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ｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００６，３４４（２）：５２５－５３０．＊基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ ８１０７１００５），湖南省衡阳市科技局项目（Ｎｏ ２０１２ｋｊ６２）作者简介：梁晓瑜（１９８９－），女，硕士，研究方向：神经变性机制与防治。Ｅ－ｍａｉｌ：２４５４８８１８５＠ｑｑ．ｃｏｍ＊＊通迅作者：
Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｏｕｗｅｉ４１５＠１６３．ｃｏｍＳｉｒｔｕｉｎｓ与神经退行性疾病的研究进展＊
梁晓瑜，邹 伟＊＊
（南华大学附属南华医院神经内科，湖南衡阳 ４２１００１
）［关键词］ ＳＩＲＴ－
１；神经退行性疾病；炎症反应；线粒体；蛋白质稳态［中图分类号］ Ｒ７４５．１ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００１－５６３９（２０１３）０４－０４２５－０３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ
．ｉｓｓｎ．１００１－５６３９．２０１３．０４．０３０ 沉默调控基因（
ＳＩＲＴｓ）是一组激活依赖于ＮＡＤ＋的具有去乙酰化作用的蛋白。最新的研究表明，ＳＩＲＴｓ参与了细胞衰老过程的调节，
尤其是在神经退行性疾病中扮演了重要角色。ＳＩＲＴｓ基因家族中ＳＩＲＴ２首先发现于酵母中，
其余成员则发现于多种有机物中［１］
。哺乳动物ＳＩＲＴｓ有７种同源
蛋白，其具有组蛋白去乙酰化作用，在ＮＡＤ＋存在的情况下可催化乙酰化底物转变为去乙酰化底物，
同时生成氧代乙酰基ＡＤＰ核糖基（Ｏ－ａｃｅｔｙｌ－ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）和尼克酰胺等副产物。ＳＩＲＴ－
１与ＳＩＲＴ２同源性最高，其不但具有组蛋白去乙酰化作用，同时可以催化胞核和胞质内大量非组蛋白去乙酰
化［２］
。这个过程涉及一系列细胞功能，包括维持基因组稳
态、抑制炎症反应、增强突触可塑性及对抗神经退行性变。ＳＩＲＴ３～５主要存在于线粒体中，ＳＩＲＴ６是只存在于细胞核内的ＮＡＤ＿依赖的去乙酰化酶及ＡＤＰ核糖基转移酶。ＳＩＲＴ７调控核糖体的ＤＮＡ基因表达，其分布于核仁中。早期的研究表明ＳＩＲＴ２的缺失导致酵母寿命缩短，
反之，过表达使其寿命延长［３］
。近来ＳＩＲＴ２的抗衰老作用受到挑战，
尽管如此，大量证据显示，Ｓｉｒｔｕｉｎｓ无论在原生动物还是多细胞
５
２４蛇志Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳＮＡＫＥ（Ｓｃｉｅｎｃｅ
＆Ｎａｔｕｒｅ）２０１３年第２５卷第４期
Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．４，２０１３
生物中都起到了重要的作用［４］。本文重点关注Ｓｉｒｔｕｉｎｓ家族在神经退行性疾病中最新的可能致病机制，尤其是蛋白质内稳态、神经可塑性、线粒体功能及炎症途径。
１ 蛋白内稳态
神经退行性疾病具有不同的临床表现，主要取决于特定神经结构的缺失，然而他们具有共同的特征，即蛋白质内稳态的失衡，导致细胞内外可溶解或不可溶解的蛋白质聚集物的堆积。这些蛋白聚集物包括Ａβ、过磷酸化的Ｔａｕ、突触共核蛋白及亨廷顿蛋白等，均是疾病的标志物。
