眼用制剂中抑菌剂的应用
张世磊1,2，贺艳丽1,2
（1. 山东大学药学院，山东 济南 250012；2. 山东博士伦福瑞达制药有限公司，山东 济南 250101）
摘 要：参考相关文献，将眼用制剂中抑菌剂的分类特点，以及影响抑菌效果的作用因素等作一综述。关键词：眼用制剂；抑菌剂；作用因素
中图分类号：R988.1 文献标识码：A 文章编号：1672-979X （2010）09-0343-05
收稿日期：2010-04-21
作者简介：张世磊（1982-），男，山东济南人，药师，从事产品开发中微生物的研究 Email: shilei.zhang@https://www.doczj.com/doc/2e14402723.html,
Preservative for Ophthalmic Preparation
ZHANG Shi-lei 1,2, HE Yan-li 1,2
(1. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China ；2. Shandong Bausch & Lomb
Freda Pharmaceutical Co., Ltd., Jinan 250101, China )
Abstract: According to the pertinent literature, the article reviews the classification and characteristic of preservatives for ophthalmic preparations, analyzes the influential factors of inhibitory effect of preservatives.Key Words: ophthalmic preparation; preservative; influential factor
·综 述·
眼睛是人类感官中最重要的器官之一，约80 %的知识和记忆是通过眼睛获取的。目前，国内上市的眼用制剂大多为多剂量包装，在生产、贮藏、运输、使用过程中易被微生物污染。为了最大限度地减少眼用制剂的污染概率，一般在组方中加入抑菌剂。然而，抑菌剂可损害眼表。Lee 等[1]研究表明，苯扎氯铵浓度即使在0.001 %以下，如果经常使用或超过30 min 长时间使用也会引起角膜上皮细胞功能障碍，破坏角膜上皮的屏障。所以正确选择和使用抑菌剂是保证眼用制剂安全性、有效性的关键因素之一。
抑菌效力试验作为眼用制剂处方设计的一部分，是在筛选药物处方时评判加入抑菌剂后的效力。中国药典2005年版未制定相关的试验指导原则，即将实行的2010年版二部附录中，收载了抑菌剂效力检查法指导原则。1970年美国药典（USP ）18版将抑菌剂抑菌效力测定作为产品的必检项目；欧洲药典（EP ）收载了测定抑菌剂抑菌效力的方法，2005年前后欧洲各国都据此方法统一[2]。
美国药典的试验方法与欧洲药典相似：制备107~108 cfu/mL 菌悬液，接种于适量的产品中培养，在规定的时间点取样，以平皿菌落计数法或其他计数方法测定接种样品中剩余的存活菌浓度，与初始接种菌浓度对比。美国药典规定：抑菌效力测定的菌株应涵盖微生物各个类别，包括细菌、酵母菌、霉菌，并为常见污染致病菌的代表；对于眼
经验鉴别法，对中药材的形、色、气、味、质等采用眼观、手摸、鼻嗅、耳听、口尝、水试等方法鉴别，以及时做出正确判断。
3.2 较之以往掺入非药用部位枝叶或某些与金银花外观相似的其它植物花蕾造假，目前在金银花中掺入无机杂质如白矾、盐水、滑石粉、细沙等手段则更加隐蔽。文献报道，掺入白矾和盐，可使药材增加20 %～30 %的重量，严重影响药品质量和临床疗效。掺入无机杂质的金银花，其外观性状、水分测定及含量测定均不符合规定，难以达到临床用药的质量要
求，食品药品监督管理部门应严加监督管理，以确保临床用药的安全有效。
参考文献
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用制剂产品，细菌对数下降值7 d不小于1.0，14 d不小于3.0，28 d相对14 d细菌应该无增加，酵母菌及霉菌7，14，28 d相对于0 d应该无增加。
由于眼用制剂的主药、缓冲体系及抑菌剂的性质各不相同，需选择不同的抑菌剂及适当的浓度，既产生良好的抑菌抗菌效力，又最大限度地降低对眼睛的伤害。实际处方筛选时可依据美国药典的试验方法和要求选择不同的抑菌剂系统。
1 抑菌剂的定义、分类及特点
抑菌剂是指防止或抑制病原性微生物生长发育的化学物质。根据化学结构和性质通常分为以下几类：季铵盐类，如苯扎溴铵、苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；有机汞类，如硫柳汞、醋酸苯汞；醇类，如三氯叔丁醇、苯甲醇等；对羟基苯甲酸酯类，如羟苯乙酯、羟苯甲酯等；酸及其盐类，如山梨酸、醋酸氯己定等。不同种类的抑菌剂作用机制不同。阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力的作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解；醇类抑菌剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；酸类抑菌剂主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程。
理想的抑菌剂应具有以下特点：理化性质和抗微生物作用稳定，一定的pH范围内足够有效，不影响制剂的渗透压、稳定性与临床效果；长期贮存中不分解、不与包装材料发生作用，不丧失抑菌效力；抑菌浓度范围内对眼表无毒、无刺激；作用迅速、具有广谱的杀菌活性。理想的状况是使用一种抑菌剂即可达到上述效果，既能降低成本又降低刺激性和潜在毒性。但很难找到同时满足上述条件的抑菌剂。需要根据产品类型、配方特性及潜在污染的微生物种类等选择合适的抑菌剂。
