收稿:2003年7月,收修改稿:2003年10月 3国家自然科学基金资助项目(N o.29872036)33通讯联系人 email :qinglezeng @https://www.doczj.com/doc/1f15511032.html,
铑催化不对称氢化官能烯烃的进展
3
———单齿磷配体的兴起
曾庆乐
1,233
宓爱巧3 蒋耀忠
3
(11四川大学药学院 成都610041;21地奥集团药物研究所 成都610041;
31中国科学院成都有机化学研究所 成都610041)
摘 要 本文比较全面而又简要地综述了铑催化不对称氢化官能烯烃的历史发展过程,对最近兴起的
单齿磷配体进行重点论述,并对该领域今后发展方向作了富有建设性的展望。
关键词 不对称催化 氢化 铑 官能烯烃 磷配体 氨基酸 单齿配体
中图分类号:O62113+
4;O64313 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2004)0420603210
Advances of Rhodium 2C atalyzed E nantioselective
H ydrogenation of Functional Olefins
———The Thriving of Monodentate Phosphorous Ligands
Zeng Qingle
1,233
Mi Aiqiao 3 Jiang Yaozhong
3
(11Department of Pharmacy ,Sichuan Universtiy ,Chengdu 610041,China ;21Institute of New Medicine ,Di ’ao G roup ,Chengdu 610041,China ;
31Chengdu Institute of Organic Chemistry ,Chinese Academy of Sciences ,Chengdu 610041,China )
Abstract The whole historical progress in rhodium 2catalyzed enantioselective hydrogenation of fuctional olefins is reviewed briefly.S pecially ,the recently thriving of m onodentate phosphorous ligands is discussed in detail.A construc 2tive prospect about the research is given.
K ey w ords asymmetric catalysis ;hydrogenation ;rhodium ;functional olefins ;phosphorous ligands ;amino ac 2ids ;m onodentate ligands
自从1992年美国药物和食品管理局(FDA )公
布了手性药物的指导原则以来,手性化合物的生产技术得到空前的重视。生产单一对映体的药物成了许多国际大型制药公司的追求,2001年单一对映体手性药物全球销售总额高达1472亿美元,占市场
份额36%[1]
。
铑催化的不对称氢化是一种重要的合成多种手性化合物的方法,其主要作用底物是官能烯烃。官能烯烃,如脱氢氨基酸、烯胺、烯醇酯、烯酸,经过不对称氢化反应可以得到一系列具有高附加价值的手
性化合物,如光学活性的氨基酸、胺、醇、酸
[2,3]
。
铑催化不对称氢化官能烯烃以其高产率、高对映选择性、原子经济性,对环境影响极小为特征,在大力提倡发展绿色化学、重视单一对映体使用的今天,该方法更具有发展前途。作为一种最早商业化
的不对称催化方法(K nowles 开发的M onsanto 生产L 2
多巴工艺[4]
),不对称氢化已经在一些著名公司如
ChiroT ech 、ChiRex 、Catalytica 、T akasag o 、R oche ,用于生
产多种高附加价值的精细化学品;今后商业化步调将会大大加快。
第16卷第4期2004年7月
化 学 进 展
PROG RESS I N CHE MISTRY
Vol.16No.4
July ,2004
本文将简要叙述铑催化不对称氢化官能烯烃的
历史发展过程,对最近兴起的单齿磷配体进行重点论述,并对该领域今后发展方向提出自己的看法,供同行参考。
一、不对称催化氢化的开端
社会的需要是科学发展的动力。20世纪上半叶,人们对光学纯的化学品,特别是氨基酸有比较强烈的需要。在当时多相催化已经是成熟的化学工艺,于是出现了多相催化的不对称氢化反应。50年代到60年代中期,人们在不对称多相催化氢化反应做了许多工作,但是当时多相催化氢化最高只能产生10%—15%ee (经过化学家们的长期努力,现在用多相催化氢化已经可以取得>90%ee 的对映选择性[5]
