健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的
估算指导原则
一、概述
首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。也介绍了以生物
暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。研究者最终采用
的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
MRSD的确定应由多部门、多专业背景的资深专家共同探讨。每一个新化合物首次临床试验的风险都会因其创新程度、化学结构、作用机制、给药途径、与生物靶点的结合强度、临床前研究所用的动物种属等因素而不同。因此，MRSD必须根据药物的特点具体情况具体分析。申请人和研究者应综合分析所有的临床前研究数据，充分分析其临床风险，设计出科学安全的MRSD。
二、适用范围
本指导原则适用于经过临床前研究后的新化合物在开始首次临床试验时确定其在成年健康志愿者中的MRSD，但不涉及临床试验中剂量递增方案或最大允许剂量。本指导原则表述的估算方法主要适用于拟全身暴露的药物，对于局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的储库型等剂型可能还要考虑其他一些因素，但可采用类似的原理。新生物制品可以参照进行研究，但本指导原则不适用于在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白（例如重组凝血因子）或预防性疫苗。
某些类别的药物（例如许多细胞毒类药物或生物制剂）的首次临床试验常常是在患者而不是在健康志愿者中开展。特别是怀疑或已知一种药物有不
可避免的毒性时，其首次临床试验通常使用患者而不是健康志愿者。本指导原则不讨论在患者中确定MRSD的问题，但推荐的许多原理和某些方法可能适用于这类试验的设计。
三、估算方法概述
（一）以毒理试验剂量为基础估算MRSD
本方法是从毒理试验中得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。本指导原则将详细介绍如何在受试动物中确定NOAEL、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择及安全系数（Safety Factor, SF）的应用。
毒性反应的数据应进行分析后才能用于计算MRSD。另外，虽然NOAEL 可直接用于MRSD的计算，但其他数据（暴露量, 毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验等）可能影响合适动物种属的选择、剂量换算和安全系数的选择。
通常情况下，可以根据动物NOAEL计算HED。如果HED是根据其他数据，如药理学活性剂量（Pharmacologically Active Dose，PAD）计算得出的，应在估算MRSD时予以说明。
（二）以生物暴露量为基础估算MRSD
由于动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄的差异，给药剂量常常与药物产生的效应不直接相关，而与暴露量更相关。在了解了动物暴露量/毒性反应关系、药代动力学、药理学数据以及它们与人体的相关性后，可以暴露量为基础，用PK/PD的方法推算人体起始剂量。
四、以毒理试验剂量为基础估算MRSD
（一）第1步：未见毒性反应剂量（NOAEL）的确定
计算MRSD时首先要分析和评价现有的动物研究数据，以确定每项毒理试验中的NOAEL。文献上对NOAEL有不同的定义，但计算MRSD时应使用以下定义：与对照组相比未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定NOAEL时，如果某种毒性反应具有生物学意义，则无论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。从合适的动物毒理试验中确定的NOAEL已被广泛地接受用于确定健康志愿者的安全起始剂量。
在动物毒理试验中确定NOAEL的关键是如何判断毒性反应，通常有三种情况：（1）明显的毒性反应，如明显临床症状、肉眼和显微镜下可见的损害；（2）毒性反应的替代指标，如血清肝酶水平升高；（3）过度放大的药效反应。不同药物的毒性反应在性质和程度上可以有很大的差异，而对某种反应是否判定为毒性反应往往有不同意见。但是，NOAEL作为健康志愿者中剂量设定的推算基础已被广泛接受。原则上，Ⅰ期临床试验的健康志愿者在起始剂量下不应该出现任何临床前试验中观察到的毒性反应。
NOAEL不等同于未观察到反应的剂量（No Observed Effect Level，NOEL），后者是指任何反应，而不只是毒性反应，尽管在有些情况下两者可能相同。与NOEL不同，NOAEL是指在动物中观察到的某些反应可能是可以接受的药效学作用，且不会带来安全性担忧。NOAEL亦不应与观察到毒性反应的最低剂量（Lowest Observed Adverse Effect Level，LOAEL）或最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD）相混淆。后面的两个概念都是以毒性反应的发现为基础，一般不用于成年健康志愿者起始剂量的确定。
有些情况下，与毒性反应相关的生物利用度数据、代谢特征和血浆药物
浓度等非临床数据可以影响NOAEL的确定。例如，药物吸收出现饱和现象时，仍未发现毒性反应，此时应当使用最低饱和剂量而不是最高的无毒剂量来计算HED。
（二）第2步：人体等效剂量（HED）的计算
1.根据体表面积换算
通过相关动物数据确定NOAEL之后，应选择最恰当方法将动物剂量外推到人体等效剂量，即将NOAEL换算成HED。对于动物全身性给药的毒性终点，如MTD或NOAEL，如果将剂量归一化为体表面积剂量（即mg/m2），通常在不同种属间可呈现良好的比例关系。有研究显示，对于抗肿瘤药物，以体表面积（mg/m2）计算剂量时，导致10%啮齿类动物死亡的剂量（LD10）和非啮齿类动物的MTD均与人体的MTD有很好的相关性。体表面积归一化法是从动物剂量估算HED普遍接受的做法。
在某些情况下，使用其他的剂量归一化方法也可能是合适的，例如：在某些情况下可以直接将mg/kg表示的NOAEL剂量推算到人体等效剂量。当不使用体表面积归一化方法进行HED的换算时，应当充分说明所用方法的合理性。
虽然体表面积归一化方法是不同动物间等效剂量换算的一种适宜方法，但将mg/kg剂量换算成mg/m2剂量时的转换系数不能一成不变，因为体表面积随体重变化而变化，因此转换系数取决于所用动物的体重。
2.使用mg/kg换算的依据
在某些情况下根据体重成比例换算[即设定HED（mg/kg）=NOAEL （mg/kg）]可能更为合适。如考虑对某一药物按mg/kg换算，现有的数据应
当显示不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。当满足以下条件时，使用mg/kg外推至HED比使用mg/m2法更为适宜：
（1）不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。但需要注意的是有时这种相似的NOAEL mg/kg剂量仅仅是由于生物利用度的差异引起的。
（2）如果不同动物的毒理研究中只有2个NOAEL，则必须具备以下条件之一：
●药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。如：各种属间生理学模型胃肠室重量与体重的W0.94成比例。胃肠容量决定了药物在胃肠中的浓度，则具有胃肠局部毒性的药物的毒性反应按mg/kg（W1.0）换算是合理的。
●药物在人体的毒性反应依赖于某暴露参数，而不同种属之间这一参数与mg/kg剂量密切相关。例如，人体反义寡核苷酸全身给药后所产生的补体激活依赖于C max。对于某些反义核酸类药物，各种动物种属之间C max与mg/kg 剂量相关，在这种情况下按mg/kg换算是合理的。
●对某一药物来说，在不同种属之间其他药理学和毒理学终点，如MTD、最低致死剂量和药理学活性剂量具有可比性，也可按药物的mg/kg剂量换算。
