滤系统，按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性；
②启动粗滤系统
最佳泵速确定：装入滤芯，打开蠕动泵，过滤****溶液，依次调节蠕动泵的泵速为1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……，直至压力表的指示为0.2MPa。填写附表4.1最佳泵速确认记录，以过滤对滤芯产生0.2MPa的压力时的泵速为最佳泵速。
过滤能力确认：药液打循环2分钟后，用2000ml量筒分别接收过滤开始、过滤5L、10L、15L及结束前1分钟的滤液，计算过滤速度，并记录整个过程所耗时间，求出平均滤速，并计算过滤结束时与过滤开始时的滤速变化。填写附表4.2过滤能力确认记录，过滤时间应小于20分钟；最大滤速差：结束时的滤速不得小于开始时滤速的70%。
完整性检查：按《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性。
系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出系统损耗量。填写附表4.3，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次系统损耗量的偏差不得过50ml。
清洗效果确认：将系统传至清洗灭菌室，注射用水先反冲系统15min，再正冲15min。每5min取水样一次，检测电导率；取最终冲洗水样，以冲洗用水为空白在200～800nm
波长范围内，对样品进行扫描。填写附表4.4，清洗效果确认记录。最终冲洗水的电导率应与冲洗用水一致；最终冲洗水在200～800nm波长范围内的吸收度不得过0.03。③启动精滤系统
检查出液口溶液澄明度检测合格后，将出液口药液返回进液口，将蠕动泵泵速调至步骤②中确定的0.2MPa时的泵速，过滤粗滤后的****溶液20L；
过滤效果确认：用滤液冲洗接液瓶3遍，然后接取滤液20ml，按《不溶性微粒检查法》检测不溶性微粒。另用121℃，30min灭菌过的三角瓶接取滤液50ml，按无菌检查法检测无菌。填写附表4.5，过滤效果确认记录。过滤后药液不溶性微粒≥10μm≤100个/ml；≥25μm≤10个/ml 。过滤后的药液应无菌。
完整性检查：《3SOP-3S22-1全自动过滤器完整性检测仪标准操作规程》测试滤芯完整性。
系统损耗量确认：用量筒量出过滤后药液体积，统计过程中取样体积，计算出精滤系统损耗量及总损耗量。填写附表 4.4，系统损耗量及完整性确认记录。气泡点应≥0.30MPa；三次系统损耗量的偏差不得过50ml。
4.2.2对药液质量影响的确认
4.2.2.1试验要求
①试验用药液为****溶液
②试验进行3次
4.2.2.2操作方法
①将药液用蠕动泵打入过滤系统中，将系统的进、出液口封闭，放臵4小时，作为样品1。同时，将同一批配制的药液，不打入过滤系统，放臵4小时，作为样品2。
②将样品1从过滤系统中放出混匀，测量pH值，同时测量样品2的pH值。
③以样品2为空白，对样品1进行紫外扫描，波长范围为200～800nm。
④对系统的完整性进行测试。
4.2.2.3判定标准
①PH值：浸泡前后变化不得超过0.05。
②溶出物：200～800nm波长范围内的吸收度最大值不得过0.03。
③滤器完整性：起泡点应≥0.30MPa
填写附表4.6，过滤系统对药液质量影响确认记录。
4.3小结：根据检查标准，对检查项目的偏差进行总结，对偏差超出标准的项目进行分
析，给出本验证是否继续的结论。
填写附表4.7，性能确认小结。
5.正常运行后的控制要点
5.1灭菌前、过滤前、过滤后必须进行滤器完整性测试5.2按验证结果控制泵速。
5.3按验证结果清洗滤芯。
5.4滤芯的使用次数不得超过10次。
6.验证周期的确认
6.1过滤系统的蠕动泵更换或主要部件更换后
6.2管路规格变更后
6.3根据验证结果确认正常使用时的验证周期。
检查人：复核人：日期：日期：
检查人：复核人：日期：日期：
检查人：复核人：日期：日期：
检查人：复核人：日期：日期：
附表4.3 系统损耗量及完整性确认记录
检查人：复核人：
日期：日期：
日期：日期：
日期：日期：
附表4.6 过滤对药液质量影响确认记录
检查人：复核人：
日期：日期：
附表4.7 性能确认小结
检查人：小组长：日期：日期：
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心 二〇一六年十一月 目录 1. 目的 (1)
2. 定义 (1) 3. 范围 (1) 4. 过滤工艺及系统设计 (1) 4.1 过滤工艺的设计 (1) 4.2过滤系统的设计 (3) 5. 除菌过滤验证 (4) 5.1 除菌过滤验证概述 (4) 5.2 细菌截留试验 (5) 5.3 可提取物和浸出物 (6) 5.4 化学兼容性 (8) 5.5 吸附 (8) 5.6 基于产品完整性试验 (9) 5.7 再验证 (9) 5.8 气体过滤器验证 (10) 5.9 一次性过滤系统验证 (10) 6. 除菌过滤器、系统的使用 (10) 6.1 使用 (10) 6.2 灭菌 (12) 6.3 完整性测试 (13) 6.4 重复使用 (16) 6.5 气体过滤器特殊考虑因素 (16) 6.6 一次性过滤系统 (17) 7. 减菌过滤工艺 (18) 8. 术语解释 (19) 9. 参考文献 (22)
除菌过滤技术及应用指南 （征求意见稿） 1.目的 为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 3.范围 本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 4.过滤工艺及系统设计 4.1 过滤工艺的设计 过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22微米或更小孔径的除菌级过滤器。0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