),远远不能满足当时社会对非天然光学纯化合
物的需要[6]
。这个重任就落到随后兴起的均相不对称氢化反应身上。
1965年Wilkins on [7]
发现了用Rh (PPh 3)3Cl 在低温低压均相条件下快速氢化烯烃,这一重大发现无疑是均相不对称氢化的首要条件。1968年Mislow [8]
发现了新颖的手性膦的制法,这个方法使化学家可以很方便地合成手性在P 上的膦配体。这两个新发现和当时社会对生产光学纯化学品的需要,导致了不对称催化氢化的革命性进步。
二、单膦配体
第一个不对称均相催化是在1968年用甲基苯基丙基膦1的铑络合物氢化烯烃底物,由K nowles
[9]
和H orner [10]
两个研究小组独立完成,尽管对映选择
性很低(3%—
15%),但已经宣布了均相不对称催化的可行性(图1)
。
图1 一些典型单膦配体
Fig.1 S ome typical m onodentate phosphine ligands
接着,M orris on [11]
认为手性不必要限制在磷上,在碳上应该也可以产生手性传递。在这个思想指导下,他合成了手性在碳上的新薄荷基二苯基膦(NM DPP )2,在氢化中取得61%ee ,这验证了M orris on 原先的设想。合成手性在C 上的膦配体比合成手性在P 上的膦配体容易,而且很重要的一点是不容易发生外消旋化。M orris on 前瞻性的想法及NM DPP 的合成为双膦配体的兴起铺平了道路。
三、双膦配体
1971年,K agan
[12]
报道了衍生自酒石酸的DI OP
5双膦配体,产生72%ee ,这标志着双膦配体的诞生。C 2对称性的DI OP 在不对称催化氢化中的有效
性引导了后来许多双齿配体的效仿。K nowles [4]
进一步比较了单膦配体PAMP 2和双膦配体DIPAMP 6的催化氢化,结果支持了双膦配体比单膦配体可取得更高的对映选择性,而且DIPAMP 6第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化取得了大于95%ee 的高对映选择性,并且应用于工业化生产治疗帕金森氏综合症的特效药L 2Dopa 。
双膦配体的成功,引导人们产生这样的观念:双膦配体与中心金属的络合而增加了稳定性,阻碍了Rh —P 键的随意转动,因而增强了手性诱导和传递的能力。C 2对称性又可以进一步减少反应过渡态的构象数目,而且对称性也经常使得配体的合成更容易,因而后来发展的双膦配体许多具有C 2对称
轴。
K nowles 和K agan 的开拓性工作引导了众多的化学家踊向这个领域,促进了不对称催化氢化的快
速发展。K nowles [13]
以其杰出的贡献终于与Noy ori 和Sharpless 一起分享2001年的诺贝尔化学奖。这三位诺贝尔奖获得者有个共有特点,即他们的原创性工作对不对称催化领域产生巨大的影响,他们的研究结果应用到工业化生产,并产生巨大的经济效益。
Noy ori [14—20]
获得2001年度的诺贝尔奖,主要应该归功于他1980年成功开发了极其优秀的双膦配体BI NAP 11,努力开拓它在各种反应中的应用,并最终应用于工业化生产。在图2列出部分优秀的双膦配体之中,BI NAP 11用途最为广泛。BI NAP 最早与铑络合用于不对称氢化脱氢氨基酸,尽管对于N 2苯甲酰基脱氢氨基酸可高达100%ee ,但是反应较慢,规模有限,对于其它底物效果也不好。BI NAP 11
?
406?化 学 进 展
第16卷
图2 部分优秀的双膦配体
Fig.2 S ome excellent bidentate phosphine ligands
的最佳用途是与钌形成的络合物催化剂。该催化剂对不饱和羧酸、烯丙醇、烯胺、各种酮酸酯、二酮、氨基酮、甚至简单酮,以及活化的亚胺均能产生高对映选择性,其中,最主要的是对各种酮的还原。现在,基于BI NAP配体的著名生产工艺主要有:高砂公司用BI NAP2Rh催化烯烃异构化合成L2薄荷醇;M on2 santo公司用BI NAP2Ru催化氢化生产(S)2萘普生,高砂公司用BI NAP2Ru催化氢化还原酮合成抗生素Carbapenem等[2,3]。
在1990年之前,双膦配体几乎都是P上带两个芳香基(如苯基)。由于芳香基团具有吸电子性,因而这些双膦配体具有一定的缺电子性。Burk[21—26]最优秀的工作就是于1990—1991年间发现了BPE 14和DuPhos15,这是一类新颖的富电子的含有磷杂环戊烷的双膦配体。它们是至今氢化底物适用范围最广的双膦配体,在多种脱氢氨基酸、烯胺、酰腙亚
?
5
6
?