●血浆药物浓度（C max和AUC）和mg/kg剂量之间有显著的相关性。
值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg换算得到的HED比默认的mg/m2方法得到的值分别高12、6和2倍。如果不能满足以上条件，仍应使用mg/m2法计算HED，以便得出一个较为安全的MRSD。
3.种属间不按mg/m2进行剂量换算的其他情况
对于以下类别的药物不建议按mg/m2进行剂量换算：
（1）药物剂量受局部毒性反应限制的其他给药途径（例如局部用药、
鼻腔内、皮下、肌肉内给药），应以给药部位的浓度（例如mg/使用面积）或使用部位的药物总量（mg）来换算。
（2）某些给至解剖腔室但随后很少分布至腔室外的药物。例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜内给药。这些药物在不同种属间应当按照腔室体积和药物的浓度换算。
（3）分子量大于100000道尔顿的血管内给药的蛋白，应当按mg/kg换算。
（三）第3步：最适合动物种属的选择
毒理研究可得到一系列NOAEL，并计算出相应的HED，然后选择一个HED用于推算MRSD。这一HED应当从最适合的动物种属中选择。在没有种属相关性数据的情况下，一般默认最敏感的动物种属（即HED最低的种属）是推算成年健康志愿者临床试验MRSD最适合的动物。
在某些情况下，可以不将最敏感动物种属默认为最适合动物种属。这些情况包括：（1）动物种属间药物的吸收、分布、代谢和排泄存在差异；（2）以往的同类药物研究经验提示特定动物模型可以更好地预测人体不良反应。另外，对于某些生物制品（例如人体蛋白），最适合动物种属的选择需要考虑这些制品的特性，动物是否表达相关受体或表位等因素也可以影响动物的选择。
在确定某一新药人体首次给药的MRSD时，并不知道该药物在人体的吸收、分布和消除参数。当动物体内的代谢特征及计算的HED均有很大差异时，基于体外试验获得的相应的药物代谢特征显得十分有意义。对于某类特定药物，同类药物的前期研究可能已经表明，某一特定的动物模型更加适合评价其安全性。例如，在评价磷硫酰反义药物非临床安全性时，猴被认为是最适
合的动物，因为猴出现了与人相同的剂量限制性毒性反应（例如补体激活），而啮齿类动物没有出现。对于这类药物，MRSD通常是根据猴NOAEL的HED 来确定，而并不考虑这一HED是否低于啮齿类动物的HED，除非新反义药物在啮齿类动物中也出现了独特的剂量限制性毒性。
（四）第4步：安全系数的使用
根据最合适动物种属的NOAEL确定了HED后，可用安全系数提供一个安全阈值，以保护接受MRSD的受试者的安全。当考虑到从动物外推到人体时，需要考虑以下因素对安全系数变化的影响：（1）人的药理学活性高于试验动物所带来的不确定性；（2）在动物中检测某些毒性反应的难度（例如头痛、肌痛、精神障碍）；（3）受体密度或亲和力的差异；（4）无法预期的毒性反应；（5）药物ADME的种属差异。以上这些因素的影响是需要降低根据动物NOAEL的HED推算出的人体初始剂量。
在实际应用中，临床试验的MRSD是用HED除以安全系数来确定。通常使用的安全系数是10。这个数值是根据历史经验确定的，但并不一定适用于所有情况，安全系数应该根据实际情况加以适当调整。当安全性风险增大时，安全系数应当加大；而有数据证明安全性风险减小时，安全系数可适当减小。安全系数就像一个浮动标尺，根据对健康志愿者安全型风险的增减而适当调整。安全系数增减的程度要通过对现有数据的分析来确定。安全系数的增加和减少，尤其是调整到低于10的情况，必须有充分明确的理由。
1.增大安全系数
当非临床毒理研究数据提示有安全性方面的担忧时，可能需要增大安全系数。如果发现多个方面的担忧，则安全系数应相应地增大。此时，MRSD
将由HED除以一个大于10的安全系数进行计算得到。需要增大安全系数的情况包括：
●剂量反应曲线斜率很陡时：在最合适动物或多种动物中出现明显的毒性反应，并呈现出斜率陡的剂量反应曲线时，提示对人的风险较大。
●严重毒性反应：严重的毒性反应或对器官系统（如:中枢神经系统）的损害,提示对人的风险增加。
●不可监测的毒性反应：不可监测的毒性反应主要是指动物中发现的但用临床病理标志物难以监测的组织病理学变化。
●无先兆症状的毒性反应：如果动物中出现的明显毒性反应没有明确的先兆症状，则在人体试验中可能难以知道何时达到毒性剂量。
●生物利用度变异度大：在几种动物中生物利用度差异大或生物利用度较差，或者用于推导HED的动物生物利用度较差，提示可能低估了人体毒性反应。
●不可逆的毒性反应：动物中不可逆的毒性反应提示对临床试验受试者有可能造成永久性损伤。
●不明原因的死亡：导致不能用其他指标来预测死亡率。
●产生效应的剂量或血浆药物浓度有很大的差异：如果在不同动物种属间或某种动物的不同个体间，产生毒性反应的剂量或暴露水平有很大的差异，那么预测人体中某个毒性剂量的能力会降低，则需要更大的安全系数。
●非线性药代动力学：当血浆药物浓度的升高与剂量不相关时，预测人体中与剂量相关的毒性的能力会降低，可能需要更大的安全系数。
●剂量－反应数据不足：毒理试验设计欠妥（例如剂量组不够、给药间
隔宽等）或给药组内不同动物间反应有很大的差异，可能导致难以描绘剂量－反应曲线。
●新的治疗靶点：以往未在临床上评价过的治疗靶点会增加确定人体安全起始剂量的难度。
●现实动物模型的限制性：某些类别的治疗性生物制品可能有非常有限的种属间交叉反应，或有明显的免疫原性，或其作用机制在动物与人之间是不一致的，那么来自动物研究的安全性数据在应用范围和可解释性方面可能都非常有限。
2.降低安全系数
药物的毒理学实验的实施和设计均十分完善时，安全系数小于10是合适的。这一策略仅用于受试药物各项特征研究十分透彻，且按相同的途径、方案和疗程给药，具有当有相似的代谢特征和生物利用度，在所有试验种属（包括人）中有类似的毒性反应特征的情况下。另外，当药物引起的毒性易于监测、可逆、可以预测并显示出剂量－反应关系，且毒性反应的种类和程度在试验种属间一致时（程度上可以通过剂量和暴露量进行换算），也可以使用较小的安全系数。
（五）第5步：药理学活性剂量（PAD）的考虑因素
药理学活性剂量（PAD）的选择取决于许多因素，并且因药理作用类别和临床适应症的不同而有显著的差异。因此，PAD的选择超出了本指导原则的范围。然而，一旦确定下来MRSD，将MRSD与从适当的药效学模型中推导的PAD进行比较是有益的。如果PAD来自体内研究，可以根据体表面积转换系数估算出药理学HED。这一HED值应当与MRSD进行比较。如果药理学
HED低于MRSD，按照实际情况或科学原因而降低临床起始剂量是恰当的。此外，某些类别的药物或生物制品（例如血管扩张剂、抗凝剂、单克隆抗体或生长因子）的毒性反应可能源于过度的药理学作用，此时PAD可能是一个比NOAEL更灵敏的提示潜在毒性的指标，因此可能需要降低MRSD。
五、以生物暴露量为基础估算MRSD
某一剂量下的暴露量是可以测定的，它的高低由动物种属特定的药代动力学参数和给药方案决定。如能获得人体的药代动力学参数，研究者可以将剂量和暴露量相关联。在早期动物试验中，通过不同的给药方案和所得的暴露量建立药物在动物中的药代动力学模型，获得关键的动物药代动力学参数，如清除率（CL）、分布容积（Vd）、生物利用度（F）等。当试验数据或研究程度还不足以建立药代动力学模型时，最简单的方式是在静脉给药途径下，测定某一剂量下的暴露量，根据药代动力学的基本原则(Dose=CL×AUC；
T1/2=0.693Vd/CL)，计算出动物的清除率和分布容积。
有了动物的药代动力学参数，可以用不同的方式推算人体药代动力学参数。最简单是异速增长模型推算法(Allometric Scaling)，即以不同动物种属的体表面积、体重或其他生理常数[如脑重、最大生命值(Maximum Life-span Potential, MLP）]的对数值为横坐标，以其药代动力学参数的对数值为纵坐标，用线性回归法推算人体相应的药代动力学参数（CL、Vd）。为了保证估算人体药代动力学参数的准确性，最好从3种以上动物体内获得其药代动力学参数。
异速增长模型推算法一般适合于推算以肾小球滤过为主要代谢机制的药物的清除率。当药物的主要代谢机制是肝代谢时，可以用体外肝微粒体或
