一个创新药物的塑造过程
星期四, 六月 30, 2016
10:59 下午
一个创新药物的塑造过程
原创2016-06-30TJ 药渡
写在故事之前
早晨上班的路上，Lilly问我能否帮助她查阅一些资料，关于LogP和LogD。我当然爽快的答应了，我最喜欢和这种能“提出问题”的人交流，暂且不管问题大小，有欲望，才有学习的动力，这也是我会为之倾其所有的原因。
接下来的几篇科研杂记写给这位最亲爱的同事和“领导”，彼此相互熟悉一下手里的工作，也可以静下心来琢磨一番“工作为什么要这么做？药物为何要这样设计和筛选？”。
主要内容参考自：
Drug-likeProperties: Concepts,Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization(By Edward H.Kerns and Li Di)
这本电子书来自一位年轻的朋友，当时我们彼此分享了手里的资料，这种感觉很好，相互学习，共享资源，在此对他表示感谢！
谈到药物，我们都很熟悉；谈到如何设计药物，就不好回答了，case-by-case；谈到手里的工作是为什么而作，感觉是一件容易回答的问题，其实不然，很多人不知道其中缘由，只是工作而已，其中也包括我自己。我是带着许多疑问搜索一些自己需要的消息，临床的研究暂且放在一边，若是能在今年8月份之前能搞清楚临床前的药物研究，也不愧于在Pharmaron工作两年。关于ADEMT，公司有大把的专家，小弟在此班门弄斧了，还请阅读此文的同事指正。
一，概念介绍
曾有人在公司内报告过关于Drug-like的故事，现在没有多少印象，多半是因为当时
很多知识并不了解，无法真正体会其中含义，要么就是药物研发领域实在是过于庞大，一般需要了解一个化合物的诸多特性才可进入临床试验：如结构的特征，包括分子量、氢键结合、极性、构型、亲脂性、pKa等；物理化学特征，包括溶解性、渗透能力、
稳定性等；生化特征，包括代谢过程(I相和II相)、蛋白结合能力、转运(吸收和排出)等；PK(Pharmacokinetics，可以理解成化合物在动物体内的表现)和毒性特征，包括清除率、半衰期、生物活性，药物间相互作用(DDI, drug-drug interaction)、LD50等。这里面的每一项都有很多故事，有许多细节先保留，日后有需要的地方再做解释。
Overviewof drug research anddevelopment stages and their major activities.
对于一个新的小分子化合物，简单说需要药物研发(Discovery)和临床药物开发(Clinical Development)两大部分，获得FDA批准后再进入临床应用(Clinical Application)阶段，而我们的工作主要集中在Discovery部分。在早期的药物研究中，临床前的研究并不是很深入，规则也缺乏合理性，这就造成了许多化合物进入临床后
多有疗效不佳、副作用明显等问题，最终只能提前终止临床试验或者后期被撤回。
1988年有篇paper描述了药物失败的原因，有39%左右的化合物失败主要由于他们
的生物制药学特性不够好(主要是PK和生物活性,bioavailability)。(Prentis,R. et al.,(1988). British Journal ofClinical Pharmacology, 25, 387–396)
渐渐的人们意识到临床前研究的重要性，不仅能节约成本，还能加快药物的研发速度。ADMET(absorption, distribution, metabolism,excretion and toxicity)就是在这样
的背景下成为了如今药物研发过程中重要的模块之一。相关实验获得了诸多的实验数据，也就绘出了一个化合物的特性(Drug Properties)。也是由于该领域的快速发展，
使得药物研发失败的比率在2000年降低到10%。(Kola, I. and Landis, J.
(2004).NatureReviews Drug Discovery, 3, 711–716)，现今更是加快了药物研发的速度和准确率。
Stages of drug discovery,primarygoals, and major activities.