第4期曾庆乐等 铑催化不对称氢化官能烯烃的进展———单齿磷配体的兴起
胺、烯醇羧酸酯、β2酮酸酯、衣康酸衍生物等底物经
常可取得>99%ee 的对映选择性。
美国宾州大学张绪穆教授也在双膦配体的合成
和研究上做了许多工作[27]
,他开发的双膦配体BIC 2P [28]17、PennPhos [29]19、binaphane [30]、f 2binaphane [31]22和双氧膦配体BICPO [28]
34在氢化脱氢氨基酸、芳基酮等底物可取得与BI NAP 、DuPH OS 基本同等水平的对映选择性。最近他研究通过二茂铁连接的f 2bin 2
aphane [31]
22的Ir 络合物催化剂在简单非环亚胺的不对称氢化首次取得高达99%ee 的对映选择性。香港理工大学陈新滋院士在均相不对称催化氢化领域做出了很大的贡献。他在Halpern 指导下研究的不对称氢化催化机理至今仍然适用于Rh 催化
的不对称氢化[32,33]
。他合成许多种膦配体,例如,双
氧膦配体S pirOP [34]32、DI M OP [35]、H 82BI NPO [36]
36、双胺磷配体H 82BDPAB
[37]35和双膦配体的P 2Phos
[38]
21并研究了他们在多种不对称催化氢化中的应用。
最近他研究的P 2Phos [38]
21在氢化非甾体抗炎药萘普生前体可以取得9612%ee ,在氢化酮酸酯可以取得9816%ee ,说明它的不对称诱导能力可以跟BI 2NAP 11相媲美;而且P 2Phos 21对空气稳定,这就更有利于工业化应用。
平面手性双齿配体是一类新型配体,这类配体
经常存在两个平面,由于两个平面不存在镜面和其
它对称操作(不包括C 2轴)而产生手性。由Fu [39]
首创的平面手性双膦配体16在不对称氢化烯胺中取
得96%ee 的对映选择性。Pye [40]
开发的PhanePH OS 18也是平面手性双膦配体,是个很优秀的配体。平
面手性配体正在不断发展[41]
。
最近Imam oto [42]
发现了通过对空气稳定的膦烷2硼烷络合物来合成膦配体而使得膦配体的制备可以容易一些;而且硼烷络合的膦配体也一样可以进行氢化反应,这些发现将促进新型膦配体的开发。
Imam oto 已经用他这种方法合成BisP [43]、MiniPhos [44]
20等手性配体。采用同样的方法,Helmchen
[45]
合成类似BPE 的膦氧杂环己烷23,但是由于六元环构象比较易变,其对映选择性比BPE 低。
四、双氧膦、双氨膦和氨膦氧膦双齿配体
双膦配体经常衍生自手性二醇。人们很容易联想到用二醇与二苯基膦氯来合成双氧膦配体,进而发展到双氨膦和氨膦氧膦配体,19世纪70年代末就开始出现这类配体。部分比较优秀的配体列于图3
。
图3 部分双氧膦、双氨膦和氨膦氧膦的双齿配体
Fig.3 S ome bisphosphinite ,bisaminophosphine and aminophosphine 2phosphinites ligands
Bakos [46]
合成了BDPOP 28和BDPODP 30。他发
现对于不对称氢化反应,BDPODP 30优于BDPOP
28,原因在于BDPODP 30的两个苯基使得骨架更僵
硬,过渡态更稳定,促进了对映选择性的提高。
?