离体肝细胞试验获得肝代谢速度，来推算人体清除率。当药代动力学机制相当复杂时，则需要运用更复杂的药代动力学手段来推算。目前最受关注的是基于不同动物生理药动学模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Model，PBPK)。
根据推算所得的人体药代动力学参数（CL、Vd、F）及从药理试验中所得的药物的生物活性暴露量, 采用药代动力学公式，推算药物的生物活性剂量。
以生物暴露量为基础的人体起始剂量的估算一般包括以下几个步骤：
1.根据临床前药理学模型(体内或体外模型)，在考虑了物种之间的靶点结合率差异和血清蛋白结合率差异后，获得能产生药效的关键暴露量(生物活性暴露量)。这个暴露量可以是C min、C max或AUC等参数。
2.在选定的合适动物种属中，获得在NOAEL下的暴露量(NOAEL暴露量)。
3.用NOAEL暴露量除以对应的生物活性暴露量，预测可能的安全阈值(Safety Margin)。在此过程中需考虑物种之间的靶点结合率差异和血清蛋白结合率差异。
4.根据毒理试验中所出现毒性的靶器官、严重程度、可监测性、可恢复性等和暴露量的关系，以及药效学试验中药效活性和暴露量的关系等，评估此前预测的安全阈值是否可被接受。
5.如果安全阈值可被接受，用一种或几种种属生理推算法[有或无相关系数的异速增长模型推算法（Allometric Interspecies Scaling）、Detricks 等价时间曲线法（Dedricks Plots）、生理药动学模型法等]，估算药物在人体内的
药代动力学参数。
6.根据步骤1中得出的生物活性暴露量和步骤5中得出的人体药代动力学参数，基于不同的给药方式运用到相应的药代动力学数学模型中估算出人体的生物活性剂量。根据安全范围的大小，除以适当的安全系数，得到以暴露量为基础的人体起始剂量。在考虑了适当的安全系数后，得到的人体起始剂量下的游离药物暴露量应该不超过NOAEL的游离态药物暴露量的1/10。在估算游离药物暴露量时，应考虑物种之间的血清蛋白结合率差异。
六、以最低预期生物效应剂量推算MRSD
对于某些作用机制和作用靶点认识有限、临床前数据的预测价值低的药物，其安全性风险可能更高。可以以最低预期生物效应剂量（MABEL）为其人体初始剂量。该方法的本质与前面描述的以暴露量为基础的估算策略是一致的。为计算最低预期生物效应剂量，研究者必须从药理试验中，根据受体结合特点或功能特点，预测出人体最低生物活性暴露量。继而综合暴露量、药代动力学和药效动力学特征，根据药物的具体情况采用特定的PK/PD模型,推算出最低预期生物效应剂量。
七、总结
本指导原则提供了确定在成年健康志愿者中开展新药临床试验的最大推荐起始剂量的策略。一种情况下可用相关动物的NOAEL换算为HED，除以适当安全系数，得到MRSD。另一种情况下，可用相关动物的暴露量和药代动力学参数换算为人体药代动力学参数，根据预测的人体生物活性暴露量推算人体预期生物效应剂量。一般来说，从安全性的角度考虑，研究者应采用较低的起始剂量。另外，对于临床前数据的可预测性把握不大的药物，采
用最低预期生物效应剂量作为人体初始剂量可能更为合适。
无论采用何种方法估算，申请人应向临床研究者和审评机构提供充分的临床前研究数据，包括药效、毒理、药代动力学、毒代动力学数据，用于确定首次临床试验最大推荐起始剂量的估算方法及评价该剂量的合理性。
首次临床试验最大推荐起始剂量的确定应由多部门、多专业共同探讨，应综合所有的临床前数据及类似化合物或同一作用机制化合物既往的临床经验和数据，凭借可靠的科学判断，以确保受试者的安全和试验设计的合理性。鼓励申请人就药物首次临床试验最大推荐起始剂量的相关问题与审评机构进行讨论。
参考文献
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名词解释
最大推荐起始剂量：MRSD（Maximum Recommended Starting Dose）:在临床试验中推荐使用的最大起始剂量。在成人健康志愿者的临床试验中，MRSD被预测不会产生毒性反应。剂量的单位（例如mg/kg或mg/m2）随研究领域而异。
未见明显毒性反应剂量：NOAEL（No Observed Adverse Effect Level）: 与对照组相比，在某受试动物种属中不会产生明显毒性反应的最高剂量。确定NOAEL时应当考虑有生物学意义的毒性反应（即使没有统计学意义）。
最大无反应剂量：NOEL（No Observed Effect Level）:在某受试动物中不会产生任何反应的最高剂量。
最小毒性反应剂量：LOAEL（Lowest Observed Adverse Effect Level）: 在某受试动物物种中产生毒性反应最轻的剂量。
最大耐受剂量：MTD（Maximum Tolerated Dose）: 毒性试验中未产生不可接受毒性的最高的剂量。
药理学活性剂量：PAD（Pharmacologically Active Dose）: 在受试动物中能产生预期的药理作用的最低剂量。
人体等效剂量：HED（Human Equivalent Dose）: 能预期在人体试验中得到与动物试验相同程度的反应的剂量，在本文中，HED指对应于NOAEL 的人等效剂量。当参照其他人类相关剂量（例如PAD）而不是NOAEL时，研究人员应该特别注明此用法。
体表面积转换系数：BSA-CF（Body Surface Area Conversion Factor）:
根据不同的体表面积，该系数将动物剂量（mg/kg）转换为人等效剂量（HED）；体表面积-转换系数是受试种属的体表面积与人体平均体表面积之比。
安全系数：SF（Safety Factor）: 将HED除以该系数以得到一个更安全的MRSD。
K: 一个随动物身体形状不同而发生变化的无单位的参数。
Km: mg/kg剂量转换为mg/m2剂量所用的系数。
W:体重（单位：kg）
附录 A
以毒理试验剂量为基础估算MRSD 的流程 适用于健康成人全身给药
第1步
第2步
第3步
第4步
第5步
附录 B
从动物剂量(mg/kg)通过体表面积归一化方法
推算HED 的步骤
在实际应用中，从以mg/kg 为单位的动物毒理研究剂量通过体表面积归一化法推算至人体等效剂量HED 也可通过以下步骤：
1. 体表面积的通用计算公式：
Log 10S=0.698×log 10W+0.8762
即：S=)8762.0l og 698.01010+?W
（
其中： S:体表面积，单位cm 2
W:体重，单位g
2. 计算人和动物的体表面积：
S 人=)8762.0log 698.0600001010
+?（ =16268.6 （cm 2） =1.62686 m 2
S 动物=)
8762.0log 698.0W 1010+?（（cm 2）
=)
8762.0log 698.0W 1010+?（÷10000(m 2) 其中：人以60kg 体重计算
动物体重用W 表示。
3. 从mg/kg 剂量计算等效体表面积剂量mg/m 2：
Dose (mg/m2)=Dose (mg/kg)×(W÷1000)÷S 动物
=Dose (mg/kg)×(W÷1000)÷[)8762.0log 698.0W 1010
+?（÷10000] =10×Dose (mg/kg)×W÷[)8762.0log 698.0W 1010+?（]
4. 计算从mg/kg 剂量转化为体表面积剂量（mg/m 2)的换算因子km ：
Km= Dose(mg/m 2) ÷Dose(mg/kg)
= [10×Dose (mg/kg)×W÷()8762.0log 698.01010
+?W （)]÷Dose(mg/kg ) = (10×W) ÷)8762.0log 698.01010+?W （
5. 根据体重计算Km 实例值
a :例如：食蟹猴、恒河猴、短尾猴
【附：用EXCEL 自动化表格公式方法：
=10*W/POWER(10,(LOG10(W)*0.698+0.8762))】
6. 转换动物NOAEL 剂量（mg/kg ）至HED
NOAEL 计算方法
HED mg/kg ÷ [km 人/km 动物]