消毒剂除菌过滤后检验方法验证方案
目录 1.0 概述 (3) 1.1 目的 (3) 1.2 范围 (3) 1.3 职责 (3) 2.0 可接受标准 (4) 3.0 确认前条件 (4) 1.1 人员确认 (4) 1.2 文件确认 (5) 4.0 文件记录要求 (5) 5.0 程序 (5) 5.1 仪器的确认 (5) 5.2 菌株、培养基及试剂 (5) 5.3 验证步骤 (7) 5.4 验证总结 (9) 6.0 再确认 (9) 7.0 偏差 (9) 8.0 变更 (10) 9.0 术语 (10) 10.0 参考文件 (10) 11.0 修订历史 (10) 12.0 附录列表 (10)
1.0概述 1.1目的 2010版GMP附录无菌第九章第四十四条A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。本公司在A/B级洁净区使用的消毒剂有75%乙醇、过氧乙酸消毒液PAA，清洁剂为注射用水。 按2010版GMP第七章第一百四十条规定对该除菌方式进行验证。 1.2范围 本确认方案时应用于江苏复旦复华药业有限公司消毒剂除菌过滤后检验方法验证工作。 1.3职责 1.3.1QC检验员职责 QC检验员，同时作为验证实施部门，职责如下： 1.3.1.1起草验证草案，完成验证报告； 1.3.1.2负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行； 1.3.1.3负责本方案的实施，验证数据的收集及数据分析； 1.3.1.4协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录、完成验证报告； 1.3.1.5负责向QC部门经理及时报告验证中出现的问题。 1.3.2QC部门经理职责 1.3. 2.1QC经理审核本验证方案与验证报告； 1.3. 2.2负责指导验证中发生的偏差的调查及审核验证期间发生的 偏差； 1.3. 2.3负责安排具有资格的操作人员开展验证工作； 1.3. 2.4负责验证过程中的监督与指导等其它工作。 1.3.3QA职责 1.3.3.1负责确认工作实施的监督； 1.3.3.2协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记 录； 1.3.3.3为制定和实施本验证方案提供相关程序等必要文件、技术支 持；
除菌过滤系统 验证方案 编制人：编制日期： 审核人：审核日期： 批准人：批准日期： 实施日期：
验证方案目录 1．概述及验证方案说明 (4) 1.1概述 (4) 1.2验证目的 (4) 1.3验证实施条件 (4) 2.预确认 (4) 2.1目的 (5) 2.2项目 (5) 2.3小结 (5) 3.安装确认 (5) 3.1目的 (5) 3.2项目 (5) 3.3小结 (6) 4.性能确认 (6) 4.1目的 (6) 4.2项目 (6) 4.2.1过滤速度、过滤能力、对微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的确认 (6) 4.2.2对药液质量影响的确认 (8) 4.3小结 (8) 5.异常情况处理程序 (8) 6.验证周期的确认 (9) 附表 2.1预确认检查记录 (10) 3.1安装确认检查记录 (11) 4.1最佳泵速确认记录 (12) 4.2过滤能力确认记录 (13) 4.3系统损耗量及完整性确认记录 (14)
4.4清洗效果确认记录 (15) 4.5过滤效果确认记录 (16) 4.6过滤对药液质量影响确认记录 (17) 4.7性能确认小结 (18)
1．概述及验证方案说明 1.1概述 ****为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。我公司在生产中使用的除菌过滤系统由粗滤系统和精滤系统组成，包括滤芯、滤壳、硅胶管、蠕动泵。滤芯为****厂生产的聚醚砜滤芯，规格为5英寸、通过精度为0.2μm；滤壳为上海先维过滤设备厂生产的316L不锈钢滤筒；硅胶管为美国道康宁公司生产的药用级硅胶管，内径为**英寸（**mm），壁厚为**英寸（**mm）；蠕动泵为****有限公司生产的****型工业蠕动泵。 粗滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和两根各****m长硅胶管组成；精滤系统由滤芯（5英寸，0.2μm），滤壳和一根****m长、一根****m长硅胶管组成。 1.2验证目的 通过对设备厂家资质、技术文件、设备材质的检查，及对设备各项性能的试验，证明该设备符合生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证实施条件 1.3.1验证用仪器设备及试剂 验证用测试仪器设备及试剂 1.3.2相关文件 验证相关文件 2.预确认
除菌过滤系统验证 方案 1 2020年4月19日
xxxxx制药有限公司GMP文件 2 2020年4月19日
除菌过滤系统验证方案 验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 3 2020年4月19日
5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验 除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 4 2020年4月19日
采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们经过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们经过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 5 2020年4月19日