2 眼用制剂中影响抑菌效果的因素
2.1 抗菌谱
理想的抑菌剂应具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、霉菌、酵母菌均有良好的抗菌性，实际上很少有抑菌剂具备这种能力。限于配方设计和产品规定参数，在一种制剂中往往只能应用一种抑菌剂，其抗菌谱受到了进一步限制。因此，必须详细考量，以确保抑菌剂的抗菌效力。
表1 抑菌剂常用浓度的抗菌活性范围
抑菌剂
细菌
酵母菌霉菌革兰阳性革兰阴性
苯扎氯铵+++++*+++苯甲酸及其盐++++++苯甲醇++++++三氯叔丁醇+++++++++
氯己定+++++*+++羟苯酯类（甲基、乙基、丙
基、丁基以及苄基及其盐）
+++*++++丙二醇+++++++++
山梨酸+++++++
硫柳汞++++++++ +++ 最强活性；++ 中等活性；+ 弱活性；*抑制假单胞菌属作用弱。
2.2 配伍禁忌
由于每种抑菌剂都有一定的应用限制，因此在筛选处方过程中需避免主抑菌剂与组方成分有配伍禁忌。眼用制剂中常用抑菌剂的配伍禁忌见表2。
2.3 pH值
正常泪液的pH为7.4[6]，具有一定缓冲容量。眼用制剂被泪液稀释后可以明显减轻不适感。常用缓冲溶液配制眼用制剂以保持其合适的pH值范围。常用的缓冲溶液有磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。眼用制剂的pH值范围一般是5.5～7.8，过高或过低都会使眼部有刺激感，因而限定了部分抑菌剂的使用范围。设计眼用制剂处方时，pH值的变化对抑菌剂的效力影响很大，如苯扎氯铵在pH 4～10时具有抗菌活性，并随pH值增高而增强；羟苯乙酯适宜的pH值范围很大，且具有广谱抗菌活性，其水溶液在pH 3～6范围内可以热压灭菌而不发生降解[7]；苯甲醇在pH 5以下时活性最强，pH 8以上时几乎没有活性；三氯叔丁醇在pH高于5.5时活性及稳定性下降。
pH不仅影响抑菌剂的活性，而且可能影响其稳定性[8]，或使抑菌剂同其他药用辅料相互作用。眼用制剂中常用抑菌剂的最佳pH值范围见表3。
表2 眼用制剂抑菌剂配伍禁忌
抑菌剂配伍禁忌
苯扎氯铵与阴离子表面活性剂、肥皂、柠檬酸盐、硝酸盐、碘化物、重金属（包括银盐）、羟丙甲纤维素[3]、碱金属、羊毛脂、磺胺药、硫酸锌、氧化锌、一些氧化剂和某些商业橡胶
混合物、蛋白质不相容。易被塑料和多种滤膜吸收，特别是疏水性或阴离子性滤膜[4]
苯甲酸及其盐与铁盐、碱、重金属盐、非离子表面活性剂、季铵盐类和凝胶不相容，存在蛋白质、甘油和高岭土时活性降低
苯甲醇与氧化剂、强酸、甲基纤维素不相容，存在非离子表面活性剂时活性降低，被某些橡胶包装材料吸附
三氯叔丁醇与非离子表面活性剂、碱性物质不相容；易被聚乙烯、聚乙烯容器、苯硝酸盐和三硅酸镁、皂土[5]吸收
氯己定与皂类、其他阴离子试剂、氯霉素、硫酸铜、荧光素钠、甲醛、硫酸锌，各种树胶和海藻酸钠不相容；0.05 %浓度易与各种盐类如硼酸盐，盐酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸
盐、磷酸盐和硫酸盐等形成不溶盐
羟苯酯类（甲基、乙基、丙基、丁基以及苄基及其盐）阴离子、非离子表面活性剂、甲基纤维素、聚乙烯吡啶酮、明胶和蛋白质存在时抗菌效力降低；与碱及铁盐不相容；某些色素能吸收羟苯酯类降低其抗菌活性
山梨酸非离子表面活性剂和塑料存在时抑菌活性降低。与糊精、蛋白质、明胶相容；与碱、氧化剂和还原剂不相容
硫柳汞与强酸、强碱、强氧化剂、氯化钠溶液、碘、重金属盐（包括苯汞化合物）、季铵盐类、卵磷脂和巯基醋酸盐以及蛋白质不相容；依地酸和焦亚硫酸钠会降低其抗菌效力。
易被聚乙烯包装材料吸附
表3 眼用制剂抑菌剂最佳pH值范围
抑菌剂最佳pH值范围
苯扎氯铵广谱； 4～10，防腐效力随
pH升高而增强
苯甲酸及其盐酸性； 2～5
苯甲醇酸性； ＜5时活性最强，＞8
时无活性
三氯叔丁醇酸性； ＜5.5
氯己定中性； 5～8
羟苯酯类（甲基、乙基、丙基、丁基、苄基及其盐）广谱； 3～9.5，防腐效力随pH值升高而降低
山梨酸酸性； ＜6.5，4.5时防腐效
力最强
硫柳汞中性； 7～8
2.4 增稠剂
体外研究表明，因活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量生成导致氧化应激和线粒体损伤，是加抑菌剂的滴眼剂诱导细胞凋亡的主要机制[9]。
玻璃酸钠作为一种广泛存在于动物组织的高分子物质，有良好的黏弹性和生物相容性以及显著的亲水能力和润滑作用。聚阴离子的玻璃酸钠与多带正电荷的抑菌剂发生离子吸引，可中和抑菌剂对角膜上皮和结膜的毒性。眼用制剂添加玻璃酸钠还能有效减少对眼部的刺激性，增加药物在结膜囊停留的时间，减少通过鼻泪管流入口腔造成的不适感，提高疗效，减少用药次数，也在一定程度上降低了抑菌剂的累积效应。
卡波姆为丙烯酸交联聚合物，用于治疗干眼综合征。研究表明，玻璃酸钠和卡波姆934P在体外试验中无毒，且具有抗氧化性。这两种物质与苯扎氯铵联用可降低抑菌剂的毒性[10]。
2.5 抑菌剂浓度
中国药典2005年版规定，在筛选制剂的抑菌剂用量时应使用抑菌剂的最低有效浓度，保证药品在使用过程中和有效期内符合卫生学要求，最大限度地降低抑菌剂对眼表的刺激和损害。人用药品注册技术要求国际协会（ICH）在1999年版Q6A、欧盟药品管理机构（EMEA）、美国药典及英国药典中均对抑菌剂的使用提出了具体的规定和要求。处方中确定抑菌剂的合理用量后制定合理限度并列入质量标准。在后续的稳定性研究中，增加了抑菌剂含量的测定，同时按照药典的要求检测抑菌剂的抑菌作用，以全面评价药品的稳定性。
研究证明，抑菌剂浓度和微生物死亡率之间存在一定
的指数关系[11]，可用以下公式计算：
