第十章 生物碱
第一节 概述
一、 生物碱的含义、分布、存在形式及生物活性
生物碱（alkaloids ）指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物。大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。一般来说，生物界除生物体必须的含氮有机化合物，如：氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外，其它含氮有机化合物均可视为生物碱。
生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药有关的一些科和典型的中药有，毛茛科黄连、乌头、附子，罂粟科罂粟、延胡索，茄科洋金花、颠茄、莨菪，防己科汉防己、北豆根，小檗科三棵针，豆科苦参、苦豆子等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的中药如川贝母、浙贝母等。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。
生物碱在植物体内的分布，对某种植物来说，也可能分布于全株，但多数集中在某一器官。如金鸡纳生物碱主要分布在金鸡纳树皮中，麻黄生物碱在麻黄髓部含量高。生物碱在植物中含量差别也很大，如黄连根茎中含生物碱7%以上，而抗癌成分美登素（maytansine ）在卵叶美登木（Maytanus ovatus ）中，得率仅为千万分之二。
含生物碱的植物中多数是多种生物碱共存。由于同一植物中的生物碱生物合成途径往往相似，因此化学结构也往往类似，同科同属的植物往往有同一母核或结构相同的化合物。 在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存在，如酰胺类生物碱。有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。
生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用；阿托品具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；利血平有降血压作用；麻黄碱有止咳平喘作用；奎宁有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。
二、生物碱的生物合成简介
在生物碱的生物合成途径中，一般认为一次代谢产物氨基酸是其初始物。主要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。这些氨基酸的骨架大部分保留在所合成的生物碱中。另外，甲戊二羟酸和乙酸酯也是一些生物碱的重要组成部分。前者生成的生物碱有时被称为真生物碱（trile alkaloids ），后者生成的生物碱有时又被称为伪生物碱（pseudoalkaloids ）。
（一） 生物碱生物合成的主要化学反应
1．环合反应
（1）希夫碱（Schiff ）形成反应 氨基和羰基加成-脱水形成希夫碱：
许多生物碱如吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹诺里西啶类生物合成中都涉及希夫碱的形成反应。
（2）曼尼希（Mannich ）氨甲基化反应 醛、胺和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生R
C H O R'R N C H R'2
缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱：
曼尼希碱
在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。
（3）酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键，即为酚的氧化偶联反应。根据自由基偶联方式又分为邻-邻偶联、邻-对偶联和对-对偶联。如在由苄基四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化偶联反应生成的。
2． 碳-氮键的裂解 较重要的裂解为Hofmann 降解和von Braun 降解。详见本章第六节。
（二）生物碱的生物合成实例
苄基四氢异喹啉型和阿朴菲型生物碱的生物合成 由酪氨酸为底物，按下述路线合成了苄基异喹啉降劳特奴苏林（norlaudanosiline ）。
降劳特奴苏林 由降劳特奴苏林可以衍生出各种苄基异喹啉生物碱。在生物合成中作为苄基异喹啉生物
碱的蕃荔枝碱（reticuline ）是一个很重要的生物碱，其经过酚性氧化偶联反应可生成阿朴菲型生物碱。
邻-邻位偶合
蕃荔枝碱 空褐鳞碱（bulbocapnine ）
异波尔定（isoboldine ） 波尔定（boldine ）
CHO HN C -OH C CH N O H O H NH 2H H NH O H O O O H COOH NH O H O H O H O
H O H O H N CH 3O CH 3O CH 3O
H N CH 3O
O CH 3O H N OH CH 3CH
3O CH 3O O H N CH 3O CH 3O OH
CH 3
第二节 生物碱的结构与分类
生物碱的分类方法目前不尽相同，有按植物来源分类，如黄连生物碱、苦参生物碱等；较多的按化学结构类型分类，如吡啶类生物碱、异喹啉类生物碱等。近年较新的是按生源途径结合化学结构类型分类，本章采用此种方法介绍生物碱的分类与结构。
一、鸟氨酸系生物碱
来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里西啶类生物碱。
（一） 吡咯烷类生物碱 本类生物碱结构较简单，数量较少。常见的如益母草(Leonurus heterophyllus )中的水苏碱(stachydrine)、山莨菪（Anisodus luridus ）中的红古豆碱(cuscohygrine)等。
四氢吡咯 水苏碱 红古豆碱 莨菪碱
（二） 莨菪烷类生物碱 本类生物碱多由莨菪烷环系的C 3-醇羟基和有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典型的化合物如莨菪碱（hyoscyamine ）。
（三） 吡咯里西啶类生物碱 吡咯里西啶为两个吡咯烷共用一个氮原子稠合而成，主要分布于菊科千里光属中。如大叶千里光碱（macrophylline ）
吡咯里西啶 大叶千里光碱
二、赖氨酸系生物碱
来源于赖氨酸的生物碱有蒎啶类、喹诺里西啶类和吲哚里西啶类。
（一） 蒎啶类 结构较简单。生源上关键的前体物是蒎啶亚胺盐类。代表性化合物如胡椒(Piper nigrum )中的胡椒碱（piperine ）、槟榔(Areca catechu )中的槟榔碱（arecoline ）、槟
榔次碱（arecaidine ）等。
蒎啶 胡椒碱 槟榔碱 槟榔次碱
（二） 喹诺里西啶类 生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱是由两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如野决明中的金雀儿碱(cytosine)和苦参中的苦参碱(matrine)等。
戊二胺 喹诺里西啶 金雀儿碱 苦参碱
（三） 吲哚里西啶类 为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。又分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属植物中。本类化合物数目较少，但有较N H N N CH 3CH 3O C H 3CH 3OCO CH CH 2OH N
CH 3COOH N H N O O N CH 3COOCH 3N N O H CH 2O C O C CH 3CH 3H H H NH 2NH
2N N N O N
N O H
强的生物活性，如存在于一叶萩中的一叶萩碱(securinine)对中枢神经系统有兴奋作用。
吲哚里西啶 一叶萩碱 苯丙胺 麻黄碱
三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱
本类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成的一大类数量多（约1000多种）、类型复杂、分布广泛、具有较高药用价值的生物碱类型。
（一） 苯丙胺类生物碱 较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱(ephedrine)。
（二） 异喹啉类生物碱 本类生物碱在药用植物中分布较广泛，类型和数目较多。按化学结构可分为20多类，现将主要类型介绍如下。
1．小檗碱类和原小檗碱类 此两类生物碱可以看成为两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中C 环氧化程度不同，分为小檗碱类和原小檗碱类，前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱（berberine ）；后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素（dl-tetrahydropalmatine ）。
小檗碱 延胡索乙素 2．苄基异喹啉类 为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱，如罂粟(Papaver somniferm )中的罂粟碱(papaverine)、厚朴(Magnolia officinalis )中的厚朴碱(magnocurarine)等。
罂粟碱 厚朴碱 蝙蝠葛碱 3．双苄基异喹啉类 为两个苄基异喹啉通过1~3个醚键相连接的一类生物碱。连接方式较多，故类型也较多。如存在于防己科北豆根（Menispermum dauricum ）中的主要酚性生物碱蝙蝠葛碱(dauricine)。
4．吗啡烷类 代表性的化合物有罂粟中的吗啡(morphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)，青风藤(Sinomenium acutum )中的青风藤碱(sinomenine)等。
吗啡烷 R = H 吗啡 R = CH 3 可待因 蒂巴因 青风藤碱
N CH 3N O
O H RO N O
H MeO O CH 3CH 3N CH 3O H MeO
MeO O N MeO MeO MeO OMe
N H H CH 3CH 3N OH OMe OMe C H 3H CH 3OMe OMe
N MeO MeO O 239
10N CH CH 3NHCH 3NH 2CH OH
（三） 苄基苯乙胺类生物碱 本类生物碱主要分布于石蒜科的石蒜属、水仙属以及Haemanthus 属植物中，重要的化合物如石蒜碱(lycorine)、加兰他敏(galanthamine)等。
石蒜碱 加兰他敏 吲哚 靛青苷
四、色氨酸系生物碱
本类生物碱也称吲哚类生物碱，是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。按生源关系，可将其详细分为四类。
（一） 简单吲哚类 结构特点为只有吲哚母核，而无其它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝(Polygonum tinctorium )中的靛青苷(indican)。
（二） 色胺吲哚类 此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸（Evodia
rutaecarpa ）中的吴茱萸碱(evodiamine)。
色胺 吴茱萸碱 麦角新碱
（三）半萜吲哚类 由色胺构成的吲哚衍生物上连有一个异戊二烯单位后形成。主要分布于麦角菌类中，如麦角新碱（ergometrine ）。
（四） 单萜吲哚类 分子中具有吲哚母核和一个C 9或C 10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木（Rauvolfia veticillata ）中的利血平(reserpine)、番木鳖中的士的宁(strychnine)