1. 目的 通过对该系统作验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品质量稳定、安全、均一，以保证生产工艺控制的稳定性。 2. 适用范围 原料药车间脱色粗制岗位、结晶精制岗位所用的物料过滤系统。 3. 责任范围 原料药过滤系统验证小组成员对本方案负责。 4. 概述 我公司精烘包原料车间生产头孢类抗生素无菌原料药，该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观是白色或淡黄色粉末。因此在该产品的整体工艺设计上采用了无菌精精制的生产方式，最终产品采用无菌铝桶包装。我们采用的物料过滤系统工艺方案如下： 反应液1→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤 →0.22μm微孔过滤器除菌过虑→结晶罐结晶。 反应液2→钛棒过滤器粗滤除碳(1μm)→0.45μm微孔过滤器一级粗滤 →0.22μm微孔过滤器除菌过虑→高位滴加罐→结晶罐结晶。 过滤系统的清洁消毒：用注射用水清洗完毕以后,通入纯蒸汽进行灭菌消毒,要求在纯蒸汽压力≥0.2Mpa条件下,温度121℃30分钟. 5.过虑系统安装确认： 5.1过滤系统组件及设备 过滤系统组件及设备的构成如下：
以上过滤系统组件共有2套。 5.2仪器仪表的校验 过滤系统关键性仪表校验见附件2： 6.过虑系统的运行确认 6.1对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下内容： 验证内容及可接受标准 6.2.1过滤器适应性试验和有效成份的截留验证 6.2.1.1实验对象：以头孢西丁生产成盐反应结晶过程，原料药药物中的活性 成份头孢西丁为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。 6.2.1.2可接受标准：见上表“验证内容及可接受标准表”第1项 6.2.1.3检验方法：头孢西丁钠检验操作规程 6.2.1.5验证方法:在头孢西丁钠试生产三批,按头孢西丁钠生产工艺投料生产 时过程取样进行验证 6.2.1.5.1过滤器适应性试验:反应药液经过滤系统过滤完成后,取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查其外观,并对过滤器过滤前后进行外观检查,2个系统检查结果见附件3：过滤系统适应性试验结果表 6.2.1.5.2有效成份的截留验证 取脱炭滤液与精滤后滤液对比检查头孢西丁钠含量,实验结果见附表4 6.2.2微生物挑战性实验 验证目的用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认
液体的除菌过滤 PDA第26份技术报告（2008年修订本）制药科学与技术的PDA期刊增刊 2008年第62卷，第S-5号
1.0引言 除菌过滤是从液体流中去除微生物*而对产品质量没有负面影响的过程。（1-4）这份技术报告的目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。 PDA的第26份原始技术报告发表于1998年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求，因而对原始报告进行了修改。修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的细节和支持性数据。 在20世纪60年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45μm级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应用于注射剂的除菌过滤。使用serratia marcescens作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质量测试的膜。然而在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士发现0.45μm的“除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米104-106以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45μm级别的膜。（5）ASTM F838也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别的膜过滤器。（6）在第6.4部分中对挑战生物进行了讨论。 1.1目的/ 适用范围 工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。报告不会对区域的法规要求进行过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。这份报告是一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或常规生物负载）。这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和最终无菌灌装。 工作组由欧洲和北美药业和法规专家组成，视角独特，确保了所提出的方法、术语以及灭菌过滤惯例反应了科学原理且可在全球通用。全球的技术同行耗费了11周的时间对这份报告进行了检查，其中包括从美国、亚太地区和欧洲的反馈信息。 2.0术语表 以下术语及其同义词在技术报告中使用： 吸收：在液体接触表面对溶质、悬浮胶质微粒或微生物的截留力，例如在过滤膜上的气孔表面。 无菌的：远离致病性微生物。在受控环境中进行操作以防止引进微生物而造成污染。 检验：用于确定在混合物中的某个物质的纯度或浓度的分析方法。 细菌：单细胞、且在显微镜下的可见生物，通常带有细胞壁且外形独特（例如，圆形、杆状、螺旋状或丝状）；没有固定的细胞核（“原核的”）。 生物负载：灭菌过滤之前，液体中活性微生物的数量。（7） 托架法：这种验证方法测试工艺或产品的极端情况。该方法假设极端情况可代表极端情况之间的所有样品。（同义词：框架验证。） 泡点：所测量的气体压差，在该压差下液体（例如水、酒精、产品）从润湿的多孔的膜的最大的孔中冒出，且能探测到稳定的气泡流或大量的气流。（同义词：转化点。） 泡点测试：该测试指出过滤器的最大孔径。在气体压差下从已经润湿的过滤器中有液体（通常为水）从最大的孔径冒出，且能探测出均匀的气泡流。使用特定、有效的压力值、润湿液体和温度来测试过滤器的孔径（和类型）。 块状物：放置在过滤器培养基的上游处的固体。 * 注意：灭菌过滤的目的不是去除病毒。