从前人们更关注化合物对靶点的结合和功能，也就是活性(Activity)，经常寻找
SAR(structure-activity relationships)，合成大量的化合物分子，希望从HTS中获得IC50为μM级甚至nM级的化合物。
其实物极必反，如果规则过于单一，筛出来的不一定是“优秀的人才”(这也是多年以前上头提出的素质教育的原因嘛，容易理解)。例如水溶性太高，可能通不过血脑屏障(blood–brain barrier，BBB)，无法达到位于CNS(中枢神经系统central nervous system，not Cell, Nature and Science)的靶点，溶解性太低可能不易被小肠吸收等，所以现在人们更倾向于兼顾特性(Properties)，为了达到某种平衡，以获得更好的疗效。
如今有一种新型的筛选方式为SPR(structure-property relationships)，算作对SAR
的补充：一方面利用SAR(一种structure-based design)设计出高亲和力的化合物，
再利用SRP(一种property-based design)的方式得到能顺利通过各种屏障、达到靶
点的化合物。
Pharmaceuticals balance activityandproperties
(From Kerns (2002). Current Topicsin MedicinalChemistry, 2, 87–98)
现在来说说化合物达到靶点位置需要翻过哪些大山、经历哪些磨练。
简而言之，对于口服的药物入口之后，若停留时间够长，会有稍许通过粘膜吸收。大部分药物入胃，需要停留0.5~1h并且要耐得住pH=1.4~2.1的酸性条件，到小肠后需要尽量被吸收(之前的两个项目涉及的是non-systemic drug，就是作用在小肠吸收的位置，不需要被吸收进入血液循环)，之后开始随着血液在体内开始循环，这就好比药物真的离开了“乡村”进入了“都市”，这里面会发生很多故事，有许多地方是他们无法预料的。比如药物会通过肝部代谢，有很多酶在哪里等着药物，经过这番洗礼后药物还要进入靶点，到达那里的时候不知有多少药物兄弟已经丢失。下面可简单介绍几个屏障：
GI Tract
食物离开胃以后进入小肠，先后经十二指肠(Duodenum)、空肠(Jejunum)和回肠(Ileum)，此“路段”的pH值成逐渐升高的趋势，由4.4渐渐升高到7.4~8，这里涉
及到pH的梯度，估计也是后面需要计算LogP和LogD的原因，因为后者是随着pH 值而变化的。
这里药物的溶解性(solubility)就是一大关键，因为酸性和碱性化合物的pKa和环境中的pH值会对其有很大影响，这可以直接用化学的酸碱电离的理论解释。食物进入小
肠的过程中也会伴有胆汁的存在，胆汁来自胆囊，其中的胆酸有利于亲脂性化合的溶
解和吸收；在回肠阶段胰液会带来许多酶类(如淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶)，会对一些药物进行水解反应。食物和药物在小肠内部存留的时间较长(2~4h)，其内壁千回百转，
主要是更好完成吸收营养的过程，这个过程需要透过小肠绒毛、两次穿越小肠壁细胞膜，到达毛细血管，参加血液循环。在这里，就会遇到我常常听说的化合物穿越细胞
的几种方式：自由扩散(passive diffusion)、内吞(endocytosis)、细胞间转运(paracellular transport)、吸收转运(uptaketransport)和外排转运(efflux transport，主要依赖Pgp, P-glycoprotein)。
Diagram of the GI tract
Bloodstream
跟着感觉走，在血液中应该是化合物扩散的最好方式，只是这里有些细节不可忽略：酶的水解反应、血浆蛋白的结合和红细胞的结合。这里的每个过程都会影响自身不带电荷的药物，降低他们渗透到组织的量。
血液里有着大量的酶，比如胆碱酯酶(Cholinesterase)、磷酸酶、醛酸酶、葡萄糖醛酸酶、脱氢酶等等，设计化合物时要考虑到他们在血液中的稳定性，这里主要的反应依然是水解。
PPB(plasma protein binding)，曾经听到一个报告好像提到他们有新的算法，显示PPB已经不是太关键的问题。之所以要考虑到化合物和蛋白的结合，因为血浆中约
