化学试剂,2009,31(4),303～304 抗高血压药缬沙坦的新合成方法 邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3 (北京赛科药业有限责任公司,北京 101111) 摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。 关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成 中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202 收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。 缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊 基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。 文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨 酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。以上3种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。 本文根据最近专利文献[4]并在其基础上进行了工艺优化。以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(2);原文献中需要制备化合物2的氢溴酸盐,我们在反应过程中加入缚酸剂制备化合物2的游离碱,不 经纯化直接投入下一步反应中。由化合物2制备 N 2(12氧戊基)2N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(4),原文献是先酰化后脱三苯甲基保护;我们在实验中发现,这样的酰化过程经常会伴随脱三苯甲基保护的副反应,不利于反应控制;我们调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(3),然后再酰化得到化合物4。在水解的操作中,原文献采用三甲基硅醇钠的方法,成本高,反应条件苛刻;我们采用稀氢氧化钾(浓度<6%)低温(25～ 30℃ )反应的方式来进行水解,取得了不错的结果,产品缬沙坦中手性异构体含量<012%。整个工艺过程,中间体不经纯化直接投入下一步反应。合成路线如下所示。 3 03第31卷第4期邹江等:抗高血压药缬沙坦的新合成方法o
氯虫苯甲酰胺的合成研究 1产品简介 1.1中英文名称，分子式，结构式 中文名称：氯虫苯甲酰胺 英文名称：chlorantranili-prole，Rynaxypyr 化学名称：3-溴-N-{4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基) 羰基]苯基}-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺 分子式：：C 18H 14 BrCl 2 N 6 O 2 结构式： 1.2物化性质 氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末，比重(对液体要求)1.507g/mL，熔点208～210 o C，分解温度330℃,相对密度 (20℃) 1.51 g/mL，溶解度(20~25下，mg/L）：水1.023、丙酮3.446、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙酯1.144。，蒸气压 (20℃) 6.3×10-12 Pa，无挥发性，Henry 定律常数 (20℃) 3.2×10-9 Pa·m3，油水分配系数 LogP ow (20℃，pH 7) 2.86，离解常数 pKa (20℃) 10.88。毒性：大鼠急性经口、经皮LDso均>5 000mg／kg，急性吸入LCso>5．1mg/L；对兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏性)试验结果为无致敏性；原药大鼠90d~'慢性喂养毒性试验最大无作用剂量：雄性为1 188mg/kg，雌性为1 526mg／kg；4项致突变试验：Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性．未见致突变作用。氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂对虹鳟鱼LCso(96h)>3．2mg／L(该制剂在水中的最大溶解度为3．18mg／L)：北美鹌鹑LDso>2 250mg a．i．／kg；蜜蜂经口LDso(48h)340．5ug/蜂(>l 19．19lxg a．i．／蜂)，接触LDso(48h)>285．7txg／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso(食下毒叶法，96h)0．018 2 mg/l。对鱼中毒或以下；对鸟和蜜蜂低毒；对家蚕剧毒，高风险。氯虫苯甲酰胺200g/L悬浮剂对虹鳟鱼LCso(96h)>9．4mg ／L(1．73mg a．i／L)；北美鹌鹑LDso>2 000mg a．i．／kg：蜜蜂经口LD50>541ug/蜂(114．1ug a．i．／蜂)，接触LDso>541ug／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso 0．016 6mg/L。对鱼中毒，鸟和蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意，禁止在蚕室及桑园附近使用；禁止在河塘等水域中清洗施药器具。 1.3用途