606?化 学 进 展
第16卷
Rajanbabu
[47]
从葡萄糖衍生的Ar 2β2G LUP 31在
脱氢氨基酸的不对称氢化中最高取得99%ee 的对映选择性;P 上的Ar 基团对G LUP 31配体的不对称诱导能力影响很大。
双氧膦配体S pirOP [34]
32是我们实验室和陈新
滋教授精诚合作的结晶。S pirOP 32具有独特的螺
环结构,是第一个带有螺环结构的磷配体,而且具有极高的不对称诱导能力,对各种脱氢氨基酸都能获得95%—9919%ee 的对映选择性,而且底物Π催化剂比(S ΠC )高达10000。此外,该二醇的亚磷酸酯配体在不对称氢甲酰化反应中表现不错[48]
。
DPAMPP 33的铑络合物是我们实验室研究出的
另一个高效不对称氢化催化剂
[49—51]
,以易得、稳定、
高效而具备工业化应用前景。该配体与铑的络合物催化剂对脱氢氨基酸底物普遍可以取得>95%ee 的对映选择性,最高可达到9813%ee ;而且S ΠC 高达50000也不会明显降低对映选择性。此外,DPAMPP
33还被应用于烯丙基的烷基化反应[52—54]
。DPAMPP 33骨架赤式二苯基氨基乙醇是个优秀的手性配体骨架,我们研究室深入考察了赤式二苯基氨基乙醇衍生的配体大多数情况下均能产生高对映选择性[55—57]。
一些配体对不同底物氢化的对映选择性见表1。
表1 一些配体在铑催化的不对称氢化官能烯烃取得的对映选择性(%ee)
T able 1 E nantioselectivities some ligands achieved in rhodium 2catalyzed
enantioselective hydrogenation of functional olefins
ligands
(H )
NHAc
Ph
NH Ac COOMe (H )NHCOR
Ph
COOR
ROOC
COOR
DIOP 738556—DIPAMP 909690—BINAP 678450—BPE 9811939116
—E t 2DuPhos >99>99—
—S pirOP 991997199612—DPAMPP 941898139517
—
379019—>9915
392314——
44(M e )9380—90
45(Ph ,M e )7859——
M onoPhos 991697
—961648
9515—
—
9914
H 82M onoPhos 49991996149617
—
SIPH OS 50
9711
9616
—
9417
五、双亚膦酸酯、双亚磷酸酯和双氨基亚磷酸酯配体
亚磷酸酯类化合物通常比较稳定,有利于工业化应用。双亚磷酸酯曾一度是不对称氢甲酰化反应的有效配体。1998年Reetz
[58]
报道了双亚膦酸酯配
体37和38用于不对称氢化衣康酸,并取得了高达
99%ee (图4)。1999年Reetz [59]
合成了1,4:3,62双脱水2D 2甘露糖为骨架的双亚膦酸酯配体40,在氢化衣康酸底物可获得高达98%ee 对映选择性,但是对脱氢丙氨酸底物的对映选择性最高只有8818%ee 。
Waldmann
[60]
报道的双氨基亚磷酸酯配体41与铑络
合的催化剂在不对称氢化中最高只能取得90%ee 。
六、单齿膦、亚膦酸酯、亚磷酸酯和
亚磷酰胺配体
尽管早在1972年K nowles [4]
就报道了C AMP 3在氢化22乙酰氨基苯基丙烯酸中可取得当时最高对映选择性(90%ee )的好结果,但是这个报道却被淹没在人们对K agan 双膦配体DI OP 5赞美声中。后来K nowles [4]
又发现双膦配体DIPAMP 6比相应的单膦配体PAMP 2更优秀,但是人们却无视DIC AMP 比
?
706?第4期曾庆乐等 铑催化不对称氢化官能烯烃的进展———单齿磷配体的兴起
图4 部分双齿亚磷酸酯类配体
Fig.4 S ome bidentate phosphorous ligands
C AMP 3的对映选择性低得多的事实,终于把单齿配
体扔到历史角落,不再被重视;偶尔提及也只是作为合成双膦配体的中间体。
图5 部分单齿磷配体
Fig.5 S ome m onodentate phosphorous ligands
1991年Burk
[61]
在合成DuPhos 15的双齿配体过
程中,也考察了单齿磷杂环戊烷42的氢化,但不超过60%ee (图5)。也许出于偶然,1999年G uillen 和
Fiaud
[62]
报道了1,2,52三苯基磷杂环戊烷43在氢
化脱氢苯丙氨酸时得到82%ee (毕业论文里提到经过优化可达到92%ee )[63]
。Burk 和Fiaud 的结果并
没有引起人们注意。
对固有观念提出异议需要大的勇气,Pringle 挑起了这个历史重任。Pringle
[64]
研究了单齿配体(44、
45)和双齿配体(37、39)的对照实验,在不对称氢化