22页第1页共 除菌过滤系统验证方案 人：编制编制日期： 审核日期：审核人： 准批人：批准日期：
实施日期： 22页第2页共 验证方案目录4 ..................................................................1．概述及验证方案说明......4 ...............................................................1.1概述..............................4 ............................................................1.2验证目的...........................4 .........................................................1.3验证实施条件 (4) ………………………………………………2.预确认……………………………… 5 ……………………………………………2.1目的…………………………………… 5 …………………………………………2.2项目……………………………………… 5 …………………………………………………………………………………小结2.3 5 ……………………………………………………………………………3.安装确认 5 ………………………………………………………………………3.1目的………… 5 …………………………………………………………………3.2项目……………… 6 ..................................................................3.3小结 (6) ……………………………………………………4.性能确认………………………… 6 ………………………………………………4.1目的…………………………………
除菌过滤工艺验证
2010年1月 黄山
顿 昕 010********-626 密理博公司市场部高级验证专员 Bill_dun@https://www.doczj.com/doc/306585834.html,
欣弗事件的启示
欣弗事件的总结 事情发展过程：结论，处理，后果， 分析原因及解决方案。 反思
–流通蒸汽法安全吗? –您的产品存在热源问题吗？
您的过滤工艺安全吗？
dun
工艺验证
dun
微生物方法验证
取样设备 IQ OQ
生物负荷的确认 预过滤
Filter integrity test
air
operator certification
滤器操作者资格证书
Steritest school 无菌培训
灭菌过程设计,标准操 作程序的培训,
Training Education培训
surfaces
fluids
Extractables 析出物
Compatibility
Bioburden
兼容性
Sterility
生物负荷的降低 Regulatory
Filter performance过
滤器性能
Physical characteristic 物理性质
Compliance法规
Sterility Assurance 无菌保证
Adsorption吸附性
Filterability studies
过滤线的设计
Process design
过滤设计
Engineering 施工,
Filter Sterilisation 过滤器的灭菌
灭菌过程设计,标准操作程 序的制定,灭菌验证
Bacteria retention细菌截留
Filter
integrity
Test过滤器的完
整性检测
Product
specific
产品完整性测
试,标准及 方
法 Tester
IQ OQ检测仪的安
装运行确认
Agenda 目录
1 Filter selection 过滤器的应用与选择
上半部分：基础部分
----生产管理者，工程人员，采购人员
2 Aseptic filtration Validation 除菌过滤验证 ----生产管理者，质量管理者 下半部分：提高部分
dun
除菌过滤 在无菌药品生产中的应用
灭菌设备
清洗 设备
干热 灭菌
蒸汽 灭菌
消毒剂
高风险操作区域 混合 灌装 其他
VHP,EO 发生器
冻干机
最终 灭菌
水预 处理
纯蒸汽 发生器
压缩空气
无菌检测
5
认识我们使用的过滤器
dun
除菌过滤系统验证方案 1.概述 xxxxx注射剂是我公司生产近4年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、脑外伤脑肿瘤、颅内炎症等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》2005年版二部68页 5.2药品生产质量管理规范（1998年修订） 5.3药品生产验证指南（2003） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件
6.1硬件 6.1.1过滤系统设备及组件 过滤系统组件及设备的构成： 6.2.1 工艺验证内容及可接受标准 7.验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下三部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的过滤验证。