C 1和C 2 表示抗菌剂的2种浓度，t 1和t 2表示活菌计数获得同样下降水平所需的时间，指数η用于衡量浓度变化或稀释水平对微生物死亡率的影响，又称作浓度指数或稀释系数。因此，任何由于抑菌剂浓度改变引起的防腐效力的变化，都可通过该抑菌剂的浓度指数得出。
研究抑菌剂对眼表细胞的损伤，常采用活体角膜上皮细胞电阻（transepithelial electric resistance ，TER ）试验和体外细胞毒性试验。Mao 等[12]研究表明，0.001 %和0.002 %的苯扎氯铵，0.04 %羟苯酯类，0.5 %三氯叔丁醇，0.005 %醋酸氯己定，不会引起TER 试验电阻下降。在眼用制剂中，苯扎氯铵采用低于0.005 %的浓度，三氯叔丁醇采用0.5 %的浓度，比较合理。体外实验表明，对比0.004 %~0.02 %的苯扎氯铵和0.2 %~0.5 %的三氯叔丁醇，后者对家兔角膜上皮细胞毒性更少[13]。2.6 灭菌工艺
中国药典2010年版二部规定各类眼用制剂为无菌制剂，因此需要按照无菌工艺生产，终产品为无菌产品。制定合理的灭菌工艺是确保产品质量的重要组成部分。眼用制剂常用2种灭菌工艺，“百级环境下用0.22 μm 微孔滤膜滤器过滤，检测合格后百级环境中灌装”，或“湿热灭菌法灭菌后，百级环境中灌装，包装得成品”。因此，需要根据产品处方和抑菌剂的性质确定灭菌工艺。2.7 温度
和许多的化学反应一样，抑菌剂的效力会随温度升高而增加，由于目标微生物对温度的依赖性而变得复杂[14]。在一个窄的温度范围内，如从冷藏温度到人的体温，在有限的浓度范围内，可以用公式来阐述温度对抑菌剂效力的影响：
t （T ）代表T ℃温度下微生物的死亡时间，t （T+10）代表T+10 ℃温度下微生物的死亡时间。该公式表明在10 ℃温差下，抑菌剂对温度的敏感性（Q 10值）大小。可用类似方法，计算1 ℃温差下，抑菌剂对温度的敏感性，用温度系数θ表示，θ值一般为1～1.5[15]。
表4列出了一些抑菌剂的Q 10值。从中可见抑菌剂效力对温度变化的响应。根据不同温度下防腐效率试验数据推断产品的贮藏温度。特定情况下，该试验方法可推测温度变化对冷藏贮存的产品抑菌效果的影响。
我国尚未在药品研发、生产、检验过程中对抑菌剂进行有效评价。随着中国药典2010年版的执行，抑菌剂的使用要求越来越严格。同时，抑菌剂的正确选择与合理使用是一项系统工程，需要根据产品特点、贮藏条件等因素进行抑菌效力试验，选择合理的抑菌剂，以确保产品安全有效。
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）
（）
（化）℃致防腐效力产生的变10T T t t +=
温度每变化1010(Q 表4 温度对于防腐效力的影响
抑菌剂Q 10
苯扎氯铵 2.9～5.8苄基乙醇 2.3～7.22-溴-2-硝基丙二醇
2.9氯己定3～16氯化甲酚3～5甲酚3～5乙醇45苯酚5山梨酸
2.3
2
211t C t C ηη=
黄酮类化合物生物活性的研究进展
王 慧
（山东博士伦福瑞达制药有限公司，山东 济南 250101）
摘 要：黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一类多酚化合物，有许多潜在的药用价值。现就黄酮类化合物抗肿瘤、抗心血管疾病、抗氧化抗衰老、抗菌抗病毒、免疫调节等作用的研究进展作一综述，以期为开发利用该类药物提供参考。关键词：黄酮类化合物；生物活性；综述文献
中图分类号：R282.71 文献标识码：A 文章编号：1672-979X （2010）09-0347-04
收稿日期：2010-05-31
作者简介: 王慧（1974-），女，山东临沭人，主管药师，从事质量控制工作 E-mail : wanghui0602@https://www.doczj.com/doc/2e14402723.html,
Progress in Bioactivity of Flavonoids
WANG Hui
(Shandong Bausch & Lomb Freda Phar. Co., Ltd., Jinan 250101, China )
Abstract: Flavonoids are polyphenols widely found in nature and they have many potential medicinal values. This paper reviews the progress in anti-tumor, anti-cardiovascular disease, anti-oxidation and anti-aging, antibacterial and antivirus, immunological regulation of flavonoids, which can provide the references for the development and utilization of flavonoids.
Key Words: flavonoids; bioactivity; review
黄酮类化合物是一类低分子植物成分，具有C6-C3-C6 基本构型，为植物体多酚类代谢物。主要分为黄酮及黄酮醇类、二氢黄酮及二氢黄酮醇类、黄烷醇类、异黄酮及二氢异黄酮类、双黄酮类，以及查尔酮、花色苷等[1]。黄酮类化合物独特的化学结构使其对哺乳动物和其它类型的细胞有重要的生物活性。黄酮类化合物有高度的化学反应性，例如清除生物体内的自由基；又有抑制酶活性、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗炎症、抗过敏、抗衰老、抗心血管疾病糖尿病并发症等药理作用，且无毒无害。黄酮类化合物还是茶及黄芩、银杏、沙棘等众多中草药的活性成分。因此受到广泛关注，研究进展很快。1 黄酮类化合物的理化性质
