病理生理学教案
教学内容：细胞信号转导与疾病授课教师：贾玉杰
大连医科大学病理生理教研室
第十一章细胞信号转导与疾病
一、目的要求
1、掌握细胞信号转导、跨膜信号转导、受体病、激素抵抗综合征的概念。
2、了解G蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、
鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途径。
3、熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系：如受体异常与疾病；G蛋白异常与疾
病；胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病；多个环节细胞信号转导障碍与疾病。在上述的每个发病环节中，要求能举出2－3个具体疾病的病名。
4、了解细胞信号转导调控与疾病的防治。
二、教学用具
病理生理学多媒体课件
病理生理学挂图
三、教学时间分配
总共四学时，其中：
1、细胞信号转导和跨膜信号转导定义10分钟。
2、G蛋白介导的细胞信号转导途径30分钟。
3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径30分钟。
5、鸟氨酸环化酶信号转导途径15分钟。
6、核受体及其信号转导途径15分钟。
7、受体异常与疾病30分钟
8、G蛋白异常与疾病20分钟
9、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病20分钟
10、多个环节细胞信号转导障碍与疾病25分钟
11、细胞信号转导调控与疾病防治15分钟
四、重点难点
G蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途径是本章的难点，细胞信号转导障碍与疾病的关系是本章的重点。
五、板书设计
1、什么是细胞信号转导和跨膜信号转导
2、G蛋白介导的细胞信号转导途径
3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
4、鸟苷酸环化酶信号转导途径
5、核受体及其信号转导途径
6、G蛋白异常与疾病
8、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病
9、多个环节细胞信号转导障碍与疾病
10、细胞信号转导调控与疾病防治
六、教学内容
概念
细胞信号转导（cellular signal transduction）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。 跨膜信号转导（transmenbrane signal transduction）
不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。
第一节细胞信号转导的主要途径
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径
(一)腺苷酸环化酶途径
(二) IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
(三) DG-蛋白激酶C途径
二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径(non-receptor tyrosine kinases passway)
三、鸟苷酸环化酶信号转导途径
四、核受体及其信号转导途径
类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族受体病亦称受体异常症是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。
受体异常可表现为：
受体下调（受体数目减少）或减敏（对配体刺激的反应性减弱或消失）。
受体上调（受体数目增加）或增敏（对配体刺激的反应过度）。
受体病按病因可分为：
（一）遗传性受体病由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。
1.家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症，为常染色体显性遗传。按受体突变的类型及分子机制可分为：
（1）受体合成障碍最常见，约占50％
（2）受体转运障碍在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体（3）受体与配体结合障碍受体的配体结合区缺乏或变异
（4）受体内吞障碍与LDL结合后不能内吞入细胞
主要临床表现:
因LDL受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量高于正常，发生动脉硬化的危险也明显升高。若纯合子FH编码LDL 受体的等位基因均有缺陷，发病率约为1／100万，LDL受体严重不足，血中LDL 可高达正常人的6倍，儿童期即可出现冠状动脉硬化，过早死亡（20岁前）。
若杂合子基因突变，发病率约为1／500万，患者LDL受体为正常人的一半，血中LDL可高达正常人的2－3倍，多于40－50岁发生冠心病。2.家族性肾性尿崩症是由于遗传性ADH受体异常，使肾小管对ADH反应性降低，引起的尿崩症。
ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合
时激活Gs，使AC活性增高，从而进一步激活PKA，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜导致管腔内水进入细胞，肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制，尿量减少。
编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂q27-28区段，编码由371个氨基酸残基组成的G蛋白偶联受体，为X隐性遗传，多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状
3.甲状腺素抵抗综合征
因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。
人类有α和β两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高
（二）自身免疫性受体病
定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体的抗体有两类：
阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。
刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。
1.重症肌无力
是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放Ach, Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n- Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流形成动作电位，肌纤维收缩。
在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内抗N型Ach
受体的抗体通过阻断运动终板上n- Ach受体与Ach的结合，导致重症肌无力。
2.自身免疫性甲状腺病病
促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。TSH受体抗体分为
（1）刺激性抗体：与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。
（2）阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。
（三）继发性受体病
已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）。
1.心衰
心肌上存在着受体α1、α2、β1、β2，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的β1受体减少，可降至50％以下，β2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。
2.巴金森病
多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（DA）神经元变性达80％时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2受体（DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高50％－100％。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。
二、G蛋白异常与疾病(一)霍乱：
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化G sα亚基上的精氨酸201核糖化，使GPT酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使G sα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。
（二）肢端肥大症和巨人症生长激素（GH）的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节，GH释放激素经激活G sα，使cAMP增高，促进分泌GH
的细胞增殖和分泌。
垂体腺瘤的病人，由于编码G sα的基因突变，其特征是G sα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使G sα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。
三. 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（－）NO与缺血再灌注损伤
心肌缺血时NO合酶活性增加，NO进行性升高。实验表明大鼠心脏缺血30min，NO含量可达正常的10倍，NO刺激第二信使cGMP生成，进而激活PKG，使血管舒张。应用NO合酶抑制剂可明显减轻缺血期NO和cGMP增加。
（二）核因子－ΚB与炎症核因子－ΚB（nuclear factor-kappa B, NF- ΚB ）最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知ΚB序列存在于多种基因的启动子和增强子中，NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。NF- ΚB与抑制蛋白单体IΚB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。
TNFα、IL-1、病毒、氧化剂、佛波酯、细菌毒素等激活胞浆中的蛋白激酶IΚB磷酸化并与NF- ΚB 解离NF- ΚB入核与特定基因DNA ΚB 序列结合基因转录细胞因子、炎性介质合成释放增加
在许多炎症中，均可见NF- ΚB 激活。NF- ΚB 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF- ΚB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。
四.多个环节细胞信号转的障碍与疾病（一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）胰岛素能促进葡萄糖进入组织细胞,特别是肌肉和脂肪细胞,促进糖原、脂肪和蛋白质合成，并促进细胞增殖的作用，这些作用均通过胰岛素受体（IR）介导。
IR广泛存在于组织细胞膜上，为受体酪氨酸蛋白激酶型。胰岛素受体分子也可以看作是由两个αβ亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条α链（富含Cys是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部分，而两条β链各跨膜一次（具有PTK活性）。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80％患者伴有肥胖。其中与信号转导障碍有关的是：
1.胰岛素受体异常根据胰岛素受体异常的原因可分为：（1）遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少、受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸；受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常。
（2）自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体的抗体。
（3）继发性胰岛素受体异常
任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调。2.受体后信号转导异常目前认为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）作为一个转递受体TPK活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。
Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。此外还有胰岛素受体底物（IRS-1）和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻。目前认为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）作为一个转递受体TPK活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。
PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。（二）细胞信号转导障碍与肿瘤细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。
1.表达生长因子样物质
某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGFβ高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。这些生长因子样物质以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。2.表达生长因子受体蛋白erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈正相关。3.