脱氢丙氨酸和脱氢苯丙氨酸中,相比于亚乙基连接的双齿配体37和39,磷原子上连接合适取代基的单齿配体44和45取得特别高的对映选择性。而且,单齿配体44和45与PtCl 2形成的络合物的单晶衍射图显而易见地证明了联二菲基亚膦酸酯45难于绕着M —P 键旋转而有利于提高手性传递,而相应的用亚乙基连接的双齿配体39则完全有可能发生M —P 键旋转而降低了对映选择性。
受到Pringle 的启发,Feringa 把烯酮烷基共轭加
成的优秀配体M onoPhos 46(亚磷酰胺)[65,66]
尝试不对称催化氢化。结果他发现M onoPhos 46是个相当
优秀的不对称催化氢化手性配体(95—99%ee )[67]
,同时也支持了Pringle 的说法,促进了单齿磷配体的发展。后来,Feringa 发现对M onoPhos 的N 上取代基进行微调(47),可以在铑催化氢化β脱氢氨基酸取得高对映选择性
[68]
。
Reetz
[69]
则考察了单齿亚磷酸酯48,他发现用手
性α2苯基乙醇和联二萘酚的双手性构造的配体,在氢化衣康酸可取得特别高的对映选择性(>99%
ee ),即使是S ΠC =5000(后来X iao [70]
用薄荷基作第
二个手性点,但效果不如Reetz 的配体)。
这两篇文章的报道标志着:构象合适的单齿配体可以超过构象不利的相应的双齿配体,合适的单齿配体确实可以达到优秀螯合配体的高对映选择性。
M onoPhos 47配体制备简单、原料易得、对映选
择性高。M onoPhos 47比较大的缺点就是溶解性较差而影响氢化反应速率,在有些溶剂里长时间不能反应完全;另外,不同溶剂对手性诱导有比较大的影
响(75%—95%ee )[67]
。
针对此,并借鉴以往H 82BI NO L 和BI NO L 为骨架的配体的差异性,我们相信H 82M onoPhos 可以解决M onoPhos 在氢化中遇到的问题。以Rh (C OD )2BF 4和H 82M onoPhos 络合的催化剂催化不对称氢化脱氢苯丙氨酸,对于除了甲醇(配体可能发生醇解)外的各种溶剂具有普适性,均显示出相当高的
?
806?化 学 进 展
第16卷
对映选择性和转化率,所得的ee 值高于或相当于
M onoPhos 。对照实验表明,反应速率和ee 值比M onoPhos 高。很有趣的是,溶剂、氢气压力和温度对氢化反应的对映选择性几乎不影响,对工艺条件要求低。H 82M onoPhos 是不对称氢化合成苯基丁氨酸的较好配体:取得了至今最高的对映选择性(9617%ee ),反应速率最快,S ΠC 提高到500Π1也不降低对映选择性。H 82M onoPhos 在不对称催化氢化脱氢丙氨酸取得高达9919%ee ;对苯上取代的脱氢苯丙氨酸甲酯大多数取得>90%ee
[71,72]
。
南开大学的周其林教授
[73,74]
报道了带有新颖螺
环骨架的单齿亚磷酰胺配体SIPH OS 50,该配体在
Rh 催化的不对称氢化中具有很高手性诱导能力,在氢化脱氢苯丙氨酸取得了9718%ee (S ΠC =100,
0℃
)。顺便说一下,周其林教授考察该配体在乙基锌对烯酮的共轭加成反应,取得高达98%ee 值;他还发展了该骨架的双膦配体S DP 24,与钌的络合物在不对称氢化芳香酮取得高达>99%ee 的对映选择性
[75]
。由此可见,1,1’2螺联茚烷27,7’2二醇是个很
优秀的手性配体骨架,有希望在许多不对称催化反应中应用。
图7 Ligand ΠRh 对对映选择性和转化率影响的机理推导及过渡态
Fig.7 Mechanism based on the effects of ligand ΠRh on enantioselectivity
and conversion and the intermediates
到目前为止,已经有多个单齿磷配体在不对称氢化反应中取得了与最优秀的双膦配体不相上下的高对映选择性。就手性诱导能力而言,单齿配体与螯合配体存在30年的鸿沟已经被打破,人们的思想又向前跨出一大步。现在化学家相信:不管配体是
单齿还是双齿,催化剂都有可能具有高效手性传递
的能力;优秀催化剂的判断标准应该是对映选择性,只要是高的都是优秀催化剂。双膦配体的创始人K agan 认为,单齿手性膦配体是个长期被忽略的领
域,但仍大有作为[48]
。
七、铑催化不对称氢化反应机理研究
Rh 2双膦配体的反应机理以Halpern
[76]
及其合作
者在深入研究铑催化脱氢苯丙氨酸乙酯的反应动力学和过渡态中间体的单晶衍射,结合前人研究结果,
提出了最为完善的机理(图6)[77]
,至今仍然适用
。
图6 Rh 2DIPAMP 配合物催化脱氢苯丙氨酸
乙酯的催化循环过程
Fig.6 The full catalytic cycle for asymmetric hydrogenation
of enamides with rhodium DIPAMP complexes
?
