阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗
及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益)
1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好?
推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服?
2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量
3.作用机制
阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，
在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF 与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用.
推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd
4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转.
4.1一般不良反应
4.1.1乏力乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关
注意监测严重乏力的出现?对于1~2级乏力，无需剂量调整；而3~4级乏力则需进行积极对症处理和剂量调整?若无黄疸、血栓及妊娠等情况，可以使用孕酮类药物(如甲地孕酮)以及多种维生素，有助于减轻乏力，改善体力状况?需要提醒的是患者的乏力也可能是继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等原因，应予鉴别诊断和相应处理?
4.1.2 腹泻阿帕替尼Ⅱ/ Ⅲ期临床研究中，腹泻的发生率为10.31%，其中3~4级腹泻发生率为1.35%?腹泻影响患者的消化功能和水电平衡，还可能影响药物的吸收，宜尽早治疗?通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生?对于1~2级腹泻，一般无需调整阿帕替尼的剂量，可以建议患者：调节饮食及习惯，嘱多饮水和进食清淡易消化、富含维生素的食物，去除有关诱因或相关因素，包括避免摄入可导泻的饮食(如油腻、辛辣食物和咖啡等)或服用胃肠动力药和大便软化剂，增加纤维素摄入和应用微生态药物(如双歧杆菌三联活菌散)等；其中2级腹泻时，可以酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯(苯乙哌啶)、胃肠道黏膜保护剂(如八面蒙脱石散)及黄连素等治疗。
4.2特别关注的不良反应
4.2.1高血压
发生情况高血压是抗血管生成抑制剂，特别是VEGF/ VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重?阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，高血压的发生率为36.32%，其中3级高血压发生率为5.38%，未见4级血压升高?原有高血压病
患者血压控制不佳(>150/ 100mmHg)，或有高血压合并血栓病史，需要长期服用抗凝药物的患者应该慎用阿帕替尼?血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一般通过应用降压药可使血压得到良好控制?抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确?内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度异常(小血管及毛细血管)、血管僵硬、内皮素功能紊乱等因素都可能导致高血压?此外，晚期肿瘤患者承担的心理、精神压力增加，可以导致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高及小动脉收缩等，也往往是发生高血压的不良因素，因此还需要注意心理疏导?
防治建议美国国立癌症研究所(NCI)心血管毒性小组推荐，在使用VEGF/ VEGFR抑制剂治疗开始前，应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，保持血压稳定和尽可能<140/ 90mmHg?血压监测应当从用药前就开始，贯穿于整个治疗过程，尤其是治疗初期的2周内，要求进行每日监测?因此，对于原有高血压病的患者，在给予阿帕替尼前，必须遵循个体化的原则应用降压药，预先使血压得以良好控制(<140/ 90mmHg)；但是对于血压正常的患者，不推荐预防性降压治疗?应充分告知患者，当血压>140/90mmHg或出现与血压升高相关的症状时(如明显头痛、头晕、视觉障碍等)，立即联系经治医师，获得指导?降压药物的选择，建议遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的心血管事件风险而酌定?对于合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)?在药物选择时需要提醒注意的是，阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进
行代谢，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如维拉帕米和地尔硫卓)能够抑制CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压?如果发生3~4级血压升高，应在心血管专科医师的指导下，积极进行降压治疗，严密观察和或调整阿帕替尼剂量；如果高血压仍持续控制不力，建议停药?对于高血压危象的患者，必须立即和永久停药
4.2.2蛋白尿
发生情况在阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中,蛋白尿的发生率为44.36%，其中3级蛋白尿发生率为1.79%?蛋白尿一般在阿帕替尼服药后3周左右发生，通常无症状，系可逆性的，可以通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般不需特殊处理?多篇文献报道其他抗血管生成抑制剂类药物也有增加蛋白尿的风险?对于具有潜在的肾功能疾病，肾切除手术后，既往有高血压病、肾脏疾病以及糖尿病病史的患者，需要慎用阿帕替尼和严密观察随访?已有研究表明VEGF/VEGFR信号转导通路与肾小球内皮细胞的正常结构和功能，特别是与血管通透性的调节密切相关?VEGF/VEGF信号转导抑制剂可能破坏肾小球内皮细胞和上皮细胞(足细胞)，导致肾小球滤过膜通透性增高，使肾小球滤液中的蛋白质增多，超过肾小管重吸收能力
和/或导致肾小管上皮细胞内所含的蛋白水解酶丢失,继而引起肾小管功能障碍，吸收能力降低，导致了肾性蛋白尿?