表达蛋白激酶类
某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝／苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如src癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝／苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进核内癌基因表达。4.表达信号转导分子类ras癌基因编码的21000小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30％的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺为其它氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持
续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常鸟嘌呤核苷（G）变为胞嘧啶核苷（C），相应的Ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。
5.表达核内蛋白类
某些癌基因如myc 、fos 、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样的作用。如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。
此外，一些抑癌基因的产物也是细胞信号转导系统组成成分，正常情况下可以自分泌或旁分泌发出抑制细胞生长的信号，使细胞停留在G1期或使细胞按即定程序分化、衰老或死亡。抑癌基因突变也可导致细胞生长失控。
病理生理学教案
教学内容：细胞凋亡与疾病
授课教师：贾玉杰
大连医科大学病理生理教研室
第十二章细胞凋亡与疾病
一、目的要求
1、掌握细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念。
2、熟悉细胞凋亡的四个基本过程：凋亡信号转导、凋亡基因激活、细胞凋亡的
执行及凋亡细胞的清除。
3、熟悉凋亡时细胞的主要变化，包括：DNA的片断化、内源性核酸内切酶激活
及其作用、凋亡蛋白酶的激活及其作用。
4、熟悉细胞凋亡的调控：细胞凋亡相关因素、细胞凋亡信号转导的特点、凋亡
相关基因及其作用。
5、了解细胞凋亡的发生机制。
6、掌握细胞凋亡与常见疾病的关系，即能举出2－3个与细胞凋亡不足、细胞凋
亡过度及细胞凋亡不足与细胞凋亡过度并存的具体疾病。
7、了解细胞凋亡在疾病防治中的意义。
二、教学用具
病理生理学多媒体课件
病理生理学挂图
三、教学时间分配
总共二学时，其中：
1、细胞凋亡的定义5分钟
2、细胞凋亡的四个基本过程15分钟
3、凋亡时细胞的主要变化15分钟
4、细胞凋亡的调控10分钟
5、细胞凋亡的发生机制25分钟。
6、细胞凋亡与常见疾病30分钟
四、重点难点
细胞凋亡与常见疾病的关系是本章的重点，细胞凋亡的调控和细胞凋亡的发生机制是本章的难点。
五、板书设计
1、什么是细胞凋亡
2、细胞凋亡过程
3、凋亡是细胞的主要变化
4、细胞凋亡的调控
5、细胞凋亡的发生机制
6、细胞凋亡与常见疾病
六、教学内容
第一节概述
一、细胞凋亡的概念
细胞凋亡（apoptosis）是在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的一种生理性细胞自杀过程，又称程序性细胞死亡（programmd cell death．PCD）。
表5-1细胞调亡与坏死的比较
坏死调亡
1．性质病理性，非特异性生理性或病理性，特异性
2．诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生
3．生化特点被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白会成，耗能4．细胞数量成群细胞死亡单个细胞丢失
5．细胞形状破裂成碎片形成凋亡小体
6．形态变化细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固
缩
7．染色质稀疏、分散、呈絮状致密、固缩、边集或中集
8．DNA电泳DNA随机降解，电泳呈弥漫条带 DNA片段化( 80-200bp)，电泳呈梯
状条带
9．炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应10．基因调控无有
11．自吞噬无常见
12．潜伏期无数小时
第二节细胞凋亡过程与调控
一、细胞凋亡过程
细胞凋亡的过程大致可分为(参见图1)：⑴凋亡信号转导：凋亡诱导因素作用于细胞后，细胞通过复杂信号转导途径将信号传入胞内，由细胞决定生存或死亡。⑵凋亡基因激活：死亡信号激活凋亡基因。（3）细胞凋亡的执行：决定死亡的细胞将按预定程序启动凋亡，激活凋亡所需的各种酶类及降解相关物质，形成凋亡小体。⑶凋亡细胞的清除：凋亡的细胞被邻近的细胞所吞噬并在吞噬细胞内降解。
上述全过程需时约数分钟至数小时不等。从凋亡信号转导到凋亡执行的各个阶段都有负调控因子存在，以形成完整的反馈环路，使凋亡过程受到精微严密的调控。
图5－1细胞凋亡的过程
二、凋亡是细胞的主要变化
（－）细胞凋亡的形态学变化
1、细胞膜的变化：
①微绒毛、细胞突起和细胞表面皱褶消失。
②胞膜迅速发生空泡化（blebbing），内质网不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽（ buding）。
③新的生物大分子磷脂酰丝氨酸被表达于胞膜外（externalize
phosphatidylserine），有利于吞噬细胞的识别与吞噬。
2、细胞质的变化
①胞质浓缩：由于胞质脱水，细胞质明显浓缩，导致细胞皱缩，致密，是细胞凋亡形态学变化的一大特征。
②细胞器：细胞内线粒体变大，嵴增多，表现为线粒体增殖，然后增殖线粒体发生空泡化。凋亡细胞内的内质网腔扩大。增殖的内质网在凋亡细胞形成自噬体过程中提供包裹膜。其他多数细胞器完整存在，变得致密。
3、细胞核的变化
凋亡细胞最主要的变化是核内染色质浓缩，形成染色质块，并聚集在核膜的边缘，呈新月形、马蹄形或舟状分布，称为染色质边聚（margination）；或聚集在核中央，称为染色质中聚。随着染色质进一步聚集，核纤维层的断裂消失，核膜在核膜孔处断裂，两断端向内包裹将聚集的染色质块分割，形成若干个核碎片（核残块）。
4、细胞外形的变化
①细胞皱缩，外形不规则:发生凋亡的细胞，其表面的微绒毛、细胞连接等减少甚至完全消失，并逐步脱离与周围细胞的接触。细胞体积逐渐缩小，出现固缩（condensation）。细胞开始呈圆形，以后细胞表面起泡，变成不规则状。
②细胞凋亡小体形成：胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含DNA物质及细胞器，形成泡状小体称为凋亡小体（apoptosis body），这是凋亡细胞特征性的形态学改变。凋亡小体呈圆形或椭圆形，小体内的成份主要是胞质、细胞器和核碎片。有些凋亡小体完全由固缩核染色质组成，也有的仅含胞质成分。
5、吞噬
凋亡小体形成后迅即被邻近细胞(巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞)吞噬、消化。整个凋亡过程没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症反应，也无纤维化现象。
（二）细胞凋亡的生化改变
细胞凋亡过程中可出现各种生化改变。
1、DNA的片段化：凋亡细胞双链DNA发生两种类型的断裂：①首先是形成高分子量的DNA片段，50kb和/或300kb，可能由染色质中的DNA环断裂形成。②最后，DNA双链的断裂发生在核小体连接部，形成180-200bp或其整倍数的片段，在琼脂糖凝胶电泳中呈“梯”状（ladder pattern）条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一。
2、内源性核酸内切酶：细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务的是内源
性核酸内切酶，有Ca2+／Mg非依赖性核酸内切酶和Ca2+／Mg依赖性核酸内切酶。后者以无活性的形式存在于细胞核内，其激活需Ca2+／Mg2+等二价金属离子的存在。DNA的切割还需要DNA碎片因子（DNA fragmentation factor,DFF）/凋亡蛋白酶激活的DNA酶（caspase-activated DNase,CAD）的激活，DFF激活后再去激活核酸内切酶，从而导致DNA的降解。
3、凋亡蛋白酶（caspases）：凋亡蛋白酶（caspase是cysteine－containing asparte-specific protease的缩写）有两个特征：①都是半胱氨酸的蛋白酶；
②作用部位都在天冬氨酸残基后的位点。至今已发现14种caspase，依据结构和功能的不同可分为3组。具有large-prodomain的Caspase-2,-8,-9,-10是细胞凋亡的起始Caspase；具有small-prodomain的Caspase-3,-6,-7则主要与细胞凋亡的最终执行有关，是效应Caspase；另一组由Caspase-1,-4,-5,-14组成，与细胞凋亡关系不是很密切，主要与炎症信号的产生和免疫调节有关。已确定的caspases作用底物有60多个，主要有：①DNA酶抑制物：它的降解导致DNA酶的激活，从而使DNA被切割。②核纤层蛋白：被capases分解后导致核裂解。③细胞骨架蛋白：caspases水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体。④其它capases：在凋亡级联反应（cascade）中水解其它capases。如：caspase-9可使caspase-3酶原水解形成具有分解蛋白质活性的caspase-3。⑤灭活细胞凋亡的抑制物（如 Bcl-2）。总之，capases在细胞凋亡的启动和完成中起重要作用，是细胞凋亡的执行者，决定了细胞凋亡的形态改变和生物化学改变。