士的宁 利血平
另外，还有一些生物碱按传统化学分类法属喹啉类生物碱，但从生源上与单萜吲哚碱有关，如喜树(Camptotheca acuminata )中的喜树碱(camptothecine)、10-羟基喜树碱(10-hydroxy camptothecine)和金鸡纳属植物中的金鸡宁碱(cinechonine)、奎宁(quinine)等。
R = H ：喜树碱 R = H ：金鸡宁
R = OH ：10-羟基喜树碱 R = OCH 3：奎宁 N NH 2H N N N O C H 3H O CO
OMe OMe OMe N
N O H R N OH O H O O N OH MeO CH 3N H N H O glc N N
H
CONHCH H
CH 3CH 2OH CH 3
五、邻氨基苯甲酸系生物碱
本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布于芸香科植物，如白鲜 (Dictamnus alba ) 皮中的白鲜碱(dictamnine)，鲍氏山油柑(Acronychia bauert )树皮中具有显著抗癌活性的山油柑碱(acronycine)。
喹啉 白鲜碱 吖啶酮 山油柑碱
六、组氨酸系生物碱
主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香科植物毛果芸香(Pilocarpus jaborandi )中的毛果芸香碱(pilocarpine)。
咪唑 毛果芸香碱 龙胆碱 石斛碱
七、萜类生物碱
（一） 单萜类生物碱 主要为环烯醚萜衍生的生物碱，多分布于龙胆科。如龙胆碱(gentianine)。
（二） 倍半萜类生物碱 主要分布于兰科石斛属植物中，如石斛(Dendrobium nobile )中的石斛碱(dendrobine)。
（三）二萜类生物碱 主要存在于毛茛科乌头属、翠雀属和飞燕草属植物中，基本母核为四环二萜或五环二萜。代表性化合物为乌头碱类。另外，红豆杉科红豆杉属植物中的紫杉烷类生物碱也为另一类二萜生物碱。相关化合物的结构见本章第六节中乌头和紫杉的有关实例部分。
（四） 三萜类生物碱 这类生物碱较少，主要分布于交让木科交让木属植物。
八、甾体类生物碱
本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。又分为孕甾烷类、环孕甾烷类和胆甾烷类及异甾体类。如存在于黄杨科黄杨属植物中的环常绿黄杨碱D （cyclovirobuxine ）属环孕甾烷类；藜芦(Veratrum nigrum )中的藜芦胺碱(veratramine)属异甾体类。
环常绿黄杨碱D 藜芦胺碱
N O N OMe N O H N O O CH 3
OMe N N N O C H 3O N CH 3H N O O N C H 3C H 3CH 3
O O CH 3N
H
H 3OH H N H CH 3H
第三节生物碱的理化性质
一、物理性质
（一）性状生物碱多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；个别为液体，如烟碱(nicotine)、毒芹碱（coniine）、槟榔碱等。生物碱多具苦味，少数呈辛辣味，成盐后较游离者味更大。生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱（serpentine）呈黄色等。有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构，并有助色团，或同时为离子型。一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成跨环共轭。少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。
（二）旋光性生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋光性。影响生物碱旋光性的因素主要有手性碳的构型、测定溶剂及pH、浓度等。如麻黄碱在水中测定呈右旋光性，而在氯仿中测定则呈左旋光性。北美黄连碱（hydrastine）在95%以上乙醇中呈左旋光性，而在稀乙醇中则呈右旋光性；同样该碱在中性条件下呈左旋光性，在酸性条件下呈右旋光性。
生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去甲乌药碱（higenaenine）仅左旋体具强心作用。
（三）溶解性影响生物碱溶解性的因素很多，如氮原子的存在状态、分子中极性基团的有无及多少、以及溶剂种类等。大多数生物碱的溶解性符合一般规律，但也有一些生物碱的溶解性较特殊。现分述如下。
1．游离生物碱
（1）亲脂性生物碱大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚、卤代烷类（二氯甲烷、氯仿、四氯化碳），特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。
（2）亲水性生物碱主要指季铵碱和某些含氮-氧化物的生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。某些生物碱如麻黄碱、苦参碱、氧化苦参碱、东莨菪碱、烟碱等有一定程度的亲水性，可溶于水、醇类，也可溶于亲脂性有机溶剂。这些生物碱的结构特点往往是或分子较小，或具有醚键、配位键，或为液体等。
（3）具特殊官能团的生物碱具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱），如吗啡、小檗胺（berbamine）、槟榔次碱等，这些生物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，但在pH8~9时溶解性最差，易产生沉淀。具内酯或内酰胺结构的生物碱在正常情况下，其溶解性类似一般叔胺碱。但在碱水溶液中，其内酯（或内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水中，继之加酸复又还原。
2．生物碱盐一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。生物碱在酸水中成盐溶解，调碱性后又游离析出沉淀。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。
有些生物碱或盐的溶解性不符合上述规律。如，吗啡为酚性生物碱，难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；石蒜碱难溶于有机溶剂，而溶于水；喜树碱不溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿等等。有些生物碱盐可溶于亲脂性有机溶剂，如高石蒜碱（homolycorine）的盐酸盐难溶于水而易溶于氯仿；有些生物碱盐难溶于水，如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。
二、化学性质
（一）碱性碱性是生物碱最重要的化学性质，也是提取、分离和结构鉴定的理论依据。
1．生物碱碱性概念及碱性大小的表示方法根据Lewis酸碱电子理论，凡是能给出电
子的电子授体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb 表示，也可用其共轭酸的酸式离解常数pKa 表示。
B ＋ H 2O
BH + ＋ OH —
碱 酸 共轭酸 共轭碱
目前，生物碱碱性大小统一用pKa 表示，pKa 越大，碱性越强。
PKa ＝ pKw － pKb ＝ 14 － pKb 。 其中，pKw 为水的离解常数。
生物碱的碱性大小与pKa 的关系：pKa ＜2为极弱碱，pKa2~7为弱碱，pKa7~11为中强碱，pKa11以上为强碱。
生物碱分子中碱性基团的pKa 值大小顺序一般是：胍基＞季铵碱＞N-烷杂环＞脂肪胺＞芳香胺≈N-芳杂环＞酰胺≈吡咯。
2．生物碱碱性大小与分子结构的关系 生物碱的碱性大小与氮原子的杂化方式、电子云密度、空间效应及分子内氢键形成等有关。
（1）氮原子的杂化方式 生物碱分子中氮原子的孤电子对在有机胺分子中为不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升高而增强，即sp 3＞sp 2＞sp 。在杂化轨道中，p 电子因活动性大而易供给电子，故p 成分比例大，碱性强。如四氢异喹啉（pKa9.5）为sp 3杂化；吡啶（pKa5.17）和异喹啉（pKa5.4）均为sp 2杂化；氰基呈中性，因其为sp 杂化。季铵碱的碱性强（pKa11.5以上）则是因羟基以负离子形式存在，类似无机碱。
（2）诱导效应 生物碱分子中的氮原子上的电子云密度受到氮原子附近供电基（如烷基）和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。如麻黄碱的碱性（pKa9.58）强于去甲麻黄碱（pKa9.00），即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果。而二者的碱性弱于苯异丙胺（pKa9.80），则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果。
麻黄碱 去甲麻黄碱 苯异丙胺
一般来说双键和羟基的吸电诱导
效应使生物碱的碱性减小。但具有氮 杂缩醛结构的生物碱常易于质子化而 显强碱性。如氮原子的邻位碳上具α、
β双键或α-羟基者，可异构成季铵碱， 氮杂缩醛
使碱性增强。如醇胺型小檗碱亦为氮杂缩醛结构，其氮原子上的孤电子对与α-羟基的C —O 单键的б电子发生转位，形成季铵型小檗碱：
醇胺型小檗碱 但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头N 时，因其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于OH 的吸电效应使碱性减小。这是因为根据Bredts 规则，稠环系统中若有原子桥，桥头不可能存在C=C 、C=N 。如阿马林（ajmaline ）的N 4虽然有α-羟基，CH OH CH NHCH 3CH 3CH OH CH NH 2CH 3CH 2CH 3CH NH 2O O
C H ROH CH H
但其为桥头氮，氮原子上的孤电子对不能转位，故碱性为中等（pKa8.15）。伪士的宁（pseudostrychnine ）的碱性（pKa5.60）小于士的宁(pKa8.29)，原因也是如此。
阿马林 士的宁 伪士的宁
（3）诱导-场效应 生物碱分子中如有一个以上氮原子时，即便各氮原子的杂化形式和化学环境完全相同，各氮原子的碱性也是有差异的。当其中一个氮原子质子化后，就产生一个强的吸电基团—N +HR 2，它对另外的氮原子产生两种碱性
降低的效应，即诱导效应和静电场效应。诱导效应如前所述，
而静电场效应是通过空间直接传递的，故又称直接效应。 如无叶豆碱（sparteine ）中两个氮原子的碱性相差很大，
ΔpKa 为8.1，主要原因为两个氮原子空间上接近，存在
着显著的诱导-场效应。 无叶豆碱
（4）共轭效应 生物碱分子中氮原子的孤电子对与π-电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。常见的有苯胺和酰胺二种类型。
苯胺型：氮原子上的孤电子对与苯环π-电子形成p-π共轭体系后碱性减弱。如毒扁豆碱（physostigmine ）的两个氮原子，其N 1的pKa 为1.76，N 3的为7.88，两个氮原子碱性的差别系由共轭效应引起。环己胺的pka10.64，而苯胺为4.58，后者显然为共轭效应所致。
毒扁豆碱 环己胺 苯胺
酰胺型：酰胺中的氮原子与羰基形成p-π共轭效应，使其碱性极弱，如胡椒碱pKa1.42,秋水仙碱（colchiamine ）pKa1.84,咖啡因（caffeine ）pKa1.22。
但并非所有的p-π共轭效应均减低碱性，如胍接受质子后形成季铵离子，呈更强的p-π共轭，体系具有高度共振稳定性，而显强碱性（pKa13.6）。
胍
氮原子的孤电子对p 电子的轴与共轭体系
的π电子轴共平面是产生p-π共轭效应的必要
条件。在下述两个化合物中，邻甲基N ，N-二 甲苯胺（pKa5.15）中邻甲基的存在产生空间位 阻而使p-π共轭效应减弱，从而使碱性强于 N ，N-二甲基苯胺（pKa4.39）。