防治建议目前尚无阿帕替尼是否影响肾功能的确切数据?对于肾功能不全的患者，服用阿帕替尼时需要谨慎和密切监测，特别是肾功能不全3期或以上患者应慎用(?建议定期检查患者的尿常规，动态监测血压、肾功能和蛋白尿情况，在最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每4周检查1次，发生蛋白尿时要及时就医
如果发生>2级的蛋白尿，建议暂停阿帕替尼用药，等待恢复正常?如果恢复用药后再次出现>2级的蛋白尿，可以下调1个剂量单元后继续阿帕替尼用药；如果蛋白尿仍然持续存在和加重，则建议停药(表1)?一旦出现肾功能损伤或者肾病综合征，必须立即停药，并且积极进行支持对症治疗对于抗血管生成抑制剂诱发的蛋白尿，目前尚无明确的治疗方法，但是基于ACEI及ARB类药物可以降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿同时降低可能的心脏不良事件，可以酌情使用
4.2.3手足皮肤反应是抗肿瘤分子靶向药物在临床上最常见的皮肤毒性之一，主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱、皲裂以及脱屑，具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征，通常为双侧性，症状常常同时或接连发生，主要发生在手掌和足底，受力区往往症状更为显著。重症者发生皮肤红肿、剥脱或HFS Ｒ的发生机制尚不清晰，可能与阻断VEGF /VEGFＲ通路损害了真皮的血管及其修复过程，导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性有关,因此，阿帕替尼引起的 HFSＲ往往与用药的教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，例如穿着宽松透气的鞋子、柔软的全棉手套和线袜，使用凝胶鞋垫，避免压力式剧烈运动。手足都应避免接触高热和直接日晒，使用保湿、含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤; 避免进食辛辣、刺激性食物如果发生中度的 HFSＲ，可以采取一些必要的支持对症治疗，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁湿润，避免继发感染、压力或摩擦，使用温和的润肤霜或润滑剂; 可局部外用去角质化的药物，如含尿素软膏或尿素霜、 5% 水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂等,必要时采取硫酸镁溶于温水中，浸泡患处皮肤; 局部使用抗真菌或抗生素治疗;适当服用 B 族维生素( B1、 B6 和核黄素) 以及塞来昔布等。如果有过度角化，足部皮肤持续增厚或起茧，可请足疗师帮助修剪治疗，
防止继续加重; 且足疗后立即使用保湿软膏。在整个治疗过程中，一般来讲随着时间的延长，HFSＲ会逐渐减轻如果连续出现 3 次＞ 2级的 HFSＲ且有加重趋势者，建议暂停用药，等待恢复正常或 1级后再恢复用药; 如果HFSＲ不再发生，可以考虑逐步增加阿帕替尼的剂量，直至标准剂量。如果恢复用药后又再次出现＞ 2级的 HFSＲ，宜下调 1 个剂量单元后继续用药(表1) ; 如果 3 级 HFSＲ仍持续存在或加重，则建议永久终止阿帕替尼用药。
4.2.4出血
发生情况在阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅱ/ Ⅲ期临床研究中，试验组和对照组中消化道出血的发生率分别为2.24%和3.60%，没有明显差异，其中3、 4级消化道出血的发生率分别为 1.35%和 2.88%；而大便潜血的发生率分别为 8.97%和 7.91%，一般在服药后第1周期内发生?因此，尚未发现阿帕替尼能够明显增加出血倾向，但是根据阿帕替尼的作用机制以及其他抗血管生成药物的应用经验，必须高度关注临床上可能存在的出血风险；特别是正在接受溶栓或抗凝治疗的患者需要慎用?抗血管生成药物容易引起出血的机制尚不清楚?一般认为VEGF具有刺激血管内皮细胞增殖的作用，可以促进内皮细胞存活和维持血管的完整性，以保证凝血功能的正常调节作用；而抑制
VEGF/ VEGFR转导通路，可以降低血管内皮细胞的再生能力，使基质下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障碍，从而导致出血或血栓形成?