4、粒体生化改变：在细胞凋亡期间尽管线粒体超微结构基本正常，但其功能已发生显著改变。细胞凋亡使线粒体内膜的跨膜电位降低、线粒体呼吸链受损、ATP生成减少、细胞活性氧（reactive oxygen species,ROS）产生增多、线粒体通透性转换孔（permeability transition pore，PTP）开放和线粒体膜通透性增高，导致线粒体内的细胞色素c（cytochrome c，Cyto-c）、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor,AIF）、凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic protease activating factor， Apaf)等凋亡启动因子释放入胞浆，对凋亡的发展起重要作用。
5、胞浆Ca2+升高，pH降低：Ca2+可作为第二信使、激活酶或核转录因子而参与细胞凋亡过程。钙稳态失衡也参与了多种凋亡相关疾病的发生，如神经退行性疾病。胞浆pH降低增强了一些酸性蛋白，如转谷氨酰胺酶、酸性鞘磷脂酶等在细胞凋亡中的作用。
三、细胞凋亡的调控
（一）细胞凋亡相关因素
细胞凋亡是一个非常复杂的生理过程，机体内、外多种因素可影响细胞凋亡的发生，并明显受到分子遗传学因素的影响，其具体的分子机制尚不完全清楚。细胞凋亡相关因素分诱导性因素和抑制性因素两大类。
1、诱导性因素
细胞凋亡是一个程序化的过程，这个程序虽已预设于活细胞之中，正常情况下它并不“随意”启动，只有当细胞受到来自细胞内外的凋亡诱导因素作用的时候，它才会启动，使细胞走向死亡，因此凋亡诱导因素是凋亡程序的启动者。在少数情况下细胞凋亡可自发产生，但多数是在诱导因素的作用下发生，常见诱导因素有：
（1）激素和生长因子失衡：生理水平的激素和生长因子是细胞正常生长不可缺的因素，一旦缺乏，细胞会发生凋亡；相反，某些激素或生长因子过多也可导致细胞凋亡，例如：强烈应激引起的淋巴细胞数量减少，主要由于大量糖皮质激素分泌，诱导淋巴细胞凋亡所致。
（2）理化因素：射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药物等，均可导致细胞凋亡。例如：电离辐射可产生大量氧自由基，使细胞处于氧化应激状态，DNA 受损，引起细胞凋亡。
（3）免疫性因素：免疫细胞在生长、分化及执行防御、自稳、监视功能中，其免疫分子参与了免疫细胞或靶细胞的调亡过程。例如：细胞毒T淋巴细胞（CTL）可分泌颗粒酶（granzyme），引起靶细胞发生凋亡。
4、微生物学因素：细菌、病毒等致病微生物及其毒素可诱导细胞凋亡。例如：HIV感染时，可致大量CD4淋巴细胞凋亡。
（5）其它：如缺血与缺氧，神经递质（如谷氨酸、多巴胺），失去基质附着等因素都可引起细胞凋亡。在肿瘤治疗中，单克隆抗体、反义寡核苷酸、转化及转染等运用均可诱导肿瘤细胞凋亡。
2、抑制性因素
（1）一些细胞因子（IL－2，神经生长因子等）具有抑制凋亡的作用，当其从细胞培养基中去除后，依赖它们的细胞会发生调亡；反之，在培养体系中加入所需要的细胞因子后，由于促进了细胞内存活基因的表达，细胞凋亡受到抑制。
（2）某些激素（ACTH、睾丸酮、雌激素等）对于防止靶细胞调亡，维持其正常存活是必需的。例如：当腺垂体被摘除或功能低下时，肾上腺皮质细胞失去ACTH刺激，可发生细胞凋亡，引起肾上腺皮质萎缩。此时，只要给予生理维持量的ACTH即可抑制肾上腺皮质细胞的凋亡，防止肾上腺皮质的萎缩。睾丸酮对
前列腺细胞，雌激素对子宫平滑肌细胞都有类似的作用。
此外，某些二价金属阳离子如：Zn2+，药物如：苯巴比妥，病毒如：EB病毒，牛瘟病毒CrmA等，及中性氨基酸也具有抑制细胞凋亡的作用。
（二）细胞凋亡的信号转导
（三）凋亡相关基因
细胞的生存和死亡是对立统一的两个方面。在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中，当细胞受到凋亡诱导因素的作用后，经有关信号转导系统的传递而激活凋亡基因，细胞即按死亡程序自动走向死亡。在细胞中同样也存在着抑制凋亡的基因，对促进凋亡的基因起对抗作用。正常情况下这两类基因处于协调的对立统一状态，以确保细胞生死有序。目前，细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类：抑制凋亡基因，例如：EIB、IAP、Bcl-2，其中对Bcl-2的研究最为详细而系统。促进凋亡基因，例如：Fas、Bax、ICE、p53等。双向调控基因，例如：c-myc、Bcl-x。
1．Bcl-2家族 Bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-X
、bcl-w、mcl-l
L
等，及促进凋亡基因bax、bcl-Xs、bim、mtd、bid、bad等组成。bcl-2是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。人的Bcl-2蛋白是由229个氨基酸组成膜蛋白，主要分布在线粒体膜、内质网膜、核膜等处。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种癌细胞。Bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素（如：射线、化学药物等）所引发的细胞凋亡。
Bcl-2抗凋亡机制与线粒体功能有关。Bcl-2的其中一个功能为形成离子通道，它的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放，抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如：细胞色素C，凋亡诱导因子（AIF），从而防止细胞凋亡。此外，Bcl-2能结合Apaf-1和caspase 9，并维持其非活化状态，阻止了caspase级联反应，防止细胞凋亡。
Bax首先因与Bcl-2形成异源二聚体而被发现。Bax具有孔形成能力，并能诱导细胞色素C的释放，激活caspase-9，启动凋亡级联反应。Bcl-2能抑制Bax 诱导细胞色素C的释放的作用，从而阻止细胞凋亡。现在普遍认为，Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。
2. Fas Fas是肿瘤坏死因子受体（TNFR）和神经生长因子（NGF）受体家族的细胞表面分子，Fas配体（Fas ligand,FasL）是TNF家族的细胞表面分子。FasL与其受体Fas结合导致携带Fas的细胞凋亡。天然表达或转染表达的Fas 基因，对细胞凋亡有促进作用。Fas抗体能诱导细胞发生调亡。在免疫系统中，Fas和FasL参与免疫反应的下调及T细胞的细胞毒作用。Fas和FasL可因基因
突变而丧失功能，从而导致淋巴增殖性疾病发生以及自身免疫加剧。
3．p53基因野生型p53(wtp53)基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有促进作用。突变型p53(mtp53)基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有抑制作用。人类肿瘤一半以上具有p53基因突变和缺失。野生型p53蛋白是一种DNA结合蛋白，具有转录激活作用。Bax基因首先被发现可由p53诱导，其它被p53诱导参与细胞凋亡的基因有：fas、DR5(Killer/Death Receptor 5)、PAG608(p53-activated gene 608)、p21、mdm2等。p53蛋白的N端也可不通过转录激活作用直接参与肿瘤的生长抑制。此外还发现，Apaf-1和caspase 9都参与了p53诱导的凋亡。总之，p53在不同的细胞中诱导凋亡的机制可以不同，但p53依赖的细胞凋亡最终可能都是通过导致细胞色素c释放，caspases的激活而完成。
4．c-myc基因原癌基因c-myc家族被认为与人类多种恶性疾病的发生有关。c-myc蛋白作为重要的转录调节因子，既可激活介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，具有双向调节作用。决定细胞增殖或凋亡，取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。例如：在c-myc基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用，细胞就发生凋亡；反之，细胞就处于增殖状态。
5．IAP家族 IAP家族是同时具有BIR（baculoviral IAP repeat）结构域和抑制细胞凋亡的一组蛋白。很多真核细胞中均发现有IAP家族成员。如线虫的CelAp1、CelAp2；酵母的SpIAP、ScIAP、BIR1；哺乳动物的XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NAIP、BRUCE和Sruvivin等。IAP家族蛋白的BIR结构域是其抑制细胞凋亡的结构基础，只要具有BIR结构域，IAP家族蛋白就具有抑制细胞凋亡的作用。在人类已确认有6种IAP相关蛋白，分别为NAIP、c-IAP1/hIAP-2、c-IAP2/hIAP-1、XIAP/hICP、Survivin和BRUCE。以上蛋白的过表达，都可以不同程度地抑制多种因素如TNFR、Fas受体介导的、柔红霉素诱导的以及去除生长因子后引起的细胞凋亡。在酵母和哺乳动物细胞中，IAP家族蛋白能通过抑制caspases的活性，抑制细胞凋亡。6种IAP在人体内的不同组织中分布不同。XIAP 分布较广，除外周血的白细胞以外，成人或胚胎的其他组织中均有表达；c-IAP1、c-IAP2在肾、小肠、肝、肺和神经系统表达较高；NAIP在成人肝、胎盘中有所表达，脑中亦有微量表达；Survivin在正常细胞中，除了在分裂的细胞之外，它在