黄酮类化合物多为晶体且有颜色，少数如黄酮苷类为无定形粉末，除二氢黄酮、二氢黄酮醇、黄烷及黄烷醇有旋光性外，余者则无。黄酮类化合物的溶解度因结构及存在状态（苷或苷元、单糖苷、双糖苷或三糖苷）不同而有差异，一般游离态苷元难溶于水，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚等有机溶剂。其中，黄酮、黄酮醇、查儿酮等平面型分子因堆砌较紧密，分子间引力较大，故更难溶于水；而二氢黄酮及二氢黄酮醇等系非平面型分子，排列不紧密，分子间引力较小，有利于水分子进入，水溶解度稍大[2]。
2 黄酮类化合物的生物活性2.1 抗肿瘤活性
黄酮类对多种肿瘤细胞有明显的抑制作用，主要表现在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干预信号转导、影响细胞
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聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求 一、概述 聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。 聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears?），含聚乙烯醇1.4%。曾于1995年获准进口。 本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。 二、药学要求 1、处方 处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。 建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。 应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。 2、生产工艺 2.1 工艺研究 按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面： （1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。 （2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。参考《化学药品注射剂生产所
结果。 3小结 本文对目前比较和评价溶出度曲线相似性最为常用的两种方法进行了综述。实际上，药物溶出是一个复杂的过程，往往很难用一种固定的模型或方法对所有的溶出数据都能进行很好的拟合或比较，药学工作者可根据各种方法的原理、特点等，结合需要和具体情况进行选用，使得溶出曲线相似性的评价更加高效和准确。 参考文献 1姜红，金少鸿．固体药物制剂的溶出度比较．中国药事，2000，14（5）：326 2夏锦辉，刘昌孝．固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析．中国药学杂志，2000，35（2）：130 3陈贤春，吴清，王玉蓉，等．关于溶出曲线比较和评价方法．中国医院药学杂志，2007，27（5）：662 4张启明，谢沐风，宁保明，等，采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量．中国医药工业杂志，2009，40（12）：946 5吴琳，李慧义，丁丽霞，等．国产尼莫地平片的溶出度比较，药物分析杂志，2007，27（4）：578 6赵晨．吲达帕胺片在2种介质中的溶出度考察．中国药事，2009，23 （9）：922 7谢沐风，张启明，陈洁，等．国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介．中国药事，2008，22（3）：257 8谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法．中国医药工业杂志，2009，40（4）：308 9陆彬．药剂学实验．北京：人民卫生出版社，1994：24 10于香安，蔡怀友．用电子计算器求算片剂溶出度溶出参数的运算程序．中国药房，1995，6（4）：21 11董而博，王顺福．求算片剂体外释放参数的微机程序．中国医药工业杂志，1990，21（11）：506 12张莉，，夏运岳．用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2002，26（1）：48 13邱家学．充分利用EXCEL数据处理功能巧算Weibull分布位置参数．药学进展，2004，28（10）：464 14苏银法，陈洁华，白学敏，等，Excel规划求解法在药物溶出模型拟合和优选中的应用．中国医院药学杂志，2007，27（6）：839 15黄献，刘裕恒，莫志江．用SPSS拟合药物溶出度Weibull参数．中国药房，2006，17（14）：1079 16曹俊涵，郭晓波．用MATLAB曲线拟合工具箱计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2006，30（12）：556 17刘瑞新，李学林，王青晓．威布尔溶出曲线的4种非线性拟合方法比较．中国医院药学杂志，2009，29（15）：1315 眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制* 安彦 （天津市药品检验所，天津300070） 摘要近年来，随着眼用制剂的发展，由抑菌剂引发的眼表损害已引起眼科临床工作者和药物研发人员的高度关注，包括抑菌剂的正确选择和合理使用，不含抑菌剂的眼用制剂的开发和如何降低抑菌剂毒性作用等多个保证眼用制剂安全、有效性的关键问题。