防治建议对于具有高出血风险的患者，应该慎用阿帕替尼，包括：(1)胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血(++)者；(2)对于大便潜血 (+)，且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的，建议进行胃镜检查，若为溃疡型胃癌且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者；
(3)3个月内有黑便和 /或呕血病史者； (4)凝血功能异常，具有出血倾向者?同时，在阿帕替尼用药期间应严密监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)，关注患者是否发生出血倾向及其有关症状；一旦出现严重异常(3~4级)，建议停药?如果发生上消化道大出血，必须立即停用阿帕替尼，并且按照临床常规积极治疗出血?另外，尽管缺乏数据，对于曾经发生动脉血栓、心肌梗死、心脏骤停、脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者，目前不推荐服用阿帕替尼；如果在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术，应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合?
5药物相互作用：阿帕替尼与传统抗肿瘤中药榄香烯注射液联合在肝癌细胞株H22小鼠实验中，榄香烯注射液可降低阿帕替尼抗肿瘤效果，两药联合疗效竟低于阿帕替尼单药。
阿帕替尼与心血管活性药物卡维地洛联合应用时可显著地抑制卡维地洛的代谢，使其活性代谢产物的形成率显著下降。因此，两药同
时使用时需严密监测卡维地洛的血药浓度。
许多抗高血压药物是肝CYP3A酶的底物或抑制剂，如氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓，尼卡地平，硝苯地平、维拉帕米，而CYP3A 酶是阿帕替尼代谢的主要酶。因此，同时使用这些抗高血压药物与阿帕替尼可能诱发药物相互作用
【药品名称】 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：甲磺酸阿帕替尼片(艾坦) 英文名称：Apatinib Mesylate Tablets 拼音全码：JiaHuangSuanAPaTiNiPian(AiTan) 【主要成份】本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。 【成份】 化学名：N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 【性状】本品为片剂。 【适应症/功能主治】本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 【规格型号】0.25g*10s 【用法用量】本品应在有经验的医生指导下使用。推荐剂量：850mg，每日1次。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。【不良反应】临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项3期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了ECOG（东部肿瘤协作组织）体力状态评分为2分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25倍正常值上限的患者、4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176例患者服用本品850mg qd治疗。72%的受试者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准NCI-CTC AE3.0判断）发生率分别为92.05%和71.43%，3/4级不良反应的发生率为51.7%和24.18%。常见不良反应（发生率≥5%）中，试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为6.25%和6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血。另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究（n=141）提供了支持数据。该研究中接受850mg qd治疗的受试者共47例。研究人群基线特征与3期相似。850mg qd 组有35例患者接受了2个周期或以上的治疗（28天为一个周期）。850mg qd组
阿帕替尼联合化疗治疗晚期肺癌的临床疗效观察 发表时间：2018-08-07T14:04:47.890Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第16期作者：和光宇张玉玲程洪英 [导读] 临床治疗晚期肺癌患者中，采用阿帕替尼与多西他赛方案有助于缩小患者肿瘤标志物，具有临床推广应用价值。 菏泽市单县中心医院山东省 274300 摘要：目的：总结阿帕替尼联合化疗治疗晚期肺癌的临床疗效。方法：收集2015年2月-2017年12月我院收治的60例晚期肺癌患者临床资料，回顾性分析阿帕替尼与多西他赛（分析组30例）与单用多西他赛（对照组30例）应用，比较两种方案的治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平差异。