（5）空间效应 氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素，而使质子难于接近氮原子，碱性减弱。如前述的东莨菪碱（pKa7.50）及利血平(pKa6.07)等。甲基麻黄碱（pKa9.30）的碱性弱于麻黄碱（pKa9.58）的原因也是前者甲基的空间障碍。 N N
N
O
O
H N N O O H N OH N
CH 3
CH 3N CH 3CH 3CH 3
N
N CH 3CH 3CH 3NH 2NH 2H 2H 2N NH 2H H 2NH 2H H NH 2NH C H 2NH 2
（6）氢键效应当生物碱成盐后，氮原子附近如有羟基、羰基，并处于有利于形成稳定的分子内氢键时，氮上的质子不易离去，碱性强。典型的例子是麻黄碱和伪麻黄碱，麻黄碱的碱性（pka9.58）小于伪麻黄碱（pseudoephedrine）（pka9.74），是因为麻黄碱分子中的甲基和苯基重叠而成为不稳定构象，从而使其共轭酸和C1-OH形成的分子内氢键稳定性差；而伪麻黄碱分子中的甲基和苯基为不重叠的稳定构象，从而使其共轭酸和C1-OH形成的分子内氢键稳定。再如钩藤碱（rhychophylline）
成盐后产生分子内氢键使其更稳定，
碱性强于无类似氢键的异钩藤碱
（sorhychophylline）。
对于具体生物碱来说，若影响碱
性的因素不止一个，则需综合考虑。
一般来说，空间效应与诱导效应共存，
空间效应居主导地位；共轭效应与诱导麻黄碱共轭酸伪麻黄碱共轭酸
效应共存，共轭效应居主导地位。
钩藤碱(pKa6.32) 异钩藤碱(pKa5.20)
（二）沉淀反应
生物碱在酸性水或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。这些试剂称为生物碱沉淀试剂。生物碱沉淀反应主要用于检查生物碱的有无，在生物碱的定性鉴别时，这些试剂可用于试管定性反应和作为平面色谱的显色剂。另外在生物碱的提取分离中还可指示提取、分离终点。同时个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱，如硫氰酸铬铵（雷氏铵盐）可用于沉淀分离季铵碱。
生物碱沉淀试剂很多，常用的试剂有：
碘化铋钾（Dragendorff）试剂：其组成为KbiI4，与生物碱反应生成橘红色至黄色无定形沉淀（B*HBiI4）。
碘化汞钾(Mayer)试剂：其组成为K2HgI4；与生物碱反应生成类白色沉淀[B*H·HgI2或（B*H）2HgI4]。
硅钨酸(Bertrad)试剂：其组成为SiO2·12WO3·nH2O，与生物碱反应生成类白色或淡黄色沉淀。
碘-碘化钾（Wagner）试剂：其组成为KI-I2，与生物碱反应生成红棕色无定形沉淀。
苦味酸（Hager）试剂：苦味酸即2，4，6-三硝基苯酚，与生物碱反应生成黄色沉淀，为苦味酸的生物碱盐。
雷氏铵盐试剂：雷氏铵盐即硫氰酸铬铵，其组成为NH4[Cr（（NH3）2 SCN）4]，其与季铵型生物碱反应生成红色沉淀或结晶。
生物碱沉淀反应要在酸水或酸性稀醇中进行，因为生物碱和生物碱沉淀试剂均可溶于其中，使反应易于进行且反应结果易于判断。但苦味酸试剂可在中性条件下进行。利用沉淀反应鉴别生物碱时，应注意假阴性和假阳性反应。仲胺一般不易与生物碱沉淀试剂反应。如麻黄碱。水溶液中如有蛋白质、多肽、鞣质亦可与此类试剂产生阳性反应，故应在被检液中除掉这些成分。除掉方法是将酸水提取液碱化，以氯仿萃取，分取氯仿层，再用酸水萃取氯仿层，此酸水层除去了上述水溶性干扰物质，可作为沉淀反应用溶液。此外，对生物碱定性鉴
H
33
5
C
1
别时，应用三种以上试剂分别进行反应，均阳性或阴性方有可信性。
（三）生物碱的显色反应
某些试剂能与个别生物碱反应生成不同颜色溶液，这些试剂称为生物碱显色试剂。显色反应用于生物碱的检识和区别个别生物碱。Mandelin试剂（1%钒酸铵的浓硫酸溶液）与莨菪碱及阿托品显红色，奎宁显淡橙色，吗啡显蓝紫色，可待因显蓝色，士的宁显蓝紫色。Fr?hde试剂（1%钼酸钠的浓硫酸溶液）与乌头碱显黄棕色，吗啡显紫色转棕色，黄连素显棕绿色，利血平显黄色转蓝色。Marquis试剂（30%甲醛溶液0.2ml与10ml硫酸混合溶液）与吗啡显橙色至紫色，可待因显洋红色至黄棕色。
第四节生物碱的提取分离
一、总生物碱的提取
（一）水或酸水提取法具有一定碱性的生物碱在植物体内都以盐的形式存在，故可选用水或酸水提取。常用无机酸水提取，以便将生物碱有机酸盐置换成无机酸盐，增大溶解度。
酸水提取法常用0.1~1%的硫酸、盐酸或醋酸、酒石酸溶液作为提取溶剂，采用浸渍法或渗漉法提取。个别含淀粉少者可用煎煮法。酸水提取的优点是使生物碱的大分子有机酸盐变为小分子无机酸盐，增大在水中的溶解度，且提取方法比较简便。但此法的主要缺点是提取液体积较大，浓缩困难，而且水溶性杂质多。故用酸水提取后，一般可采用下列纯化和富集生物碱的方法：
1．阳离子树脂交换法生物碱盐在水中可解离出生物碱阳离子，能和阳离子交换树脂发生离子交换反应，被交换到树脂上。操作时将总碱的酸水液通过强酸型阳离子交换树脂柱，使酸水中生物碱阳离子与树脂上的阳离子进行交换，用生物碱沉淀反应检查交换是否完全。交换完全后，用中性水或乙醇洗除柱中的杂质。
BH+ Cl—BH + + Cl—
生物碱盐酸盐生物碱阳离子
R—H+ + BH+ R—BH + + H+
注：R代表型阳离子交换树脂，B代表游离生物碱。
上述过程完成后，可用下述方法将生物碱从树脂上洗脱。
（1）碱化后用氯仿或乙醚提取将已交换上生物碱的树脂从色谱柱中倒出，用氨水碱化至pH值为10左右，再用氯仿或乙醚等有机溶剂回流提取，浓缩提取液可得到较纯的总碱。
(2) 碱性乙醇洗脱用含氨水的乙醇洗脱，中和洗脱液，回收乙醇即得较纯生物碱。
R—BH + + NH3·H2O R—NH4+ + B + H2O
游离碱
(3) 酸水或酸性乙醇洗脱：交换到树脂上的生物碱阳离子，用酸水或酸性乙醇洗脱时，酸中的阳离子将其置换下来，被吸附在树脂表面，继续用酸水或酸性乙醇洗脱，可得较纯的总碱盐。
R—BH+ + H+ + Cl—R—H+ + BH+ + Cl—
2．萃取法将酸水提取液碱化，生物碱游离后，如沉淀，过滤即得；如不沉淀，以适当亲脂性有机溶剂萃取，回收溶剂，即得总生物碱。
（二）醇类溶剂提取法游离生物碱或其盐均可溶于甲醇、乙醇，可用醇回流或渗漉、浸渍。醇提取的优点是对不同碱性生物碱或其盐均可选用，另外水溶性杂质如多糖、蛋白质较少提出。但其缺点是脂溶性杂质多。可配合酸水-碱化-萃取法处理去除。具体方法是醇提取液回收醇后加稀酸水搅拌，放置，滤过，溶液调碱性后以适合的亲脂性有机溶剂萃取，回收溶剂即得总生物碱。
（三）亲脂性有机溶剂提取法大多数游离生物碱都是亲脂性的，故可用氯仿、苯、乙醚以及二氯甲烷等提取游离生物碱。可采用浸渍、回流或连续回流法提取。但一般要将药材用少量碱水湿润后提取，以便使生物碱游离，也可增加溶剂对植物细胞的穿透力。
以亲脂性有机溶剂提取的一般工艺流程如下：
药材粗粉
少量碱水湿润，亲脂性有机溶剂提取，滤过
提取液
酸水萃取
酸水层
碱化，亲脂性有机溶剂萃取
有机溶剂层
回收溶剂
总生物碱
本提取法的主要优点是水溶性杂质少，按上述工艺流程脂溶性杂质又可经酸水萃取除去。主要缺点为溶剂价格高，安全性差，而且对设备要求严格，以防溶剂泄露。
另外，挥发性生物碱如麻黄碱可用水蒸气蒸馏法提取。可升华的生物碱如咖啡碱可用升华法提取。
二、生物碱的分离
一般来说，一种药材往往含有多种生物碱，提取得到的多是各生物碱的混合物。根据需要，还要将其进一步分离成所需的单体生物碱。
（一）不同类别生物碱的分离即将总生物碱按碱性强弱、酚性有无及是否水溶性初步分成五类。一般分离流程如下。
总生物碱
以酸水溶解，滤过
酸水溶液
等）萃取
CHCl3层酸水层
（弱碱性生物碱）（中、强碱性生物碱）
萃取萃取
CHCl3层碱水层CHCl3层碱水层
（非酚性弱碱性NH4Cl处理萃取（水溶性生物碱）
生物碱）CHCl3萃取
CHCl3层CHCl3层碱水层
（酚性弱碱性生物碱）（非酚性叔胺碱）NH4Cl处理，CHCl3萃取
CHCl3层
（酚性叔胺碱）
（二）利用生物碱的碱性差异进行分离总生物碱中各单体生物碱的碱性往往不同，可用pH梯度萃取法进行分离。具体方法有两种。一种是将总生物碱溶于氯仿等亲脂性有机溶剂，以不同酸性缓冲液依pH由高至低依次萃取，生物碱可按碱性由强至弱先后成盐依次被萃取出而分离，分别碱化后以有机溶剂萃取即可。另一种是将总生物碱溶于酸水，逐步加碱使pH值由低至高，每调节一次pH值，既用氯仿等有机溶剂萃取，则各单体生物碱依碱性由弱至强先后成盐依次被萃取出而分离。
对于碱性有差别的两种生物碱，可采用调pH后简单萃取法分离。如从洋金花的乙醇浸出液中分离莨菪碱和东莨菪碱，就是利用二者碱性差别，将乙醇浸出液浓缩后碱化到pH9~10，氯仿萃取，氯仿萃取液再用稀酸水萃取，将此酸水液用固体碳酸氢钠碱化后以氯仿萃取，东莨菪碱因碱性小游离而被萃取出。水层再用氨水碱化至pH10，用氯仿可萃取出碱性大些的莨菪碱。
（三）利用生物碱或生物碱盐溶解度的差异进行分离总生物碱中各单体的极性不同，对有机溶剂的溶解度可能有差异，可利用这种差异来分离生物碱。如苦参中苦参碱和氧化苦参碱的分离，可利用苦参总碱中氧化苦参碱极性稍大，难溶于乙醚而苦参碱可溶于乙醚的性质，将苦参总碱溶于氯仿，再加入10倍量以上乙醚，氧化苦参碱即可析出沉淀。从中国粗榧（Cephalotaxus sinensis）的枝叶中用逆流分布法分离三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine）（二者结构见后“分配柱色谱”），也是利用二者极性的微小差异进行分离。分离条件为：固定相，pH4左右的柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲液，流动相为氯仿，二者互相饱和。将总生物碱样品以流动相溶解，进行逆流分布法萃取，三尖杉酯碱主要分布于固定相，高三尖杉酯碱主要分布于流动相。再用Al2O3柱色谱分别进行精制，即可得二者纯品。
不同生物碱与不同酸生成的盐溶解性可能不同，也可以利用这种差异来分离生物碱或其盐。如用溶剂法从麻黄中提取分离麻黄碱、伪麻黄碱，即利用二者草酸盐的水溶性不同，提取后经处理得到的甲苯溶液，经草酸溶液萃取后浓缩，草酸麻黄碱溶解度小而析出结晶，草酸伪麻黄碱溶解度大而留在母液中。
（四）利用生物碱特殊官能团进行分离有些生物碱的分子中含有酚羟基或羧基，也有少数含内酰胺键或内酯结构。这些基团或结构能发生可逆性化学反应，故可用于分离。
酚性生物碱在碱性条件下成盐溶于水，可与一般生物碱分离。如在阿片生物碱中，吗啡具酚羟基而可待因则无酚羟基，用氢氧化钠溶液处理，吗啡成盐溶解而可待因沉淀可将二者分离。
内酯或内酰胺结构的生物碱可在碱性水溶液中加热皂化开环生成溶于水的羧酸盐而与其它生物碱分离，在酸性下又环合成原生物碱而沉淀。如喜树中喜树碱具内酯环，在提取分离喜树碱工艺中，即利用了这一性质。
喜树根粉
95%乙醇50℃提取
乙醇提取液
回收乙醇，浸膏加水溶解，过滤，不溶物以氯仿提取
氯仿提取液
回收氯仿，提取物以甲醇回流，室温过滤
沉淀
以10%NaOH水浴加热，趁热过滤，
溶液
用甲醇及2mol/L HCl在60℃下处理，析出沉淀，过滤
沉淀
以氯仿-甲醇重结晶
喜树碱
（五）利用色谱法进行分离中药中所含的生物碱往往比较复杂，而且结构相近，用上述分离方法经常不能完全分离，此时需要采用柱色谱法。现将分离生物碱常用的柱色谱方法介绍如下。
1．吸附柱色谱常用氧化铝或硅胶作为吸附剂，有时也用纤维素、聚酰胺等。以苯、
氯仿、乙醚等亲脂性有机溶剂或以其为主的混合溶剂系统作洗脱剂。
实例：东贝母Fritillaria thunbergii var.chekiangensis 中4个甾体生物碱的分离
东贝母干燥鳞茎（25kg ）
乙醇回流，过滤，溶液回收乙醇
浸膏
以2%HCl 溶解，过滤
酸水液
以石油醚、二氯甲烷萃取
酸水液
碱化，氯仿萃取
氯仿层
回收氯仿
总生物碱
浙贝双酮 浙贝乙素 异浙贝甲素 浙贝甲素
（verticindione ） （verticinone ） （isoverticine ） （verticine ）
R 1 R 2 R 3 R 4
浙贝甲素 OH H H OH 异浙贝甲素 OH H OH H
浙贝乙素 OH H ＝O
浙贝双酮 ＝O ＝O
