收稿日期：2007-07-03作者简介：蒋旭东(1974)，男，硕士研究生，专业方向：药物化学。通讯联系人：袁哲东(1969)，男，副研究员，从事抗感染药物研究。Tel ：021-********×235E-mail ：gongyierzu@https://www.doczj.com/doc/1f13726872.html,
碳青霉烯是20世纪70年代发展起来的一类新型非典型β-内酰胺类抗生素，与青霉素和头孢菌素相比，具有更强的抗菌活性和更广的抗菌谱，并具有后续的抗菌效应[1]。
1976年Merck 公司首次从卡特利链霉菌(Strept-omyces cattleya )发酵液中分离出碳青霉烯类抗生素硫霉素(thienamycin ，1)，但化学稳定性差，无法应用于临床。针对硫霉素的2位侧链进行修饰得到亚胺培南(imipenem ，2)，其化学稳定性有所提高，但在体内易被肾脱氢肽酶(DHP-1)水解失活，须与DHP-1抑制剂西司他丁(cilastatia )联用，是首个上市的本类抗生素。第二个上市的帕尼培南(panipenem ，3)对DHP-1亦不稳定，需与倍他米隆(betamipron )合用。后经研究发现，在1位引入β-甲基可以提高对DHP-1的稳定性。于是美罗培南(meropenem ，4)成为首个可单独给药的1β-甲基碳
Progress of the Structural Modification on Carbapenems
JIANG Xu-dong, YUAN Zhe-dong *, YU Xiong, ZHU Bao-quan
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)
ABSTRACT : The carbapenem antibiotics including thio-substituted, carbon-substituted, tricyclic and multicyclic carbapenems have been used in clinical treatment of severe bacterial infections caused by multidrug-resistant strains. In this paper, their structural modification and structure-activity relationship are reviewed in order to give some clues for the further research.
Key Words : carbapenem; antibiotic; structural modification; review
碳青霉烯类抗生素结构修饰的研究进展
蒋旭东，袁哲东*，俞 雄，朱宝泉
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：碳青霉烯类抗生素广泛应用于治疗多种耐药菌引起的重症感染，按其化学结构可分为硫取代、碳取代、三稠环和多稠环类。本文综述了近年来该类药物结构修饰和构效关系的研究进展，为进一步进行新药研究提供线索。关键词：碳青霉烯；抗生素；结构修饰；综述
中图分类号：R978.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)09-0664-09
青霉烯类抗生素，1995年在意大利上市[2]。目前已上市的还有比阿培南(biapenem ，5)、厄他培南(ertapenem ，6)和多尼培南(doripenem ，7)，尚有多个化合物处于临床前或临床前研究阶段[3]。
碳青霉烯类抗生素的结构修饰主要集中于C-2位。根据侧链取代基的不同主要有硫取代、碳取代、三稠环和多稠环碳青霉烯。1 2-硫取代碳青霉烯1.1 吡咯烷硫醚衍生物