15 mg/kg （10kg,犬） 15 mg/kg ÷ [36.88/21.47]= 8.7 mg/kg 50 mg/kg （150,大鼠） 50 mg/kg ÷ [36.88/6.04] = 8.2 mg/kg 50 mg/kg （200g,大鼠） 50 mg/kg ÷ [36.88/6.6] = 8.9 mg/kg
2020版药物临床试验质量管理规范试题 1. 以下哪个法律法规不是《药物临床试验质量管理规范》制定的根据： A.《中华人民共和国药品管理法》 B.《中华人民共和国疫苗管理法》 C.《中华人民共和国药品管理法实施条例》 D.《药品生产监督管理办法》 2. 研究者在临床试验过程中应当遵守试验方案，凡涉及医学判断或临床决策应当由以下哪个角色做出？ A.临床试验协调员 B.临床医生 C.伦理委员会 D.监察员 3. 以下哪项不是临床试验的质量管理体系的重点？ A.受试者保护 B.试验结果可靠 C.试验药物潜在收益 D.遵守相关法律法规 4. 独立的数据监查委员会（数据和安全监查委员会，监查委员会，数据监查委员会）由谁设立？ A.申办者 B.研究者 C.试验中心 D.药政部门 5. 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程是： A.知情同意 B.知情同意书 C.试验方案
D.研究者手册 6. 通过签订合同授权，执行申办者或者研究者在临床试验中的某些职责和任务的单位是什么？ A.伦理委员会 B.监查员 C.协调研究者 D.合同研究组织 7. 受试者被告知可影响其做出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的文件是： A.研究者手册 B.试验方案 C.知情同意书 D.标准操作规程 8. 对临床试验相关活动和文件进行系统的、独立的检查，以评估确定临床试验相关活动的实施、试验数据的记录、分析和报告是否符合试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求的行为是： A.监查 B.稽查 C.检查 D.直接查阅 9. 受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件指的是： A.不良事件 B.药物不良反应 C.严重不良事件 D.危险信号 10. 以下对于伦理委员会的组成和运行描述不正确的是： A.伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求。 B.伦理委员会的委员均应当接受伦理审查的培训，能够审查临床试验相关的伦
临床试验保存文件 一、临床试验准备阶段 临床试验保存文件研究者申办者1研究者手册保存保存 2试验方案及其修正案（已签名）保存原件保存 3病例报告表（样表）保存保存 4知情同意书保存原件保存 5财务规定保存保存 6多方协议（已签名）（研究者、申办者、合同研究组织）保存保存 7伦理委员会批件保存原件保存 8伦理委员会成员表保存原件保存 9临床试验申请表保存原件10临床前实验室资料保存原件11国家食品药品监督管理局批件保存原件12研究者履历及相关文件保存保存原件13临床试验有关的实验室检测正常值范围保存保存14医学或实验室操作的质控证明保存原件保存15试验用药品的标签保存原件 临床试验保存文件研究者申办者16试验用药品与试验相关物资的运货单保存保存17试验药物的药检证明保存原件18设盲试验的破盲规程保存原件19总随机表保存原件20监查报告保存原件 二、临床试验进行阶段 临床试验保存文件研究者申办者21研究者手册更新件保存保存22其他文件（方案、病例报告表、知情同意书、书面情况通知）的更新保存保存23新研究者的履历保存保存原件24医学、实验室检查的正常值范围更新保存保存25试验用药品与试验相关物资的运货单保存保存26新批号试验药物的药检证明保存原件
27监查员访视报告保存原件28已签名的知情同意书保存原件 29原始医疗文件保存原件 30病例报告表（已填写，签名，注明日期）保存副本保存原件31研究者致申办者的严重不良事件报告保存原件保存 临床试验保存文件研究者申办者32申办者致药品监督管理局、伦理委员会的严重不良事件报告保存保存原件33中期或年度报告保存保存34受试者鉴认代码表保存原件 35受试者筛选表与入选表保存保存36试验用药品登记表保存保存37研究者签名样张保存保存 三、临床试验完成后 临床试验保存文件研究者申办者38试验药物销毁证明保存保存 39完成试验受试者编码目录保存保存 40稽查证明件保存原件41最终监查报告保存原件42治疗分配与破盲证明保存原件43试验完成报告（致伦理委员会国家食品药品监督管理局）保存原件44总结报告保存保存原件
药品临床试验管理规范(GCP) 赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则本宣言于1964年在芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学协会（WMA）大会上首次通过，此后进行过多次修改，并经1975年日本 东京第29届世界医学大会、1983年意大利威尼斯第35届 世界医学大会、1989年香港第41届世界医学大会、1996 年南非第48届世界医学大会、2000年苏格兰爱丁堡第52 届世界医学大会通过。一、前言 1. 世界医学协会起草的赫尔辛基宣言，是指导医生和其它人员进行人体医学研究的伦理准则的声明。人体医学研究包括对人体本身或相关资料的研究。2. 促进和保护人民的健康是医生的职责。医生的知识和道德正是为了履行这一职责。3. 世界医学协会的日内瓦宣言用“病人的健康必须是我们首先考虑的事”这样的语言对 医生加以约束，而国际医学伦理准则宣告“只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能对病人的生理和心理状态产生不利影响的医疗措施。”4. 医学的进步是以研究为基础的，这 些研究在一定程度上最终有赖于以人体为对象的试验。 5. 在人体医学研究中，对受试者健康的考虑应当优先于科学和社会的兴趣。 6. 人体医学研究的主要目的是改进预防、诊断和治疗方法并提高对疾病病因学和发病机理的认识。即使是已被证实了的最好的预防、诊断和治疗方法都应当不断地
通过研究来检验他们的有效性、效率、可行性和质量。7. 在目前的医学实践和医学研究中，大多数的预防、诊断和治疗方法都有风险和经济上的负担。8. 医学研究要遵从伦理标准，更加尊重所有人群，并保护他们的健康和权利。有些受试人群十分脆弱需要特殊的保护。要认识到处于经济上、医疗上不利地位的人的特殊需求。对那些不能作出和拒绝知情同意的人们、和那些可能在胁迫下才作出同意的受试者、对那些从研究中个人得不到受益的受试者以及那些同时接受治疗 的受试者要特别加以关注。9. 研究者必须懂得他们自己所在国家关于人体研究方面的伦理、法律和规章的要求，并且要符合国际要求。任何国家的伦理、法律和规章都不允许减少或取消本宣言中对受试者所规定的保护。二、医学研究的 基本原则10. 在医学研究中，保护受试者的生命和健康，维护他们的隐私和尊严是医生的职责。11. 涉及人体的医学研究必须遵从普遍接受的科学原则，应对科学文献和相关资料全面了解，并有充分的实验和动物试验（如有必要）的基础上进行。12. 研究中要注意可能对环境的影响，并要尊重用于研究的实验动物的权利。13. 每一项人体试验的设计和实施均应在试验方案中明确说明，并应将试验方案提交给专门任命的伦理审批委员会进行审核、评论、指导，可能的话，进行审查批准。该伦理委员会必须独立于研究者和申办者，并且不受其它方面的影响。该委员会应当遵守试验所在国的
《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12
D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件
临床试验管理规范 目录 前言 1.术语 2.ICH GCP 的原则 3.机构评审委员会/独立的伦理委员会(IRB/IEC) 3.1职责 3.2组成、职责和操作 3.3程序 3.4记录 4.研究者 4.1研究者的资格和协议 4.2足够的资源 4.3试验对象的医疗保健 4.4与IRB/IEC交流 4.5对试验方案的依从性 4.6试验用药品 4.7随机化程序和破盲 4.8试验对象的知情同意 4.9记录和报告 4.10进展报告 4.11安全性报告 4.12试验的中止或暂停 4.13研究者的最终报告 5.申办者 5.1质量保证和质量控制 5.2合同研究机构(CRO) 5.3医学专家 5.4试验设计 5.5试验管理、数据处理和记录保存