随着药品(特别是无菌制剂)的安全性受到越来越广泛的关注，无菌制剂的生产过程也受到药品监管机构越来越严格的管理，无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤被逐渐放大置于最大强度和频度的监管中，而这确实也是无菌制剂的关键控制点。笔者所在单位有一条小容量注射剂流水线，生产产品为非最终灭菌无菌制剂，主要以除菌过滤和无菌操作保证再辅之以最终100 ℃水浴灭菌相结合的方式来达到无菌控制要求。本文通过对除菌过滤器的选择和相关关键控制环节的无菌质量风险分析，做出了较大的技术和管理改进，降低了小容量注射剂的无菌质量风险。 1除菌过滤材料的概述 目前，用于过滤器常用的主要过滤材料大致有： (1)混合纤维素酯，常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤； (2)聚丙烯(PP)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，有较大的孔径，其具有亲水性，属粗过滤材料； (3)聚偏二氟乙烯(PVDF)，属精过滤材料，耐热和耐化学稳定，蒸汽灭菌承受性良好，可制成亲水性 滤膜，较广泛应用于制药工业无菌制剂用水及注射用水的过滤； (4)聚醚砜(PES)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，耐温耐水解性能好，亲水性材料，用于精度较高 的溶液的精过滤； (5)尼龙，做成折叠式，常用于筒式过滤器，亲水性材料，常用作液体的精过滤； (6)聚四氟乙烯(PTFE)，做成折叠式，常用于筒式过滤器，疏水性材料，其是使用相当广泛的一种材 料，耐热耐化学稳定，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。 另外，过滤材料按与水的关系分为亲水性（水可浸润的）和疏水性（水不浸润）两种。亲水性的过滤材料主要应用在水或水/有机溶液混合的过滤和除菌过滤；疏水性过滤材料是通过水被截流或“引导”进入滤膜，主要应用在溶剂、酸、碱和化学品过滤，罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/排气过滤。 2除菌过滤器的选择 在小容量注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或液体中的微生物。 2.1 除菌过滤器的孔径选择 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。通常的药液过滤采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后通过一个孔径为0.22 μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。 药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中的完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气泡点试验，试验合格后方可使用。当药液配制系统使用的方法是一边过滤一边灌装时，这种系统则应该使用两个除菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不致影响滤液的无菌性。 2.2 过滤材料 除菌过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。对小容量注射剂除菌过滤应选材亲水性，且能高精度过滤。 2.3 0.22μm除菌过滤器的特殊要求 （1）过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性；（2）过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性；(3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸：0.68 μm×0.31 μm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）；(4)滤材应能够耐受121 ℃的蒸汽灭菌。 2.4 过滤效率 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV有关。LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对0.22 μm的过滤器而言，要求每1 cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV
除菌过滤器的验证方案 验证方案会审 验证方案批准： 年月日 一、概述 1、本过滤器是筒式滤蕊过滤器，过滤器材质为优质不锈钢（316L），滤蕊材质是聚砜。本滤器用于本公司无菌药品的最后除菌过滤，正常的使用程序是先按照“筒式滤蕊过滤器清洁消毒规程”进行用前或用后清洗消毒。洗好的过滤器按要求的灭菌条件进行灭菌后待用或待验证。由于滤器本身的无菌度以及它的稳定和可靠的过滤性能直接关系到成品的无菌度，因此，为了确保本滤器的过滤除菌性能，特制订本验证方案对本滤器进行性能验证。 2、基本情况 安装地点及使用单位：车间岗位。 生产商： 主要技术参数：
二、验证目的： 确认滤芯与药液之间相互不产生不良影响，过滤器完好，除菌能力符合要求。 三、验证范围： 在稀配后灌装前的药液，除菌过滤使用的0.20μm聚砜滤芯。 四、验证组织及验证人员组成 通过对验证人员的培训，明确验证的目的和验证的程序和项目，确保验证数据的可靠性。 五、验证的内容及可接受的标准：