结果：治疗前两组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗后可见明显改善，且分析组改善效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：临床治疗晚期肺癌患者中，采用阿帕替尼与多西他赛方案有助于缩小患者肿瘤标志物，具有临床推广应用价值。 关键词：阿帕替尼；多西他塞；晚期肺癌；疗效 肺癌（lung cancer）是一组全球范围的恶性肿瘤疾病，存在较高发生率与死亡率，特别在近年来临床中反应，受多因素影响，肺癌发生率表现出逐年高发态势。晚期肺癌预后较差，患者死亡率更高，治疗难度更大。化疗方案仍是当前治疗晚期肺癌的一线方案，但由于患者存在耐药等因素导致在用药一段时间后，存在药力降低，总体疗效并不可观，因此临床指出，为预防肺癌病情的进展，需启动三线化疗方案，达到延长患者生存期的作用[1]。阿帕替尼联合化疗是近年来临床提出的一种的治疗方案，但就其具体效果尚缺乏临床报道证实。本文收集2015年2月-2017年12月我院收治的60例晚期肺癌患者临床资料，总结阿帕替尼联合化疗治疗晚期肺癌的临床疗效，现将其报道如下以供临床参考。 1资料与方法 1.1一般资料 收集2015年2月-2017年12月我院收治的60例晚期肺癌患者临床资料，所有患者入院均接受病理学检查确诊，符合肺癌TNM分期标准（第八版）[2]对晚期肺癌的诊断标准；所有患者资料均完整；排除对本次研究药物存在禁忌症者、伴有其他肿瘤疾病者；本组患者男性46例，女性14例，年龄56~75岁，平均年龄（58.15±3.45）岁，其中分型为鳞癌者13例，腺癌者47例；分期为ⅢB期17例，Ⅳ期43例；依据患者用药不同分为对照组与分析组各30例，两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）；本次研究获得院方伦理会批准，患者及其家属均知情并自愿签署同意书。 1.2方法 对照组采取单用多西他赛（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司；批准文号：国药准字H22393092），通过静脉滴注，单药剂量75~100mg/m2，滴注1h，每周1次，连续治疗6周，随后停药2周后继续下一疗程；分析组则采取阿帕替尼（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20140103）500mg/次，采取餐后30min口服治疗，+多西他赛（与对照组用法一致，剂量调整为 60~75mg/m2）。 1.3观察指标 采用酶联免疫法检测两组患者治疗前后血清癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平，酶标仪选用德国罗氏Modular PPE与配套试剂，依据试剂盒说明书操作。 1.4统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件包处理数据，P＜0.05表示差异存在统计学意义；计量资料“?x±s ?x±s”采用t检验；计数资料（）采用c2检验。 2结果 治疗前两组患者CEA、VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平差异无统计学意义（P＞0.05），经治疗后可见明显改善，且分析组改善效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。 3讨论 多西他赛（Docetaxel）是一种M期周期特异性药物，其作用与机制与紫杉醇相似，可通过促进小管聚合成稳定微管并抑制其聚解的作用，从而促使小管数量减少，形成稳定的非功能性微管束，破坏微管网状结构与肿瘤细胞的有丝分裂。主要应用于肺癌、结肠癌、非小细胞癌等治疗中，据有关研究指出，本品在人体细胞内浓度超过紫杉醇3倍不止，并且在细胞滞留时间较长，这也是现阶段体外实验中，多西他赛比紫杉醇抗肿瘤活性大的原因。阿帕替尼（又名艾坦），本品是当前全球范围内第一个于晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，同时也是晚期肿瘤化疗失败后，延长患者生存周期的单药。本品也是现临床为数不多的靶向药物口服制剂，因此在临床应用中表现出较好依从性，不仅利于降低患者治疗费用，同时本品中高度选择性竞争细胞VEGFR-2的ATP结合位点，以此阻断下游信号转导，实现对肿瘤组织心血管生成的抑制作用机制[3]。从本次研究结果可见，分析组CEA、VEGF、CYFRA21-1、MMP-9水平改善效果明显优于对照组。由此提示两种药物的联合应用利于降低患者肿瘤标志物水平，此指标也进一步证实了联用方案的临床疗效[4]。
阿帕替尼治疗晚期胃癌临床应用效果的评价 发表时间：2018-10-24T12:06:42.803Z 来源：《航空军医》2018年14期作者：冷祝强李斌 [导读] 阿帕替尼可有效治疗晚期胃癌的症状，在临床上取得了良好的治疗效果，对提高患者生存质量有积极意义。 （岳阳市中医医院（肿瘤科）湖南岳阳 414000） 摘要：目的研究阿帕替尼治疗晚期胃癌临床应用疗效。方法选取2016年1月~2018年5月期间我院收治的100例晚期胃癌患者，采用数字随机表法，将其分为实验组和参照组，每组50例；参照组采用同步放化疗方法治疗，实验组采用阿帕替尼治疗方法，对比两组患者的临床价值。结果对比分析两组患者的临床效果，实验组治疗总有效率（92.00%）明显高于参照组治疗总有效率（76.00%），其不良反应发生率（6.00%）明显低于参照组不良反应发生率（20.00%），组间数据对比，卡方值依次为4.7619、4.3324，p值依次为0.0290、 0.0373，实验组比参照组治疗方法更具有优势（P<0.05），具有统计学意义。讨论阿帕替尼可有效治疗晚期胃癌的症状，在临床上取得了良好的治疗效果，对提高患者生存质量有积极意义。此种治疗方法值得在临床医学中推广使用。 