5.6研究者的选择 5.7责任的分配 5.8给对象和研究者的补偿 5.9财务 5.10向管理当局通报/提交 5.11IRB/IEC审评的确认 5.12有关试验用药品的资料 5.13试验用药品的生产、包装、标签和编码5.14研究产品的供应和管理 5.15记录访问 5.16安全性资料 5.17药品不良反应报告 5.18监察 5.19稽查 5.20不依从 5.21一个试验的过早终止或暂停 5.22临床试验/研究报告 5.23多中心试验 6.临床试验方案和方案的修改 6.1概要资料 6.2背景资料 6.3试验的目标和目的 6.4试验设计 6.5对象的选择和退出 6.6对象的治疗 6.7有效性评价 6.8安全性评价 6.9统计 6.10直接访问源数据/文件 6.11质量控制和质量保证 6.12伦理学
6.13数据处理和记录保存 6.14财务和保险 6.15结果发表办法 6.16补充 7.研究者手册 7.1前言 7.2一般考虑 7.3研究者手册的内容 7.4附录1 7.5附录2 8.临床试验必需文件 8.1引言 8.2临床试验开始之前 8.3临床试验进行期间 8.4临床试验完成或终止之后
附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。
（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA 于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规
药物临床试验项目管理的标准操作规程 目的 为保证临床试验的进度、质量，便于机构办公室项目管理，特建立药物临床试验项目管理的 SOP。 适用范围 本机构相关部门及所有参与药物临床试验的相关人员。 操作规程 1.项目负责人（PI） 我院开展的所有临床试验在正式启动前由专业负责人指定相应的项目负责人，并报机构办公室批准。PI的职责如下： （1）根据合同，与专业负责人商讨项目进度计划，定期向机构办公室主任汇报试验进展; （2）试验开始前，建立项目编号、项目文件夹，保存相关文件; （3）试验开始前到机构办公室领取免费检查申请单; （4）确认合同执行情况，定期与申办者联系汇款及发票事宜，并及时与财务科沟通; （5）了解试验方案; （6）全程掌控临床试验的进度及相关事件。 2.项目管理制度 药物临床试验工作由机构办公室统一管理，各项目负责人具体负责，研究人员的任务安排由各项目负责人统一分配，项目负责人与申
办者共同协调组织。 （1）临床试验项目启动前均应由药物临床试验机构办公室统一审核登记并编号，资料全部合格后，向专业科室发放审批件，为便于项目的管理，项目编号原则：年份＋机构本年度项目总序号，如2015年，机构的第5个项目，编号为：“2015005” （2）试验启动会的召开 1）项目负责人选择研究者组成该项目的研究团队。 2）由项目负责人和申办者负责准备材料和安排会场。 3）专业负责人负责通知所有项目参与人员参加项目启动会。 4）通知机构办公室人员参加启动会。 5）参加临床试验人员在通讯录上填写联系方式、邮箱、通讯地址等。 6）按照会议议程召开临床试验启动会。 7）项目负责人组织研究者对试验方案进行培训。 8）研究者助理负责会议记录及文件存档保存。 （3）中期会议的召开 1）由项目负责人和申办者负责筹备，到场人员签到。 2）专业负责人负责通知研究人员参加项目中期会议。 3）研究者初步评估方案的执行情况及不良事件，提出存在的问题和应对措施。 4）由项目负责人对会议讨论内容进行记录整理，相关人员签字确认。
药品临床试验管理规范(GCP) 药品临床试验管理规范(GCP) 国家药品监督管理局令(第13号) 一九九九年九月一日发布 第一章总则 第一条为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》，参照国际公认原则，制定本规范。 第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 第三条凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 第二章临床试验前的准备与必要条件 第四条所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》（附录1）和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。参加临床试验的各方都必须充分了解和遵循这些原则, 并遵守中国有关药品管理的法律法规。 第五条进行药品临床试验必须有充分的科学依据。准备在人体进行试验前，必须周密考虑该试验的目的，要解决的问题，预期的治疗效果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理标准。 第六条临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供该试验用药品的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的药学、临床前和已有的临床数据资料必须符合开始进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供该试验用药品已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的疗效和安全性资料，以证明该试验用药品可用于临床研究，为其安全性和临床应用的可能性提供充分依据。 第七条开展临床试验单位的设施与条件必须符合安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 第三章受试者的权益保障 第八条在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。 第九条为确保临床试验中受试者的权益并为之提供公众保证，应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委
药物临床试验机构备案管理信息平台 系统操作手册 （版） 厦门市南方科宇科技有限公司 2019 年12 月
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目录 第一章系统总体说明 (1) 1.系统功能综述 (1) 1.2系统角色划分 (1) 1.3系统主要流程 (2) 第二章注册与登录 (3) 注册 (3) 统一注册平台 (3) 新用户 (5) 老用户 (15) 登录 (20) 系统登录 (20) 首页 (25) 第三章机构注册管理 (27) 待核对 (27) 已核对 (29) 第四章药物机构备案管理 (31) 机构信息维护（机构填报人） (31) 基本信息 (32) 组织管理机构 (34) 备案专业 (36) 伦理委员会 (39) 年度总结 (40) 4.16接受境外药监部门检查情况报告表 (40) 4.17提交备案内部审核 (42) 第五章咨询单位联系方式 (44)
第一章系统总体说明 1.1系统功能综 述 本系统采用 JAVA 开发语言，使用 B/S 架构。为了达到更好的使用效果，建议使用 Windows7 及以上版本的操作系统；及以上的浏览器，如使用 360 浏览器，请使用极速模式；屏幕分辨率建议设置为 1366*768 及以上。 表功能模块表 表角色划分表
角色角色说明 请。查询监督检查信息。 系统管理员拥有系统所有权限。 图系统主要流程图