2．分配柱色谱 虽然大多数总生物碱能用吸附色谱法分离，但对某些结构特别相近的生物碱，分离效果不一定理想，可采用分配色谱法。如三尖杉中的抗癌生物碱三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的分离，两者结构仅差一个亚甲基，吸附色谱分离效果不佳，而分配色谱能将其分离。具体方法是以硅胶为支持剂，以pH5.0缓冲液为固定相，pH 5.0缓冲液饱和的氯仿溶液洗脱，首先洗脱的是高三尖杉酯碱，中间部分是二者的混合物，最后部分是三尖杉酯碱。
三尖杉酯碱
高三尖杉酯碱 3．高效液相色谱法（HPLC ） 高效液相色谱法具有分离效能好、灵敏度高、分析速度快的优点，能使很多其他色谱法难分离的混合生物碱得到分离。HPLC 法分离生物碱时，可用硅胶吸附色谱柱，也可用C 18反相色谱柱。
此外，制备性薄层色谱、干柱色谱、中压或低压柱色谱等也常用于分离生物碱。
上述介绍了几种生物碱分离方法，对于某些植物中生物碱种类较多、结构相似者，仅靠其中一种方法很难分离出生物碱纯品,一般需要多种分离方法配合应用。
O O
N H H RO OMe
R =OH OH CO
COOCH 3R =OH OH COOCH 3CO
三、水溶性生物碱的分离
水溶性生物碱主要指季铵碱，其分离一般可用下述方法。
（一）沉淀法水溶性生物碱可用沉淀试剂使之从水溶液中沉淀出来，与留在滤液中的水溶性杂质分离，以获得纯度较高的水溶性生物碱或其盐。实验室中常用雷氏铵盐沉淀试剂，工业生产因其价格较高而不常用。
下面介绍用雷氏铵盐纯化季铵碱的一般操作步骤：
（1）沉淀季铵碱将含季铵碱的水溶液用稀无机酸溶液调pH值2~3，加入新配制的雷氏盐饱和水溶液，生物碱的雷氏盐即沉淀析出，沉淀完全后滤过，用少量水洗涤沉淀，至洗涤液不呈红色为止。
（2）柱色谱净化生物碱的雷氏盐用丙酮溶解后，滤除不溶物。将滤液通过氧化铝短柱，以丙酮洗脱并收集洗脱液。生物碱雷氏盐被丙酮洗脱，一些极性杂质被氧化铝柱吸附而除去。在上述洗脱液中加入硫酸银饱和水溶液至不再产生雷氏银盐沉淀为止，滤除沉淀，生物碱转化为硫酸盐留在溶液中。加入与硫酸银摩尔数相等的氯化钡溶液（剧毒）于溶液中，生成硫酸钡和氯化银沉淀，滤除沉淀，生物碱转化为盐酸盐留在溶液中，浓缩滤液，可得到较纯的季铵碱盐酸盐结晶。
用雷氏铵盐纯化水溶性生物碱的化学反应式如下：
B+ + NH4[Cr(NH3)2 (SCN)4] B [Cr(NH3)2 (SCN)4]↓
2B[Cr(NH3)2 (SCN)4] + Ag2SO4B2SO4 + 2Ag [Cr(NH3)2 (SCN)4]↓
Ag2SO4 + BaCl2 2AgCl↓+ BaSO4↓
B2SO4 + BaCl22BCl + BaSO4↓
注B代表季铵生物碱
（二）溶剂法利用水溶性生物碱能够溶于极性较大而又能与水分层的有机溶剂（如正丁醇、异戊醇或氯仿-甲醇的混合溶剂等）的性质，用这类溶剂与含水溶性生物碱的碱水液反复萃取，使水溶性生物碱与强亲水性的杂质得以分离。
第五节生物碱的检识
一、理化检识
物理方法检识主要根据生物碱的形态、颜色、嗅味等。化学方法主要用如前所述的生物碱沉淀试剂和显色试剂进行生物碱沉淀反应和显色反应，不再赘述。
二、色谱检识
生物碱的色谱检识方法在中药研究和实际工作中应用很广泛,常用的有薄层色谱法、纸色谱法、高效液相色谱法和气相色谱法等。
（一）薄层色谱
1．吸附薄层色谱法吸附剂常用硅胶和氧化铝。硅胶本身显弱酸性，直接用于分离和检识生物碱时，与碱性强的生物碱可形成盐而使斑点的R f值很小，或出现拖尾，或形成复斑，影响检识效果。为了避免出现这种情况，在涂铺硅胶薄层时可加稀碱溶液制成碱性硅胶薄层；或者使色谱过程在碱性条件下进行，即在展开剂中加入少量碱性试剂，如二乙胺、氨水等。氧化铝的吸附性能较硅胶强，其本身显弱碱性，不经处理便可用于分离和检识生物碱，一般较常用。
生物碱薄层色谱所用展开剂系统多以亲脂性溶剂为主，一般以氯仿为基本溶剂，根据色谱结果调整展开剂的极性。若R f值太小，可在氯仿中加入适量甲醇、丙酮等极性大的溶剂；若R f值太大，则在氯仿中加入适量苯、环己烷等极性小的溶剂。但往往在展开剂中加入适量的碱性溶剂，如二乙胺、氨水等，可达到较好的分离效果。至于展开剂中各溶剂的比
例，则需通过实验进行摸索，或参考利用文献资料报道。
薄层展开后，有色生物碱可直接观察斑点；具有荧光的生物碱在紫外光下显示荧光斑点；绝大多数生物碱的薄层色谱可用改良碘化铋钾试剂显色，显示橘红色斑点。应注意有些生物碱与改良碘化铋钾试剂不显色，可选择某些特殊显色剂。
一般来说，硅胶和氧化铝薄层色谱适用于分离和检识脂溶性生物碱。尤其氧化铝的吸附力较硅胶强，更适合于分离亲脂性较强的生物碱。
实例：汉防己中有汉防己甲素、汉防己乙素、轮环藤酚碱（结构见本章第七节汉防己部分），以氧化铝薄层色谱分离，以氯仿-甲醇（19:1）展开，改良碘化铋钾试剂显色，三者R f 值大小顺序是：汉防己甲素＞汉防己乙素＞轮环藤酚碱。
2．分配薄层色谱法当用硅胶或氧化铝吸附薄层色谱法检识生物碱效果不理想时，可考虑用分配薄层色谱法。特别是用于分离有些结构十分相近的生物碱，可获得满意的效果。支持剂通常选用硅胶或纤维素粉。对于脂溶性生物碱的分离，固定相多选甲酰胺。展开剂（流动相）的选择应依被分离生物碱的极性不同而不同。分离脂溶性生物碱，应以亲脂性有机溶剂作展开剂，如氯仿-苯（1:1）等。分离水溶性生物碱，则应以亲水性的溶剂作展开剂，如BAW系统（正丁醇-乙酸-水4:1:5，上层）。在配制流动相时，需用固定相饱和。显色方法同吸附薄层色谱法。
与吸附薄层色谱比较，分配薄层色谱一般用于分离检识极性较大的生物碱。以甲酰胺为固定相的薄层色谱，适于分离弱极性或中等极性的生物碱；以水为固定相的薄层色谱，用于分离水溶性生物碱，可获得较好的分离效果。
（二）纸色谱
纸色谱属于分配色谱，生物碱的纸色谱多为正相分配色谱。其色谱条件亦类似于薄层正相分配色谱，常用于水溶性生物碱、生物碱盐和亲脂性生物碱的分离检识。
纸色谱的固定相常用水、甲酰胺或酸性缓冲液。其中水可用滤纸本身含有6%~7%的水分，也可以水浸润滤纸；甲酰胺为固定相时，可将甲酰胺溶于丙酮，再将滤纸置于其中浸湿片刻，取出，挥去丙酮即可。选择酸性缓冲液作为固定相进行纸色谱，常采用多缓冲纸色谱的方式。可将不同pH值的酸性缓冲液自起始线由高到低间隔2cm左右的距离涂布若干个缓冲液带，晾干即可使用。在这种纸色谱中，混合物在展层过程中由于碱性不同，碱性强的先成盐，极性变大，斑点不动，后面的同理依碱性由强至弱依次分开。结果如图10-1 。
弱碱中等碱性碱强碱原点
pH 2 3 4 5 6
图10-1 多缓冲纸色谱示意图
以水作固定相的纸色谱，宜用亲水性溶剂系统作展开剂，如BAW系统。以甲酰胺和酸性缓冲液作固定相的纸色谱，多以苯、氯仿、乙酸乙酯等亲脂性有机溶剂为主组成的溶剂系统作展开剂。展开剂在使用前也需用固定相液饱和。纸色谱所用的显色剂与薄层色谱法基本相同，但含硫酸的显色剂不宜使用。
三、高效液相色谱（HPLC）
高效液相色谱法广泛应用于生物碱的分离检识。有些无法用薄层色谱或纸色谱分离检识的生物碱，能够通过高效液相色谱法获得满意的分离效果。
生物碱的高效液相分析可采用分配色谱法、吸附色谱法、离子交换色谱法等。其中以分配色谱法中的反相色谱法应用较多。可根据生物碱的性质和不同的色谱方法选择相应的固定
相。由于生物碱具碱性，故通常使用的流动相偏碱性为好。
实例：HPLC法分离分析罂粟壳中吗啡、可待因和罂粟碱
罂粟壳为罂粟的成熟果壳，其主要活性成分为吗啡烷类生物碱，如吗啡、可待因等，另尚含有苄基异喹啉类生物碱如罂粟碱。用HPLC法对其进行分离分析时，采用Waters μ-Bondapak C18色谱柱，流动相为0.5%乙酸铵-1%三乙胺-甲醇（49:1:50），检测波长230 nm，柱温25℃。分离结果见图10-2。由于流动相为偏碱性系统，分离效果良好。分离度均大于1.5，峰形对称。
分钟/时间
1 吗啡；
2 可待因；
3 罂粟碱
图10-2 HPLC法分离罂粟壳中的吗啡、可待因和罂粟碱
另外,具有挥发性的生物碱可用气相色谱法检识，如麻黄生物碱、烟碱等。
第六节生物碱的结构研究
一、化学方法
早期在研究生物碱等含氮化合物结构中，常用C-N裂解反应脱氨，生成结构简单的中性化合物，便于鉴定。以下主要介绍C-N裂解反应。
1．Hofmann降解反应又称彻底甲基化反应，是最为重要的C-N裂解反应。起始物为伯、仲、叔胺，用CH3I和Ag2O进行彻底甲基化反应，生成季铵碱；再将季铵碱加热，消除β-H，同时伴随C-N键断裂，生成三甲胺和烯。
季铵化
胺
Hofmann降解反应的必要条件是氮原子的β位应有氢，其次是β-氢能够在反应中被消除。下面对不同类型胺类化合物的反应分别介绍。
（1）直链含氮化合物
2CH
2
N
CH
3
CH
3
CH I
R
2
CH
23
)
3
Ag
2
O
R
2
CH
23
)
3R CH CH2
Ag(OH)
2
(CH
3
)
3
+_
+_
++H2O
△
C
H
C N(CH
3
)
3 N(CH
3
)
3
C
+
HO
_
βα
H
2
O++
（2）氮原子二价结合在环上，需二次Hofmann 降解反应，生成三甲胺和二烯衍生物。
Hofmann 降解
（3
）氮原子三价结合在环上，需三次Hofmann 降解反应，生成三甲胺和三烯衍生物。
Hofmann 降解
Hofmann 降解
Hofmann 降解
Hofmann 降解反应中，β-氢消除的难易与β-碳上烃基取代情况及β-氢与季氮的相对构型有关。β-碳上烷基取代多则β-氢不易消除；β-碳上有芳环或其它吸电子基时β-氢易消除；β-氢与季氮处于反式构型比处于顺式构型易使β-氢消除。
根据生成物烯的双键数目，可推测生物碱结构中氮原子的结合状态。但实际反应往往比较复杂，如氮杂环化合物每次反应的降解方向有几种可能，因而产生的是混合物；除消除反应外，还可能存在其它反应，如双键转位、季铵碱脱甲基等。因此个别含氮杂环虽具有β-H ，但不能消除，如四氢喹啉在Hofmann 降解中同时有亲核取代占优势，C-N 键不易裂解，反应产物是N-甲基四氢喹啉和甲醇。
喹啉、吡啶、异喹啉等均无β-H ，故均不能产生Hofmann 降解反应。
2．Emde 降解 为改进的Hofmann 降解法。将季铵碱溶液或水溶液用钠汞齐处理还原，使C-N 键裂解，这样就使在Hofmann 降解反应下不能降解的成分类型得到降解。
3．von Braun 反应 采用溴化氰与叔胺反应能裂解C-N 键。反应中溴与碳结合，氰基与原子氮相连，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，而后氰化物进一步水解成羧酸，脱羧即成
仲胺。 此反应可直接使C-N -氢、不能进行Hofmann 降解的含氮化合物。
二、波谱法
同其它类化合物一样，波谱法目前是确定生物碱化学结构的主要方法，其中重要的是核磁共振氢谱、碳谱以及质谱。
N
CH
3
N
CH
3C H 3
N CH 3CH 3COOH 2N N
CH 3N CH 3CH 3
3)3N N H CH I Ag 2O CH 3CH 3OH CH 3OH CH 3
N CH 3CH 3
CH 3CH 3OH
Na-Hg 2N(CH 3)3
（一） UV 光谱
生物碱的UV 反映了结构中共轭系统的信息。根据共轭系统在生物碱结构中的地位，其作用可分为以下三种情况。
1．共轭系统为生物碱母体的整体结构部分 此类生物碱的UV 谱可反映分子的基本骨架和类型。如吡啶、喹啉、吲哚、氧化阿朴菲类等。
2．共轭系统为生物碱母体的主体结构部分 如莨菪烷类、苄基异喹啉类、四氢原小檗碱类等。此类生物碱的UV 特点是，不同类型或种类的生物碱具有相同或相似的UV 谱，所以不能由UV 谱推断该生物碱的骨架和母核类型，因而UV 谱只有辅助推断作用。
3．共轭系统为生物碱母体的非主体部分 如吡咯里西啶、喹诺里西啶、萜类和甾体生物碱类等。此类生物碱的UV 谱也不能反映分子的骨架和母核特征，故不能由UV 谱推断该生物碱的骨架和母核类型，其对于推断结构作用较小。
总体来说，紫外光谱在生物碱的结构确定中一般只能作为辅助手段。
（二） IR 光谱
生物碱由于结构类型多而且复杂，在红外光谱上共性特征很少。所以，IR 光谱主要用于分子中功能基种类的判断和与已知结构的生物碱进行对照鉴定。一个典型的例子是利用红
外光谱对反式和顺式喹诺里西啶环的确定。反式稠合者在2800~2700cm —1区域有两个以上明
显的吸收峰，而顺式则没有，此峰称为Bohlmann 吸收峰。这是因为在反式喹诺里西啶环中，氮原子的邻位至少有两个直立键C-H 与氮的孤电子对成反式。而顺式喹诺里西啶环氮原子的邻位只有一个直立键C-H 与氮的孤电子对成反式，则无Bohlmann 吸收峰。如从苦豆子种