1 起泡点试验 1.1 目的 确定使用的药液过滤器孔径与工艺规定使用的孔径是否相符。 1.2 实验用材料、介质和器具 无油无菌压缩空气、压力表、注射用水。 1.3 方法 将已清洁和灭菌的除菌过滤器装上待测滤蕊，用注射用水充分浸润，夹闭排气孔，将进液端用高强度管道与压力表和无菌压缩空气或氮气连接，逐渐开启供气阀，向待测过滤器中通入无菌压缩空气或氮气，观察过滤器组合中的压力表示数的变化。当过滤器组合的后部导管出口处出现第一个气泡时，读取压力表指示值，此压力数值即为过滤器滤蕊的起泡点压力，将此压力与下表对照，可得出待测过滤器滤蕊的实际孔径。 1.4 判断标准 待测过滤器起泡点压力应大于或等于下表所示孔径所对应压力数值： 1.5.实验结果 2 过滤器溶出物试验 2.1 实验目的 检查除菌过滤器在注射用水中的溶出效应，核实过滤器在使用过程中是否向注射用水或被过滤液体中释放化学物质。 2.2 实验方法 先用注射用水冲洗已装滤蕊的完整过滤器，并将过滤器内灌满注射用水，在蒸汽灭菌机内灭菌（121℃，20min），然后取出过滤器中水样，按《中国药典》（二部）所载注射用水检查项目中易氧化物的检验内容进行易氧化物检验，并对此注射用水进行热原试验和急性毒性试验。同时用另一未装滤蕊的过滤器滤重复前述操作进行对照。完整执行上述实验至少三次。 2.3 判断标准 水样检验应符合《中国药典》（二部）规定的注射用水各项要求。 2.4. 结果
除菌过滤系统验证方案
验证方案的申请与审批验证方案的起草 验证方案的审核 验证方案的批准
目录 1.概述及验证方案说明 1.1.概述 1.2.验证目的 1.3.验证范围 1.4.验证职责 2.验证仪器、试剂及文件说明 2.1.验证仪器 2.2.验证试剂 2.3.相关文件 3.验证内容 3.1.细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证3.1.1.杀菌性能验证 3.1.2.验证前准备 3.1.3.验证步骤 3.2.溶出物验证 3.2.1.验证前准备 3.2.2.验证步骤 3.3.吸附验证 3.4.可见异物检查 4.验证结果评价及结论 5.正常运行后的控制要点 6.验证周期
1.概述及验证方案说明 1.1.概述 我公司的冻干粉针剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。公司在生产中使用的除菌过滤系统包括滤芯、滤壳。滤芯为上海金科生产的0.2um的除菌级聚醚砜滤芯，规格为5英寸；过滤设备为山东潍坊精鹰生产的配液、除菌过滤系统。 1.2验证目的： 通过此验证，证明该除菌过滤系统符合本公司注射用生长抑素冻干粉针剂生产工艺要求和GMP规定。 1.3验证范围 本方案适用于本公司的注射用生长抑素冻干粉针剂在新建冻干粉针剂车间的除菌过滤系统验证。 1.4验证职责
2.验证仪器、试剂及文件说明2.1验证仪器
2.2.验证试剂 2.3.相关文件 5.验证内容： 5.1. 细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证 取规格为107CFU/片的菌片，将其培养成1010CFU/ml的菌悬液，备用。 根据10版GMP要求，验证细菌截留时，滤膜单位面积除菌量不得低于107CFU/cm2。2.5寸的滤芯过滤面积为1250cm2，因此所需菌液量不能少于1.25×1010CFU缺陷假单胞菌。 5.1.1杀菌性能验证 3.1.1.1从生产线中取已配置好的生长抑素半成品溶液100ml，用移液枪移加入1ml浓度为1010CFU/ml的菌悬液，混匀。取混匀后溶液1ml，稀释涂布培养，平行操作两份，作为对照组。30℃~37℃培养48小时候后，计算菌落数，通过菌落数推算菌悬液浓度。带菌药液放置8小时后，取1ml溶液，稀释涂布培养，平行操作两份，作为样品组。30℃
. Pall过滤器使用指南文件 ------安装、清洗、保存操作 导读目录 安装 (3) 清洗 (5) 保存 (8)
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安装 1）拆外包装盒。包装盒平放在桌面，从包装盒侧壁揭开并卷动纸盒，使滤芯敞露 请注意以下细节： ●运输时须有保护 ●包装贮存时须有保护 ●包装保存在干净和干燥环境 ●外包装盒无明显的外观损伤 2）检查包装内容、滤芯外观 请注意以下细节： ●滤芯外观完整 ●滤芯塑料袋完整，标签内容清晰 ●附件完整，应包含说明书、证书，以及CD光盘说明书（可能） 3）剪开滤芯包装袋近滤芯接口端，露出滤芯接口。隔着塑料袋双手紧握滤芯近端口部位，用纯化水（或注射用水）沾湿双O型圈、接口 请注意以下细节： ●按滤芯操作说明操作 ●确认正确的滤芯型号 ●从滤芯开口端打开包装袋 ●不要用尾翼顶或刺开包装袋 ●安装时连同包装袋操作 ●滤芯安装到滤壳中后，再取下包装袋
4）检查滤壳花盘O型圈是否完整，建议用纯化水（或注射用水）润湿花盘接槽内壁 请注意以下细节： ●确保滤壳没有带压 ●排尽滤壳中残留液体 ●按滤壳操作说明操作 ●检查滤壳花盘 ●检查 O 型圈和垫片 5）双手握紧滤芯近接口端，对准花盘的插口和卡槽用力下压并旋转1/4周 请注意以下细节： ●浸泡或冲洗以润湿 O型圈 ●使用产品相容的溶液，如水，溶液，甘油 ●不要使用低沸点溶液，如酒精 ●消毒时O型圈之间的高蒸汽压会导致端头破损 安装完毕
清洗 Pall技术服务部不推荐对终端除菌过滤器重复使用。 本清洗建议，是过滤后料液干扰完整性数据，而又必须用水润湿进行完整性检测的情况下，对过滤器进行常规清洗而设定。 本操作分为水清洗、化学清洗两种方案。 1）水清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．新滤芯投入使用前的清洗； 2．因完整性检测需要，需对滤芯内水溶性物料进行清洗时； 3．滤芯污染物适合用水，或高温水进行清洗时 ●连接常温纯化水（或注射用水），打开过滤器排气阀进行排气操作 ●正向过滤，推荐过滤速度为工艺滤速的1.5倍以上。或，设定上游压力 1.5bar，下游压力1bar进行冲洗 ●运行10min，或直至滤出液基本干净（例如无泡沫、无浑浊、无色度） ●缓慢提高水温（建议不超过80℃），运行10min ●缓慢通入常温水，继续冲洗至滤出液水温达到室温 ●结束 注意： 仅对PVDF（聚偏二氟乙烯）滤膜材质滤芯，可适用温度高于80℃热水清洗。出于延长滤芯化学耐受性的考虑，对PES（聚醚砜）材质滤芯、N66（尼龙）材质滤芯的热水清洗温度控制在60℃为佳。 2）化学清洗 本操作，仅建议在如下情况发生时采用： 1．当水清洗不能去除污染物时； 2．因完整性检测需要，需对滤芯进行严格清洗时； 3．滤芯污染物适合特定的化学清洗剂清洗时 本操作是一般性推荐。因过滤工艺、物料的差别，不能保证对所有工况下的所有类型过滤器均完全适用。具体的清洗剂配方，和清洗工艺及其清洗效果，需要客户自行验证。