阿尔茨海默病（ＡＤ）是常见的痴呆类型，淀粉样β多肽（Ａｍｙｌｏｉｄβ－ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａβ）沉积是其重要的发病机制。尽管在ＡＤ患者大脑中由高密度不溶于水的β类淀粉蛋白质和细胞内容物在神经细胞周围堆积形成的类淀粉蛋白质斑是已被熟知的病理标志物，而某些特定结构的可溶Ａβ寡聚物也逐渐被认为是此病理过程中的引物［５］。人类基因分析强有力的支持着类淀粉蛋白质假说（Ａｍｙｌｏｉｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）。β类淀粉蛋白质则是一个称为前类淀粉蛋白质（ＡＰＰ）较大蛋白质的片段ＳＩＲＴ－１，通过减少前类淀粉蛋白质（ＡＰＰ）的形成而下调Ａβ表达。β淀粉样蛋白是淀粉样前体蛋白经β－分泌酶（β－Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）和ｒ－分泌酶共同作用产生，ＡＰＰ可被α－分泌酶裂解成非淀粉样肽片段，ＳＩＲＴ－１通过抑制ＲＨＯ蛋白激酶Ⅱ提高α－分泌酶的活性而减少Ａβ的生成［６］。
过度磷酸化的Ｔａｕ蛋白聚集在细胞中，使神经纤维纠结，在ＡＤ患者中神经纤维纠结的数量和范围与认知功能损害及神经退行性病严重程度相关，而与脑组织萎缩的区域及突触缺失无关［７］。ＳＩＲＴ－１的表达水平与神经纤维纠结的数量呈负相关［８］，这提示ＳＩＲＴ－１的缺失可能是Ｔａｕ蛋白聚集的原因之一。ＳＩＲＴ－１使Ｔａｕ蛋白去乙酰化，ＳＩＲＴ－１缺失使Ｔａｕ乙酰化及过磷酸化高表达［９］。
Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ是一种突触前膜蛋白，分为α、β、γ３种，其中α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ被证实与路易体痴呆、帕金森病及多系统萎缩等多种神经退行性疾病有关。ＳＩＲＴ－１可抑制秀丽隐杆线虫（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）中α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ的形成。人纤维母细胞瘤（ＳＫ－Ｎ－ＢＥ）使用藜芦醇（ＳＩＲＴ－１的直接激活剂）处理后可以对抗α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ的毒性［１０］。相反，使用Ｓｉｒｔｉｏｎｌ（ＳＩＲＴ－１的抑制剂）处理后恢复其毒性。抑制ＳＩＲＴ－２的表达可以改善α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ诱导的毒性并且减轻其在ＰＤ模型中的聚集。ＳＩＲＴ－１与ＳＩＲＴ－２相反的作用反映了它们具有特定的亚细胞定位及不同的作用底物。
在哺乳动物体内，错误折叠的蛋白可以通过蛋白酶体或自噬途径清除。乙酰化与泛素化可同时存在于赖氨酸残基中，蛋白酶体介导的降解需要其相互作用。缺少ＳＩＲＴ－１可使底物蛋白过乙酰化，从而妨碍其多次泛素化的进程，使蛋白难以被清除。
自噬是神经退行性疾病中清除堆积的具有毒性错误折叠蛋白的主要途径，ＳＩＲＴ－１可使自噬基因产物乙酰化并刺激自噬形成［１１］。α－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ的降解也可通过ＳＩＲＴ－１诱导自噬形成而增加。在酿酒酵母中发现ＳＩＲ２同时促进细胞自噬及线粒体自噬两种途径。在神经元细胞系中，ＳＩＲＴ－２与ＳＩＲＴ－１作用相反，其可抑制自噬介导的蛋白聚集物降解。
２ 神经可塑性
记忆的形成和维持与组蛋白尾的翻译后修饰、ＤＮＡ甲基化、非编码ＲＮＡ等机制有关，以小鼠作为模型，特异性敲除脑内ＳＩＲＴ－１的小鼠出现认知及记忆障碍，表明ＳＩＲＴ－１在维持神经可塑性方面发挥重要作用［１２］。已知ＢＤＮＦ（神经源性营养因子）对神经可塑性具有关键作用，其同样可以被ＳＩＲＴ－１促进表达［１２］。ＢＤＮＦ可以增加树突及神经连接数量同时促进记忆功能，而ＳＩＲＴ－１缺乏可导致ＢＤＮＦ表达减少。３ 线粒体功能
线粒体在神经细胞的存亡过程中意义重大。线粒体是控制细胞凋亡的中心和产生氧自由基的主要场所，线粒体功能失调可导致许多神经系统退行性疾病的发生［１３］。在赖氨酸乙酰化的蛋白质组学研究中发现，超过２０％的线粒体蛋白被乙酰化，这项研究证明Ｓｉｒｔｕｉｎｓ（主要是ＳＩＲＴ－１及ＳＩＲＴ－３）去乙酰化作用在维持线粒体功能中起到重要的调节作用。 ＳＩＲＴ－３存在于线粒体基质中，可调节其多种代谢酶的乙酰化作用。因为神经元对胞内能量的高需求及其有限的再生能力，对环境的变化，线粒体的调节是防止神经元变性的重要策略［１４］。在ＡＤ患者神经元中发现，线粒体电子转运途径的断裂及ＲＯＳ产物的累积可致线粒体中致病蛋白的堆积［１５］。同时在神经退行性疾病如ＡＤ及ＰＤ患者受累的脑组织中发现ＲＯＳ的含量增多。ＳＩＲＴ－３去乙酰化并激活线粒体柠檬酸脱氢酶２，从而增加ＮＡＤＰＨ的量，可致谷胱甘肽减少。在神经退行性疾病中，线粒体内ＳＩＲＴ－３的表达受多种刺激的调控，常见的如兴奋性中毒，可见ＳＩＲＴ－３的表达随ＲＯＳ水平的升高而升高，这可使其避免毒性。