第二章注册与登录 通过网址，进入国家药品监督管理局网上办事大厅，至少完成法人账号 和一个个人账号的注册。 1.新用户：首次使用本系统的临床试验机构，账号注册成功后，需要在本系统中补充资料，并等待监管部门核对，补充资料核对通过后，才能登录系统。 2.老用户：之前已在本系统成功注册的临床试验机构，需要完成新注册的法人账号和一个个人账号，与本系统之前注册的内审和填报账户之间的绑定。 无论是新用户还是老用户，最终法人账号应绑定为系统的内审账户，个人账 号应绑定为系统的填报账户。 2019 年12 月1 日，随着《药物临床试验机构管理规定》（以下简称《规定》）的发布，“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”升级为“药物和医疗器械临 床试验机构备案管理信息系统”，开放药物临床试验机构备案功能，原来已经在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”中完成账号申请的，并且已经在国家药品监督管理局网上办事大厅完成账号绑定的，可直接选择子系统进行后续操作；如果 没有在国家药品监督管理局网上办事大厅完成账号绑定的，按照老用户进行后续操作。如果原来没有在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统” 中完成账号申请的，按照新用户进行后续操作。 2.1注册 2.1.1统一注册平台 A.机构用户点击网址，进入国家药品监督管理局网上办事大厅，至少完成一个机构法人账号和一个个人账号的注册，注册方法见网页右侧“帮助”—“注册”。如图和所示。
药物临床试验管理规定 第一章总则 第一条为加强我院药物临床试验的规范化管理，提高药物临床试验质量和研究水平，确保试验结果科学可靠，充分保障受试者的权益及安全，根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》和《药物研究监督管理办法（试行）》的有关要求，结合医院实际，制定本规定。 第二条本规定适用于医院临床药理基地、药物临床试验相关专业科室、实验室及辅助科室。 第三条本规定所指药物临床试验包括药物临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和生物等效性临床试验研究。 第二章职责分工 第四条医院临床药理基地（以下简称为基地）在医教部领导下，负责承接药物临床试验，组织、指导相关专业科室临床试验项目的实施，对药物临床试验项目进行审查、监督和管理，并审定药物临床试验总结报告。 第五条医院医学伦理委员会负责药物临床试验的伦理审查、评价、监督和严重不良事件的处理。 第六条各药物临床试验专业科室具体负责本专业药物临床试验的设计、实施、管理和总结，并接受基地及上级有关部门和单位的监督和检查。
第七条基地专家委员会负责对部分涉及面广、复杂性强的药物临床试验的具体试验方案进行审查、指导和评价。 第三章试验流程 第八条药物临床试验项目由基地办公室统一承接 并严格进行形式审查，形式审查通过后报基地主任审批并登记备案。 第九条承接试验项目后，由基地办公室与相关临床专业科室协调，共同确定承担专业、承担类型（负责或协作）及其项目负责人和联系人。 第十条试验承担专业科室应积极参与临床试验文 件的制定和/或讨论。 （一）作为项目研究负责单位,试验承担专业科室应指定人员（副高以上职称研究者）协助申办者制定临床试验方案、知情同意书等临床试验文件，并会同申办者召集基地及各临床试验协作单位召开项目实施协调会，讨论通过临床试验文件。 （二）作为项目研究协作单位，试验承担专业科室和基地应派代表参加由研究负责单位组织的项目实施协调会，并参与讨论。 第十一条所有药物临床试验项目必须经医院医学伦理委员会审批通过后方可实施。
药物临床试验信息化管理系统的研究与分析 摘要临床试验是新药研究开发过程中不可或缺的重要环节，对新药上市前的安全性和有效性的评价起到关键性的作用。随着计算机技术和网络技术的飞速发展，计算机技术、网络技术、数据库管理技术在医疗卫生行业领域得到广泛应用，药物临床试验的数据信息化管理也在不断进步。本文通过探讨信息化管理系统在药物临床试验中的应用，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求，明确药物临床试验数据管理标准和原则，研究适用于局域网络环境下的药物临床试验信息化管理系统。 关键词临床试验；信息化；管理系统 1 国内外研究现状 目前，国际上比较成熟的电子化数据管理系统有甲骨文公司的Oracle Clinical（OC）、Medidata Solutions 公司的RA VE、赛仕软件公司的SAS? Clinical Data Integratio 和JMP/SAS Clinical、Study Builder 公司的Study Builder、Clinical，Phase Forward 公司的Clin Trial，Nextphase 公司的CT Series，Clinsource 公司的Trial XS等等。国内一些临床试验机构和企业开发并应用了相关的临床试验信息管理系统，如南京海泰公司的临床试验数据采集与管理系统、中国中医科学院临床评价中心研制的Clin Research、宏能软件公司开发的Magnsoft GL Padmin、博奥生物有限公司开发的GCP-DMS（Good Clinical Practice Data Man-agement System）和中国疾病预防控制中心研制的DataFax等[1]。 国外开发的临床试验数据管理系统虽然功能比较齐全，操作方便，但是价格却非常昂贵，且操作界面都为英文，对于国内用户而言却实用性不强。以甲骨文公司的产品为例，该公司的OracleClinical系统最初价格为200万至250万人民币，而且每年还需支付20%的使用费，即40万至50万人民币，一般国内企业无法承担这样的费用。国内的一些软件开发公司开发的临床试验数据管理系统，一般都采用中文界面，但功能相对较少，在应用过程中或多或少存在一些缺陷，而且稳定性不够，如数据的录入过程不方便、用户界面的美化程度不够、系统的可扩展性和兼容性不佳等。而且，目前国内科研机构引入EDC的不多，实际使用中价格不菲，需求分析过于烦琐，不适用我国临床研究的实际情况。 2 系统业务流程分析 2.1 药物临床试验信息化管理系统项目结构 药物临床试验信息化管理系统（简称系统）是一款基于网络操作的规范化、集成化的项目综合数据管理平台，为实现药监监管部门及药品临床试验研究机构对药品临床试验项目及数据的基于GCP的标准规定，建立全程性、安全性、时效性和权威性强的药物临床试验信息化管理信息平台来改进传统管理方式，从而提高监管信息传递的数量和质量，提高试验过程监管的水平与力度，而管理信息
附件 临床试验用药物生产质量管理规范 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》，制定本规范。 第二条本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。 第三条临床试验用药物应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量，保障受试者的安全。 第二章质量管理 第四条临床试验用药物生产单位应当参照《药品生产质量管理规范》和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该体系
应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完整的文件系统，确保质量管理体系的有效运行。 第五条麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当建立有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。 第六条申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申请人与临床试验用药物生产单位不同时，申请人应当对生产单位的质量管理体系进行审计，并签订质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。 第七条涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。 第三章人员 第八条所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。 第九条临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行责任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用药物—2 —