氯虫苯甲酰胺简介 理化性质：氯虫苯甲酰胺属邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂。纯品外观为白色晶体；熔点：208℃-210℃；分解温度：330℃；蒸气压(20℃)：6．3x10Pa；分配系数：正辛醇／水Log Pow=2．86(pH7，20℃)；化学名称：3一溴-N-[4一氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]一l 一(3一氯吡啶-2-基)-1-氢一吡唑-5-甲酰胺；结构式： 氯虫苯酰胺原药质量分数95．3％；外观为棕色固体；熔点：200℃-202℃；溶解度(20℃)：水中为1．023mg/L；有机溶剂中(g／L)：二甲基甲酰胺124，丙酮3．446，甲醇1．714，乙酸乙酯1．144，乙腈0．711。氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂，细度(通过751xm试验筛)>98％；悬浮率≥60％；润湿时间≤ls。200克／升悬浮剂．pH5-9：细度(通过451xm湿筛)99．9％；悬浮率>90％。5％悬浮剂，pH5-9；悬浮率>90％。产品的冷、热贮存和常温2年贮存均稳定。 毒性：氯虫苯甲酰胺原药和35％水分散粒剂、200克／升悬浮剂、5％悬浮剂对大鼠急性经口、经皮LDso均>5 000mg／kg，急性吸入LCso>5．1mg/L；兔皮肤、眼睛无刺激性；豚鼠皮肤变态反应(致敏性)试验结果为无致敏性；原药大鼠90d~'慢性喂养毒性试验最大无作用剂量：雄性为1 188mg/kg，雌性为1 526mg／kg；4项致突变试验：Ames试验、小鼠骨髓细胞微核试验、人体外周血淋巴细胞染色体畸变试验、体外哺乳动物细胞基因突变试验结果均为阴性．未见致突变作用。氯虫苯甲酰胺原药和35％水分散粒剂、200g／L悬浮剂、5％悬浮剂均为微毒杀虫剂。 环境生物安全性评价：氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂对虹鳟鱼LCso(96h)>3．2mg／L(该制剂在水中的最大溶解度为3．18mg／L)：北美鹌鹑LDso>2 250mg a．i．／kg；蜜蜂经口LDso(48h)340．5ug/蜂(>l 19．19lxg a．i．／蜂)，接触LDso(48h)>285．7txg／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso(食下毒叶法，96h)0．018 2 mg/l。对鱼中毒或以下；对鸟和蜜蜂低毒；对家蚕剧毒，高风险。氯虫苯甲酰胺200g/L悬浮剂对虹鳟鱼LCso(96h)>9．4mg／L(1．73mg a．i ／L)；北美鹌鹑LDso>2 000mg a．i．／kg：蜜蜂经口LD50>541ug/蜂(114．1ug a．i．／蜂)，接触LDso>541ug／蜂(>100~g a．i．／蜂)；家蚕LCso 0．016 6mg/L。对鱼中毒，鸟和蜜蜂低毒。对家蚕剧毒。使用时注意，禁止在蚕室及桑园附近使用；禁止在河塘等水域中清洗施药器具。 应用：氯虫苯甲酰胺是邻甲酰氨基苯甲酰胺类广谱杀虫剂，主要防治多种作物的鳞翅目害虫，对其他害虫也有较好的防效。其作用机理是激活兰尼碱受体，释放平滑肌和横纹肌细胞内贮存的钙，引起肌肉调节衰弱、麻瘅，直至害虫死亡。作用方式为胃毒和接触毒性，胃毒为主要作用方式。氯虫苯甲酰胺可经茎、叶表面渗透植物体内，还可通过根部吸收和在木质部移动。经室内活性试验和田间药效试验．结果表明氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂对苹果金纹细蛾、桃小食心虫有较高活性和较好防治效果，用药浓度：金纹细蛾为14-20mg／kg(折成35％水分散粒剂商品稀释17 500-25 000倍液)：桃小食心虫为35-50mg／kg(折成35％水分散粒剂商品稀释7 000-10 000倍液)。在发蛾盛期和蛾产卵初期开始茎叶均匀喷雾，喷药次数为2次，间隔14d。氯虫苯甲酰胺200g／L悬浮剂对水稻稻纵卷叶螟有较高的活性和防治效果，使用药量为15-30g(有效成分)／hm2(折成200g／L悬浮剂商品量为5-10g，667m2)，使用方法为茎叶喷雾，使用次数为最多2次，间隔7d。氯虫苯甲酰胺5％悬浮剂对甘蓝甜菜夜蛾、小菜蛾有较高活性和防治效果，用药量为22．5-41．25g(有效成分)／hm2(折成5％悬浮剂商品量为30-55g／667m2，一般加水50L稀释)．于卵孵高峰期进行均匀喷雾防治，若发生较严重，间隔7d，再重复喷药1次。在用药剂量范围内对作物安全，未见药害发生。对捕食天敌、寄生天敌低毒或无影响。 产品登记情况： LS20072663氯虫苯甲酰胺原药(95．3％)
《药物化学（本科）》17年月在线作业 一、单选题（共 30 道试题，共 60 分。） 1. 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（） A. 氮芥类 B. 乙撑亚胺类 C. 硝基咪唑类 D. 磺酸酯类 正确答案：C 2. 下面哪个药物的作用与受体无关（） A. 氯沙坦 B. 奥美拉唑 C. 降钙素 D. 氯贝胆碱 正确答案：B 3. 度冷丁是下列哪种药物的别名？（） A. 盐酸美沙酮 B. 盐酸吗啡 C. 盐酸哌替啶 D. 喷他佐辛 正确答案：C 4. 在阿司匹林合成中产生的可引起过敏反应的副产物是（） A. 乙酰水杨酸酐 B. 吲哚 C. 苯酚 D. 水杨酸苯酯 正确答案：A 5. Lidocaine 比 Procaine作用时间长的主要原因是（） A. Procaine有芳香第一胺结构 B. Procaine有酯基 C. Lidocaine有酰胺结构 D. 酰胺键比酯基不易水解 正确答案：D 6. 苯巴比妥的化学名是（） A. 5-乙基-6-苯基-2，4，6-嘧啶三酮 B. 7-氯-5-甲基-1-甲酰胺 C. 5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 D. 4-氯-5-甲基-1-哌嗪乙醇 正确答案：C