FasL
成熟的终末分化组织中
基本无表达，而在胚胎
发育过程中和人的大部
分肿瘤组织中表达，很
Bax
可能是一个新的肿瘤标
记。
6．其他基因 jun、
fos、myb、asy、Rb等
基因都与细胞凋亡有关。
细胞凋亡是一个重要的
生物学过程，对多细胞
生物的完整性，体内平
衡以及肿瘤的发生均有
重要的生物学意义。许
多的基因相互协调，共
同参与了细胞凋亡精细
调控(参见图5-3)。图5-3 细胞凋亡相关基因及调控
第三节细胞凋亡的发生机制
一、氧化损伤在细胞凋亡中的作用
1、氧自由基引起的DNA损伤可激活P53基因。
2、氧自由基引起的DNA损伤可活化聚ADP核糖转移酶，引起DNA快速消
耗，引发细胞凋亡。
3、自由基攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化。
4、氧化应激可激活Ca＋2/Mg＋2依赖的核酸内切酶。
5、氧化应激使膜破坏，Ca＋2内流增多、线粒体损伤，从而诱导凋亡。
二、钙稳态失衡在细胞凋亡中的作用
胞内钙离子浓度升高与细胞凋亡密切相关。如糖皮质激素诱发的未成熟胸腺细胞的凋亡与钙离子的内流有关。钙离子进入细胞后引起的细胞凋亡可能与以下几个方面有关：①激活钙依赖性内源性核酸酶，使DNA降解；②激活谷氨酰胺转移酶（transglutaminase），使胞奖蛋白质交联，形成凋亡小体；③激活钙-钙调素依赖的磷酸脂酶（Ca2+-calmodulin dependent phosphatase），参与细胞凋亡时的磷酸化过程；④激活钙依赖性中性蛋白水解酶（calpain），使细胞骨架破坏，细胞皱缩；⑤可直接作用于核内转录因子如fos、jun、nur77等；⑥激活一些钙离子敏感的蛋白激酶，如降解核基质蛋白所需的酶。
三、线粒体损伤在细胞凋亡中的作用
一些凋亡刺激因素如射线、化疗药物等，经过一些目前尚未充分了解的途径，促使线粒体释放凋亡启动因子，包括细胞色素C、凋亡诱导因子（AIF）、HtrA2和Smac/Diablo入胞浆。细胞色素c在dATP存在的情况下，结
合凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1），使Apaf-1暴露其上的CARD基序（motif），从而可以结合caspase-9，并使其激活。caspase-9一旦激活，则启动凋亡级联反应。AIF通过促进线粒体释放细胞色素c而增强凋亡信号；此外，AIF还可快速激活核酸内切酶，并增强caspase-3的水解活性。一些凋亡负调节因子，如FLIPs和IAPs则可抑制凋亡信号的转导。Smac/Diablo 和HtrA2可能与阻断IAPs 的作用有关。
第四节细胞凋亡与疾病
细胞凋亡调控异常可导致多种疾病的发生。大多数细胞凋亡疾病的发病机理，表现为一种类型的细胞过多死亡或一种类型细胞很少死亡，从而将细胞凋亡异常疾病划分为两大类：①细胞凋亡不足，如肿瘤、自身免疫疾病和病毒感染等。
②细胞凋亡过度，如心肌缺血与缺血-再灌注损伤、神经元退行性疾病、移植排斥等。凋亡失调已成为当今威胁人类健康的许多重大疾病的发病机制之一。通过对细胞凋亡和人类疾病关系的研究，将有助于人类重大疾病的治疗和预防。一、细胞凋亡不足
细胞凋亡不足为特征的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病和某些病毒感染疾病等。细胞凋亡不足,导致细胞群体的稳态被破坏，病变细胞异常增多或病变组织体积增大，器官功能异常。
1．肿瘤目前认为细胞增殖和分化异常是肿瘤发病的一个途径，凋亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径。许多人类恶性肿瘤细胞对生理刺激做出凋亡的能力显著下降。多种肿瘤组织（如：前列腺癌、结肠癌等）中Bc1-2基因的表达显著高于周围正常组织，提示这些肿瘤与细胞凋亡减弱有关。大约60%的肿瘤中有p53的突变。p53基因是目前最受关注的抑癌基因，当p53基因突变或缺失时，细胞凋亡减弱，机体肿瘤的发生率明显增加。如，非小细胞肺癌p53基因突变率为50％以上，小细胞肺癌甚至高达80％。以前人们认为化疗的抗肿瘤机理是通过不可逆转的代谢紊乱而杀死细胞，现在看来大多数化学治疗剂引起的细胞死亡机理是通过诱导细胞凋亡而实现。凋亡也可能是放疗诱导肿瘤死亡的机制。因此，细胞凋亡在机体与肿瘤细胞的对抗中，具有十分重要的生物学意义。一方面，机体利用细胞凋亡机制，主动出击、围剿清除肿瘤细胞，实现机体的抗
第七章细胞信号转导 一. 名词解释 细胞信号转导(siginal transduction)：指细胞偶联各种刺激信号与其引起的特定生理效应之间的一些列分子反应机制。 信号(signal)：对植物来讲，环境就是刺激，就是信号。 配体(ligand)：激素、病原因子等化学信号，称为配体。 受体(receptor)：能够特异地识别并结合信号、在细胞内放大和传递信号的物质。 细胞表面受体(cell surface receptor)：位于细胞表面的受体。 细胞内受体(intracellular receptor)：位于亚细胞组分如细胞核、内质网以及液泡膜上的受体。 跨膜信号转换(transmembrance transduction)：信号与细胞表面的受体结合后，通过受体将信号传递进入细胞内的过程。 受体激酶：位于细胞表面的一类具有激酶性质的受体。 第二信使(second messengers)：将作用于细胞膜的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使。 级联反应(cascade)：在连锁的酶促反应中，前一反应的产物是后一反应的催化剂，每进行一次修饰反应，就使调节信号产生一次放大作用。 蛋白激酶(protein kinase,PK)：一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。 第一信使(first messenger)：能引起胞内信号的胞间信号和环境刺激，亦称为初级信使。 蛋白质磷酸化作用(protein phosphorylation)：是指由蛋白激酶催化把磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基的过程。 双信使系统(double messenger system)：胞外刺激使PIP2转化为IP3和DAG两个第二信使，引发IP3/Ca2+和DAG/PKC两条信号转导途径，在细胞内沿两个方向传递，这样的信号系统称之为双信使系统。 二. 缩写符号 HK：组氨酸激酶RR：应答调控蛋白RLK：类受体蛋白激酶 CaM：钙调蛋白CDPK：钙依赖型蛋白激酶 PIP2：4,5-二磷酸磷脂酰肌醇PIP：4-二磷酸磷脂酰肌醇 PLC：磷脂酶C IP3：三磷酸肌醇DAG：二酰甘油 PKC：蛋白激酶C PK：蛋白激酶PP：蛋白磷酸酶 三. 简答题
总字数：19,361 图：5 表：0 第七章细胞信号转导异常与疾病 第一节细胞信号转导系统概述 一、受体介导的细胞信号转导通路 二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 第二节信号转导异常发生的环节和机制 一、细胞外信号发放异常 二、受体或受体后信号转导异常 第三节与信号转导异常有关的疾病举例 一、胰岛素抵抗性糖尿病 二、肿瘤 三、心肌肥厚和心衰
第七章细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导系统(signal transduction system或cell signaling system)由能接收信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白所组成。细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 信号转导过程包括细胞对信号的接受，细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。激活的信号转导通路对其靶蛋白的表达或活性/功能的调节，如导致如离子通道的开闭、蛋白质可逆磷酸化反应以及基因表达改变等，导致一系列生物效应。 一、受体介导的细胞信号转导通路 细胞的信号包括化学信号和物理信号，物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(摩擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及细胞的冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，但是与化学信号相比，目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不清楚。 化学信号又被称为配体(ligand)，它们包括：①可溶性的化学分子如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子、局部化学介质如前列腺素、细胞
第十一章细胞的信号转导 一、名词解释 1、细胞通讯 2、受体 3、第一信使 4、第二信使 5、G 蛋白 6、蛋白激酶A 二、填空题 1、细胞膜表面受体主要有三类即、、和。 2、在细胞的信号转导中，第二信使主要有、、、和。 3、硝酸甘油之所以能治疗心绞痛是因为它在体内能转化为，引起血管，从而减轻的负荷和的需氧量。 三、选择题 1、能与胞外信号特异识别和结合，介导胞内信使生成，引起细胞产生效应的是( )。 A、载体蛋白 B、通道蛋白 C、受体 D、配体 2、下列不属于第二信使的是（）。 A、cAMP B、cGMP C、DG D、CO 3、下列关于信号分子的描述中，不正确的一项是（）。 A、本身不参与催化反应 B、本身不具有酶的活性 C、能够传递信息 D、可作为酶作用的底物 4、生长因子是细胞内的（）。 A、结构物质 B、能源物质 C、信息分子 D、酶 5、肾上腺素可诱导一些酶将储藏在肝细胞和肌细胞中的糖原水解，第一个被激活的酶是（）。 A、蛋白激酶A B、糖原合成酶 C、糖原磷酸化酶 D、腺苷酸环化酶 6、（）不是细胞表面受体。 A、离子通道 B、酶连受体 C、G蛋白偶联受体 D、核受体 7、动物细胞中cAMP的主要生物学功能是活化（）。 A、蛋白激酶C B、蛋白激酶A C、蛋白激酶K D、Ca2+激酶 8、在G蛋白中，α亚基的活性状态是（）。 A、与GTP结合，与βγ分离 B、与GTP结合，与βγ聚合 C、与GDP结合，与βγ分离 D、与GDP结合，与βγ聚合