第 1 页共7 页 文件名称文件编码除菌过滤器相容性验证方案 验证方案批准 方案起草签名日期 起草人年月日实施单位负责人年月日 方案审核签名日期 生产部年月日 技术部年月日 设备部年月日质量管理部年月日 生产副总经理年月日方案批准签名日期 技术副总经理（质量受权人）年月日 验证小组人员名单 组长 姓名职务部门 成员 姓名职务部门
目录 1 概述 2 验证目的 3 验证范围 4 验证计划与人员职责 5 验证步骤和方法 6 结果分析及评价、建议和验证小结 7 再验证周期
1 概述： 筒式除菌过滤器是冻干粉针车间生产过程中药液的除菌过滤设备，本设备采用0.22μm聚偏二氟乙烯滤芯，此折叠滤芯具有良好耐热和化学稳定性，能耐受小于或等于138℃的高压蒸汽消毒，能耐受强酸、脂肪族、醇、醛、酮、醚等多种有机、无机溶剂。为了确保经过该滤器过滤的产品能够达到质量要求（相容性较好），建立本方案进行验证，本次验证与各品种生产（注射用骨肽、注射用血塞通各三批）同步进行。 2 验证目的 通过各品种药液及注射用水在除菌过滤前后没有理化性质的改变，筒式除菌过滤器对各品种无容出物质且对药液有效成分影响较小。 3 验证范围 本方案适用于我公司冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证。 4 验证计划与人员职责 验证委员会；负责所有验证工作的领导和组织，负责审批验证方案和验证报告。 验证小组：负责验证方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。 4.1 验证计划：冻干粉针车间除菌过滤器相容性验证计划于2010 年 09月进行。 4.2 验证小组人员职责： 4.2.1 组长职责： 组织协调验证人员工作安排，落实验证使用仪器及对设备运行确认和性能确认进行指导； 负责所有数据的分析、评价。 4.2.2组员职责: 班组长及操作人员：负责验证中的生产操作，对日常监控进行记录。 QA：负责验证过程的取样，对现场进行监控。 设备员：负责验证过程中所有与设备有关的调试、维修工作，负责对设备运行检查工作及收集验证中设备的有关数据。 工艺员：负责收集验证资料和数据，组织相关人员进行验证。 QC：负责验证过程中的各项检验，对检验结果进行分析，开据检验报告。 5 验证步骤和方法：
Changchun C hangsheng Life S ciences Ltd 案机密等级：秘密 疫苗七室超滤系统（设备编号：） 验证方案 长春长生生物科技股份有限公司 2012年月
Changchun C hangsheng Life S ciences Ltd 案机密等级：秘密 方案批准 方案审核/批准签字职务签字日期提出人 顾秀兰组长 审核人 薛勇主任 周妍经理 刘景晔副总经理 孙世宏经理 批准人 张晶副总经理
Changchun C hangsheng Life S ciences Ltd 案机密等级：秘密 目录 1. Objective/目的--------------------------------------------------------------------------------4 2. Scope/范围------------------------------------------------------------------------------------4 3. Responsibility/职责--------------------------------------------------------------------------4 4. Identification of involved Personnel/人员确定-----------------------------------------4 5. Description/概述------------------------------------------------------------------------------5 6. Risk Factor Analysis/风险因素分析------------------------------------------------------5 7. References/参考文件------------------------------------------------------------------------5 8. Content/内容----------------------------------------------------------------------------------5 9. Deviation/偏差--------------------------------------------------------------------------------7 10. Annex/附录-------------------------------------------------------------------------------7