关键词：阿帕替尼；晚期胃癌；临床效果 胃癌是一种临床常见疾病，其在消化道肿瘤中的发病率居于首位，多发病于中老年患者，且男性发病率要高于女性发病率。很多患有胃癌的患者，初期没有明显的临床症状，很容易漏诊。有些患者确诊的时候已经是晚期，失去手术机会，只能通过化疗延长患者寿命，提高生存质量[1]。化疗的药物有很多，但随着临床医学的研究不断深入，阿帕替尼的治疗优势逐渐显现。本文探讨阿帕替尼联合替吉奥与阿帕替尼二线治疗晚期胃癌的临床疗效。 1、资料与方法 1.1 基础资料 将2016年1月~2018年5月期间我院收治的晚期胃癌患者100例纳入本次研究，依据随机数字表法分为实验组和参照组，每组患者50例；实验组男32例，女18例，年龄为52-72岁，平均年龄为（59.7±2.3）岁；参照组男30例，女20例，年龄为53-71岁，平均年龄为（59.4±2.6）岁。两组患者性别、年龄等基础资料不存在差异，无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：经病理学、影响检查，确诊为晚期胃癌者；同意本次研究者；排除标准：精神疾病者；有严重心血管疾病者；严重肝肾功能障碍者。本次研究经过医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。 1.2 研究方法 参照组使用同步放化疗的方法治疗，具体方案为：缓解患者胃部出血症状，根据患者病情纠正其电解质，维持患者体液平衡，根据患者体质选用化疗药物。化疗方案为：使用卡培他滨（生产厂家：山东健康药业有限公司，批准文号：国药准字H37022359）1000mg/m2，对患者进行化疗，每3周为1个周期，共治疗4个周期。患者在化疗开始时，同步放疗，放疗前的4个小时禁止进食，进行常规CT扫描，根据患者的具体病情，制定处方。一般情况下，处方为40-50Gy，每次2.0Gy，连续治疗5天。实验组采用阿帕替尼（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20140105）对患者进行治疗，患者口服，剂量为500mg，每天1次，1个疗程为1个月，连续治疗4个疗程。 1.3 观察指标 观察两组患者治疗后的临床效果及不良反应发生情况。疗效评价参照实体肿瘤评价标准：如果患者肿瘤消失，维持时间在1个月以上，则为完全缓解；如果患者肿瘤减小长度在30%以上，其维持一个月，为部分缓解；如果患者病灶减小程度在30%以下，为肿瘤稳定；如果患者出现了新的病灶，则为肿瘤进展期。总有效为完全缓解与部分缓解之和。 1.4 统计学分析 所有数据应用统计学软件SPSS19.0处理，计量资料采用均数加减标准差（?x±s）形式表示，组间t值检验，计数资料用例（n）、百分率（%）形式表示，组间卡方检验，P<0.05时，组间数据对比具有差异，存在统计学意义。 2、结果 2.1 对比两组患者治疗效果及有效率 将两组患者临床疗效进行对比，实验组中，完全缓解的患者26例，部分缓解的患者有20例，稳定患者3例，进展患者1例，治疗总有效率为92.00%，参照组中，完全缓解的患者22例，部分缓解的患者有16例，稳定患者8例，进展患者4例，治疗总有效率为76.00%，组间数据卡方检验，卡方值为4.7619，p值为0.0290，统计学意义存在（p<0.05）。（如表1所示） 2.2 对比两组患者不良反应发生情况 将两组患者不良反应率进行对比，实验组中，发生高血压患者1例，腹痛患者1例，食欲不振患者1例，不良反应发生率为6.00%，参照组中，发生高血压患者3例，腹痛患者4例，食欲不振患者3例，不良反应发生率为20.00%，两组资料进行对比，卡方检验后，卡方值为4.3324，p值为0.0373，差异含有统计学意义（p<0.05）。 3.讨论 胃癌属于恶性肿瘤，其在我国的发病率与致死率非常高，严重影响患者正常生活。晚期胃癌患者已经错过手术时机，只能通过化疗治疗。常用的化疗药物是靶向药物，其具有一定的针对性，可以作用于患者肿瘤细胞中某种分子，达到抑制肿瘤细胞生长的效果，对治疗晚期胃癌患者有很好的临床效果。阿帕替尼是靶向药物的一种，其可以抑制患者的肿瘤血管[2-3]，阻碍癌细胞扩散，延缓患者病情的发展。患者在服用阿帕替尼时，医护人员要注意观察患者是否存在不良反应，如果患者出现出血症状，要立即停止治疗，患者病情稳定后，再继
阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗 及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益) 1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好? 推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服? 2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量 3.作用机制 阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，
在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF 与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用. 推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd 4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转. 4.1一般不良反应 4.1.1乏力乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关