本文介绍了眼用制剂中抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则，以及几种常用抑菌剂的含量测定方法，提出了对眼用制剂中抑菌剂合理使用的一些思考。 关键词眼用制剂，抑菌剂，合理使用 中图分类号：R988．1文献标识码：A文章编号：1006-5687（2011）01-0056-03 眼睛是人体的重要感觉器官，人类在与外界交流过程中有80%的信息是通过眼睛获得的，所以眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的剂型，其安全性一直为人们所关注。眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。目前，国内市场上的眼用制剂大多数为多剂量包装，为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被泪液及环境中的微生物汚染，多数眼用制剂（包括抗生素类）中都添加有抑菌剂（又称防腐剂）。抑菌剂是指能抑制细菌生长的物质，其本身可能无法杀死细菌，而是通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用，但同时抑菌剂也对眼组织细胞产生作用，这也是抑菌剂存在眼部细胞毒性的原因。近年来随着眼用制剂中抑菌剂对眼表损害报道的增多，抑菌剂的合理应用和质量控制日益受到医药研究工作者的重视。 1眼用制剂中抑菌剂的应用 1.1抑菌剂的种类及作用机理由于眼睛是人体最 65天津药学Tianjin Pharmacy2011年第23卷第1期*收稿日期：2010-10-19
第五章注射剂与眼用制剂 第一节注射剂概述 一、定义与分类 注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 按分散系统分类，可分四类： 1.溶液型注射剂： ?水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液 ?非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等 2. 乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳 3. 混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射 4. 注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。 二、注射剂的特点 优点： 1. 药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易控。 2. 适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素 3. 适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者 4. 可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物 缺点： 1. 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员 2. 制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高 三、注射剂的给药途径 1. 静脉注射(intravenous, IV)：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药 静脉推注：用量小，5～50ml 静脉滴注：用量大，几百至数千毫升 2. 肌内注射(intramuscular, IM)：剂量<5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液 3. 皮下注射(subcutaneous, SC)：剂量1～2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢，多为水溶液 4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 四、注射剂的质量要求 1. 无菌：不含任何活的微生物
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0105 眼用制剂
眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液） 、眼用半固体制 剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂） 、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入 剂） 。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。 滴眼剂 系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。 可分为水 性或油性溶液、混悬液或乳状液。 洗眼剂 系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液， 供冲洗眼部异物或分泌液、 中和 外来化学物质的眼用液体制剂。 眼内注射溶液 系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织 （包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内 注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 眼膏剂 系指由原料药物与适宜基质均匀混合， 制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼 用半固体制剂。 