9、下面关于受体酪氨酸激酶的说法哪一个是错误的 A、是一种生长因子类受体 B、受体蛋白只有一次跨膜 C、与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D、具有SH2结构域 10、在与配体结合后直接行使酶功能的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 11、硝酸甘油治疗心脏病的原理在于 A、激活腺苷酸环化酶，生成cAMP B、激活细胞膜上的GC，生成cGMP C、分解生成NO，生成cGMP D、激活PLC，生成DAG 12、霍乱杆菌引起急性腹泻是由于 A、G蛋白持续激活 B、G蛋白不能被激活 C、受体封闭 D、蛋白激酶PKC功能异常 13下面由cAMP激活的酶是 A、PTK B、PKA C、PKC D、PKG 14下列物质是第二信使的是 A、G蛋白 B、NO C、GTP D、PKC 15下面关于钙调蛋白（CaM）的说法错误的是 A、是Ca2+信号系统中起重要作用 B、必须与Ca2+结合才能发挥作用 C、能使蛋白磷酸化 D、CaM激酶是它的靶酶之一16间接激活或抑制细胞膜表面结合的酶或离子通道的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 17重症肌无力是由于 A、G蛋白功能下降
第七章细胞信号转导 一、英译中(Translate) 1.primary messenger（） 2.calcium homeostasis（） 3. cell surface receptor（） 4. protein kinase,PK（） 5. ion-channel-linded receptor（） 6. adenylyte cyclase（） 7. diacylglycerol,DAG（） 8. calcium-dependent protein kinase,CDPK（） 9. heterotrimeric GTP binding protein（） 10.cross talk（） 11.extracellular domain（） 12.amplitude modulation（） 二、中译英(Translate) 1、细胞信号转导（） 2、配体（） 3、钙调素（） 4、GTP结合蛋白（） 5、第二信使（） 6、G蛋白连接受体() 7、三磷酸肌醇（）
8、蛋白磷酸酶（） 9、类受体蛋白激酶（） 10、级联（） 11、受体酪氨酸激酶（） 12、跨膜 螺旋（） 13、胞内蛋白激酶催化结构域（） 14、调敏机制（） 三、名词解释(Explain the glossary) 1、细胞信号转导 2、受体 3. calmodulin 4. signal transduction 四、是非题（对的打“√”，错的打“×”）(True or false) 1、土壤干旱时，植物根尖合成ABA引起保卫细胞内的胞质钙 离子等一系列信号转导，其中ABA是第二信使。（） 2、植物细胞中不具有G蛋白连接受体。（） 3、G蛋白具有放大信号作用。（） 4、受刺激后胞质的钙离子浓度会出现短暂的、明显的下降.（） 5、少数植物具有双信使系统。（） 6、钙调素是一种不耐热的球蛋白。（） 7、蛋白质的可逆磷酸化是生物体内一种普遍的翻译后修饰方 式。（） 8、植物细胞壁中的CaM促进细胞增殖、花粉管萌发和细胞长 壁。（） 五、选择题（Choose the best answer for each question）
第七章细胞信号转导异常与疾病 一.选择题 (一).A型题 1．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是不正确的？ A．不同的信号转导通路之间具有相互联系作用 B．细胞受体分为膜受体和核受体 C．酪氨酸蛋白激酶型受体属于核受体 D．细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的E．细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶 2．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是错误的？ A．机体所有生命活动都是在细胞信号转导和调控下进行的 B．细胞通过受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统的转换而影响生物学功能 C．不溶性信息分子需要与膜表面的特殊受体相结合，才能启动细胞信号转导过程 D．脂溶性信息分子需与胞外或核内受体结合，启动细胞信号转导过程 E．G蛋白介导的细胞信号转导途径中，其配体以生长因子为代表 3．有关G蛋白叙述哪项是不正确的？ A．G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 B．G蛋白是由αβγ亚单位组成的异三聚体 C．Gα上的GTP被GDP取代,这是G蛋白激活的关键步骤 D．小分子G蛋白只具有G蛋白α亚基的功能 E．G蛋白偶联受体由单一肽链7次穿越细胞膜
4．信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是 A．通过G蛋白调节B．通过可逆性磷酸化调节C．通过配体调节 D．通过受体数量调节E．通过受体亲和力调节 5．迄今发现的最大受体超家族是 A．GPCR超家族B．细胞因子受体超家族C．酪氨酸蛋白激酶型受体家族 D．离子通道型受体家族E．PSTK型受体家族 6．调节细胞增殖与肥大最主要的途径是 A. DG-蛋白激酶C途径 B. 受体酪氨酸蛋白激酶途径 C. 腺苷酸环化酶途径 D. 非受体酪氨酸蛋白激酶途径 E. 鸟氨酸环化酶途径 7．下列关于PI-3K-PKB通路的叙述错误的是 A．活化的PI-3K产物可激活磷脂酰肌醇依赖性激酶PKD1 B．在胰岛素调节糖代谢中发挥重要作用 C．在PI-3K-PKB通路中有PLCγ的激活 D．可促进细胞存活和抗凋亡 E．可参与调节细胞的变形和运动 8．下列关于信号转导异常原因的叙述哪项是不正确的？ A．通过Toll样受体家族成员激活细胞内信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用 B．体内某些信号转导成分是致癌物作用的靶点 C．TSHR的失活性突变可造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺功能减退 D．常染色体显性遗传的甲亢患者常常伴有TSHR的失活性突变 E．自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种自身受体的抗体所致
细胞信号转导异常与疾病 【简介】 细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。 【要求】 掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径 熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系 了解细胞信号转导调控与疾病防治措施 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。 第一节细胞信号转导系统概述 生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。典型的细胞信号转导过程通常包括①信号发放：细胞合成和分泌各种信号分子；②接受信号：靶细胞上的特异受体接受信号并启动细胞内的信号转导；③信号转导：通过多个信号转导通路调节细胞代谢、功能及基因表达；④信号的中止：信号的去除及细胞反应的终止。 一、信号以及细胞转导信号的要素 （一）细胞信号的种类 一般说来，能够介导细胞反应的各种刺激都称为细胞信号。细胞信号按照其形式不同可分为物理信号、化学信号和生物信号。生物细胞所接受的信号有多种多样，从这些信号的自然性质来说，可以分为物理信号、化学信号和生物学信号等几大类，它们包括光、热、紫外线、X-射线、离子、过氧化氢、不稳定的氧化还原化学物质、生长因子、分化因子、神经递质和激素等等。在这些信号中，最经常、最普遍、最广泛的信号应该说是化学信号。 化学信号种类繁多，包括激素（hormone）、神经递质（nerve mediator）、细胞因子
第七章细胞信号转导异常与疾病 一、单选题 1.下列哪项不属于典型的膜受体 ( ) A.乙酰胆碱受体 B.异丙肾上腺素受体 C.胰岛素受体 D.γ干扰素受体 E.糖皮质激素受体 2.介导去甲肾上腺素作用的受体属于 ( ) A.离子通道受体 B.G蛋白偶联受体 C.受体酪氨酸蛋白激酶 D.核受体 E.细胞粘附受体 3.核受体本质是配体激活的 ( ) A.丝/苏氨酸蛋白激酶 B.酪氨酸蛋白激酶 C.离子通道受体 D.转录因子 E.效应器 4.信号转导系统对靶蛋白调节的最重要方式是通过 ( ) A.DNA的甲基化 B.蛋白质的糖基化 C.DNA的乙酰化 D.蛋白质可逆的磷酸化 E.蛋白质的磷酸化 5.激素抵抗综合征是由于 ( ) A.激素合成减少 B.激素降解过多 C.靶细胞对激素反应性降低 D.靶细胞对激素反应性过高 E.以上都不是 6.毒性甲状腺肿（Graves病）的主要信号转导异常是 ( ) A.促甲状腺素分泌减少 B.促甲状腺素受体下调或减敏 C.Gs含量减少 D.促甲状腺激素（TSH）受体刺激性抗体的作用 E.TSH受体阻断性抗体的作用 7.霍乱毒素对G蛋白的作用是 ( ) A.促进Gs与受体结合 B.刺激Gs生成 C.使Gs的GTP酶活性增高