子中分离出的莱曼碱（lchmannine ）母核具喹诺里西啶结构，其IR 有2798、2735cm —1两个
峰，说明其喹诺里西啶环为反式结构。
反式喹诺里西啶 顺式喹诺里西啶 莱曼碱
具有Bohlmann 吸收峰的除喹诺里西啶外，还有吐根碱类、四氢原小檗碱类以及某些吲哚和甾体生物碱类。而反式喹诺里西啶的盐、季铵盐、N-氧化合物及内酰胺等，因氮原子上没有孤电子对，故无Bohlmann 吸收峰。
（三） 1H-NMR 谱
1H-NMR 谱是解析生物碱类化合物最有力的波谱之一。但对大多数生物碱来说，解析规律同其它类型化合物区别不大。现将受氮原子影响的质子化学位移范围及1H-NMR 谱在生物碱结构解析中的某些应用予以介绍。
1．不同类型N 上质子的δ值范围 脂肪胺：0.3~2.2；芳香胺：2.6~5.0； 酰胺：5.2~10。
2．生物碱不同类型氮原子上甲基的δ值范围 见表10-1。
表10-1 不同类型N-CH 3的化学位移值（CDCl 3）
N 原子类型 N-CH 3一般范围（δ）
叔 胺 1.97~2.56
仲 胺 2.3~2.5
芳叔胺和芳仲胺 2.6~3.1
杂芳环 2.7~4.0
酰胺 2.6~3.１
季铵 2.7~3.5*
N
H H N H H H
N
N O
* ：测定溶剂为DMSO-d 6，或C 5D 5N ，或CD 3OD 。
3．用于生物碱结构式构象和取代基的推定 以N ，O ，O-三甲基乌药碱及其衍生物为例，说明1H-NMR 谱在确定苄基异喹啉中的苄基构象的作用。a 式中A 环上C 7-甲氧基位于C 环（于A 环下方）的正屏蔽区，受其屏蔽效应影响比C 6-甲氧基在高场；而b 式中C 7-甲氧基则不受此影响。同理，N-CH 3也是如此，在b 式中，受C 环影响，N-CH 3中的质子处于C 环的正屏蔽区，比a 式的N-CH 3
a 、
b 两式的结构如下。
4．超导核磁共振技术的应用
（1
）2D 1H-1HCOSY
谱 生物碱多数环系较多，结构复杂，氢的归属仅凭一般氢谱往
往很困难。在2D H-H 相关谱中，利用相邻质子间偶合产生的相关峰则很容易找到相互偶合的质子，使氢的归属变得很容易。
（2）NOE 差谱（NOEDS ） 在普通NOE 测定中，有时因其NOE 效应很小，难以判断结果。利用超导核磁共振NOE 差谱技术，则可以使增益率在1%以下也可以测定出来。在二维谱中的NOE 差谱称为NOESY 谱，其不仅可以观测到空间相近质子间的NOE 效应，同时还能作为相关峰出现在图谱上，大大增加了判断的可靠程度。在对海南青牛胆碱（haitinosporine ）（结构见13C-NMR 谱）D 环两个相邻酚羟基的确定中，即使用了NOE 差谱，照射其中一个羟基质子，另一个羟基质子的信号强度则有增益，从而确定了二者处于邻位。
（四） 13C-NMR 谱
13C-NMR 谱同1H-NMR 谱一样，是确定生物碱结构最重要的手段之一。在其它类型化合物中我们已经基本掌握了碳谱的规律和在确定化合物结构中的应用，这些规律和应用同样适用于生物碱，故不一一重复。下面只对和生物碱有关的13C-NMR 谱某些特殊规律进行归纳。
1. 生物碱结构中氮原子电负性对邻近碳原子化学位移的影响 生物碱结构中氮原子电负性产生的吸电诱导效应使邻近碳原子向低场位移。α-碳的位移最大。一般规律为：α-碳＞γ-碳＞β-碳。如吡啶和烟碱。同样，在N-氧化物和季铵以及N-甲基季铵盐中的氮原子使α-碳向低场位移幅度更大。如在化合物 海南青牛胆碱中，氮原子周围的三个 α-碳的δ值分别是60.56、60.75和 64.70，较两个β-碳（δ值分别为 2
2.77和27.81）大大向低场位移。 吡啶 烟碱（nicotine ）
2．生物碱结构中氮原子对甲基碳化学位移的影响 与上原理相同，氮原子的电负性使与氮原子相连的甲基的化学位移较普通甲基向低场位移。N-甲基的δ值一般在30~47之间。如海南青牛胆碱N-甲基的δ值为38.73。
N 33.823
第十一章 杂环化合物和生物碱 一、学习要求 1．掌握杂环化合物的分类和命名 2．掌握五元杂环、六元杂环和稠杂环的结构和性质 3．掌握生物碱的基本概念及分类 4．了解生物碱的一般性质、提取方法及重要的生物碱 二、本章要点 （一）杂环化合物的分类和命名 1．杂环化合物的概念 由碳原子和非碳原子所构成的环状有机化合物称为杂环化合物，环中的非碳原子称为杂原子，最常见的杂原子有氧、硫、氮等。 2．杂环化合物的分类 按环的数目不同，可分为单杂环和稠杂环两大类。单杂环按环的大小不同又可分为五元杂环和六元杂环。稠杂环通常由苯与单杂环或单杂环与单杂环稠合杂环化合物而成。 3．杂环化合物的命名 杂环化合物的命名比较复杂，目前我国常使用“音译法”，即按英文的读音，用同音汉字加上“口”字旁命名： O 1 2 3 45 5 43 2 1 S 5 432 1N 543 2 1 N S 543 2 1N N H 5432 1N N H 呋喃 噻吩 吡咯 噻唑 吡唑 咪唑 （furan ） （thiophene ） （pyrrole ） （thiazole ） （pyrazole ） （imidazole ） 6 54 32 1 O N N 1 2 3456 N N 1 2 3456 N N 1 2 3456 6 54 3 2 1 N 吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪 吡喃（pyridine ） (pyridazine) (pyrimidine) (pyrazine) (pyran)
环上有取代基的杂环化合物的名称是以杂环为母体，并注明取代基的位置、数目和名称。杂原子的编号，除个别稠杂环外，一般从杂原子开始编号，环上有不同不同杂原子时，按O 、S 、NH 和N 的顺序编号；某些杂环可能有互变异构体，为区别各异构体，需用大写斜体“H ”及其位置编号标明一个或多个氢原子所在的位置。例如： 2，4-二羟基嘧啶 2-氨基-6-氧嘌呤 4H -吡喃 2H -吡喃 此外，还可以将杂环作为取代基，以官能团侧链为母体进行命名。例如： N ，N-二乙基-3- 4-嘧啶甲酸 3-吲哚乙酸 2-呋喃甲醛 吡啶甲酰胺 （二）含氮六元杂环 1.吡啶的结构 1 2345 6 7 8 9 N N N N H 2N O H N N OH OH 1 23 4 56 O 1 2 34 56 1 2 3 45O 6 1 2 1 CHO O CON(C 2H 5)2 N 2 34 56 COOH 6 5432 1 N N CH 2COOH N H 12 3 456 7 N .. 6 8 75 43 2 110 98 76 5321 6 58 7 654321 H N N N N N N 8 7 65 432 N 7 4 32 1H N 喹啉 异喹啉 吲哚 吖啶 嘌呤 ( quinoline) (isoquinoline) (indole) (acridine) (purine)
第十章生物碱 课次：29 课题：生物碱概述 一、教学内容： 1．生物碱的含义。 2．生物碱的发展史及常见的生物碱概述。 3．生物碱的分布规律及概况。 4．生物碱的结构类型。 5．生物碱的性质（上）：性状、旋光性、酸碱性、溶解性。 二、课堂目标： 1．说出生物碱的基本含义。 2．简述生物碱的发展史，举例说明中药中常见的生物碱及其临床疗效。 3．说出植物中生物碱分布的基本概况，简述生物碱分布的特点及规律。 4．详述生物碱的结构分类及各类生物碱的结构特点。 5．简述生物碱的基本性状、旋光性与结构的关系。 6．详述生物碱的酸碱性及其与结构的关系、溶解性的基本规律及其与结构的关系。三、教学内容分析及教法设计： 生物碱是人们最早研究的一类天然药物成分，也是最重要的中药有效成分之一。生物碱是进入各论部分以后学生接触到的第一类有效成分，它在整个各论部分所占的比重特别大。生物碱部分的教学，内容较多，化合物类型较多，要注意加强类比分析，归纳推理，增进学生理解记忆。寻找规律，分门别类的攻克难关，掌握生物碱的基础知识。 本部分教学在理论联系实际的基础上，精讲多练，注重推理分析，争取能在各论的第一部分－生物碱教学中，让学生掌握中药化学学习的基本规律和基本方法。 本次课全部内容采用启发式讨论教学。 四、教学过程： 1．组织教学：检查学生出勤，填写教学日志，随机应变，组织好课堂纪律。 2．课程引入： 生物碱是一类存在于生物体内的具有生理活性的含氮的碱性有机化合物。生物碱是中草药有效成分之一，在我国，中草药的使用已有数千年历史，目前从各种植物中分离出的四千多种生物碱，应用于临床的已有数百种，随苷对生物碱结构、性质及作用的深入研究，必将促进中草药的临床应用。生物碱的结构有何特点？生物碱的研究历史怎样？生物碱的分布有何规律？生物碱的基本性状如何？本次课我们将对以上问题进行详细研究。 3．展示目标： （1）生物碱的含义。 （2）说出生物碱的分布概况和分布规律。 （3）举例说明常见的生物碱及其在临床上的应用。 （4）详述生物碱的结构类型，并能举例说明。 （5）简述生物碱的基本性状。 4．进行新课： 除了极少数裸子植物外，双子叶植物、单子叶植物的多个科属的多种植物中，都含有一种具有显著生理活性的含氮的有机碱化合物。后来在一些动物器官及少数微生物中也发现了同样的物质，于是，生物碱的名称开始被广泛使用。
第十六章 杂环化合物、生物碱 杂环化合物的定义：在环状有机化合物中，构成环的原子除了碳原子外还含有其他原子，这环状种化合物就叫做杂环化合物（heterocyclic compound ）。除碳以外的其他原子叫做杂原子。常见的杂原子有：氮、氧、硫。 第一节 杂环化合物的分类和命名 一、 分类 按照环的大小和环的数目可分为： 杂环 单杂环 五元环 六元环 苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环) 两个或两个以上单杂环的稠合杂环O S N H 稠杂环 N N N N N H N 二、 命名 1、音译法：根据外文译音，选用同音汉字，加“口”字旁表示杂环。 O S N H 吡咯呋喃噻吩吡啶N pyrrole furan thiophene pyridine N H 吲哚indole N N 咪啶pyrimidine 取代杂环的命名： ① 杂环的编号从杂原子起依次1,2,3 ……（或：α,β,γ……）。 ② 如环上不止一个杂原子时，则从O 、S 、N 的顺序依次编号。 ③ 有两个相同杂原子的，应从连有H 原子或取代基的开始编号。 ④ 编号时注意杂原子或取代基的位次之和最小。 ⑤ 稠杂环是特定的母体和固定的编号。 N S 5 1 2 4 3 5-乙基噻唑N N H 1 23454-甲基咪唑 CH 3 C 2H 5 N CH 31 23 4563-甲基吡啶 2、根据结构命名：
即根据相应于杂环的碳环来命名，把杂环看作是相应的碳环中的碳原子被杂原子置换而形成的。例如，吡啶可看作是苯环上一个碳原子被氮原子置换而成的，所以叫做氮杂苯。 O S N H N 茂 (环戊二烯)氮茂 氧茂 硫茂 N N 苯氮苯 1,3-二氮苯 第二节 一杂五元杂环化合物 含有一个杂原子的典型五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。 O S N H 一、 呋喃、噻吩、吡咯的结构 1、据现代物理方法证明： ① 呋喃、噻吩、吡咯都是一个平面的五元环结构，即成环的四个C 原子和一个杂原子都是以SP 2杂化轨道成键的。 ②环上每个碳原子的P 轨道有一个电子，杂原子P 轨道上有两个电子。 ③ P 轨道垂直于五元环的平面，互相侧面重叠而形成一个与苯环相似的闭合共轭体系。 ④ 五元环的六个π电子分布在包括环上五个原子在内的分子轨道。 2、分子结构符合休克尔(Huckel)规则（4n+2=6,n=1），π电子数为6。具有芳香性。但芳性比苯弱，环的稳定性差。 3、芳香性秩序： 苯 ＞ 噻吩 ＞ 吡咯 ＞ 呋喃 呋喃的芳香性最弱，实际上它可以进行双烯加成反应，表现出共轭二烯烃的性质。 4、它们的键长数据如下[单位（ppm ）]： O S N 140 145 135 172 143 137 138144 135 137 5、吡咯、呋喃、噻吩环上杂原子氮、氧、硫的未共用电子对参与环的共轭体系，使环上的电子云密 度增大。因此，它们都比苯活泼，比苯容易进行亲电取代反应，而且它们进行亲电取代反应的活泼性顺序是： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯 X +(CF 3CO)2O X COCF 3 +CF 3COOH 三氟乙酐酰化 二、 呋喃、噻吩、吡咯的性质 1、亲电取代反应——主要在杂原子的α位： 它是呋喃、吡咯、噻吩的典型反应。由于它们环上的电子云密度比苯大，比苯容易发生亲电取代反应。同时环稳定性比苯差，因此反应条件与苯不同，需要在较温和的条件下反应，以避免氧化、开环或聚合等副反应。