核准日期：XXXX 年XX 月XX 日 修订日期：XXXX 年XX 月XX 日 甲磺酸阿帕替尼片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 英文名称：ApatinibMesylateTablets 汉语拼音：JiahuangsuanApatiniPian 【成份】 本品主要成分为甲磺酸阿帕替尼 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基) 苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 化学结构式： 分子式：C 24H 23N 5O ·CH 4SO 3 分子量：493.58 【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色 【适应症】 本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 【规格】 按阿帕替尼（C 24H 23N 5O ）计：（1）0.425g ；（2）0.375g ；（3）0.25g 。 CN N N H O N NH .CH 3 SO 3 H
【用法用量】 本品应在有经验的医生指导下使用。 推荐剂量：850 mg，每日1次。 服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。 治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。 肝肾功能不全患者的用药： 目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。 剂量调整： 在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期（28天为一周期）。 当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过2周）直至症状缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若2周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：750 mg，每日一次；②第二次调整剂量：500 mg，每日一次（关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】）。如需要第三次调整剂量，则永久停药。 表1.阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则 对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者，应永久性地停用本品。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者，应暂时停止使用本品。择期手术之前，应暂缓本品使用（见【注意事项】）。
新型抗肿瘤药物临床应用 指导原则（2019年版） 为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，维护肿瘤患者健康权益，特制定新型抗肿瘤药物临床应用指导原则。本指导原则涉及的新型抗肿瘤药物是指小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物。 目录 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 (2) 一、病理组织学确诊后方可使用 (2) 二、靶点检测后方可使用 (2) 三、严格遵循适应证用药 (5) 四、体现患者治疗价值 (5) 五、特殊情况下的药物合理使用 (6) 六、重视药物相关性不良反应 (7) 抗肿瘤药物临床应用管理 (7) 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (7) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (10) 三、细胞或组织病理学诊断 (11) 四、培训、评估和督查 (12)
抗肿瘤药物临床应用的基本原则 抗肿瘤药物的应用涉及临床多个学科，合理应用抗肿瘤药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及合理利用卫生资源的关键。抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性和患者治疗价值两大要素。抗肿瘤药物临床应用是否合理，基于以下两方面：有无抗肿瘤药物应用指征；选用的品种及给药方案是否适宜。 一、病理组织学确诊后方可使用 只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有指征使用抗肿瘤药物。单纯依据患者的临床症状、体征和影像学结果得出临床诊断的肿瘤患者，没有抗肿瘤药物治疗的指征。但是，对于某些难以获取病理诊断的肿瘤，如胰腺癌，其确诊可参照国家相关指南或规范执行。 二、靶点检测后方可使用 现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。最具代表性的药物是针对表皮生长因子信号通路异常的酪氨酸激酶抑制剂。目前，根据是否需要做靶点检测，可以将常用的小分子靶向药物和大
关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）的通知 国卫办医函〔2018〕821号 各省、自治区、直辖市及新疆生产建设团卫生计生委： 为规范新型抗肿瘤药物临床应用，我委组织原国家卫生计生委合理用药专家委员会牵头制定了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》（可在我委官方网站“医政医管”栏目下载）。现印发你们，请认真组织学习，贯彻执行。 该指导原则将定期修订更新，指导临床合理应用抗肿瘤药物。 附件：新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版） 2018年9月14日 （信息公开形式：主动公开）