7. β-内酰胺类抗生素的作用机制是（） A. 干扰核酸的复制和转录 B. 影响细胞膜的渗透性 C. 抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成 D. 为二氢叶酸还原酶抑制剂 正确答案：C 8. 下列哪种药物是以受体为作用靶点的（） A. 依普沙坦 B. 卡托普利 C. 利多卡因 D. 阿霉素 正确答案：A 9. 地西泮的母核为（） A. 1，4-苯并二氮卓环 B. 1，5-苯并二氮卓环 C. 二苯并氮杂卓环 D. 1，6苯并二氮卓环 正确答案：A 10. 下列药物中哪个无抗菌作用？（） A. 磺胺甲口恶唑 B. 甲氧苄啶 C. 甲砜霉素 D. 氯沙坦 正确答案：C 11. 磺胺类药物的抗菌作用，是由于它能对抗细菌生长所必须的合成叶酸的底物，这个物质是 A. 谷氨酸 B. 多巴胺 C. 对硝基苯甲酸 D. 对氨基苯甲酸 正确答案：D 12. 卡托普利属于下列哪种作用类型的药物？（） A. 血管紧张素转化酶抑制剂 B. 磷酸二酯酶抑制剂 C. 钙通道阻滞剂 D. 肾上腺素α1受体阻滞 正确答案：A 13. 美托洛尔的作用靶点为（） A. 受体 B. 酶 C. 离子通道 D. 核酸 正确答案：A 14. 多柔比星的主要临床用途为（）
化工与生物技术学院 综合与设计性化学实验实验类型：设计 实验题目：1,2,4-三唑的制备 班级：轻化1101班学号：11140131 姓名：徐得欢实验日期：
1，2，4，-三唑的制备 目的与要求 了解无取代三唑环的合成和应用 了解无取代三唑环的合成和应用； 了解文献资料的收集和整理； 学会对实验数据的处理和分析。 一，前言 1.2.4一三唑类化合物具有广泛的生物活性,如抗菌lll、消炎l 2l、抗癌_3j等。Catheyl4j指出,含有C—C—N—N骨架的有机分子对植物有促进生长的作用。Pathok等指出1.2.4一三唑硫醚类的抗菌性比硫醇类高[5I。考虑到羟基等基团能增加分子水溶性及负电性、有可能提高药物活性。 二、实验原理 １，２，４－三唑环中有两个相邻的氮原子,在合成上可以由NH2NH2来提供，通过和其他带有活性基团的化合物如甲酰胺缩合而成。甲酰胺法是目前工业上生产１，２，４－三唑常有的方法。另一类方法是通过１mol的甲酰胺和１mol甲酰胺环和而成。但用这种方法，甲酰肼尚有需要由甲酸甲酯肼来制备，路线较长，成本较前类方法为高。用肼的衍生物（如酰肼）代替肼，可用类似的方法合成取代的三唑化合物，。3HCONH2 + NH2NH2 .H2O + 2H2O + HCOOH + 2NH3 N N HN 180℃（甲酰胺沸点：210℃水合肼的沸点118.5℃）。 三、仪器和试剂 1.仪器 带机械搅拌回流装置（尾气吸收），蒸馏装置等。 2.试剂 水合肼（C.P.80％或工业品），甲酰胺（C.P.99.5％或工业品），无水乙醇。 四、实验步骤 1、1,2,4_三唑制备 将86g（1.9mol）甲酰胺和5.22g（0.1mol）甲酸加入四颈瓶，加热至180℃，保持温度170-185℃边搅拌边滴入63g（1.0mol）85%的水合肼（当温度低于170℃
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名：沙坦联苯； 英文名:2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构： ； 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性：沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF（四氢呋喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。 目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的
药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛用于一线抗高血压临床用药，这类药物目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵，每吨高达数万美元。据统计, 2010年全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体，目前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大。
氯虫苯甲酰胺 【通用名】氯虫苯甲酰胺 【商品名】康宽，普尊 【英文通用名】Chlorantraniliprole 【理化性质】 熔点(°C) 208 – 210 (99.2%),pH 5.77 ( 20°C),比重1.507 (99.2%) at 20°C,水溶性低（pH 7 0.880 mg/L）,可溶于丙酮（3.446 〒 0.172 g/L）、乙腈（ 0.711 〒 0.072 g/L）、乙酸乙酯（1.144 〒 0.046 g/L）、二氯甲（ 2.476 〒 0.058 g/L）、N,N-二甲基甲酰胺（124 〒 4 g/L）、辛醇（0.386 〒 0.01 g/L）、甲醇（1.714 〒 0.057 g/L）、已烷（ <0.0001 g/L）、二甲苯（ 0.162 〒 0.01 g/L）等有机溶剂。蒸汽压6.3 x 10-12 Pa @ 20°C, 离解常数pKa 10.88 〒 0.71，正辛醇/水分配系数KOW (20°C) pH 7 721。 【结构】 【毒性】微毒，对施药人员非常安全，对鱼虾等水生生物以及蜜蜂、害虫天敌如捕食螨基本没有伤害。 【作用方式】 为酰胺类新型内吸杀虫剂，通过高效激活害虫肌肉中的鱼尼丁受体，导致内部钙离子无限制地释放，阻止肌肉收缩，从而使害虫迅速停止取食，出现肌肉麻痹、活力消失、瘫痪，直至彻底死亡。胃毒为主，兼具触杀，对鳞翅目害虫特效。兼具高渗透性、高传导性、高化学稳定性、高杀虫活性和导致害虫立即停止取食等作用特点（大约7分钟）。