2-位吡咯烷硫醚衍生物是近年研究的重点，在侧链吡咯烷C-5'位中引入一个或多个氨基或胍基，抗菌谱广，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA )及耐药的铜绿假单胞菌活性加强。在C-5'位引入二甲胺基甲酰基，如化合物4，对G –菌，包括铜绿假单胞菌的活性优于2与西司他丁联合用药。进一步对二甲胺基甲酰基上的N 进行修饰发现，如DX-8739(8)抗铜绿假单胞菌的活性是2的4～6倍[4]。化合物9、10a 、10b 和11均表现出类似或优于4的抗G +菌活性，特别是抗MRSA 活性[5,6]，其中化合物11对DHP-1稳定性优于4[7]。
综述与专论
BO-2727(12)的抗MRSA活性是2、4和5的4～8倍，对铜绿假单胞菌活性是2的2～4倍，但对甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的活性比2低[8]。由于存在安全性问题，已中止Ⅱ期临床试验。化合物13a、13b也有类似或优于4的抗G+菌活性，除铜绿假单胞菌外，抗G–菌活性类似或优于2，对DHP-I稳定性均优于4[9]
。
吡咯烷C-5'位侧链中引入磺酰胺，如IH201(14)的抗菌活性与4类似，而对DHP-1的稳定性比4高[10]。在C-5'位引入氨磺酰胺甲基，如化合物7，其抗G+菌包括MRSA的活性优于4，抗G–菌活性与4相当，
对DHP-1稳定[2]，已于2005年上市。适当延长甲磺酰胺基与吡咯烷间的碳链，如DA-1131(15)，其抗G+菌、G–菌的活性尤其是抗铜绿假单胞菌活性优于2和4，对多种β-内酰胺酶高度稳定，对DHP-1的稳定性明显高于2和4[11]。
将4中的二甲胺基以氮杂环基替代，如化合物16，抗假单胞菌活性强，但半衰期短。17具有类似4的抗G+菌和G–菌活性，但对DHP-1的稳定性不如后者[12]。化合物18抗菌活性及DH P-1的稳定性与4类似[13]。tomopenem(CS-023，19)对青霉素结合蛋白PBP2a亲和力高、药物动力学性质改善，对大多数G+菌活性与2相当， CS-023、2和4对MRSA的MIC90分别为8 、32、32μg/ml；对多数G–菌，活性与4相当，对耐4的铜绿假单胞菌活性比后者强4～8倍，对DH P-I稳定性好，尿回收率高，神经毒性低[14]。Ⅰ期临床数据表明，健康受试者口服200mg，T max0.50h，C max、t1/2、AUC值分别为13.4μg/ml，1.47～2.04h，23.5μg·h–1·ml–1, 24h尿中排出51.6％～74.1％[30]。
目前正在进行Ⅱ期临床试验。
联二吡咯烷化合物BO-2502A(20)抗G+菌包括M R SA和G–菌包括铜绿假单胞菌的活性均较高，对MRSA和铜绿假单胞菌活性优于4；抗铜绿假单胞菌活性是2的4～6倍[2]。ER-35786(21)在二个吡咯烷间引入羟甲基，对DHP-1的稳定性接近5，抗MRSA、铜绿假单胞菌活性优于4，抗厌氧菌活性则略低[15]
。
4中的二甲胺基以3-羧基苯胺基替代得到6，后者
与PBP-2和PBP-3亲和力高，抗G+菌的活性略低于2，
抗G–菌(除铜绿假单胞菌外)和抗呼吸道致病菌特别是
流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌活性强于2，半衰期长，
每日仅需注射1次[2]，已于2002年上市。Hideaki等[16]在
吡咯烷C-5'位引入氨甲基苯基得到J-111347(22a)，对
MRSA及铜绿假单胞菌均有高活性。对22a苯环对位的氨甲基进行修饰，得到22b、22c和22d，对MRSA和耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌活性均明显优于2、4和5。22b等抗卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌活性明显优于2和5，抗肠杆菌包括头孢他啶(ceftazidime)耐药株的活性等同或高于2和5。22b对2敏感的铜绿假单胞菌也有活性，但对非敏感菌活性较低[17]。改变氨甲基在苯环上的位置，抗菌活性均下降[18]
。