４ 炎症应答
随着年纪增加，脑内与炎症反应有关的基因不断上调。能量限制可以减轻老化介导的炎症反应相关基因的上调，其同时可以激活Ｓｉｒｔｕｉｎ［１６］，这些发现显示Ｓｉｒｔｕｉｎ的抗炎作用与其潜在的抗衰老效应具有相关性。另外，许多与年纪相关的神经退行性疾病如阿尔茨海默病（ＡＤ）、额颞叶痴呆（ＦＴＤ）、进行性肌萎缩侧索硬化（ＡＬＳ）及帕金森病（ＰＤ）等均显示有延长的炎症反应过程［１７］。因此Ｓｉｒｔｕｉｎ的抗炎效应在老化及神经退行性变中有更广泛的相关性。
ＳＩＲＴ－１通过使组蛋白去乙酰化及募集非组蛋白而抑制炎症反应。甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，调节基因的表达和关闭，与癌症、衰老、老年痴呆等许多疾病密切相关。最常见的甲基化修饰有ＤＮＡ甲基化和组蛋白甲基化。组蛋白甲基化可以遏制转录［１８］，ＳＩＲＴ－１通过提升甲基转氨酶的活性而抑制炎症基因的表达。炎症基因的表达同时还被启动子区域的ＣｐＧ位点甲基化所调控［１９］。ＳＩＲＴ－１能调节ＤＮＡ甲基转移酶的活性［２０］，从而增加炎症基因启动子区域甲基化而抑制炎症反应。
５ 小结
Ｓｉｒｔｕｉｎｓ可以阻断神经退行性病变的多种关键进程。可
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通过减少毒性蛋白聚集物的堆改（堆积）而修复蛋白稳态，上调与学习及记忆有关基因的转录而改善神经可塑性，减少氧化应激而增强线粒体功能，通过抑制各种通路如ＮＦ－κＢ而抑制长期慢性炎症的发生。然而，Ｓｉｒｔｕｉｎｓ在神经退行性疾病中的效应及调控作用是相当复杂，其的广泛激活可导致组蛋白和非组蛋白的去乙酰化而发挥不同的细胞内功能。如果所处的病理生理环境不同，激活既定的Ｓｉｒｔｕｉｎｓ也可能导致不同的结果。因此，对某一特定的Ｓｉｒｔｕｉｎ调控可能对多种神经退行性疾病具有广泛的治疗潜力。
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空心钉加钢丝张力带固定治疗髌骨横行骨折的体会
阮希圣，韦宝堂
（广西阳朔县人民医院骨科，广西阳朔 ５４１９００）
［摘要］ 目的 探讨空心钉结合张力带钢丝治疗髌骨横行骨折的优势。 方法 ２００９年１月～２０１２年１２月我科对１７例新鲜髌骨横行骨折患者采用空心加压螺钉结合钢丝张力带固定治疗，并于术后１２个月进行Ｎｅｅｒ评定。 结果 １７例患者均获得１２个月以上的随访。骨折均获得骨性愈合，术后１２个月Ｎｅｅｒ评分，优１５例，良２例，优良率为１００％。 结论 空心钉及张力带钢丝内固定治疗髌骨横行骨折，内固定稳定，可早期进行膝关节功能康复训练；钉头暴露少，且髌骨周围软组织刺激症状轻，无并发症发生，近、远期效果好。
［关键词］ 髌骨骨折；空心钉；张力带钢丝
［中图分类号］ Ｒ６８３．４２ ［文献标识码］ Ｂ ［文章编号］ １００１－５６３９（２０１３）０４－０４２７－０２
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５６３９．２０１３．０４．０３１
髌骨骨折是临床上较常见的骨折之一，约占全身各部位骨折的１．６５％［１］。随着社会人口老龄化，以及生产、生活方
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蛇志Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＳＮＡＫＥ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆Ｎａｔｕｒｅ）２０１３年第２５卷第４期Ｖｏｌ．２５Ｎｏ．４，２０１３