【常见制剂】 制剂20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂SC (每升含有效成分200克)，5%氯虫苯甲酰胺悬浮剂SC。【使用方法】（防治对象、使用方法、推荐使用剂量等） 适用作物十字花科蔬菜、水稻等。 防治对象小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青虫；稻纵卷叶螟、二化螟、三化螟、大螟等。 应用技术 防治小菜蛾、甜菜夜蛾，喷雾用药，推荐用量是27～40g ai／ha，药后3～10天的对小菜蛾防效可达90％，对甜菜夜蛾的防效为85～90％左右，且对菜青虫等鳞翅目害虫有兼治作用。 在水稻田防治稻纵卷叶螟，每亩用10毫升，用背负式手动喷雾器喷二桶，常规喷雾。七天后杀虫效果达到94.2%，保叶效果达到90.0%；十四天后杀虫效果达到86.0%，保叶效果达到83.9%。 水稻二化螟防治，每亩用10毫升，用背负式手动喷雾器喷二桶，常规喷雾。二十天后白穗防效达到96.1%，虫伤株防效达到98.7%；杀虫效果达到93.6%。 【安全间隔期】1-3天 【注意事项】 由于该农药具有较强的渗透性，药剂能穿过茎部表皮细胞层进入木质部，从而沿木质部传导至未施药的其它部位。因此在田间作业中，用弥雾或细喷雾喷雾效果更好。但当气温高、田间蒸发量大时，应选择早上10点以前，下午4点以后用药，这样不仅可以减少用药液量，也可以更好的增加作物的受药液量和渗透性，有利提高防治效果。 为避免该农药抗药性的产生，一季作物或一种害虫宜使用2-3次，每次间隔时间在15天以上。 在不同的作物上应选用不同的含量和剂型。 【残留限量标准】 2007年6月18日，美国宣布制定杀虫剂Chlorantraniliprole限量最终法规。该法规规定限量为：苹果：0.25 ppm, 湿苹果渣：0.60 ppm, 芹菜：7.0 ppm, 黄瓜：0.10 ppm，莴苣头：4.0 ppm, 莴苣叶：8.0 ppm, 梨：0.30 ppm, 胡椒：0.50 ppm, 菠菜：13.0 ppm, 南瓜：0.40 ppm, 番茄：0.30 ppm 及西瓜：0.20 ppm。这些限量将于2010年5月1日到期。
浅谈缬沙坦的生产方法 目录 目录..................................................... I 浅谈缬沙坦的生产方法...................................... II 摘要.................................................... II Abstract.................................................. III 1引言 .. (1) 1.1高血压疾病的概况 (1) 1.2关于高血压药物研制和开发的意义 (1) 1.3高血压药物研制现状 (2) 1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 (2) 1.3.2 AT1受体拮抗剂 (2) 1.3.3 AT2受体拮抗剂 (3) 1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 (4) 1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 (4) 2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 (4) 2.1抗高血压药物缬沙坦 (4) 2.1.1缬沙坦的简介 (4) 2.1.2 缬沙坦的药理分析 (5) 2.2缬沙坦的合成方法 (5) 2.2.1先d后a路线合成法 (6) 2.2.2先a后d路线合成法 (8) 2.2.3先c后ad路线合成法 (10) 2.3缬沙坦的生产 (11) 2.3.1原料的检验 (11) 2.3.2各物质的合成 (15) 2.3.3缬沙坦的合成 (16) 2.3.4 结论 (16) 参考文献 (18) 致谢 (19) I
浅谈缬沙坦的生产方法 浅谈缬沙坦的生产方法 摘要 本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。 关键词：缬沙坦；合成；工艺流程 II
第一章绪论 一、单项选择题 1-1、下面哪个药物的作用与受体无关 A. 氯沙坦 B. 奥美拉唑 C. 降钙素 D. 普仑司特 E. 氯贝胆碱 1-2、下列哪一项不属于药物的功能 A. 预防脑血栓 B. 避孕 C. 缓解胃痛 D. 去除脸上皱纹 E. 碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶。 1-3、肾上腺素（如下图）的a碳上，四个连接部分按立体化学顺序的次序为 A. 羟基>苯基>甲氨甲基>氢 B. 苯基>羟基>甲氨甲基>氢 C. 甲氨甲基>羟基>氢>苯基 D. 羟基>甲氨甲基>苯基>氢 E. 苯基>甲氨甲基>羟基>氢 1-4、凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为 A. 化学药物 B. 无机药物 C. 合成有机药物 D. 天然药物 E. 药物 1-5、硝苯地平的作用靶点为 A. 受体 B. 酶 C. 离子通道 D. 核酸 E. 细胞壁 二、配比选择题 [1-6－1-10] A. 药品通用名 B. ＩＮＮ名称 C. 化学名 D. 商品名 E. 俗名 1-6、对乙酰氨基酚1-7、泰诺1-8、Ｐaraacetamol 1-9、N-（4-羟基苯基）乙酰胺1-10、醋氨酚 三、比较选择题 [1-11－1-15] A. 商品名 B. 通用名 C. 两者都是 D. 两者都不是 1-11、药品说明书上采用的名称 1-12、可以申请知识产权保护的名称 1-13、根据名称，药师可知其作用类型的名称 1-14、医生处方采用的名称 1-15、根据名称就可以写出化学结构式的名称。 四、多项选择题 1-16、下列属于“药物化学”研究范畴的是 A. 发现与发明新药 B. 合成化学药物 C. 阐明药物的化学性质 D. 研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间的相互作用 E. 剂型对生物利用度的影响 1-17、已发现的药物的作用靶点包括 A. 受体 B. 细胞核 C. 酶 D. 离子通道 E. 核酸