吡咯烷的C-5'位引入含多个杂原子的五元杂环，如异噁唑结构化合物23，其中23d～f抗G+菌活性，尤其是MRSA活性优于4[19]。化合物24，C-5'位为不同取代的噻唑基，R为羟甲基、甲酰胺、氨甲基等，均有类似或优于4的抗G+菌活性；抗G–菌(除铜绿假单胞菌外)活性高于2。随噻唑环上取代基的增多、增大，抗菌活性逐渐下降。吡咯烷与噻唑环间插入一个碳原子，对DHP-1稳定性增加[20]。噻唑环被噁二唑环代替，得系列化合物25，其抗菌特点与24相似，且同样随着取代基的增大，抗菌活性降低，对DHP-1的稳定性均优于4[21]。在吡咯烷的C-5'位引入含季铵结构的杂环，如FR-21818(26)对DHP-1的稳定性与4相当，抗MRSA活性强，但抗G–菌(除铜绿假单胞菌外)活性略低于4[22]，处于临床前研究阶段。类似化合物有FR20950(27)，对DHP-1的稳定性高于4而低于5[23]
。
吡咯烷环的C-5'位引入取代的四唑硫甲基，如化
合物28，R为甲基(28a)时抗G+菌活性最强，抗G–菌活
性与4类似。R2为羟乙基(28b)或二甲胺基乙基(28c)
时，抗G+菌活性优于4，但抗G–菌活性低于4。若将二甲
胺基乙基变为三甲铵基乙基(28d)，可增强抗假单胞菌
活性，提高对DHP-1的稳定性[24]。
吡咯烷转换为吡咯烷酮，如CS-834(29a)，为口服碳青霉烯，体内迅速转变为原药29c。29c体外抗MSSA、奈瑟球菌、肠杆菌和流感嗜血菌的活性高，对产A类或C类β-内酰胺酶的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌活性较高，对铜绿假单胞菌无效[25]。在29b 吡咯烷酮引入甲基得30，对DHP-1稳定性增加[26]
。
1.2 噻唑硫醚衍生物
C-2硫醚侧链中引入无取代或C-4'位取代的噻唑，如SM-17466(31)可减少与人血清蛋白的结合，提高对DHP-1的稳定性。对G+菌特别是MRSA 活性较强，对流感嗜血菌、脆弱拟杆菌也有效，但对包括铜绿假单胞菌在内的其它G–菌活性较弱[27]。噻唑环C-4'位上引入含氮杂环，在保持抗MRSA活性的同时，可提高对DHP-1稳定性，如SM-232721(32)和SM-197436(33)[28]。化合物33再引入一个甲基得SM-216601(34)，抗G+菌和G–菌活性强且神经毒性明显降低，其抗MRSA、粪肠球菌的MIC90s分别为2μg/ml、8μg/ml，对耐青霉素肺炎链球菌、耐氨苄西林流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、克雷白氏肺炎菌、奇异变形菌，其MIC90值均低于0.5μg/ml，而对弗氏柠檬酸杆菌群、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌显示中等的抗菌活性[29]
。该化合物正在Ⅰ期临床研究。
在噻唑与硫原子间插入氮杂环丁烷得到tebipenem (35b)，系LJC-11036(35a)的口服前药，其抗菌活性与亚胺培南类似，除假单胞菌外，对G+菌和G–菌有广谱抗菌活性，尤其对MSSA、肺炎链球菌(包括青霉素耐药株)、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血菌(包括阿莫西林耐药株)、肺炎军团菌和黏膜炎莫
拉菌的活性是亚胺培南的2～16倍，较后者和MRSA 的青霉素结合蛋白PBP以及大肠杆菌PBP3蛋白的亲合力更强，抗青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌的MIC90分别为0.002与0.063μg/ml。Ⅰ期临床数据表明，口服150mg，T max(0.50±0.26)h，C max(5.85 ±2.35)μg/ml，t1/2(0.50±0.26)h，AUC(5.75±1.08)μg·h–1·mL–1， 6h尿中排出(73.4±6.7)％[30]。正在Ⅱ期临床阶段，有望成为首个
上市的口服碳青霉烯类抗生素。
1.3 四氢呋喃硫醚衍生物
在C-2硫醚侧链中引入四氢呋喃环也有良好的抗菌活性，如CL-191121(36a)抗G+菌活性类似或高于2，除了仅显示中等程度的抗假单胞菌活性外，抗G–菌活性亦类似或高于2。36a的有效口服剂量远高于皮下给药剂量，为改善其口服生物利用度合成前药OCA-983(36b)，在小鼠感染模型中有效[31]
。
1.4 二环硫醚碳青霉烯