药物临床试验质量管理规范 临床试验方案应包括以下内容： (一)试验题目； (二)试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； (三)申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； (四)试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； (五)受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； (六)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； (七)试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； (八)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； (九)试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； (十)临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； (十一)中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； (十二)疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； (十三)受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； (十四)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； (十五)试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； (十六)统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； (十七)数据管理和数据可溯源性的规定； (十八)临床试验的质量控制与质量保证；
(十九)试验相关的伦理学； (二十)临床试验预期的进度和完成日期；(二十一)试验结束后的随访和医疗措施；(二十二)各方承担的职责及其他有关规定；(二十三)参考文献。
《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一 . 单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A . 研究者 B . 协调研究者 C . 申办者 D . 监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A . 协调研究者 B . 监查员 C . 研究者 D . 申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A . 申办者单位 B . 医疗机构 C . 卫生行政管理部门 D . 监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A . 临床试验研究者 B . 临床试验药品管理者 C . 临床试验实验室人员 D . 非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12
D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A . 试验用药品 B . 该药临床研究资料 C . 该药的质量检验结果 D . 该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A . 承担该项临床试验的专业特长 B . 承担该项临床试验的资格 C . 承担该项临床试验的所需的人员配备 D . 承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药 品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的 是确定试验用药品的疗效和安全性。 A . 临床试验 B . 临床前试验 C . 伦理委员会 D . 不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A . 须写明试验目的 B . 须使用受试者能理解的语言 C . 不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D . 须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A . 不良事件
药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP 版本号页数 起草人起草日期 审核人审核日期 批准人批准日期 颁布日期起效日期 Ⅰ目的：保障临床试验用药物的安全使用、流通畅顺和正确使用。 Ⅱ适用范围：我院新药临床试验的药物管理。 Ⅲ规程： 1. 试验用药物的接收 1.1设立临床试验药房，由专人保管(李1111，电话1111111111111111)。 1.2 签订临床试验协议后，申办方或CRO才可按储存要求运送试验用药物至临床试验药房，由药物管理员接收。如果申办方对药物管理有特殊要求，请在运送试验用药物至临床试验药房前对药物管理员进行培训。 1.3 接收时核对项目如下（附件1）： 1.3.1 试验用药物的质量检验报告； 1.3.2 试验用药物：名称、数量（以片、粒、瓶、支等为药物最小计数单位，下同）、剂型、规格、生产日期、批号、有效期、生产厂家、运输过程中的条件是否与贮存条件相符； 1.3.3 阳性对照药必须为国内已批准上市的药品，并附药品说明书； 1.3.4 药物编号：双盲药物每盒均有药物编号，接收时要检查药物药包号与送货单上的号码是否一致，如果出现不一致时与该项目的临床监察员联系；凡双盲试验用药物，试验用药物与阳性对照药或安慰剂在外形(形状、色泽、质感)、气味、包装、标签和其他特征一致；接收双盲药物时如附有应急信封，要注意应急信封上的编号与该批药物的药物编号是否一致，检查信封是
否密封，如有破损要及时向项目监察员联系；接收应急信封后，应交予使用该试验用药物的临床科室，并应由专人专柜保管； 1.3.5 药物包装：检查药物的外包装是否完好，包装的标识是否清楚； 1.3.6 标签：药袋、小盒、大盒均需贴标签，内容为——试验编号、×××临床试验用药物（标明“临床试验专用”，如果有备用药物，要在外包装注明“临床试验备用药物”）、药名、药物编码、规格、用法用量、注意事项、贮藏条件、有效期、批号、生产日期、生产厂家等； 1.3.7低温保存药物的接收首先要核对温度计的编号与送货单上登记的编号是否一致，再记录温度，核对无误后要求快递员在温度记录单签上姓名、日期，把温度记录表传真到指定的地址； 1.3.8如果温度计出现警铃，把该批药物按原保存条件独立放置，等待该项目的临床监察员判断该批药物是否超出药物运送条件。 1.4 试验用药物的抽查： 抽样方法应符合《中华人民共和国药典》中关于检验抽样数量的要求。 1.4.1药物管理员依据药物编码逐件验收； 1.4.2每批药物在50盒以下（含50）抽样2盒；50盒以上每增加50盒多抽1盒，不足50盒以50盒计，验收至最小计数单位；主要观察外观有没有变化，注射剂要注意有没有出现混浊和沉淀的现象。 1.5送货人与药物管理员验收交接后，由药物管理员填写《药物库存表》(附件2)，签字并注明日期。 2. 试验用药物保管 2.1试验用药物的贮藏和保存应具备必要的环境和设备（如温度、湿度、带锁橱柜、标识和冰箱等），试验用药物存储间的基本要求如下： 2.1.1避光、通风； 2.1.2检测和调节温、湿度； 2.1.3防尘、防潮、防霉、防污染、防虫、防鼠等； 2.1.4符合安全用电要求的照明。 2.2试验用药物专柜加锁存放