D.使Gs的GTP酶活性抑制或丧失 E.抑制Gi与受体结合 8.下列哪项不是激活NF- KB的因素 ( ) A.TNF B.病毒 C.糖皮质激素 D.活性氧 E.内毒素 9.肿瘤中小G蛋白Ras最常见的突变可导致 ( ) A.Ras的表达减少 B.Ras的失活 C.Ras与GDP解离障碍 D.Ras自身的GTP酶活性降低 E.Ras激活ERK通路的能力降低 10.家族性肾性尿崩症发病的关键环节是 ( ) A.腺垂体合成和分泌ADH减少 B.肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C.基因突变使ADH受体介导的信号转导障碍 D.基因突变使腺苷酸环化酶含量减少 E.肾小管上皮细胞上的水通道增多 11.肿瘤的细胞信号转导异常有 ( ) A.生长因子分泌过多 B.生长因子受体过度激活 C.Ras持续激活 D.抑制细胞增殖的信号减弱 E.以上都是 12.死亡受体（如I型TNFa受体）介导细胞凋亡主要通过激活 ( ) A.蛋白激酶A（PKA） B.Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶 C.蛋白激酶C（PKC） D.NF-kB E.caspases 二、问答题 1.简述细胞信号转导系统的组成、生理作用及异常的病理意义。 2.试述信号转导通路的异常与肿瘤发生发展的关系。 3.何谓自身免疫性受体病，举例说明受体自身抗体的种类和作用。 4.试述激素抵抗综合征的发生机制。 5.信号转导障碍在疾病发生和发展中起什么作用？ 6.简述糖皮质激素的抗炎机制。 7.试从激素、受体以及信号转导通路调节的靶蛋白这几个不同层次阐述尿崩症的发生机制。 8.简述受体调节的类型和生理病理意义。 9.试述信号转导改变在高血压心肌肥厚发生中的作 用。 10.以LPS的信号转导为例，简述信号转导与炎症启动和放大的关系。
第十一章 细胞信号 众所周知，多细胞生物体由不同种类特化的数以亿计的细胞组成。在这个繁忙而有序的细胞社会里，各种细胞既要明确分工，又要保持相互协调。应该指出，细胞间的这种协调作用从多细胞生物体存在的那一天起就已经存在了。但直到20世纪70年代中期，即人类社会的通讯技术产生多年以后，人们才开始真正意识到生物体内要想保证细胞间的相互影响和协调一致，同样需要有信号的传输或信息的交流，由此产生了细胞通讯（细胞信号）这一概念。进一步的研究发现，细胞通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙：由发射方(各种信号产生细胞)发出信号，接收方(靶细胞)通过特殊的机制识别并接收信号后，做出相关应答(产生各种生理效应)。本章将对这个过程中的细节问题加以详述。 11．1 细胞间信号 11．1．1 细胞间通讯类型 生物体的生长、发育、分化、各种组织器官的形成、组织的维持以及它们各种生理活动的协调，都需要有高精确度、高效率的胞间通讯机制，否则生物体内众多的细胞将对自己的去向感到无所适从。细胞通讯（cell communication ）是指：生物有机体为达到功能上的协调统一而建立的细胞间的信息交流，从而使之成为生命的统一体，以便对多变的外界环境做出综合性的反应。细胞主要通过两种方式完成这种信号传递：细胞间（或细胞与基质间）的直接接触通讯（图11-1-A 、B ）；不依赖于细胞接触的通讯（分泌化学信号）（图11-1-C ）。 图11-1 细胞间的信号分子传递方式 A.结合信号分子的信号传递； B.间隙连接中的信号传递； C.分泌信号分子的信号传递(引自 B.Albert,等) 11．1．1．1 胞间的直接接触 通过胞间的直接接触完成信号传递又可分为两种类型： ⑴膜表面分子接触信号传递 是指细胞通过其表面信号分子（受体）与另一细胞表面的信号分子（配体）选择性地相互作用，最终产生细胞应答的过程，即细胞识别（cell recognition ）。此类信号传递的特点是信号分子结合在细胞质膜上，通过细胞间的直接接触将信号传递给靶细胞。细胞识别及粘合的工作与此有关。 细胞的识别与粘合无论对于单细胞生
第七章细胞信号转导 一、名词解释 1．信号转导（signal transduction）细胞内外的信号，通过细胞的转导系统转换，引起细胞生理反应的过程。 2．化学信号(chemical signals) 细胞感受刺激后合成并传递到作用部位引起生理反应的化学物质。 3．物理信号(physical signal) 细胞感受到刺激后产生的能够起传递信息作用的电信号和水力学信号等物理性因子。 4．G蛋白(G protein) 全称为GTP结合调节蛋白(GTP binding regulatory protein)，此类蛋白由于其生理活性有赖于三磷酸鸟苷(GTP)的结合以及具有GTP水解酶的活性而得名。在受体接受胞间信号分子到产生胞内信号分子之间往往要进行信号转换，通常认为是通过G蛋白偶联起来，故G蛋白又称为偶联蛋白或信号转换蛋白。 5．第二信使(second messenger) 能被胞外刺激信号激活或抑制的、具有生理调节活性的细胞内因子。第二信使亦称细胞信号传导过程中的次级信号。在植物细胞中的第二信使系统主要是钙信号系统、肌醇磷脂信号系统和环核苷酸信号系统等。 6．筛管分子-伴胞复合体(sieve element-companion cell，SE-CC) 筛管通常与伴胞配对，组成筛管分子-伴胞复合体。源端的SE-CC是同化物装载的埸所，库端的SE-CC是同化物卸出的埸所，茎和叶柄等处中SE-CC的筛管是同化物长距离运输的通道。 7．钙调素(calmodulin，CaM) 是最重要的多功能Ca2+信号受体，为单链的小分子酸性蛋白。当外界信号刺激引起胞内Ca2＋浓度上升到一定阈值后，Ca2+与CaM结合，引起CaM构象改变。而活化的CaM又与靶酶结合，使其活化而引起生理反应。 8．蛋白激酶 (protein kinase，PK) 此酶的催化作用是将ATP或GTP的磷酸基团转移到底物蛋白质的氨基酸的残基上，从而引起相应的生理反应，以完成信号转导过程。 9．蛋白磷酸酯酶(protein phosphatase，PP)，或称蛋白磷酸酶，催化底物蛋白质的氨基酸的残基上的脱磷酸化作用，从而引起相应的生理反应，以完成信号转导过程。 10．环腺苷酸(cyclic AMP，cAMP)，或称环一磷酸腺苷，胞内信号分子，可起第二信使径用，致活细胞内的蛋白激酶，从而催化蛋白质磷酸化反应。 二、缩写符号 1．CaM 钙调素 2．PK 蛋白激酶 3．PP 蛋白磷酸酯酶 4．PKC 蛋白激酶C 5．cAMP 环腺苷酸 三、填空域选择填空 1．植物细胞的信号分子按其作用范围可分为信号分子和信号分子。对于细胞信号传导的分子途径，可分为四个阶段，
细胞信号转导及与相关疾病综 ——广医大李雪银孔颖诗郭欣仪张淑珍谭丞茵小组 摘要：由于细胞的信号转导功能就是机体生理功能调节的细胞和分子机制，所以信号转导通路及信号分子、信号分子间的以及信号通路间的相互 作用的改变，是许多人类疾病的分子基础，这已在癌症、动脉硬化、 心肌肥大、炎症疾病以及神经退行性疾病等发展的病理机制研究中取 得了显著进展。 关键词:信号转导，受体，配体，介导等 一、信号传导的概念：是指生物学信息（兴奋或抑制）在细胞间或细胞内 转换和传导，并产生生物效应的过程。信号转导的核心在于通过特定 信号通路进行生物信息的细胞内转换与传递过程并涉及对相关蛋白 质基因表达过程的调控。 二、信号转导的生理意义：1）其本质上就是细胞核分子水平的功能调节， 是机体生命活动中的生理功能调节的基础。2）信号转导中的信号指 的是生物学信号，可以是物理信号，如电、声光等，更多的是以化学 物质为载荷物体的化学信号，如激素、神经递质等。3）信号转导的 结果即生物效应是各式各样的，可为对靶细胞功能的硬性，或为对靶 细胞代谢、分化和生长发育的影响，甚至是对靶细胞形态结构和生存 状态等方面的影响。 三、与信号转导作用有关物质的概念与性质 1）受体：是指细胞中具有接受和转导信息功能的蛋白质，分布于细胞膜中的受体称为膜受体，位于细胞质内和核内的受体 则称之为胞质受体和核受体①离子通道型受体：是一种同时 具有受体和离子通道功能的蛋白质分子，属于化学门控通道， 他们接受的化学信号绝大多数是神经递质，激活后可引起离 子的跨膜流动。②G蛋白耦联受体：是指激活后作用于之耦 联的G蛋白，然后一发一系列以信号蛋白为主的级联反应而 完成跨膜信号转导的一类受体。③酶联型受体：是指自身就 具有酶的活性或能与酶结合的膜受体。④招募型受体：也是 单个跨膜受体，受体分子的胞内域没有任何酶的活性，故不 能进行生物信号的放大。⑤核受体：实质上是激素调控特定 蛋白质转录的一大类转录调节因子，包括类固醇激素，维生 素D3受体，甲状腺激素受体和维甲酸受体等。 2）配体：凡能与受体发生特异性结合的活性物质称之为配体 3）G蛋白耦联受体：是指激活后作用于与之耦联的G蛋白，然后引发一系列以信号为主的级联反应而完成跨膜信号转导的一类 受体。 4）G蛋白：是鸟苷酸结合蛋白的简称，是G蛋白耦联受体联系胞内信号通路的关键蛋白。 5）G蛋白效应器：是指G蛋白直接作用的靶标，包括效应器酶、膜离子通道以及膜转运蛋白等。 6）第二信使：是指激素、神经递质、细胞因子等细胞外信号分子（第一信使）作用于膜受体后产生的细胞内信号分子。