除菌过滤器的风险管理与验证 发布时间: 2014-01-08 来源: 3M中国有限公司 文章导读：本文结合对新版GMP（2010）除菌过滤的解读和验证服务实践操作，主要介绍了液体除菌过滤的风险管理与验证，并对滤芯验证服务的细菌截留实验进行了详细解读，为无菌药品的除菌过滤工艺提供技术参考和理论依据。 随着2010版GMP的颁布和进一步实施，无菌药品生产中“除菌过滤工艺”的风险控制和验证，成为制药行业关注的热点。标准验证指南内容（Validation Guide）对除菌过滤器验证内容做了详尽描述，要求通过严格验证确保滤芯的安全应用和过滤性能的一致性和稳定性。除菌过滤器验证服务主要有6项，分为药液对滤芯的影响：化学相容性试验（ Compatibility testing）和完整性试验（Product-wet integrity test）；滤芯对料液的影响：溶出物试验（Extractable testing）和吸附试验（ Adsorption testing）；药液对滤芯细菌截留率的影响：细菌存活试验（ Bacterial viability testing ）和细菌截留试验（Bacterial challenge testing ）。本文将重点介绍细菌截留实验部分。 除菌过滤工艺的意义 除菌过滤的目的是通过过滤去除原料药液里的细菌。如果产品无法进行最终灭菌，需要采用0.22mm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器进行除菌过滤。新版GMP附录1“第十三章，非最终灭菌产品的过滤”，第九十一条规定，与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。图1为除菌过滤工艺的典型流程示意图，澄清过滤一般采用深层滤芯，去除原料料液中的不纯物质，降低料液浊度和生物负荷度。无菌过滤点采用预过滤与除菌过滤组合的方式确保除菌效率和滤芯过滤性能的稳定性。法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”，达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依靠过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法验证和工艺验证。目前业界缺乏内统一标准来衡量孔径，孔径的大小对预测微生物截
除菌过滤系统验证方案 1. 概述 XXX剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。 我们拟采用的工艺方案如下： 原药液→粗配液→精配液→除菌过滤→无菌灌装→成品。 为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。 1.1验证对象 液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统， 1.2验证方法 我们采取前验证方法进行验证。 1.3验证目的 除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 2. 验证小组结构 2.1参与部门 生产部、质量保证部 2.2 参与人员 3. 验证需用的硬件、软件 3.1硬件 3.1.1过滤系统组件及设备 过滤系统组件及设备的构成如下：
3.1.2计量仪器一览表 3.2工艺验证内容及可接受标准 4. 验证过程 对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容： a.对微生物的截留验证。 b.对有效成分的截留验证。 c.滤膜完整性验证起泡点试验。 d.可溶出成分的卫生安全性验证。 4.1对微生物的截留验证 4.1.1验证目的 用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。 4.1.2指示菌 a. 缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。 指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2 我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡ 故所需指示菌量为： 7000（㎝2）×107=7×1010个 b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。 4.1.3试验压力及流量 a.0.2MPa b.2L/min 4.1.4试验装置示意图
xxxxx制药有限公司GMP文件验证方案审批表
验证方案目录 1.概述 2.验证目的 3.验证范围 4.验证部门职责 5.采用的文件 5.1《中国药典》xxxx版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6质量标准 5.7检验标准操作程序 5.8取样标准工作程序 6. 生产操作过程简述 7. 验证程序 7.1除菌过滤系统验证 7.2灭菌后产品检验
1.概述 xxxx注射剂是我公司生产近10年上市品种，也是药典品种，是用于xxx病、xxxxxx、xxxxxxx等的治疗的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全。确认除菌过滤0.22μｍ聚醚砜筒式滤芯，使微生物的截留达到除菌过滤目的，因此在该产品的整体工艺设计上采用微生物残存概率百万分之一（SAL＝10－6），并采用105℃、30分钟灭菌方式，使最终产品符合质量要求。 采用的工艺方案流程如下： 原料药→浓配液→稀配液→除菌过滤→灌装→轧盖→灭菌→成品 附图（一） 为此，验证小组对所用的0.22μm聚醚砜筒式滤芯除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全有效。 2.验证目的 除菌过滤系统在整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌
的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。 3.验证范围： 输液车间用于稀配岗位所用的0.22μｍ除菌过滤系统。 4.验证部门职责： 5采用的文件 5.1《中国药典》xxxx年版x部xx页 5.2药品生产质量管理规范（xxxx年修订） 5.3药品生产验证指南（xxxx） 5.4无菌制剂质量风险控制验证 5.5标准操作程序 5.6取样标准工作程序 5.7检验标准操作程序 6.验证需用的硬件、软件