第十章生物碱 一、名词解释 1.生物碱 2.两性生物碱 3.亲水性生物碱 4.生物碱沉淀反应 5.Vitali反应 二、填空题 1.生物碱按生源途径结合化学结构分类通常可分为（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）等几大类。 2.大多数生物碱是（）体，少数为（）；少数生物碱具有（），可利用水蒸气蒸馏法提取；个别生物碱还具有（）。 3.大多数叔胺碱和仲胺碱为（）性，一般能溶于（），尤其易溶于（）。 4.生物碱因结构中N原子上的孤电子对易接受（）而显碱性。生物碱根据pKa值大小可以分为（）、（）、（）和（）。 5.醇胺型小檗碱的碱性强是因为其具有（），其氮原子上的孤电子对与α-羟基的C—O单键的б电子发生转位，形成（）。 6.将生物碱总碱溶于酸中，加入碱水调节pH值，由（）到（），则生物碱按碱性由（）到（）依次被有机溶剂萃取出来；若将生物碱总碱溶于有机溶剂中，用pH值由（）到（）的缓冲液依次萃取，生物碱按碱性由（）到（）被萃取出来。 7.Hofmann降解反应的必要条件是（），其次是（）。 8.不同类型N上质子的δ值大小，酰胺（），脂肪胺（），芳香胺（）。 9.在生物碱的13C-NMR谱中，生物碱结构中氮原子（）产生的吸电诱导效应使邻近碳原子向（）位移。 10.乌头碱水解后生成的单酯型生物碱叫（）、无酯键的醇胺型生物碱叫（）。 三、单项选择题 1.生物碱不具有的特点是（） A.分子中含N原子 B.N原子多在环内 C.具有碱性 D.分子中多有苯环 E.显著而特殊的生物活性
2.具有莨菪烷母核的生物碱是（ ） A.甲基麻黄碱 B.小檗碱 C.阿托品 D.氧化苦参碱 E.乌头碱 3.此生物碱结构属于（ ） A.吲哚类 B.异喹啉类 C.吡啶类 D.甾体类 E. 大环类 4.氧化苦参碱水溶性比苦参碱大的原因是（ ） A.呈离子态 B.碱性较强 C.属喹诺里西啶类 D.具有酰胺键 E.具有N →O 配位键 5.下列碱性大小顺序（ ） （a ） （b ） （c ） A.a ＞b ＞c B.c ＞b ＞a C.c ＞a ＞b D.a ＞c ＞b E.b ＞c ＞a 6.生物碱沉淀反应呈桔红色的是（ ） A.碘化汞钾试剂 B.碘化铋钾试剂 C.饱和苦味酸试剂 D.硅钨酸试剂 E.碘-碘化钾试剂 7.生物碱酸水提取液常用的处理方法是（ ） A.阴离子交换树脂 B.阳离子交换树脂 C.硅胶柱色谱吸附 D.大孔树脂吸附 E.氧化铝柱色谱吸附 8.水溶性生物碱分离的常用方法是（ ） A.碘化汞钾沉淀法 B.硅钨酸沉淀法 C.雷氏盐沉淀法 D.苦味酸沉淀法 E.碘化铋钾沉淀法 9. 不同碱性的生物碱混合物分离可选用（ ） N H 3CO H 3CO H 3CO 3 N 3 COOCH 3 N CH 3 O N COOCH 3
第十章生物碱 一、填空题 1、大多数叔胺碱和仲胺碱为亲（）性，一般能溶于（）溶剂，尤其易溶于（）溶剂。 2、具内酯或酰胺结构的生物碱在正常情况下，在（）中其内酯或内酰胺结构可开环形成（）两溶于水中，继之加（）可复又环合。 3、生物碱分子的碱性随P轨道的杂化轨道中的比例升高而（），即（）＞（）＞（）。 4、季铵碱的碱性强，是因为其羟基以（）形式存在，类似（）碱。 5、一般来说双键和羟基的吸电诱导效应使生物碱的碱性（）。 6、莨菪碱的碱性强于东莨菪碱主要是因为东莨菪碱醚环的（），其次是因为醚环的（）。 7、生物碱沉淀反应要在（）或（）中进行。水溶液中如有（）、（）、（）亦可与此类试剂产生阳性反应，故应在被检液中除掉这些成分。 8、生物碱的提取最常用的方法是以（）进行（）或（）。 9、Hofmann降解反应的必要条件是（），其次是（）。而Von Braun反应可直接使（）键断裂，不要求氮原子的β位有（）。 10、麻黄碱和伪麻黄碱因其为（），不能与大多数生物碱沉淀试剂发生沉淀反应故常用（）和（）鉴别之。 11、延胡索中主要含（）型和（）型异喹啉类生物碱。 12、小檗碱一般以（）的状态存在，但在其水溶液中加入过量碱，则部分转变为（）或（）。 13、阿托品为莨菪碱的（）。 14、莨菪烷类生物碱都是（）类，易水解，尤其在碱性溶液中更易进行。如莨菪碱水解生成（）和（），而东莨菪碱水解生成的（）不稳定，立即异构化成（）。 15、区别莨菪碱和东莨菪碱可用（），此时莨菪碱反应生成（）沉淀，而东莨菪碱反应生成（）沉淀。 16、苦参总碱中含量最多的生物碱是（）。 17、汉防已的镇痛有效成分（）作用最强，其化学结构属于（）型生物碱。 18、马钱子中的主要生物碱是（）和（），属于（）衍生物。 19、乌头碱水解后生成的单酯型生物碱叫（），无酯键的醇胺型生物碱叫（）。 20、红豆杉中的主要生物碱为（），化学结构为（）类似物，其主要生物活性为（）。 二、选择题 （一）单选题（每题有5个备选答案，备选答案中只有1个最佳答案） 1、生物碱碱性的表示方法多用（） A、Kb B.pKb C.Ka D.pKa E.pH 2、碱性最强的生物碱类型为（） A、酰胺生物碱 B、叔胺生物碱 C、仲胺生物碱 D、季铵生物碱
第十一章杂环化合物及生物碱 杂环化学是有机化学的一个重要组成部分。所有的有机化合物，从结构上可以分为两大类，即链状化合物和环状化合物。在环状化合物中，所有的“环节”原子都是碳原子组成的，称为环状化合物。如果在“环节”原子中除了碳原子以外，还含有一个或者多个非碳原子时，则称为杂环化合物。杂环化学就是研究杂环化合物的化学。 杂环化合物中的非碳“环节”原子称为杂原子。在有机化学中，周期表中碳以外的其他元素，通常被看成是杂原子，并用以构成杂环化合物。实际上，到目前为止，有些元素——如零族和第Ⅱ族元素等，还尚未发现由它们组成的、稳定的杂环化合物。另外，金属元素的原子也能参与构成环状结构的分子，然而这种分子的键型结构和物理、化学性质都与一般的化合物不同，通常把它们称作金属有机化合物，而不作为杂环化合物来讨论。 在杂环化合物中，各种不同的“环节”原子的排列组合方式和键合类型是多种多样的，所以如此构成的杂环化合物的数目是十分的惊人的。据统计，在现今已知的有机化合物中，杂环化合物的数量，占总数的65%以上。因此，杂环化合物在有机化学的各领域研究中都占有极其重要的地位。 杂环化合物不仅种类繁多，而且在自然界中分布较为广泛。具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。例如：在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料分子结构也含有杂环。杂环化合物的应用范围极其广泛，涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等，尤其在生物界，杂环化合物几乎随处可见。 在此，就不对杂环化合物品种多样性、应用广泛性进行过多的陈述。以下将杂环化合物中具有代表的几种物质向读者进行简要的介绍。最常见的杂原子是氧、硫和氮。如： O O S S 呋喃四氢呋喃噻吩四氢噻吩
第十章 生物碱 第一节 概述 一、 生物碱的含义、分布、存在形式及生物活性 生物碱（alkaloids ）指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物。大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。一般来说，生物界除生物体必须的含氮有机化合物，如：氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外，其它含氮有机化合物均可视为生物碱。 生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药有关的一些科和典型的中药有，毛茛科黄连、乌头、附子，罂粟科罂粟、延胡索，茄科洋金花、颠茄、莨菪，防己科汉防己、北豆根，小檗科三棵针，豆科苦参、苦豆子等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的中药如川贝母、浙贝母等。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。 生物碱在植物体内的分布，对某种植物来说，也可能分布于全株，但多数集中在某一器官。如金鸡纳生物碱主要分布在金鸡纳树皮中，麻黄生物碱在麻黄髓部含量高。生物碱在植物中含量差别也很大，如黄连根茎中含生物碱7%以上，而抗癌成分美登素（maytansine ）在卵叶美登木（Maytanus ovatus ）中，得率仅为千万分之二。 含生物碱的植物中多数是多种生物碱共存。由于同一植物中的生物碱生物合成途径往往相似，因此化学结构也往往类似，同科同属的植物往往有同一母核或结构相同的化合物。 在植物体内，少数碱性极弱的生物碱以游离态存在，如酰胺类生物碱。有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在，如柠檬酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等。少数以无机酸盐形式存在，如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。 生物碱多具有显著而特殊的生物活性。如吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用；阿托品具有解痉作用；小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用；利血平有降血压作用；麻黄碱有止咳平喘作用；奎宁有抗疟作用；苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用；喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。 二、生物碱的生物合成简介 在生物碱的生物合成途径中，一般认为一次代谢产物氨基酸是其初始物。主要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。这些氨基酸的骨架大部分保留在所合成的生物碱中。另外，甲戊二羟酸和乙酸酯也是一些生物碱的重要组成部分。前者生成的生物碱有时被称为真生物碱（trile alkaloids ），后者生成的生物碱有时又被称为伪生物碱（pseudoalkaloids ）。 （一） 生物碱生物合成的主要化学反应 1．环合反应 （1）希夫碱（Schiff ）形成反应 氨基和羰基加成-脱水形成希夫碱： 许多生物碱如吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹诺里西啶类生物合成中都涉及希夫碱的形成反应。 （2）曼尼希（Mannich ）氨甲基化反应 醛、胺和负碳离子（含活泼氢的化合物）发生R C H O R'R N C H R'2
生物碱类药物的分析 掌握盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、硫酸奎宁、盐酸吗啡和硝酸士的宁的鉴别、杂质检查和含量测定方法。 一、概述 （一）定义：生物碱是一类存在于生物体内的含氮有机化合物。 （二）分类 1.芳烃胺类 硫酸苯丙胺，精神振奋药pKb=9.9 盐酸麻黄碱，肾上腺受体激动药pKb=9.6 2.异喹啉类 盐酸吗啡，镇痛药pKb1=8.0，pKb2=9.9 磷酸可待因，镇痛镇咳药；盐酸黄连素，抗菌药；度冷丁等 3.喹啉类 硫酸奎宁，抗疟药；异构体硫酸喹尼丁，抗心率失常药； pKb1=5.07，pKb2=9.7 4.托烷类 硫酸阿托品，抗胆碱药pKb=9.9 氢溴酸东莨菪碱，抗胆碱药pKb=7.6； 5.黄嘌呤类 咖啡因，pKb=14.15（碱性极弱）； 茶碱，平滑肌松弛药，含活泼氢酸性； 6.吲哚类 硝酸士的宁，中枢神经兴奋药pKb1=6.0，pKb2=11.7（酰胺） 硫酸长春新碱，抗肿瘤药；利血平，抗高血压药；