第七章细胞信号传导与疾病 一、Ａ型题 1．甲状腺素抵抗综合征是由于下列何型甲状腺素受体突变所致？ A．α型D．α型和β型 B．β型E．α型和γ型 C．γ型 [答案] Ｂ [题解] 突变的β型甲状腺素受体基因编码的甲状腺素受体不能与T3结合，使外周组织对甲状腺素呈抵抗。 2．重症肌无力的发生是由于存在下列何种异常？ Ａ．乙酰胆碱过少C．抗乙酰胆碱受体抗体存在 Ｂ．乙酰胆碱过多D．乙酰胆碱受体过少 E．乙酰胆碱受体过多 [答案] Ｃ [题解] 重症肌无力患者体内存在抗乙酰胆碱（n-Ach）受体的抗体，通过干扰Ach与其受体结合，使运动神经末梢释放的Ach不能与运动终板上n-Ach受体结合，干扰兴奋由神经传递到肌肉而影响肌肉收缩。 3．心力衰竭患者心肌细胞膜上出现 A．α1肾上腺素能受体下调D．β2肾上腺素能受体上调 B．β1肾上腺素能受体上调E．β2肾上腺素能受体下调 C．β1肾上腺素能受体下调 [答案] C [题解] 心力衰竭患者心肌细胞上的β1肾上腺素能受体数目减少可降至正常时的50%以下。4．在2型糖尿病中胰岛素对下列何种蛋白的激活作用减弱？ A．p85 D．IRS-1 B．p110 E．IRS-2 C．pI3K [答案] C [题解] 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)在胰岛素上游信号传导中具有重要作用，在II型糖尿病中胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低。 5．恶性肿瘤时下列何种蛋白激酶活性异常升高? Ａ．丝氨酸蛋白激酶D．磷脂酰肌醇激酶 B．苏氨酸蛋白激酶E．蛋白激酶Ｃ C．酪氨酸蛋白激酶 [答案] Ｃ [题解] 恶性肿瘤时，不少癌基因产物具有较高的酪氨酸蛋白激酶活性，催化下游传导信号内分子酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 6．家族性肾性尿崩症发病的关键环节之一是 A. 腺垂体合成和分泌ADH减少 B．肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C．基因突变使ADH受体减少 D．基因突变使介导ADH信号的Gs减少
第九章细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信
号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。 受体酪氨酸激酶（RTK）：能将自身或者胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体，主要参与细胞生长和分化的调控。
第七章细胞信号转导异常与疾病 【参考答案】 一、单选题 1.E 2. B 3. D 4. D 5. C 6. D 7. D 8. C 9.D 10.C 11. E 12.E 二、问答题 1. 细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分（如离子通道和细胞粘附分子）以及细胞内的信号转导通路组成。受体接受细胞信号后，能激活细胞内的信号转导通路，通过对靶蛋白的作用，调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。不同的信号转导通路间具有相互联系和作用，形成复杂的网络。信号转导的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。 2. 肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的。肿瘤早期的信号转导异常与肿瘤细胞的高增殖、低分化、凋亡减弱有关。而晚期则是控制细胞粘附和运动性的信号转导异常，导致肿瘤细胞具有转移性。其中可引发肿瘤过度增殖的信号转导异常为：①促细胞增殖的信号转导通路过强，如自分泌或旁分泌的生长因子产生增多、某些生长因子受体过度表达或受体组成型激活、细胞内的信号转导成分如小G蛋白Ras的突变导致Ras自身GTP酶活性下降等； ②抑制细胞增殖的信号转导过弱等，如TGF 信号转导障碍，结果导致肿瘤增殖失控。 3. 自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种受体的自身抗体所致。 抗受体抗体分为刺激型和阻断型。刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如刺激性促甲状腺激素（TSH）受体抗体与甲状腺滤泡细胞膜上的TSH受体结合后，能模拟TSH的作用，导致甲状腺素持续升高从而引起自身免疫性甲状腺功能亢进（Graves病）。 阻断型抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。如阻断型TSH受体抗体能阻断TSH对甲状腺的兴奋作用，导致甲状腺功能减退（桥本病）。在重症肌无力患者体内也发现有阻断性的抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体。 4. 激素抵抗综合征是指因靶细胞对激素的反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化，临床出现相应激素的作用减弱的症状和体征。其发生机制比较复杂，可由于受体数量减少、受体功能缺陷、受体阻断型抗体的作用或受体后信号转导蛋白的缺陷（如失活性突变等），使靶细胞对相应激素的敏感性降低或丧失。属于这类疾病的有雄激素抵抗征，胰岛素抵抗性糖尿病等。 5．细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生，如基因突变所致的LDL受体质和量的改变能引起家族性高胆固醇血症；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展，如高血压导致的信号转导异常与高血压心肌肥厚的发生有关。某些信号转导
细胞信号转导与疾病 一、基本要求 1．掌握细胞信号转导得概念 2．熟悉细胞信号转导不同环节得异常与疾病得关系 3．了解细胞信号转导异常性疾病防治得病理生理基础 二、知识点纲要 (一)细胞信号转导得概念 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子得刺激,经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能得过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性)必须首先与胞膜受体结合,启动细胞内信号转导得级联反应,将细胞外得信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内,与胞浆或核内受体结合,通过改变靶基因得转录活性，诱发细胞特定得应答反应。(二）细胞信号转导得主要途径 1。G蛋白介导得信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合．由α、β与γ亚基组成得异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小Ｇ蛋白只具有Ｇ蛋白α亚基得功能,参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白,有以下几种途经:（1）腺苷酸环化酶途径通过激活Ｇ蛋白不同亚型,增加或抑制腺苷酸环化酶(ＡC)活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶Ａ（PKＡ）,引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能.（2) 磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(ＰLＣ),催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解,生成三磷酸肌醇(IP3）与甘油二酯(DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存得Ca２＋释放。Ｃａ2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2＋与钙调蛋白结合,激活Cａ2+／钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶,产生多种生物学效应。DG与Ca２+能协调活化蛋白激酶C(PKC）。 2。受体酪氨酸蛋白激酶(RTPＫ)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族得共同特征就是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（ＴＰK）得活性,配体主要为生长因子。ＲTＰK途径与细胞增殖肥大与肿瘤得发生关系密切。配体与受体胞外区结合后,受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK得下游信号转导通过多种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶得级联激活：(1)激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPＫ）,(2)激活蛋白激酶C （ＰKＣ),(3)激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K）,从而引发相应得生物学效应。 ３．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径得共同特征就是受体本身不具有TPK活性，配体主要就是激素与细胞因子。其调节机制差别很大．如配体与受体结合使受体二聚化后,可通过G蛋白介导激活PLＣ—β或与胞浆内磷酸化得ＴPK结合激活PＬC—γ,进而引发细胞信号转导级联反应. 4。受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮(NO）与一氧化碳(CO）可激活鸟苷酸环化酶(GＣ),增加cGMP生成,cＧＭＰ激活蛋白激酶G（ＰKＧ),磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。 5.核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都就是配体调控得转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构与功能分为类固醇激素受体家族与甲状腺素受体家族。类固醇激素受体(雌激素受体除外)位于胞浆，与热休克蛋白(HＳP)结合存在，处于非活化状态。配体与受体得结合使ＨSP与受体解离,暴露DNA结合区.激活得受体二聚化并移入核内,与DNA上得激素反应元件(ＨRＥ)相结合或其她转录因子相互作用,增强或抑制基因得转录.甲状腺素类受体位于核内，不与ＨSP结合，配体与受体结合后,激活受体并以HRＥ调节基因转录． (三）细胞信号转导异常与疾病 1。信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少,体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等,均可导致胰岛素得相对或绝对不足,引起高血糖． 2.受体信号转导异常指受体得数量、结构或调节功能改变,使其不能正确介导信息分子