三唑类化合物的研究进展 摘要:在现有的众多杂环化合物中，三唑类衍生物对过渡金属离子具有良好的配位性能，因而具有很高的生物活性。三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及广阔的应用前景一直颇受人们青睐。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料等领域的应用，展望了三唑类化合物的发展方向。 关键词:三唑化合物农业医药材料 前言:含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中三唑类化合物作为含氮杂环的重要组成部分,因其独特的结构特征而得到广泛的应用。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料三方面的应用，对新型三唑化合物的研制和发展具有一定的现实意义。 在农药方面的应用 在农用化学品中，三唑类化合物己经被开发成为一类引人注目的超高效农药，其中已有几十个商业化的品种。目前对该类化合物的研究和开发仍很活跃，其研究的内容和主要目标是通过保留三唑环的分子结构而对其他部分进行适当的改造和修饰，以求达到进一步扩大杀菌谱和应用范围，进一步提高其生物活性和减少用药量。
1.杀菌活性 危害动植物而使动植物致病的有害生物主要是真菌、细菌和病毒。对植物而言，植物的主要病害是真菌病害。近30年来，三唑类杀菌剂以其高效、低毒、广谱而备受青睐。 三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大公司先后开发出一系列商品化的杀菌剂，如羟菌唑主要用于谷类作物防治矮形诱病、叶诱病、以及壳针孢、镰刀菌等病害；丙环唑主要对担子纲和子囊纲和半知纲中许多真菌有活；粉唑醇主要对担子菌纲和子囊菌纲的真菌有活性，如白粉病、诱病，对谷物白粉病有特效；酰胺唑具有保护、治疗作用，防治担子菌纲、子囊菌纲、半知菌纲引起的谷、水果、蔬菜和观赏植物的真菌病害；糠菌唑能防治谷类作物、葡萄、水稻、果树和蔬菜上的由担子菌纲、子囊菌纲、半知菌类病原菌引起的病害。 近几年来新研制的三唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点:以多取代的三唑为母核，并对其它结构进行修饰，如以多个卤原子取代甲基上的氢原子;分子中含两个或两个以上手性碳原子;形成稠杂环等多个方法来达到提高活性或专一性的目的。 三唑苄胺类化合物具有高效、广谱抗真菌活性, 构效关系研究表明, 三唑类化合物的 R1为 2, 4-二氯或 2, 4-二氟取代基时抗真菌活性较好。冯志祥、张万年、周有骏[1]等人改进了 1-[2-(N -甲基)氨基-2-(2, 4-二氯苯基) 乙基] -1H-1, 2, 4-三唑的合成方法, 降
危险化学品安全技术说明书 (MSDS) 一、标识 化学品中文名称：苯并三氮唑化学品英文名称：1,2,3-benzotriazole 技术说明书编码：jh08B0000000203 分子式：C6H5N3 分子量：119.13 二、主要组成及性状 有害物成分：苯并三氮唑 三、健康危害 健康危害：吸进本品粉尘，可引起鼻炎、支气管炎、发热、喘息以及由于气管炎症而引起的迷走神经紧张等症状。 燃爆危险：本品可燃，有毒。 四、急救措施 皮肤接触：脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。 眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入：脱离现场至空气新鲜处。如呼吸困难，给输氧。就医。 食入：饮足量温水，催吐。就医。 五、燃爆特性及消防 危险特性：遇明火、高热可燃。 有害燃烧产物：一氧化碳、二氧化碳、氮氧化物。 灭火方法：消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服，在上风向灭火。灭火剂：雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。 六、泄露应急处理 隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。避免扬尘，小心扫起，置于袋中转移至安全场所。若大量泄漏，用塑料布、帆布覆盖。收集回收或运至废物处理场所处置。 七、储运注意事项 操作注意事项：密闭操作，局部排风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴乳胶手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。避免产生粉尘。避免与氧化剂、酸类接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。 储存注意事项：储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。应与氧化剂、酸类、食用化学品分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物。
国产氯虫苯甲酰胺原药必将跌破150万 09年中国农药市场持续低迷,产\供\销下滑趋势明显加速,这里有外围影响,也有内因客观存在.外围影响不外乎大家所熟悉的08年起之于美国的金融海啸,出口受到严重打压.内因就是国内长期形成的供大于求的市场格局,外因加内因09年演变成对中国农药实体经济的严重冲击,在国产诸多原药品种价格持续下滑的市场状况下,国产氯虫苯甲酰胺原药却一直独秀,始终保持在200万以上的价格走势,确实有点出人意料,本人就国产氯虫苯甲酰胺原药价格成因做以下分析 价格成因: 1\ 知识产权 氯虫苯酰胺属美国杜邦公司全球登记专利技术,保护期20年,目前离保护期还算是有相当漫长的期限.这就造成一个主要原因,国内氯虫苯甲酰胺原药生产规模不可能短期内迅速发展,唯有部分化工生产企业甘冒侵权风险实现量产,数量也是比较有限,马克思说过,为了50%的利润可以去杀人放火. 2\ 技术转让费用 化工产品前期研发投入是比较巨大的,据传杜邦公司在氯虫苯甲酰胺的研发项目上投资已经过亿,国内科