《药物临床试验质量管理规范》（局令第号） 年月日发布 国家食品药品监督管理局令第号《药物临床试验质量管理规范》于年月日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自年月日起施行。二○○三年八月六日 药物临床试验质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者得权益并保障其安全，根据《中华人民共与国药品管理法》、《中华人民共与国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。 第二条药物临床试验质量管理规范就是临床试验全过程得标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结与报告。 第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。 第四条所有以人为对象得研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益与尽可能避免伤害。 第二章临床试验前得准备与必要条件 第五条进行药物临床试验必须有充分得科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验得目得及要解决得问题，应权衡对受试者与公众健康预期得受益及风险，预期得受益应超过可能出现得损害。选择临床试验方法必须符合科学与伦理要求。
第六条临床试验用药品由申办者准备与提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物得临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺与质量检验结果。所提供得临床前资料必须符合进行相应各期临床试验得要求，同时还应提供试验药物已完成与其它地区正在进行与临床试验有关得有效性与安全性资料。临床试验药物得制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。 第七条药物临床试验机构得设施与条件应满足安全有效地进行临床试验得需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验得专业特长、资格与能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者与申办者应就试验方案、试验得监查、稽查与标准操作规程以及试验中得职责分工等达成书面协议。 第三章受试者得权益保障 第八条在药物临床试验得过程中，必须对受试者得个人权益给予充分得保障，并确保试验得科学性与可靠性。受试者得权益、安全与健康必须高于对科学与社会利益得考虑。伦理委员会与知情同意书就是保障受试者权益得主要措施。 第九条为确保临床试验中受试者得权益，须成立独立得伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其她单位得人员，至少五人组成，并有不同性别得委员。伦理委员会得组成与工作不应受任何参与试验者得影响。 第十条试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案得任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。 第十一条伦理委员会对临床试验方案得审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验得委员应当回避。因工作需要可邀请非委员得专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。
临床试验管理规指导原则 前言 临床试验管理规（GCP）是设计、实施、记录和报告设计人类对象参加的试验国际性伦理和科学质量标准。遵循这一标准为保护对象的权利、安全性和健康，为与源于赫尔辛基宣言的原则保持一致以及临床试验数据的可信性提供了公众保证。 ICH-GCP指导原则的目的是为欧盟、日本和美国提供统一的标准，以促进这些管理当局在其权限相互接受临床数据。 本指导原则的发展考虑了欧盟、日本、美国，以及澳大利亚、加拿大、北欧和世界卫生组织（GCP）的现行GCP。 在产生打算提交给管理当局的临床数据时应当遵循本指导原则。 本指导原则中确立的原则也可应用于可能影响人类对象安全和健康的其他临床研究。 1.术语 1.1 药品不良反应（ADR） 在一个新的药品或药品的新用途在批准之前的临床实践，尤其是治疗剂量尚未确定前，ADR是指与药物任剂量有关的所有有害的和非意求的反应都应被考虑为药物不良反应。该术语用于药品是指在药品与不良反应之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除这种关系。 对已上市药品，ADR指人对用于预防、诊断或治疗疾病或改善生理功能的药物在常用剂量出现的有害和非意求反应（参见ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准）。 1.2 不良事件（AE） 在用药病人或临床研究对象中发生的任不幸医疗事件，他不一定要与治疗有因果关系。因此，一个不良事件（AE）可以是与使用（研究）药物在时间上相关的任不利的和非意求的征兆（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，而不管其是否与药物有关（参见ICH临床安全性数据管理指导原则：快速报告的定义和标准）。
1.3 修改（试验案） 见试验案修改。 1.4 适用的管理要求 有关实施试验用药品临床试验的任法律和法规。 1.5批准（机构审评委员会） IRB表示赞成的决定：指对一项临床试验已经进行审评，并可在IRB、研究机构、GCP 和适用管理要求的约束下由研究机构实施。 1.6 稽查 对试验相关活动和文件进行系统和独立的监察，以判定试验的实施和数据的记录、分析与报告是否符合试验案、申办者的标准操作程序（SOP）、临床试验管理规（GCP）以及适用的管理要求。 1.7 稽查证书 稽查员确认已进行稽查的声明。 1.8 稽查报告 申办者稽查关于稽查结果的书面评价。 1.9 稽查轨迹 允重复出现事件过程的文件。 1.10 设盲 一种使试验的一个或几个部分的人员不知道治疗分配的程序。单盲通常指对象不知道；双盲通常指对象、研究人员、监察员以及在某些情况下数据分析人员也不知道治疗分配。 1.11 病例报告表（CRF） 设计用来记录试验案要求向申办者报告的有关每一例对象的全部信息的印刷的、光学的
《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号） 2003年08月06日发布 国家食品药品监督管理局令 第3号 《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。 二○○三年八月六日 药物临床试验质量管理规范 第一章总则 第一条为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。 第二条药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 第三条凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第四条所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 第二章临床试验前的准备与必要条件 第五条进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。 第六条临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。 第七条药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。 第三章受试者的权益保障