第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析 内容提要： 笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。本章为第十章细胞信号转导异常与疾病。本章考点剖析有重点难点、名词解释（4）、简述题（14）、填空题（4）。适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。 目录 第十章细胞信号转导异常与疾病 第一节概述 第二节细胞信号转导异常的机制 第三节细胞信号转导异常与疾病 第四节细胞信号转导异常相关疾病防治的病理生理基础 重点难点 掌握：细胞信号转导的概念、细胞信号转导异常的发生机制。 熟悉：细胞信号转导的基本过程及调节；细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系。 了解：细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础。 一、名词解释（4） 1、细胞信号转导： 是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。 2、G蛋白： 指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 3、细胞增殖周期： 是指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间。 4、细胞凋亡： 是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。 二、简述题（14） 1、G蛋白偶联受体介导的细胞信号转导有哪些途径？ 答：该信号转导途径通过配体作用于G蛋白偶联受体(GPCR)实现。GPCR配体包括多种激素(去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等)、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味等，它们在细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR还介导多种药物，如B肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。 2、酪氨酸蛋白激酶受体介导的细胞信号转导有哪些途径？ 答：受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子、血小板源生长因子、血管内皮细胞生长因子等，与生长、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。转导途径有（1）经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶。（2）经PLCr激活蛋白激酶C。（3）经磷脂酰肌醇-3激酶激活蛋白激酶B，从而引发相应的生物学效应。 3、简述糖皮质激素受体介导的细胞信号转导途径。 答：糖皮质激素受体位于胞质，与热休克蛋白结合存在。配体与受体结合使热休克蛋
第八章细胞信号转导 名词解释 1、蛋白激酶protein kinase 将磷酸基团转移到其他蛋白质上的酶，通常对其他蛋白质的活性具有调节作用。 2、蛋白激酶C protein kinase C 一类多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可磷酸化多种不同的蛋白质底物。 3、第二信使second messenger 第一信使分子（激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，在细胞内产生或释放到细胞内的小分子物质，如cAMP，IP3，钙离子等，有助于信号向胞内进行传递。 4、分子开关molecular switch 细胞信号转导过程中，通过结合GTP与水解GTP，或者通过蛋白质磷酸化与去磷酸化而开启或关闭蛋白质的活性。 5、磷脂酶C phospholipid C 催化PIP2分解产生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油(DAG)两个第二信使分子。 6、门控通道gated channel 一种离子通道，通过构象改变使溶液中的离子通过或阻止通过。依据引发构象改变的机制的不同，门控通道包括电位门通道和配体门通道两类。 7、神经递质neurotransmitter 突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。 8、神经生长因子nerves growth factor，NGF 神经元存活所必需的细胞因子 9、受体receptor 任何能与特定信号分子结合的膜蛋白分子，通常导致细胞摄取反应或细胞信号转导。10、受体介导的胞吞作用receptor mediated endocytosis 通过网格蛋白有被小泡从胞外基质摄取特定大分子的途径。被转运的大分子物质与细胞表面互补性的受体结合，形成受体-配体复合物并引发细胞质膜局部内化作用，然后小窝脱离质膜形成有被小泡而将物质吞入细胞内。 11、受体酪氨酸激酶receptor tyrosine kinase，RTK 能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体。主要参与细胞生长和分化的调控。 12、调节型分泌regulated secretion 细胞中已合成的分泌物质先储存在细胞质周边的分泌泡中，在受到适宜的信号刺激后，才与质膜融合将内容物分泌到细胞表面。 13、细胞通讯cell communication 信号细胞发出的信息传递到靶细胞并与受体相互作用，引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。 14、细胞信号传递cell signaling 通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递到细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异性生物学效应的过程。 15、信号转导signal transduction 细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。 16、组成型分泌constitutivesecretion
一、Ａ型题 12．甲状腺素抵抗综合征是由于下列何型甲状腺素受体突变所致？ A．α型D．α型和β型 B．β型E．α型和γ型 C．γ型 [答案] Ｂ [题解] 突变的β型甲状腺素受体基因编码的甲状腺素受体不能与T3结合，使外周组织对甲状腺素呈抵抗。 13．重症肌无力的发生是由于存在下列何种异常？ Ａ．乙酰胆碱过少C．抗乙酰胆碱受体抗体存在 Ｂ．乙酰胆碱过多D．乙酰胆碱受体过少 E．乙酰胆碱受体过多 [答案] Ｃ [题解] 重症肌无力患者体内存在抗乙酰胆碱（n-Ach）受体的抗体，通过干扰Ach与其受体结合，使运动神经末梢释放的Ach不能与运动终板上n-Ach受体结合，干扰兴奋由神经传递到肌肉而影响肌肉收缩。 14．心力衰竭患者心肌细胞膜上出现 A．α1肾上腺素能受体下调D．β2肾上腺素能受体上调 B．β1肾上腺素能受体上调E．β2肾上腺素能受体下调 C．β1肾上腺素能受体下调 [答案] C [题解] 心力衰竭患者心肌细胞上的β1肾上腺素能受体数目减少可降至正常时的50%以下。16．在2型糖尿病中胰岛素对下列何种蛋白的激活作用减弱？ A．p85 D．IRS-1 B．p110 E．IRS-2 C．pI3K [答案] C [题解] 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)在胰岛素上游信号传导中具有重要作用，在II型糖尿病中胰岛素对PI3K活性的刺激作用明显降低。 18．恶性肿瘤时下列何种蛋白激酶活性异常升高? Ａ．丝氨酸蛋白激酶D．磷脂酰肌醇激酶 B．苏氨酸蛋白激酶E．蛋白激酶Ｃ C．酪氨酸蛋白激酶 [答案] Ｃ [题解] 恶性肿瘤时，不少癌基因产物具有较高的酪氨酸蛋白激酶活性，催化下游传导信号内分子酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 19．家族性肾性尿崩症发病的关键环节之一是 A. 腺垂体合成和分泌ADH减少 B．肾髓质病变使肾小管上皮细胞对ADH反应性降低 C．基因突变使ADH受体减少 D．基因突变使介导ADH信号的Gs减少 E．基因突变使腺苷酸环化酶含量减少 [答案] C [题解] 家族性肾性尿崩症发病的环节是基因突变使ADH受体减少或者水通道蛋白AQP2异常。