研机构紧跟步伐亦于08年成功完成此产品的化学合成工业化生产技术,国内原药生产企业获得此项技术的来源不外乎技术转让此一条渠道,在前期产能和销量均处于小规模的状态下,也就成了氯虫苯甲酰胺原药价格的一个主要成因.据传目前氯虫苯甲酰胺原药化学合成技术的转让费用约40万人民币. 3\ 生产成本 08年下半年,国内化工产品一路下滑,主要化工原材料价格一落千丈,对于做农药的业内人士来讲,永远都会记2008年,记住草甘磷\硫磺\吡虫啉\啶虫脒等原药价格的爆涨爆跌行情,09年一季度,化工原材料价格仍然处于下行趋势,供大于求的市场格局短期内无法扭转,上游原材料价格走势,决定下游产业生产成本,氯虫苯甲酰胺原药同样也要受制于上游原材料价格走势. 制约价格因素 1\ 规模不断扩大,产能不端提升 任何一种产品均有一条相关的产业链,在某种产品诞生之初,它的各个产业链上的成本是比较高昂的,各个产业链的成本也就成了制约产品价格的一个主要因素,随着某种产品的生产规模不断扩大,相关产业链也会随之得到大幅度提升,成本也就会大幅度得到削减.随
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910195020.1 (22)申请日 2019.03.14 (71)申请人 帕潘纳（北京）科技有限公司 地址 102206 北京市昌平区科技园区生命 园路4号院9号楼4层401 (72)发明人 焦体 李星强 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 陈征 (51)Int.Cl. C07D 249/08(2006.01) (54)发明名称 一种三唑类化合物的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种三唑类化合物的制备方 法，合成路线如下；其采用式III所示化合物为主 要原料与式IV所示化合物在碱性条件下进行取 代反应，合成式V所示的三唑类化合物。本方法具 有以下优点：操作简单，成本低，无污染，收率高， 绿色安全环保， 适合现代工业化生产。权利要求书2页 说明书5页CN 109776436 A 2019.05.21 C N 109776436 A
1.下式V所示三唑类化合物的制备方法，其特征在于， 反应路线如下， 其中： R 1选自F，Cl，Br，I，R a -S(＝O)-O -，R b SO 3-，-N +≡N，-NR c R d R e 或-OR f ；R a 、R b 各自独立地选自-CH 3，-CF 3，-CF 2H或苯基；R a 、R b 相同或不同；R c 、R d 、R e 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基、二烷基或酰胺基，R f 选自C 1-C 6烷基； R 2选自-OH，-OR g ，-NR h R i ，或-SR j ；R g 选自C 1-C 6烷基；R h 、R i 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基、二烷基或酰胺基，R j 选自氢、烷基、酯基或苯基； R 3选自H，-COR k ，-CN，-SO 2R l ，-SOR m ，-POR n R °R p ，-NO，或-NO 2；R k 、R l 、R m 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、苯基或杂基；R n 、R °、R p 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基或二烷基； R 4、R 5各自独立地选自H，-COOH，-COOR q ，-CN，-OH，-SH，-SR s ，-NH 2，-N +≡N，-S -S -R t ，或-COR u ；R q 、R s 、R t 各自独立地选自C 1-C 6烷基；R 4、R 5相同或不同； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10各自独立地选自H，Cl，Br，F，I，-NO 2，-OR v ，-NH 2，-N +≡N，杂环取代基或-NH -NH 2；R v 选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或不饱和单环烃基、芳香烃基或者芳香烃取代基； X选自H，Cl，Br，I，F，-OR w ，-NR x ，-SR y ，-OCOR z ，咪唑基，含N杂环，或含硫杂环。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C 1-C 6烷基为直链烷基、直链烷基或环烷基；优选地，所述C 1-C 6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R 1、R 2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OCH 3或-OCH 2CH 3；R 3选自-OH、-OCH 3或-OCH 2CH 3； 或者，式I所示化合物选自卤代乙酸甲酯、卤代乙酸乙酯、2-卤代乙酰乙酸甲酯、2-卤代乙酰乙酸乙酯、卤代丙二酸二甲酯、卤代丙二酸乙酯、氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯、甲氧基乙酸乙酯、乙氧基乙酸甲酯、乙氧基乙酸乙酯。 4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，R 4、R 5各自独立地选自H，-COOH，-CN，-OH，-SH，-NH 2，或-N +≡N。 