眼用乳膏剂 系指由原料药物与适宜基质均匀混合， 制成乳膏状的无菌眼用半固体 制剂。 眼用凝胶剂 系指原料药物与事宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。 由原料 药物与事宜辅料制成的无菌溶液，滴入眼部后快速形成凝胶的制剂称为眼用原位凝胶 剂，也称眼用即型凝胶剂。 眼膜剂 系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜， 可置于结膜囊内缓慢释放 药物的眼用固体制剂。 眼丸剂 系指原料药物与适宜辅料制成的球形、类球形或环形的无菌眼用固体制 剂。 眼内插入剂 系指原料药物与适宜辅料制成的适当大小和形状、 供插入结膜囊内缓 慢释放药物的无菌眼用固体制剂。 眼用制剂在生产和贮藏期间均应符合下列规定。 一、滴眼剂中可加入调节渗透压、pH 值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的 辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。 二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚
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药物制剂技术第三第3 月日 课题：眼用液体制剂13秋药物制剂中/14春药物制剂中3班 讲授 掌握：1、滴眼剂与洗眼剂的质量要求。 2、滴眼剂的附加剂。 知道眼用制剂的生产洁净度要求。 1、眼用制剂的处方分析。 2、滴眼剂的附加剂。 教课书 无 <课程引入>：见附页。5min <新课讲授>：见附页。75min <布置作业>：见附页。10min <教学后记>：见附页 教学过程教学内容方法运用 <课程引相信大家眼药水用得多了，我们平时用的眼药水有哪些种类呢？大家眼药水功能：
入> 10min <新课讲授>： 70min 用眼药水开瓶后还持续使用多久呢？有无超过有效期了？超过有效期使用 又会有什么后果呢？ 一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称眼用液 体制剂。 多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液 滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜 二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1、吸收途径 经角膜和结膜两条途径吸收。 2、影响吸收的因素 (1)药物从眼睑缝隙的损失(50-70μl，70％，眨眼90％)； (2)药物从外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； (6)适量的表面活性剂有促进吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于药物吸收)。 三、滴眼剂与洗眼剂 （一）滴眼剂的定义及质量要求 1.滴眼剂(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 2.质量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠的渗透压)； (3)无菌； (4)澄明度(混悬剂颗粒细度检查，15μm以下不得少于90%，50 μm的不 得超过10％)； (5)粘度(合适4.0-5.0cPa·s)； (6)稳定性。 滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂， 临用时制成水溶液。 （二）洗眼剂 洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。 如生理盐水、2％硼酸溶液 质量要求同注射剂。 抗疲劳、消 炎、杀菌 问：做成片剂 的滴眼剂 有？
学号：2007216071 药学院本科毕业论文 （供校外企事业单位实习学生使用） 眼用制剂中的抑菌剂 专业：药物制剂 学生：张淼 实习单位：泰来县人民医院 二零一一年六月
[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。 [abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as the
发布日期20080911 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考 作者宁黎丽赵德恒 部门审评三部 正文内容 审评三部宁黎丽赵德恒 摘要：本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况，针对多剂量眼 用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析；同时对抑菌功效试验的内容和意义 进行了介绍。结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状 况，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。 一、概述 眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性、质量可控性一直为人 们所关注。世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方 向发展[1]。 目前，国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。为了