5的2位硫上有二环三唑结构，季铵阳离子中心可加强外膜渗透性。对DHP-1比4稳定，抗G+菌活性低于2优于4；对G–菌活性则相反；对β-内酰胺酶稳定[3]，2001年在日本批准上市。DU-6681(37a)是二环二唑结构，对G+菌和G–菌均有较好的抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无效，对β-内酰胺酶稳定性较高，对DHP-1的耐受性远高于2。DZ-2640(37c)作为37a的前药，口服吸收较好[32]
。
1.5 二硫代氨基甲酸酯衍生物
BO-3482(38)的C-2位为N-(2-羟乙基)-N-甲基二硫代氨基甲酸酯侧链，抗MRSA活性与万古霉素相当，但在体内易被DHP-1水解，须与西司他丁合用[2]。后经修饰得到39，其抗MRSA活性比5强2倍以上，对DHP-1的稳定性是5的3倍以上[33]
。
2 2-碳取代碳青霉烯
研究表明，碳青霉烯2-位以碳碳键与脂溶性含氮稠环相连，并在稠环上有季铵离子的化合物对MRSA有很好的抗菌活性，如ME1036(40)[34]，临床前研究表明，其对耐青霉素肺炎链球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性，对MRSA、肺炎链球菌的MIC
90s
分别为4μg/ml、0.031μg/ml。目前正在Ⅰ期临床研究。CP0569(41)的抗MRSA及铜绿假单胞菌活性高，对DHP-1稳定[35]。L-695256(42)对PBP2a有高亲和力，即使是在低浓度下与金葡菌表面的PBP1-4也具高度亲和力，
对MRSA和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌活性优于万古霉素，体内抗MRSA活性比万古霉素高，抗粪肠球菌活性则相同[36]。L-786392(43)对PBP有高度亲和性，动物试验显示本品耐受性好，并有明显的抗MRSA、耐万古霉素葡萄球菌和肠球菌的活性[2]。化合物44的抗菌作用与43相似[2]
。
3 三稠环和多稠环碳青霉烯
三稠环和多稠环碳青霉烯抗菌谱广、抗菌活性
强，与其它抗生素交叉耐药性小。
化合物45具有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶
和DHP-1稳定。GV118819(45b)为GV104326(45a)
的碳酸酯前药，抗G+菌、G–菌(除铜绿假单胞菌外)
活性高。小鼠体内实验表明，本品对金葡菌、肺炎
链球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌感染的疗效优于法
罗培南及头孢地尼[37]。引入吡咯烷的衍生物，如吡
咯烷甲基硫基(46a～c)和吡咯烷硫甲基(47a～b)化合
物，对G+菌有很好的抗菌活性，其中47a抗MRSA
活性最强，体内抗MRSA活性比3、4和5强6～23
倍，但这些化合物抗G–菌活性较差[38]。含脒基化
合物48，抗铜绿假单胞菌活性较好，体外抗菌活
性与4相似，且较少发生交叉耐药，可用于多重耐
药菌感染的治疗[2]。GV143253X(49)抗MRSA活
性高，无肾毒性，但对假单胞菌无效[39]。化合物
50a～d对G+菌(包括MRSA)的活性明显增强，50d
抗MRSA活性与万古霉素相当；这些化合物中，以
50c抗G–菌活性最好[2]。
四环类碳青霉烯化合物51a～c等无明显抗菌作
用；五环类化合物52抗菌活性和对PBP2的亲和力
与49相同，但药物动力学较差[2]
。
4 结语
碳青霉烯是一类非典型的β-内酰胺类抗生素，
自发现1后，因其抗菌谱广、抗菌活性强而备受关
注。通过结构改造，碳青霉烯的抗菌谱、抗菌活性
和生物利用度不断得到改善，对控制耐药菌、产酶
菌感染和免疫缺陷患者感染发挥了重要的作用。近
年随其应用广泛，耐药菌逐渐出现，已成为临床中
的一个严重问题。随着今后对其结构与抗菌活性、
毒性和稳定性研究的不断深入，利用量子化学和人
工神经网络方法建立本类抗生素的结构参数及其药
效学数据之间的QSAR模型进行药效预测[40]，有望
开发出结构稳定、抗菌活性更为优异、不良反应
小、可口服，且对β-内酰胺酶有抑制作用的抗生素
新品种。
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