5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，R 6、R 7、R 8、R 9、R 10各自独立地选自H，Cl，Br，F，I，-NO 2，-NH 2，-N +≡N，或-NH -NH 2；X选自H、Cl，Br，I或F。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R 1、X、R 8、R 10各自独立地为Cl或F；R 2为-OR g ，R g 选自C 1-C 6烷基；R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9各自独立地为H；优选地，R g 为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物与式IV所示化合物在碱性条件下进行取代反应，制得式V所示的三唑类化合物；所述碱优选为钠氢、三乙胺、N ,N -二甲基苯胺、DBU、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任何一种或几种的组合。 8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 权 利 要 求 书1/2页2CN 109776436 A
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名: 沙坦联苯; 英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构: ; 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF( 四氢呋喃) 、苯、
甲苯庚烷等有机溶剂。 当前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类药物当前上市的有: 络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、能够口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应, 优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜 力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技 术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市 场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。
缬沙坦半成品生产工艺 投料前检查确保合成系统、管道系统、放空系统、尾气吸收系统运行正常。生产过程中的尾气经放空总管去尾气吸收塔吸收处理。 反应原理及工艺流程简述 （1）甲酯缩合工序 L-缬氨酸与氯化亚砜反应生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐，L-缬氨酸甲酯盐酸盐与溴代沙坦联苯反应生成N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 从人孔向甲酯反应釜R401中投入L-缬氨酸，真空抽入一定量的甲醇，夹套通入冰盐水降温至20℃以下，从高位槽经流量计向釜内滴加入氯化亚砜。约2小时滴完，滴加结束，夹套通入蒸汽升温至80℃回流反应5小时生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐。反应结束，打开真空阀，压力保持在-0.09MPa减压蒸馏，蒸馏出来的甲醇冷凝后进入甲醇接收罐回收再利用。向釜内加入饮用水制成水溶液备用。 预先向缩合反应釜R402中加入饮用水，从人孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，真空抽入一定量的醋酸乙酯，然后真空抽入上述甲酯反应釜中的备用水溶液，夹套通入蒸汽加热升温至40℃反应4小时。反应结束，静置半小时分层，从高位槽经流量计向釜内滴加盐酸，边滴加边搅拌2小时成盐，然后将物料通离心机离心甩料，滤饼烘干得缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 （2）粗品工序 N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐与特戊酰
氯反应生成N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯再与叠氮钠和三乙胺反应生成N-（1-戊酰基）-N-【4-【2-（1H-四氮唑-5-基）苯基】苄基】-L-缬氨酸（缬氨酸） 向戊酰化反应釜R403中真空抽入一定量甲苯、加入经计量的饮用水，从人孔投入缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐和碳酸钠，搅拌溶解，然后从高位槽向釜内缓慢滴加特戊酰氯，保持温度在60℃以下，1小时滴完后继续反应2小时。反应结束，静置分层。下层水层去污水处理，夹套通入蒸汽，开启真空阀，将釜内的有机层在90℃和-0.09MPa条件下减压蒸馏甲苯，蒸馏出的甲苯冷凝后进入甲苯接收罐回收再利用。釜内剩余物料真空抽料到四氮唑反应釜R404。从人孔向四氮唑反应釜中加入三乙胺盐酸盐、叠氮钠，夹套通入蒸汽加热至100℃，回流反应15小时。反应结束，停止通入蒸汽，加入经计量的饮用水，从人孔投入亚硝酸钠，通入冰盐水降温至20℃以下，真空抽入一定量的盐酸，静置分层，下层水层真空抽入三乙胺回收釜；上层甲苯层在四氮唑反应釜中，加入经计量的饮用水，真空抽入一定量的液碱，控制温度50℃反应5小时。反应结束，真空进料到甲苯回收釜R406中静置分层，上层甲苯回收再利用，下层水层真空抽入一定量的醋酸乙酯和盐酸，静置分层，下层水层去污水处理。夹套通入冰盐水将上层有机层降温到0-5℃结晶，析晶半小时，物料进入离心机离心甩料，所得滤饼烘干得缬沙坦粗品，离心母液进入醋酸乙酯母液接收槽。从高位槽向三乙胺回收釜R405中的