防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注，我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。近几年，随着市场竞争的加剧，一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂，那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理？是否存在使用时安全性的风险？是我们在审评和研 发过程中都需要认真思考的问题。 二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状 我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研，经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少，目前查到有7个品种；美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外，其它6个品种均为日本批准上市，且都是喹诺酮类抗生素（详见表1）。根据药审中心药品受理信息显示，莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件，目前已经完成临床试验申报生产阶段。2002年和2004年日本参天先后进口中国氧氟沙星滴眼液（0.3%）和左氧氟沙星滴眼液（0.5%），处方中未添加抑菌剂。但经查询PDR，日本参天左氧氟沙星滴眼液（0.5％可乐必妥）在美国上市的处方中添加了抑菌剂苯扎氯铵（浓度为0.01%）。 近来审评中申报的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种，主要为抗生素类眼用制剂。大多数研发者在处方筛选中阐述的理由，认为抗生素自身有抑菌效力，所以可以不添加抑菌剂；国外的企业通常会提交按照国外药典的抑菌功效
眼用制剂的正确使用 1滴眼剂 1.1操作程序 1.1.1准备操作者先用温水（洗手液或肥皂）洗手去污、酒精或苯扎溴铵消毒手指；病人采用仰卧位或坐位头稍后仰。 1.1.2局部清洁患某些眼病时，眼睛的分泌物会增多。如患急性结膜炎时有大量粘液脓性分泌物；患绿脓杆菌性角膜溃疡时有黄绿色脓性分泌物。这时要先用消毒棉签将其清除，或用生理盐水冲洗干净，然后再滴药液，以免分泌物影响药效，或者分泌物随眼药水进入眼睛后扩散，形成异物刺激，甚至导致继发感染。 1.1.3滴入药液 1.1.3.1打开瓶盖，避免手、物接触瓶口。 1.1.3.2距离适当滴眼药水时，瓶口距眼球应保持2～3cm左右的距离。过近时，瓶口易接触睫毛或眼睑，造成药液污染。滴用被污染的眼药水会引起其他感染性疾病，更为重要的是要防止瓶口擦伤、划伤角膜，避免对眼睛造成伤害。 1.1.3.3部位正确滴眼药水时，眼睛应向上看，用手指下拉下眼睑并形成眼袋，于眼内角或眼外角部位将药液滴入结膜囊中，每次1滴（过多溢出造成浪费，正常泪液容量为7μl，若不眨眼可容纳30μl，而1滴药液的容积为50μl～70μl）。切忌将药液直接滴在角膜上，以免刺激角膜后产生反射性闭眼，使药液溢出，尤其是有角膜溃疡时，可能会造成溃疡穿孔及眼内容物脱出。1.1.3.4闭目片刻药液滴入结膜囊后应持续拉下眼睑1～2秒钟，再轻轻闭目1～2分钟，转动眼球数次，使药液在眼眶中分布均匀。擦去外溢液体，待药液在眼中充分弥散后再睁开眼睛，以取得最佳疗效。 1.1.4指压泪囊有些眼药水含有神经活性物质（如用于治疗角膜溃疡的阿托品等），在滴入眼睛后应立即用手指（拇指和食指）轻轻按夹位于眼内角鼻根部的泪囊3～4分钟，以避免药水经泪孔流入鼻泪管引发副作用，并保证眼睛局部的有效药物浓度。避免按摩或挤压眼球。 1.1.5盖上瓶盖放置避光阴凉处或冰箱冷藏室。 1.2说明 1.2.1滴眼剂常见为溶液剂型，也有混悬液剂型，如可的松滴眼液、卡林U滴眼液等，须摇匀后使用。 1.2.2滴眼液从阴凉处或冰箱冷藏室内取出后需将药水瓶握于手中或置温水中,使温热至与体温相同后使用，以减少刺激。 1.2.3若病情需多滴或需要几种眼药同时使用，应间隔一定时间（5分钟以上）交叉滴眼。 1.2.4滴眼液通常白天使用，因具吸收快，滴药后不影响视力等特点。但作用时间较短，一般须每隔2～3小时重复使用一次，才能提高主药的利用率。也有例外，宜睡前使用的滴眼液如双星明滴眼液，因使用后瞳孔扩大，视力模糊，影响工作学习；优乐沛凝胶，因内含维生素A，白天强烈的阳光可使维生素A变质失效。 1.2.5对于儿童，若滴眼困难，可先将药液滴于闭合的内眦部，然后将眼睑轻轻拉开，使药液自然流入眼内。 1.2.6眼药水一经打开，就要在一定时间（冰箱内保存一般不超过28天）内用完。放置过久的眼药水效价会降低或变质，从而影响治疗效果或引发感染。 1.2.7激素类眼药水单独或长期应用易导致药物性青光眼、药物性白内障、单纯性疤疹性角膜炎。 1.2.8抗生素眼药水长期应用导易致耐药，一般使用不超过2周，或在炎症控制后3天必须停药。若使用3天不见效需换药。 1.2.9控释制剂的选用传统的氯霉素滴眼液，用后20分钟左右泪液中的药物浓度仅为4mg/ml，