7.其他类 硝酸毛果芸香碱，缩瞳药。 由上可知，生物碱类药物有如下特点。 （三）特点 1.数量多，绝大多数存在于植物体内；已发现3000多种，100多种有效，中成药中富含生物碱。 2.生理活性强，但大都有毒性 因此，质量控制和临床应用尤应慎重，许多为特殊管制药物，并已超出药物分析的范畴，体育运动中的兴奋剂问题，世界关注的毒品问题，许多是生物碱类成分。该类药物的质量应严格控制，以保证用药的安全和有效。 （四）结构特征和分析方法间的关系 1.碱性：N原子的存在，强弱从N上的取代基是供电子还是吸电子基团，空间位阻两方面考虑。 1）一般情况：季铵>仲铵>伯铵>叔铵>NH3>环酰铵 2）脂肪铵>脂环铵>芳铵 3）个别两性化合物如吗啡有酸性（酚羟基），茶碱只有酸性（活泼氢） 2.存在状态多数以盐的形式存在 1）植物中多与有机酸成盐如吗啡罂粟酸盐，鞣酸奎宁盐； 2）药用多为多为无机酸盐如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸盐。 含量测定应考虑上述2个因素，碱性强弱选择滴定溶液和指示剂，成盐的情况在非水滴定时要考虑对滴定的干扰。 3.溶解性 1）共性：游离生物碱易溶于CHCl3等中等极性有机溶剂，难或不溶于水，溶于稀酸溶液；成盐易溶于水；（提问？） 2）个性：两性和酸性化合物易溶于稀碱溶液（吗啡和茶碱）；麻黄碱和咖啡因能溶于水；咖啡因和利血平碱性极弱，不能与酸结合成稳定的盐。 溶解性可以用于提取分离和鉴别时的重要依据。
3 生物碱的碱性与哪些有关 (1)氮原子的杂化类型:随杂化度升高而增强；②诱导效应：氮原子所连接的基团如为供电基团则碱性增强，如为吸电基团则碱性减弱；③诱导一场效应：使生物碱的碱性降低；④共轭效应：若生物碱分子中氮原子孤对电子成P-兀共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱；⑤空间效应：若生物碱的空间环境不利于氮原子接受质子，其碱性减弱；反之，则碱性增强；⑥分子内氢键形成：若生物碱分子结构中氮原子附近存在羟基、羰基等取代基团，碱性增强。 4．生物碱类化合物的鉴别方法①沉淀反应：大多数生物碱能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应，生成单盐、复盐或络盐沉淀。如与碘化铋钾试剂的反应； ②显色反应：用于生物碱的冠色试剂很多，它们往往因生物碱的结构不同而显示不同的颜色，Mandelin试剂(1％钒酸铵的浓硫酸溶液)；③成盐反应：绝大多数生物碱可与酸形成盐类，但不同类型的生物碱与酸成盐的形式不同，主要有：季铵生物碱的成盐反应、含氮杂缩醛生物碱的成盐反应、具有烯胺结构生物碱的成盐反应、涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐反应。 5．生物碱类化合物的提取一般从天然药物巾提取总生物碱通常采用溶剂法、离子交换法、沉淀法等提取分离方法。①对于脂溶性生物碱可采取酸水提取法、醇类溶剂提取法、亲脂性有机溶剂提取法；②对于水溶性生物碱可采取沉淀法、溶剂萃取法。 6．生物碱类化合物的分离对于生物碱的分离通常分为系统分离与特定分离。一般的方法是先对总碱进行初步分离，将性质相近的生物碱分成几个类别或部位。然后再按各成分的碱度、极性或功能团的差异分离生物碱单体。①总生物碱的初步分离：根据总生物碱中各成分理化性质的差异，可将其初步分离为强碱性的季铵碱、中等强度碱性的叔胺碱及其酚性碱、弱碱性生物碱及其酚性碱等几个部分；②生物碱单体的分离：利用生物碱碱性的差异、利用生物碱极性的差异或生物碱盐的溶解度差异、利用生物碱特殊官能团、利用色谱法进行分离。 7．生物碱类化合物的结构鉴定①色谱法：色谱法在生物碱鉴别中的应用主要体现在天然药物及天然药物制剂中有无生物碱存在的检识、指导生物碱的分离、检查生物碱的纯度及对已知生物碱的鉴定等多个方面，主要有：薄层色谱法、纸色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法；②谱学法：目前，在生物碱结构鉴定工作中，最常用的分析方法有紫外光谱(U V)、红外光谱(IR)、质谱(M S)和核磁共振(N M R)。 【习题】 一、名词解释 1．生物碱 2．两性生物碱 3．生物碱沉淀反应 4．诱导效应 5．共轭效府 6．空间效应 7．诱导一场效应 8．氢键效应 二、填空题 1．小檗碱呈黄色，而四氢小檗碱则无色，其原因在于。 2．弱碱性生物碱在植物体内是以状态存在。 3．在生物碱的色谱检识中常用的显色剂是，它与生物碱斑点作用常显色。 4．Mayer’s试剂的主要成分为；Dragendorff’s试剂的主要成分为。 5．总生物碱的提取方法大致有以下三类：、、。 6．麻黄碱和伪麻黄碱的分离可利用它们的——盐在水中的溶解度不同，在水中溶
《微生物学》复习题 第十章微生物的分类和鉴定 1、名词解释 1 系统发育树： 2 培养物： 3 菌株： 4 种： 6 属： 7 数值分类法： 8 模式（或典型）菌株： 9 DNA（G+C）mol%值： 10 三域学说： 二、是非题 1、“大肠埃希氏菌”才是俗称“大肠杆菌”的学名。（） 2、所谓“模式菌株”通常是指一个细菌的种内了具代表的菌株。（ ） 3、两种细菌的G+C含量相近，说明它们亲缘关系近，反之，G+C含量差别大说明它们亲缘关系远。（） 4、DNA-DNA杂交主要用于种、属水平上的分类研究，而进行亲缘关系更远（属以上等级）分类单元的比较，则需进行DNA-rRNA杂交。 （） 5、数值分类由于采用了先进的计算想技术，减少了大量的特征测定的实验操作，所以它是比较科学的现代微生物系统分类方法。 （） 6、“吹口气查胃病”的原理是：幽门螺杆菌具有人体不具有的尿素酶，受检者口服13C标记的尿素，如有该菌感染，则尿素被尿素酶分解生成NH3和13CO2，用质谱仪能快速灵敏地测出受检者呼气中13CO2的量，准
确地鉴定是否被幽门螺杆菌感染。（） 7、亚种名为三元式组合，即由科名、属名加词和亚种名加词构成。 8、现代微生物生理生化特征的比较也是对微生物基因组的间接比较，加上测定生理生化特征比直接分析基因组要容易得多，因此生理生化特征对于微生物的系统仍然是有意义的。 9、蛋白质氨基酸顺序的进化速率大体上是恒定的，但功能不同的蛋白质常以不同的速率进化。功能重要的分子序列或序列区域往往进化变化速率高。 10．目前种是生物分类中最小的分类单元和分类等级。（） 11．G+C含量的比较主要用于分类中否定。（） 12.菌株是微生物分类和研究工作中最基础的操作实体。（） 三、选择题（4个答案选1） 1、血清学试验，尤其在医学细菌的分类鉴定中的重要意义，但它主要用于划分（）。 （1）种内血清型（2）种间血清型（3）属间血清型（4）属以上血清型 2、根据你所掌握的知识，人为认为形态学特征学特征在以下几类微生物中的哪严分类鉴定中显得更加重要？（） （1）病毒（2）细菌（3）酵母菌（4）霉菌 3、现在自动化程度最高、功能最多的微生物专用检测仪是（）（1）气相色谱仪（2）高压液相色谱仪 （3）自动微生物检测仪（4）激光拉曼光谱仪 4、目前微生物的快速检测和自动化分析中，广泛地采用的免疫学技术是（）。 （1）DNA探针（2）聚合酶链反应技术 （3）DNA芯片（4）酶联免疫吸附测定法 5、第一个古生菌的全基因组序列测定结果初步证实了它是独立于其他
第十一章生物碱 一、选择题 A型题 1、生物碱具有碱性是因生物碱结构中含有哪种原子 A、碳原子 B、氧原子 C、氢原子 D、氮原子 E、氯原子 2、亲脂性生物碱在哪种溶剂中的溶解度最大 A、乙醚 B、乙醇 C、氯仿 D、石油醚 E、苯 3、下列生物碱为水溶性生物碱的是 A、伯胺类生物碱 B、仲胺类生物碱 C、季胺类生物碱 D、叔胺类生物碱和季铵类生物碱 E、季铵类生物碱和含氮氧化物的生物碱 4、在碱水溶液中开环溶解，在酸水溶液中还原的生物碱是 A、酚性生物碱 B、酸性生物碱 C、含内酯键的生物碱 D、季铵碱 E、含氮-氧化物的生物碱 5、属于麻黄碱性质的是 A、具有挥发性 B、具有升华性 C、具有挥发性和升华性 D、不具有挥发性 E、不具升华性 6、生物碱的沉淀反应须在何种条件的溶液中完成 A酸性水溶液 B、碱性水溶液 C、中性水溶液 D、盐水溶液 E、氯仿溶液 7、碱性最强的生物碱类型为 A、伯胺类生物碱 B、仲胺类生物碱 C、叔胺类生物碱 D、季铵类生物碱 E、酰胺类生物碱 8、吸附色谱法分离生物碱常用的吸附剂是 A、硅胶 B、氧化铝 C、活性炭 D、聚酰胺 E、硅藻土 9、属于两性生物碱的是 A、小檗碱 B、小檗胺 C、麻黄碱 D、黄连碱 E、茛菪碱 10、与酰胺生物碱碱性相近的是 A、芳香胺 B、N-芳香杂环 C、吡咯 D、吡啶 E、N-烷杂环 11、比季胺碱碱性强的生物碱的结构是 A、胍基 B、脂肪胺 C、芳香胺 D、N-芳香杂环 E、N-烷杂环 12、伪麻黄碱碱性大于麻黄碱是因为 A、氮原子杂化方式 B、诱导效应 C、共轭效应 D、空间效应 E、氢键效应 13、使酰胺生物碱的碱性较弱的原因是 A、立体效应 B、共轭效应 C、P-л共轭 D、诱导效应 E、氮原子的杂化形式 14、下列为生物碱沉淀试剂的是 A、草酸 B、丙酮 C、1%钒酸胺 D、碘化铋钾 E、二硫化碳-硫酸铜 15、可在中性条件下进行的生物碱沉淀反应是 A、碘化铋钾 B、硅钨酸 C、苦味酸 D、碘化汞钾 E、碘-碘化钾 16、氮原子杂化轨道能量的大小顺序为 A、SP3＞SP2＞SP B、SP＞SP2＞SP3 C、SP2＞SP＞SP3 D、SP＞SP3＞SP2
第十章生物碱 本章是本教材的重点，因此考试也是重点。 学习和复习时，抓住生物碱的通性这一关键，掌握了通性，就能灵活应用于生物碱的提取分离及检识。 第一节概述 这一节要掌握生物碱的含义：生物碱是指一类来源于生物界（以植物为主）的含氮的有机化合物，多数生物碱分子具有较复杂的环状结构，且氮原子在环状结构内，大多呈碱性。一般具有生物活性。 同时还要了解有些生物碱并不完全符合上述生物碱的的含义，如麻黄碱的氮原子不在环内，咖啡不呈碱性；有些来源于生物界的含氮衍生物又不属于生物碱的范畴，如氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、维生素等。 第二节结构与分类 这一节与实例的内容结合复习，掌握几个重要生物碱（如小檗碱、乌头碱、麻黄碱、莨菪碱、苦参碱马钱子碱、粉防己碱等）的结构分类。 第三节理化性质 这一节内容为生物碱通性，其中生物碱的碱性占主导地位，是难点也是考点，因此必须掌握，复习时将影响生物碱碱性强弱的因素归纳总结便于记忆。 首先明确季铵类生物碱碱性最强，排除季铵碱后，分析氮原子在分子中的杂化方式，这是决定生物碱碱性强弱的本质，氮原子的杂化方式与碱性强弱的关系表现为：SP3杂化＞SP2杂化＞SP杂化，因此一般碱性脂氮杂环>芳氮杂环。尔后分析氮原子周围的化学环境，主要为电效应和立体效应，而电效应的影响较明显，主要有诱导效应和共轭效应，这两种效应的影响均为如增加氮原子上电子云密度则使生物碱碱性增加，降低氮原子上电子云密度则使生物碱碱性降低。在诱导效应中主要是氮原子α、β位取代基，如、果为供（斥）电子基（主要为甲基）取代，可增加氮原子电子云密度，则使碱性增加，而吸电子基（如羟基、双键、羰基等）可降低氮原子电子云密度，使碱性降低。共轭效应多以吸电子共轭为多，即共轭体系与氮原子形成P-π共轭，使氮原子电子云密度降低，则生物碱碱性降低。在电效应中特别要注意氮原子邻位羟基、双键，在立体条件允许下，反而使生物碱碱性大大增加。影响生物碱碱性的因素还有空间效应、氢健效应等。以上
第十一章杂环化合物和生物碱 杂环化合物和生物碱广泛存在于自然界中，在动植物体内起着重要的生理作用。本章介绍杂环化合物的分类、命名、结构特点、性质及重要的杂环化合物，生物碱的一般性质、提取方法和重要的生物碱。 第一节杂环化合物 环状有机化合物中，构成环的原子除碳原子外还含有其它原子，且这种环具有芳香结构，则这种环状化合物叫做杂环化合物。组成杂环的原子，除碳以外的都叫做杂原子。常见的杂原子有氧、硫、氮等。前面学习过的环醚、内酯、内酐和内酰胺等都含有杂原子，但它们容易开环，性质上又与开链化合物相似，所以不把它们放在杂环化合物中讨论。 杂环化合物种类繁多，在自然界中分布很广。具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。例如：在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料也含有杂环。 杂环化合物的应用范围极其广泛，涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等，尤其在生物界，杂环化合物几乎随处可见。