新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 （2018年版）
目录 第一部分新型抗肿瘤药物临床应用指导原则 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、病理组织学确诊后方可使用 (01) 二、基因检测后方可使用 (02) 三、严格遵循适应证用药 (04) 四、体现患者治疗价值 (04) 五、特殊情况下的药物合理使用…………………………………………………………… 六、重视药物相关性不良反应………………………………………………………………抗肿瘤药物临床应用管理05 05 一、医疗机构建立抗肿瘤药物临床应用管理体系 (06) 二、抗肿瘤药物临床应用实行分级管理 (09) 三、细胞或组织病理学诊断 (10) 四、培训、评估和督查 (10) 第二部分各系统肿瘤的药物临床应用指导原则 呼吸系统肿瘤用药 一、吉非替尼 (12) 二、厄洛替尼 (14) 三、埃克替尼 (15) 四、马来酸阿法替尼 (16) 五、奥希替尼 (17) 六、克唑替尼 (18) 七、贝伐珠单抗 (20) 八、重组人血管内皮抑制素 (21) 九、盐酸安罗替尼 (21) 十、塞瑞替尼…………………………………………………………………………………十一、纳武利尤单抗…………………………………………………………………………22 24 消化系统肿瘤用药 一、瑞戈非尼 (26) 二、甲苯磺酸索拉非尼 (28) 三、曲妥珠单抗 (29) 四、甲磺酸阿帕替尼 (29)
阿帕替尼治疗46例晚期肿瘤临床疗效观察 发表时间：2018-04-20T14:07:04.410Z 来源：《医药前沿》2018年4月第12期作者：杨善兰李一辉金美四杨涛李灿美张明瑛何[导读] 安全性高，副作用轻微，可耐受，获得CFDA批准上市，在价格上优于其他抗血管生成靶向药，值得在临床应用及推广。（大理州人民医院肿瘤科云南大理 671000） 【摘要】目的：观察阿帕替尼在晚期恶性肿瘤中的临床疗效及安全性。方法：选取我科2016年1月至2017年10月46例晚期恶性肿瘤患者，给予阿帕替尼500mg/日至750mg/日口服，直至患者病情进展。结果：2月评估PR为7例，为15.2%，SD为25例，为64.1%，疾病总控制率为81.3%，不良反应主要表现为高血压、皮疹、心悸、手足综合征、纳差、腹泻、乏力，但均能耐受，较为轻微，为Ⅰ级或Ⅱ级。结论：阿帕替尼显著提高总有效率，改善生活质量，延长患者的生存时间，毒副作用轻微，安全、有效。 【关键词】晚期恶性肿瘤；阿帕替尼 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）12-0082-01 进入21世纪，随着生活水平提高，肿瘤已经成为严重危害人类健康的疾病。发现恶性肿瘤是一种多基因疾病，它的发生、发展与其血管生成密切相关，其中血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)信号通路是诱导肿瘤血管新生最重要的调控途径，也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一[1]。我科于2016年1月至2017年10月，运用阿帕替尼治疗（包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、腮腺癌软、组织肉瘤等)晚期恶性肿瘤46例，观察临床疗效，分析相关不良反应。 1.对象与方法 1.1对象 回顾性分析我院肿瘤科2016年1月至2017年10月收治晚期恶性肿瘤患者46例，年龄30～75岁，中位年龄55岁，男性28例，女性16例，其中消化道肿瘤26例，非小细胞肺癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌3例，软组织肉瘤1例，腮腺癌1例，ECOG评分为0～2分，血常规、肝肾功、心脏等情况综合分析，无使用禁忌症。 1.2 方法 所有患者经签署知情同意书后，口服甲磺酸阿帕替尼片500～750mg/日，每日服用1次，直至进展或出现不能耐受的副作用，如500mg/日，不能耐受者减量为250mg/日，750mg/日者减量为500mg/日、250mg/日或暂停。 1.3 临床疗效评价标准 服药1月为1个疗程，1个疗程后行疗效评价，此后每8周评价疗效1次，采用实体瘤的疗效评定标准，采用实体瘤的疗效评定标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST)评价临床疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总缓解率RR=(PR+CR)/总病例数×100%，疾病总控制率 DCR＝(PR+CR+SD)/总病例数×100%，无进展生存期（PFS）：服用阿帕替尼开始直至进展、失去随访或死亡。不良反应按照WHO：抗肿瘤药物不良反应评分标准来评价，分为0～IV级，随访的截止日期为2017年12月。 2.结果 2.1 疗效分析 2.1.1近期疗效分析治疗2月后完全缓解（CR）0例，部分缓解(PR)7例，占15.2%，病情稳定（SD）25例，占54.3%，疾病总控制率为69.5%，进展（PD）14例，占30.5%。 2.1.2远期疗效分析全组病例随访截止日期为2017年12月。中位的无进展生存期（PFS）为4.2个月，总生存时间为5.8个月。 