一、药物性肝损害的临床诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90 d内，有特异质反应者潜伏期可<5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d．出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30 d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％(高度提示)，或30 d内下降≥50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符合，加卜第@项．均可确诊为药物性肝损伤。 二、排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15 d，发生胆汁淤积或混合性肝损>30 d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。 三、监测建议：①未报告有明显肝毒性的药物，一般不需监测。②对可能有肝毒性的药物（抗痨药，抗甲状腺药），尤其是合并肝病患者，推荐一个月监测1次。③血清转氨酶＞2-5倍，无症状者，建议1~2周监测一次。 四、①停药，防止再用；②误服大量肝毒性药物者，洗胃、导泻、吸附剂。③加强支持疗法，维持内环境、促肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和防治肝损药物。⑤严重者行人工肝。 五、抗TB药肝损处理：①仅ALT＜3倍，无症状者可保肝并密切观察，并酌情停用频率较高的药物。②ALT>=3倍或总胆红素>=2倍，应停用频率高的药物，促肝，密切观察。③ALT>=5倍，或ALT>=3倍伴黄疸、恶心、呕吐、乏力或总胆红素>=3倍，即可停用所有药。
2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B）
药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A. 肝衰竭 B. 慢性肝炎 C.肝脓肿 D. 自身免疫性肝炎 请选择 C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A. 黄疸和皮肤瘙痒 B. 黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择 A 4.急性肝细胞性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C
7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝 D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择 C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择 B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A. 抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B. 抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C. 抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D. 抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A. 大多不可预见 B. 过敏性药物肝病与剂量无关 C. 肥胖人群更易发病 D. 停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？ A. 1周以内 B. 1-4周 C. 2-4周 D. 4周以上 请选择 B 12.可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除 A. 急性戊肝感染 B. 肝脏占位性病变 C. 药物过敏反应 D. 胆系感染 请选择 A 13. 药物过敏反应所致的肝病发病初期外周血嗜酸性细胞上升常达%以上？
药物性肝损伤（科普版） 在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 流行病学 由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。发病原因 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度注意。 发病机制及病理生理 要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。 药物主要通过两种机制来造成肝损伤： ①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用： 药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。 ②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点 导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。 一、DILI的诊断策略 1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法 初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。 ? RUCAM量表 RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。 应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准： （1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（https://www.doczj.com/doc/272369896.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（https://www.doczj.com/doc/272369896.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。 在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，
2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源：丁香园作者：galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I 是DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗 肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l～lO人发病。但法国学者Sgro等经对81 301人研究三年认为，每1O万用药者中大约有11～15人发病。 1 药物性肝损伤的发病机制 根据Zimmerman对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。 1．1 固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。 1．1．1 直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。 1．1．2 间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。 药物固有毒性引起肝损害的特点： 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害； 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现； 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。 1．2 特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。 1．2．1 免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。 1．2．2 代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。 特异体质者药物性肝损害特点： 1不可预测性; 2仅发生在某些人或人群(特异体质) ,或有家族集聚现象; 3与用药剂量和疗程无关; 4在实验动物模型上常无法复制; 5具有免疫异常的指征; 6可有肝外组织器官损害的表现。
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的？ 临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为