验证总计划的编写与验证
状态的维护
国家食品药品监督管理局培训中心
张秋
本部分主要从以下方面进行介绍：
1. 法规对验证总计划和验证状态维护的要求；
2. 验证总计划的编写；
3. 验证状态的维护方法；
4. 验证总计划的案例分析。
一、法规的要求
征求意见稿GMP：
第七章确认与验证：
第一百四十八条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百五十条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。
征求意见稿GMP：
第一百五十三条关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
第一百五十六条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证
征求意见稿GMP：
第一百五十七条企业应在验证总计划或其它相关文件中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法保持持续的验证状态。
第七章确认与验证
第一百四十六条企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。
第一百四十七条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检
验，并保持持续的验证状态。
第一百四十八条应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
1. 设计确认应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；
2. 安装确认应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；
3. 运行确认应证明厂房、辅助设施和设备
的运行符合设计标准；
4. 性能确认应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求；
5. 工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求
和质量标准的产品。
第一百四十九条采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。
第一百五十条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药品监督管理
部门的批准。
第一百五十一条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
第一百五十二条确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够
达到预期结果。
第一百五十三条企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。
第一百五十四条企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。
第一百五十五条应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应
明确实施验证的职责。
第一百五十六条验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档
第一百五十七条应根据验证的结果确认工
艺规程和操作规程。
欧盟GMP（WHO 附录4）
附录15：确认和验证
验证的计划：
所有的验证活动都应事先计划。验证关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。
欧盟GMP（WHO 附录4）验证总计划至少应包括以下信息：验证方针；
验证活动组织结构；
待验证设施、系统、设备和工艺的 概述；
欧盟GMP（WHO 附录4）?文件格式：包括验证方案和验证报告的格式；
?计划和日程安排；
?变更控制；
?所采用的参考文献。
二、验证总计划的编写
?强调验证必须有组织、有方案、按照程序开展；
?对验证的检查侧重放在验证方案、原始
验证记录和数据上；
效果、灭菌设备的验证是检查的重点。
对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作，且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理，通常验证管理部门隶属于质量部。 例：某企业验证部门的组