906?第4期曾庆乐等 铑催化不对称氢化官能烯烃的进展———单齿磷配体的兴起
这个机理说明,可以捕捉到的、量多的过渡态中间体
通常并不是反应主产物的前体,而那些量少、不稳定的过渡态中间体,由于反应速率很快,反而是主产物的真正来源。底物与催化剂络合物主要非对映体和单氢络合物中间体均已经获得单晶,确证有这些过程;现在只有双氢络合物中间体未被捕获到。Landis[78]通过计算模拟了DuPhos2Rh催化不对称氢化的反应历程,他计算的结果支持Halpern机理不对称氢化的主产物是由不稳定、量少的中间体(MI N)产生的。
对双齿螯合膦配体与铑络合的催化剂催化官能烯烃的历程,现在化学家基本都接受了Halpern推导的机理。但是,对于单齿配体所进行的机理至今尚无定论。在研究单齿亚磷酸酯配体48时,Reetz惊讶地发现,配体ΠRh比率根本不影响对映选择性[69];而Feringa用M onoPhos47配体氢化脱氢苯丙氨酸甲酯时发现,配体Π铑比率大于3不反应,小于2又马上变成铑黑[67]。他们的实验现象确实难以解释。
与Reetz和Feringa发现不同,我们实验表明[71,72],对于H82M onoPhos49,配体Π铑比率大于3转化率急剧下降,而当配体Π铑比为1Π1时,转化率也下降,下降近一半,反应后溶液变暗,意味着有少量铑黑出现;而ee值均没有太大的变化。据此,我们认为,对映选择性是由配体决定的,与配体Π铑无关;活性催化剂前体是Rh L
2
,而其余比率形式须转化为Rh L2才起作用,产物绝对构型可以按Halpern推导的过渡态(不稳定的配合物反而是主产物的来源)来预测,推测的机理如图7;Pringle的两个单齿亚磷酸
酯与PtCl
2络合的晶体结构佐证了这个机理
[64]。该过渡态符合Feringa用半经验计算(PM3)的结果也支持单齿亚磷酰胺的铑络合物催化氢化按Halpern机理进行[67]。
八、展 望
经过35年的发展,铑催化的不对称氢化已经取得重大成就,对许多种底物都可以取得>95%ee值,也已经有一些工业化生产的例子[2,3,79];单齿磷配体已经经历了一次螺旋上升的过程。尽管不对称催化氢化已经发展得比较成熟,但还有很大的发展空间,今后的发展将更加注重工业应用,开发高效的手性配体将是重中之重(高化学选择性、高区域选择性、高对映选择性和高转化数(T ON)、高转化频率(T OF));此外,还要求配体价廉、易制、稳定、可循环使用、容易微调等。
当然,开发骨架新颖而又高效的手性配体(包括单齿和双齿磷配体)永远是化学家孜孜以求的方向。如何发现新骨架?完全靠自己大脑凭空想象出来不太容易,借鉴是很重要的,多浏览有机化学、不对称化学的期刊论文是很有益的。
最近单齿磷配体在不对称氢化反应的应用得到重新认识,对单齿配体的研究将成为热点。就此而言,现在有许多课题等待研究,例如:作为工业化应用很重要的一个方面,转化数(T ON)或催化剂Π底物比(SΠC)还比较低,对脱氢氨基酸而言SΠC还没超过1000,距离工业要求(对大宗、价格不贵的产物要求SΠC>50000)还较远;有一些方法可以尝试,如把现在单齿亚磷酸酯或酰胺配体变成单齿膦配体(前者比较容易分解),或把单齿磷配体进行固载化(从结构上看还比较容易做到),或改变反应介质,如超临界二氧化碳(scC O
2
)、离子液体等。另外,单齿磷配体在不同反应类型的应用已经有一些,但应用面还较窄,可以尝试扩展它的应用面。
可以相信,随着化学家不断深入研究不对称催化,工业界不断完善不对称催化工艺和制药公司不断努力开发单一对映体药物,学术界和企业界的共同努力,一定会开创21世纪不对称催化工业的崭新局面,铑催化的不对称氢化将是重要的工艺之一。
参考文献
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