一、杂环化合物的分类和命名 为了研究方便，根据杂环母体中所含环的数目，将杂环化合物分为单杂环和稠杂环两大类。最常见的单杂环有五元环和六元环。稠杂环有芳环并杂环和杂环并杂环两种。另外，可根据单杂环中杂原子的数目不同分为含一个杂原子的单杂环、含两个杂原子的单杂环等。 杂环化合物的命名在我国有两种方法：一种是译音命名法；另一种是系统命名法。 译音法是根据IUPAC 推荐的通用名，按外文名称的译音来命名，并用带―口‖旁的同音汉字来表示环状化合物。例如： 呋喃 咪唑 吡啶 嘌呤 furan imidazole pyridine purine 杂环上有取代基时，以杂环为母体，将环编号以注明取代基的位次，编号一般从杂原子开始。含有两个或两个以上相同杂原子的单杂环编号时，把连有氢原子的杂原子编为1，并使其余杂原子的位次尽可能小；如果环上有多个不同杂原子时，按氧、硫、氮的顺序编号。例如： O N N N N N N H N
生物碱不具有的特点是 A. 分子中含N 原子 B. N 原子多在环内 C. 具有碱性 D. 分子中多有苯环 E. 显著而特殊的生物活性 D 此生物碱结构属于 A. 吲哚类 B. 吡啶类 C. 喹啉类 D. 萜类 E. 莨菪烷类 E 此生物碱结构属于 A. 吲哚类 B. 异喹啉类 C. 吡啶类 D. 甾体类 E. 大环类 B 生物碱在植物体中往往与____性成分结合成____状态存在。 酸 盐 多数生物碱 A. 以结晶形固体、非晶形粉末或液体状态存在 B. 具挥发性 C. 无色 D. 其旋光性不受溶剂、pH 等因素的影响 E. 生理活性与旋光性有关 A C E N CH 3O C O CH CH 2OH N H 3CO H 3CO H 3CO 3
在植物体内，生物碱 A. 不能以游离状态存在 B. 多与共存的有机酸结合成生物碱盐 C. 往往在植物的某种器官含量较高 D. 可与无机酸成盐 E. 多以酯或苷的形式存在 BCD 在常温下呈液体的生物碱是 A. 槟榔碱 B. 麻黄碱 C. 苦参碱 D. 乌头碱 E. 莨菪碱 A 具有挥发性的生物碱是 A. 吗啡碱 B. 小檗碱 C. 苦参碱 D. 麻黄碱 E. 乌头碱 D 具有升华性的生物碱是 A. 烟碱 B. 咖啡因 C. 小檗胺 D. 益母草碱 E. 氧化苦参碱 B 生物碱的味多为 A. 咸 B. 辣 C. 苦 D. 甜 E. 酸 C 生物碱类对水的溶解性因成盐的酸不同而异，一般来说其水溶性：A. 无机酸盐和有机酸盐差不多 B. 无机酸盐大于有机酸盐 C. 无机酸盐小于有机酸盐 D. 不能确定
水溶性生物碱主要指 A. 伯胺生物碱 B. 仲胺生物碱 C. 叔胺生物碱 D. 两性生物碱 E. 季铵生物碱 E 溶解脂溶性生物碱的最好溶剂是 A. 乙醚 B. 甲醇 C.乙醇 D. 氯仿 E. 水 D 在水溶液中两性生物碱形成沉淀的pH为 A. 1 B. 10 C. 2～3 D. 6～7 E. 8～9 E 生物碱碱性的表示方法多用 A．K b B．pk b C．K a D．pk a E．pH ［D］pk a为生物碱共轭酸的酸式离解常数，目前生物碱碱性大小统一用pKa表示 生物碱分子的碱性随p轨道在杂化轨道中的比例升高而（），即（）>（）>（）增强；sp3；sp2；sp 碱性最强的生物碱类型为 A．酰胺生物碱B．叔胺生物碱C．仲胺生物碱D．季胺生物碱E．两性生物碱 ［D］季铵碱的碱性强（pKa11.5以上），是因羟基以负离子形式存在，类似无机碱。 生物碱分子结构与其碱性强弱的关系正确的是 A．氮原子价电子的p电子成分比例越大，碱性越强 B．氮原子附近有吸电子基因则使碱性增强 C．酰胺状态氮原子则碱性极弱 D．生物碱的立体结构有利于氮原子接受质子，则其碱性增强
第十章微生物生态学 单项选择题 1.知识点：1(生态系统) 难易度：容易认知度：识记地球被科学家划分为4个圈，不包括下列哪一项( )。选项A）土壤圈 选项B）大气圈 选项C）水圈 选项D）岩石圈 答案：A 2.知识点：1(生态系统) 难易度：容易认知度：识记生态圈中，起着主导作用的是( )。 选项A）大气圈 选项B）生物圈 选项C）水圈 选项D）岩石圈 答案：B 3.知识点：1(生态系统) 难易度：容易认知度：识记生物循环的特点是( )。 选项A）运转较缓慢 选项B）可循环性 选项C）运转迅速 选项D）以上均是
答案：C 11. 知识点：1(生态系统) 难易度：适中认知度：理解 生态系统结构不包括下面哪一个方面( )。 选项A）外源能 选项B）生物关系 选项C）营养循环 选项D）能量代谢 答案：D 12. 知识点：1(生态系统) 难易度：适中认知度：认知 生物在生态系统物质循环中扮演着重要作用，但不包括( )。选项A）生产者 选项B）消费者 选项C）分解者 选项D）固定者 答案：D 13. 知识点：1(生态系统) 难易度：较难认知度：认知 微生物生态系统自身的特点不包括( )。 选项A）微环境 选项B）稳定性 选项C）协调性 选项D）适应性 答案：C 14. 知识点：1(生态系统) 难易度：较难认知度：理解
成熟的生态系统的平衡特点是( )。 选项A）生产者、消费者、分解者比例相同 选项B）物质循环与能量循环协调畅通 选项C）系统的输入和输出在比例上合理 选项D）物质循环与能量循环大致相等 答案：B 15.知识点：2(微生物在自然界中的分布) 难易度：容易认知度：理解土壤中三大类群体微生物以数量排序为( )。 选项A）细菌＞放线菌＞真菌 选项B）细菌＞真菌＞放线菌 选项C）放线菌＞细菌＞真菌 选项D）真菌＞细菌＞放线菌 答案：A 16.知识点：2(微生物在自然界中的分布) 难易度：容易认知度：理解微生物的种质资源库存在于( )。 选项A）水体 选项B）土壤 选项C）植物 选项D）动物 答案：B 17.知识点：2(微生物在自然界中的分布) 难易度：容易认知度：理解土壤微生物的季节分布特征一般是( )。
第十五章 杂环化合物、生物碱 杂环化合物的定义：在环状有机化合物中，构成环的原子除了碳原子外还含有其他原子，这环状种化合物就叫做杂环化合物（heterocyclic compound ）。除碳以外的其他原子叫做杂原子。常见的杂原子有：氮、氧、硫。 第一节 杂环化合物的分类和命名 一、 分类 按照环的大小和环的数目可分为： 杂环 单杂环 五元环 六元环 苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环) 两个或两个以上单杂环的稠合杂环O S N H 稠杂环 N N N N N H N 二、 命名 1、音译法：根据外文译音，选用同音汉字，加“口”字旁表示杂环。 O S N H 吡咯呋喃噻吩吡啶N pyrrole furan thiophene pyridine N H 吲哚indole N N 咪啶pyrimidine 取代杂环的命名： ① 杂环的编号从杂原子起依次1,2,3 ……（或：α,β,γ……）。 ② 如环上不止一个杂原子时，则从O 、S 、N 的顺序依次编号。 ③ 有两个相同杂原子的，应从连有H 原子或取代基的开始编号。 ④ 编号时注意杂原子或取代基的位次之和最小。 ⑤ 稠杂环是特定的母体和固定的编号。 N S 5 1 2 4 3 5-乙基噻唑N N H 1 23454-甲基咪唑 CH 3 C 2H 5 N CH 31 23 4563-甲基吡啶 2、根据结构命名：
即根据相应于杂环的碳环来命名，把杂环看作是相应的碳环中的碳原子被杂原子置换而形成的。例如，吡啶可看作是苯环上一个碳原子被氮原子置换而成的，所以叫做氮杂苯。 O S N H N 茂 (环戊二烯)氮茂 氧茂 硫茂 N N 苯氮苯 1,3-二氮苯 第二节 一杂五元杂环化合物 含有一个杂原子的典型五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。 O S N H 一、 呋喃、噻吩、吡咯的结构 1、据现代物理方法证明： ① 呋喃、噻吩、吡咯都是一个平面的五元环结构，即成环的四个C 原子和一个杂原子都是以SP 2杂化轨道成键的。 ②环上每个碳原子的P 轨道有一个电子，杂原子P 轨道上有两个电子。 ③ P 轨道垂直于五元环的平面，互相侧面重叠而形成一个与苯环相似的闭合共轭体系。 ④ 五元环的六个π电子分布在包括环上五个原子在内的分子轨道。 2、分子结构符合休克尔(Huckel)规则（4n+2=6,n=1），π电子数为6。具有芳香性。但芳性比苯弱，环的稳定性差。 3、芳香性秩序： 苯 ＞ 噻吩 ＞ 吡咯 ＞ 呋喃 呋喃的芳香性最弱，实际上它可以进行双烯加成反应，表现出共轭二烯烃的性质。 4、它们的键长数据如下[单位（ppm ）]： O S N 140 145 135 172 143 137 138144 135 137 5、吡咯、呋喃、噻吩环上杂原子氮、氧、硫的未共用电子对参与环的共轭体系，使环上的电子云密 度增大。因此，它们都比苯活泼，比苯容易进行亲电取代反应，而且它们进行亲电取代反应的活泼性顺序是： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯 X +(CF 3CO)2O X COCF 3 +CF 3COOH 三氟乙酐酰化 二、 呋喃、噻吩、吡咯的性质 1、亲电取代反应——主要在杂原子的α位： 它是呋喃、吡咯、噻吩的典型反应。由于它们环上的电子云密度比苯大，比苯容易发生亲电取代反应。同时环稳定性比苯差，因此反应条件与苯不同，需要在较温和的条件下反应，以避免氧化、开环或聚合等副反应。
13 杂环化合物和生物碱Heterocyclic Compounds and Natural Bases 杂环化合物是由碳原子和非碳原子共同组成环状骨架结构的一类化合物。这些非碳原子统称为杂原子，常见的杂原子为氮、氧、硫等。环状有机化合物中，构成环的原子除碳原子外还含有其它原子，且这种环具有芳香结构，则这种环状化合物叫做杂环化合物。组成杂环的原子，除碳以外的都叫做杂原子。前面学习过的环醚、内酯、内酐和内酰胺等都含有杂原子，但它们容易开环，性质上又与开链化合物相似，所以不把它们放在杂环化合物中讨论。本章将主要讨论的是环系比较稳定、具有一定程度芳香性的杂环化合物，即芳杂环化合物。 杂环化合物种类繁多，在自然界中分布很广。具有生物活性的天然杂环化合物对生物体的生长、发育、遗传和衰亡过程都起着关键性的作用。例如：在动、植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基、中草药的有效成分——生物碱等都是含氮杂环化合物。一部分维生素、抗菌素、植物色素、许多人工合成的药物及合成染料也含有杂环。杂环化合物的应用范围极其广泛，涉及医药、农药、染料、生物膜材料、超导材料、分子器件、贮能材料等，尤其在生物界，杂环化合物随处可见。 13.1 杂环化合物Heterocyclic Compounds 分子中由碳原子和氧、硫、氮等其它原子形成的比较稳定的环状结构的化 合物称为杂环化合物。杂环中除碳原子以外的其它原子称为杂原子。最常见的杂原子有氧、硫、氮等。例如： S N H N N N O 呋喃噻吩吡咯吡啶嘧啶 furan thiophene pyrrole pyridine pyrimidine 前述章节中，我们遇到的内酯、交酯、内酰胺、内酐、环醚以及环状半缩醛等，虽然也有环状结构，但它们的环容易形成，也容易破裂，其性质与相应的脂肪族化合物相类似，因此不把它们列入杂环化合物之列，本章主要讨论环比较稳定且具有芳香性的杂环化合物。 杂环化合物可以含一个或多个相同的或不相同的杂原子，环的数目也可以是一个或多个。杂环化合物的种类繁多，数量庞大，其数量占已知有机物总数的三分之一左右。杂环化合物在自然界的分布极广，其中很多有重要的生理作用，如血红素、叶绿素、维生素、花色素、抗菌素、核酸、生物碱等都是含有杂环结构的化合物。杂环化合物也是合成许多染料、药物的原料。治疗癌症的一些有效药物也是杂环化合物的衍生物。因此，杂环化合物无论在理论研究或实际应用方面都很重要。 13.1.1杂环化合物的分类Classification of Heterocyclic Compounds 按照杂环的结构，杂环化合物大致可分为单杂环和稠杂环两大类。单杂环中最常见的为五员杂环和六员杂环；稠杂环中普遍存在的是苯环与单杂环稠合和杂环与杂环稠合。根据所含杂原子的种类和数目，单杂环和稠杂环又可分为多种。 常见杂环化合物的分类和名称见表13.1。 表13.1 常见杂环化合物的结构、分类和名称