附录Ⅰ G眼用制剂 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。 滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液。 洗眼剂 系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。 眼内注射溶液 系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 眼膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液型或混悬型膏状的眼用半固体制剂。 眼用乳膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌乳膏状的眼用半固体制剂。 眼用凝胶剂 系指由药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的眼用半固体制剂。其黏度大，易与泪液混合。 眼膜剂 系指药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。 眼丸剂 系指药物与适宜辅料制成的无菌球形、类球形或环形的眼用固体制剂。 眼内插入剂 系指药物与适宜辅料制成无菌的适当大小和形状，供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。 眼用制剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。 一、眼用制剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低药效或产
生局部刺激。 二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。 三、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应基本与泪液等渗并具有相近的pH值。多剂量的洗眼剂一般应加适当抑菌剂，并在使用期间内均能发挥抑菌作用。除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。 四、眼用半固体制剂基质应过滤并灭菌，不溶性药物应预先制成极细粉。眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂应均匀、细腻、无刺激性，并易涂布于眼部，便于药物分散和吸收。除另有规定外，每个容器的装量应不超过5g。 五、眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。 六、包装容器应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。 七、除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型制剂通则项下有关规定，如眼用凝胶剂还应符合凝胶剂的规定。 八、眼用制剂的含量均匀度等应符合要求。 九、除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。 十、眼用制剂在启用后最多可使用4周。 除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查。 【可见异物】 除另有规定外，滴眼剂照可见异物检查法（附录Ⅸ H）中滴眼剂项下的方法检查，应符合规定；眼内注射溶液照可见异物检查法（附录Ⅸ H）中注射液项下的方法检查，应符合规定。 【粒度】 除另有规定外，混悬型眼用制剂照下述方法检查，粒度应符合规定。 混悬型滴眼剂检查法 取供试品强烈振摇，立即量取适量（相当于主药10 μg）置于载玻片上，照粒度和粒度分布测定法（附录Ⅸ E第一法）检查，大于50 μm的粒子不得过2个，且不得检出大于90μm的粒子。 混悬型眼用半固体制剂检查法 取供试品10个，将内容物全部挤于合适的容器中，搅拌均匀，取适量（相当于主药10μg）置于载玻片上，涂成薄层，薄
文献综述 滴眼液中抑菌剂的现状分析 作者：柯荣（南昌大学药学系） 指导老师：刘荷英（江西省食品药品检验所） 胡建华（南昌大学） 摘要本文结合国内外药品标准及文献，考究滴眼液中抑菌剂的质量控制情况，对现有抑菌剂的测定方法进行比较分析，探讨抑菌剂在滴眼液中的作用及合理应用。 关键词滴眼液、抑菌剂、合理应用 2010年版《中国药典》更变眼用制剂定义为“直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂”，眼用制剂应全部为无菌制剂[1]。微生物污染是滴眼液在生产、贮藏，尤其是使用过程中存在的一个重要问题，抑菌剂的合理使用是解决此问题的一项主要措施。据《中国医药制剂规范》了解，几乎所有滴眼液的处方中都使用了抑菌剂，其他眼科外用药品中也都加有抑菌剂[2]。Christophe Baudouin等学者[3]表示多剂量滴眼液要达到无菌状态应加入适量的抑菌成分，但在长期的治疗中抑菌成分也会带给患者一些毒理作用或者不良反应。对于滴眼液中抑菌剂的安全性和有效性，探究抑菌剂的有效浓度以及抗菌效力分析也是各国药典等规范中眼用制剂发展过程需要进一步完善的内容。 1. 国内外对滴眼液中抑菌剂使用规范情况 目前，各国都非常关注抑菌剂的安全性和有效性，美国和英国详细规定了药品包装标签中必须标明抑菌剂的含量，不可过量添加，要保证在货架期内药品中的抑菌剂能达到最低有效浓度，抑菌剂的含量与标示量的允许偏差为±20%，同中国药典一致[4,5]。在ICH的Q6a和欧盟关于申请药品上市授权中抑菌剂质量控制指导中，均要求对加入抑菌剂的制剂制订抑菌剂的含量的认可标准[6,7]。这些标准包括抑菌剂的通用名称、用量、用途以及执行，开启后的滴眼液使用期限一般要求不超过4周[8]。国外最常用的抑菌剂是氯化苯甲烃胺（简称BAC，即苯扎氯铵）。 2010年版《中国药典》中，硫酸新霉素滴眼液、氯霉素滴眼液、诺氟沙星滴眼液、等6个品种都相应增加了抑菌剂含量测定[9]。从目前国内眼用制剂的研发现状看，申报资料中对主药的药理作用、浓度、使用注意等较为关注，但对于抑菌剂的合理使用和质