农药氯虫苯甲酰胺的合成研究进展 发表时间：2018-03-19T15:08:18.883Z 来源：《防护工程》2017年第31期作者：吴刚 [导读] 我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多。 连云港华颐精细化工科技发展有限公司江苏连云港 222000 摘要：我国为农业大国，但是病虫害繁多，农药尤其是杀虫剂的使用逐渐增多，寻找一个新型的高效安全的作用靶点成为当前困扰很多学者的一大难题，因此鱼尼丁受体抑制剂以其广谱、高效、低毒和安全的特点成为农药研发的重要领域，也是未来农药生产发展的方向。此类抑制剂通过激活靶标害虫的鱼尼丁受体而防治害虫，鱼尼丁受体被激活后，可刺激昆虫释放横纹肌和平滑肌细胞内贮存的钙离子，使害虫停止取食、抽搐、呕吐、致昏、肌肉收缩僵直及致死。当前鱼尼丁受体抑制剂主要是通过从天然产物中提取和化学合成两种方法得到，从天然产物中提取鱼尼丁受体目前并无突破性进展，因此其主要来源还是通过化学合成的方法。而在化学合成方法中氯虫苯甲酰胺的应用最为广泛。 关键词：农药；氯虫苯甲酰胺；合成 1氯虫苯甲酞胺的研究现状 1.1双酞胺类杀虫剂 鱼尼丁曾在二十世纪中期作为一种生物源农药用来防治欧洲玉米螟，但是由于鱼尼丁对哺乳动物的毒性而未被广泛使用。后来又出现将鱼尼丁与其他的杀虫剂如除虫菊酯类药剂和鱼藤酮混合使用作为化学合成杀虫剂的替代品，但还是由于其中含有鱼尼丁而未能进入市场。此外，由于鱼尼丁的合成成本较高并且很难通过改造结构来增强杀虫剂的毒性，导致鱼尼丁始终没能成为商业化的杀虫剂。后来很多科学家仍然希望可以将鱼尼丁受体作为新的杀虫剂靶标来设计新药剂。上个世纪80年代，很多化工企业发现原叶琳原氧化酶抑制剂类除草剂在具有除草活性的同时，还具有一定的杀虫活性。随后，日本农药公司从1993年开始对一个弱活性的先导物进行深入研究，在1998年成功开发出全氟烃基取代含有苯胺基团的邻苯二酰胺侧链，这是双酰胺类杀虫剂研发史上的一个重大突破。全氟烃基取代物不仅对鳞翅目害虫具有高毒杀作用，而且对植物无毒。日本农药公司和拜耳公司在1998年对大量二酰胺系列的化合物进行筛选以及结构优化后，发现邻苯二甲酰胺类化合物氟虫酰胺，这种化合物对绝大多数的鳞翅目类害虫尤其是卷叶螟和二化螟具有很好的活性，而且具有作用速度快、持效期长等优点。2000年，杜邦公司在氟虫酰胺的结构基础上进行优化，发现了另外一个高活性的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物:氯虫苯甲酰胺。该化合物具有比氟虫酰胺更强的杀虫活性以及更广的杀虫谱。氯虫苯甲酰胺不仅在结构上与氟虫酰胺相似，并且具有相同的作用机制，都作用于昆虫的鱼尼丁受体且都对哺乳动物安全。2007年，20%氯虫苯甲酰胺悬浮剂在我国获得临时登记，2010年获得我国政府正式登记。由于氟虫酰胺与氯虫苯甲酰胺都具有二酰胺结构，所以二者统称为双酰胺类杀虫剂。国际抗性行动委员会按二酰胺类杀虫剂的作用机理将作用于昆虫鱼尼丁受体的杀虫剂归为第28类杀虫剂。 目前以氯虫苯甲酰胺为主要成分的产品有35%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂、200g/L氯虫苯甲酰胺悬浮剂、40%氯虫苯甲酰胺水分散粒剂及6%氯虫苯甲酰胺悬浮剂等等。拜耳公司和日本农药公司联合开发的邻苯二甲酰胺类杀虫剂氟虫双酰胺，2008-2009年也在我国获得临时登记，2011年获得正式登记。氟虫双酰胺单剂主要有8%氟虫双酰胺悬浮剂和20%氟虫双酰胺水分散粒剂。在后期对氯虫苯甲酰胺的研究中，通过改变其苯环上的极性基团，开发出具有内吸活性的溴氰虫酰胺，成为杜邦公司开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂。由于溴氰虫酰胺有根吸性，所以它能够在植物的木质部中传导。溴氰虫酰胺与氯虫苯甲酰胺相比，杀虫谱更为广泛，咀嚼式口器害虫和吸式口器害虫都有较好的防治效果，主要包括鳞翅目、同翅目和鞘翅目害虫。 1.2氯虫苯甲酰胺的作用机制 氯虫苯甲酰胺是美国杜邦公司于2007年将上市并商品化的杀虫剂，商品名为康宽。康宽是高效微毒鳞翅目害虫杀虫剂，具有新型作用机理。该药剂可以与昆虫的鱼尼丁受体结合，诱导其释放细胞内储存的Ca2+，使害虫失去对肌肉的调节能力而引起的肌肉持续松弛、麻痹直至死亡。氯虫苯甲酰胺对稻田害虫有很好的杀虫效果，作为一种微毒的内吸性杀虫剂，还能有效保护整棵植物，尤其是新叶子，作用时间长，不易受降水影响，省时省力。 氯虫苯甲酰胺杀虫剂对害虫具备专一高效的作用机理，主要是胃毒作用。 随着全球变暖，农作物受病虫害的影响越来越大，农药的用量随之增加，导致环境污染加重，人和其它哺乳动物农药中毒事件增多，农产品上农药残留带来一系列食品安全问题。研究开发高效、低毒、低残留、对环境友好型的杀虫剂成为各国杀虫剂研究者努力的方向，也是顺应社会可持续发展的要求，更是保障全球粮食供应的关键。 鱼尼丁是从南美的一种植物中提取的肌肉毒剂，对人畜具有很强的毒性，有记载狩猎者将该植物捣碎涂在箭头上用来捕猎。动物被射中后因全身肌肉抽搐紧张而死，昆虫则因过度兴奋导致瘫痪而死。虽然鱼尼丁对鳞翅目害虫具有特异的效果，但是对人畜也有危害，因而得不到推广应用。 Ca2+是细胞内最重要的第二信使之一，机体的活动与Ca2+密切相关，例如：机体的正常代谢，神经信号的传导，酶的合成与激活等。生物体内的某些生理活动与细胞内钙离子的浓度密切相关，钙离子可以维持正常的肌肉收缩以及神经与肌肉的信号传导能力。鱼尼丁受体能够调节细胞内钙离子的释放，而氯虫苯甲酰胺恰好作用于昆虫体内的鱼尼丁受体，与之结合后打开钙离子通道，使细胞内的Ca2+浓度降低，肌浆中的钙离子浓度升高，神经系统对肌肉失去收缩控制能力，害虫立即停止进食、乏力、厌食、肌肉瘫痪直至死亡。 2氯虫苯甲酰胺合成工艺 根据相关文献专利的报道，氯虫苯甲酰胺有如下四种合成路线： 路线一：以2-氨基-5-氮-N,3-二甲基苯酰胺与康宽酰氯为原料，以乙腈为溶剂，加热回流发生酰胺化反应合成氯虫苯甲酰胺。