2.2 不良反应分析 主要的不良反应为乏力、纳差、高血压、手足综合征、心律失常、皮疹、部分伴腹泻，发生高血压的有11例，占23.9%，为I～Ⅱ级，无1例发生Ⅲ～IV级，蛋白尿2例，占4.3%，为I～Ⅱ级，手足综合征13例，占28.3%，I～Ⅱ级12例，III级1例，减量为250mg/日，所有病例经减量或暂时停药后上述症状消失，可继续服用。 3.讨论 在胃癌、非小细胞肺癌、肝癌、腮腺癌等恶性肿瘤早期能通过积极手术放化疗等治疗后缓解，很大一部分患者初次就诊，确诊时已经为晚期，此类患者按病理类型积极行二线、三线化疗，但仍然进展，且相当一部分患者的体质状况良好，能够耐受进一步治疗，同时迫切需求安全有效的治疗来改善其生活质量和延长带瘤生存时间，但就目前，三大治疗手段（放疗、化疗、手术）就这些患者却有效性极低在研究中，发现肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节之一，肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[2]，其中阿帕替尼作为小分子抗血管生成药，为这类患者带来治疗希望，因为阿帕替尼是一种具有高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性以及轻度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶活性的小分子抗血管生成药物[3]。阿帕替尼与VEGF-2结合后，阻断了VEGF与VEGFＲ-2相结合引起的VEGFＲ-2的自动磷酸化，从而可以抑制随后的相关信号转导，达到抑制血管生成的目的，阿帕替尼作为有确切疗效的小分子VEGFＲ酪氨酸激酶抑制剂。对于作为晚期肿瘤患者的三线治疗具有重要意义。阿帕替尼在我科晚期肿瘤中应用取得较好的疗效，46例患者PR7例，SD25例，总DCR达69.5%，PFS4.2个月，OS5.8个月，而在安全性使用方面，副作用主要表现为高血压、手足综合征、乏力、纳差等，大多为I、II级毒副反应，但经调整剂量或暂时停药，均能耐受。 由上述所见，阿帕替尼在晚期实体瘤治疗上表现出较好的疗效，能有效延长患者生存期，安全性高，副作用轻微，可耐受，获得CFDA 批准上市，在价格上优于其他抗血管生成靶向药，值得在临床应用及推广。 【参考文献】 [1]涂艳、彭枫阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展[J] 《中国肿瘤临床》，2016，43 (12) :545-548. [2] Jayson GC， Kerbel R ， Ellis LM， et al. Antiangiogenic therapy in oncology: current status and future directions[J]. Lancet，2016，388(10043): 518-529. [3] Tian S，Quan H，Xie C，et al.YN968D1 is a novel and selectiveinhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosinekinase with potent activity in vitro and in vivo[J].Cancer Sci，2011，102( 7) : 1374-1380.
阿帕替尼临床研究数据解读 艾坦（阿帕替尼）的通用名称：甲磺酸阿帕替尼片；其商品名称：艾坦?；分子式：C 25 H 27 N 5 O 4 S；分子量：493.58；作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。 阿帕替尼治疗晚期胃癌研究结论 阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论：剂量：最大耐受剂量为850mg, qd；药代动力学：T?为9小时，支持qd给药，也支持bid给药；常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合症等，绝大多数为1-2级不良反应。 阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论：阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂，阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid。有效性：PFS：3.67个月vs 3.20个月，OS：4.83个月vs 4.27个月；安全性：850mg qd 3/4级不良反应发生率更低；便捷性：850mg qd 更方便；阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mg qd。 阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论：阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提 供新的治疗选择。二线治疗失败后，晚期胃癌患者在艾坦组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%。阿帕替尼的安全性较好；胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性。 艾坦（阿帕替尼）--精准强效全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成；阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转。 艾坦（阿帕替尼）功能主治：艾坦单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 艾坦（阿帕替尼）用法简介