6~8%的成分是蛋白质，若是相对较小的分子“粘”在了这些蛋白质上，将会损耗相当一部分有效剂量。平常主要考虑到的几个蛋白包括清蛋白(albumin)、α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)和脂蛋白(lipoproteins)；与红细胞的结合主要靠化合物和细胞膜的亲脂作用。
Liver
肝脏是要去清除药物最主要的两大器官之一，在这里的两大阻碍主要有：代谢和胆汁萃取(biliary extraction)。药物从肝门静脉进入肝脏后，就走进了“迷宫”，这里都有密密麻麻、非常细的血管，之后药物会达到静候已久的肝细胞手里，在这充斥着成“阵列”状的代谢酶，会对药物进行多种修饰和改造，比如氧化、还原、水解等。这种改变化合物结构的过程称为 I 相代谢，主要是氧化反应。
之后会转移一些极性基团或其他底物到氧化的位点，称之为 II 相代谢(这就是Lilly主要的工作，她所要分析的就是药物在肝细胞或其亚细胞组分中的代谢情况)，会影响到化合物的生物活性；肝细胞附近静静的流动着胆汁，一些亲脂性较高的药物会随之而去，还有一些药物经胆小管表面的P-gp转运蛋白主动运走，再经胆囊一同排到小肠内，最终跟着粪便排到体外，这些药物就是“可惜的一代”，未能到达目的地(这与药物的特性有关，比如转运蛋白亲和力、稳定性等)。
Kidney
另一个主要清除药物的器官，经过此地的药物和一些代谢产物会渗透到尿液中排除体外，肾单位(nephron)是主要的作用单元，在肾中有成千上万的成员。第一步清除是过滤，约有10%的肾血流量会穿越肾小球(glomerulus，内部有大量的毛细血管)。
看着这个过程都会觉得生命就是一种奇迹，怎么会有如此复杂、高效的部件？这里的肾小球囊(Bowman’s capsule)、近端小管(proximal tubule)和远端小管(distal tubule)同时扮演着一种排泄和回收的作用，就好比一种工具摆在那，就可以行使过滤的功能，他们会帮助机体选择性回收有用的物质，比如葡萄糖、蛋白质和一些K、Na
离子等，清除体内的代谢产物、毒物和废物等。一般来说，血液中的代谢产物要比原
药更容易被排出，因为他们具有更高的极性，更容易经尿管、膀胱排出体外。
Diagram of drug extraction in thekidneynephrons
Blood-to-Tissue、Tissue and others
经过以上几个地方的筛选之后，能到达组织的化合物已经算的上“人才”了，只是距
离“精英”还有一墙之隔。在一些器官中存在特有的紧密结构，阻挡血液中的物质混
进来，比如大脑、胚胎、睾丸等对机体有特殊作用的器官。
所谓的障碍，无外乎也是由细胞构成，只是细胞的紧密程度不同个，细胞的选择吸收
各异，这里的自由扩散现象较少，多数是主动运输；还有一种更悲催的事件就是化合
物到达了非靶点的组织，这不仅整体稀释了化合物的工作浓度，而且会造成诸多
“off-target”的副作用。一般说来依据化合物本身的特性可初步预测其在组织内的分布情况，比如亲脂性的药物多会停留到脂肪组织、酸性的化合物积累在肌肉（pH~6）。
Overviewof in vivo barriers
一个化合物入口后要经过如此复杂的步骤才能达到靶点，如此简单的图，若是没有大量的实验支撑是难以绘制的。如何在体外分析化合物的特性？如何筛选？如何优化？我不是很喜欢关注工作外实验技术的细节，以为不从事具体的工作还不至于如此下力的去深究，为了她还是再看一看吧，毕竟这里面也不乏有趣的故事。我比较关心的是人们如何是如何发现这些细节？有时如何建立体外的评估体系？这么多年有怎样的变化？对于门外汉讲总是喜欢从简入手。
二，理化性质
从前只是大概知道药物需要有适当的亲水性和亲脂性，合成药物有化学部分，筛选药物通过ADMET标准化的方法就行，其实这和不知道没什么区别。想知道一些行业的规则、手段，不得不去研究一下细节。还是试着探探水深，扒开皮看看里面都有什么货色。
曾经我问过AZ的一位PI，想知道了解一个化合物的属性，先从哪里入手？在评价体系中是否有先后顺序？如何筛选？
接下来让我先从最重要、最想知道的地方开始，(只能说简单的)介绍一下亲脂性、溶解性和渗透能力，从现在开始我们可以假设在人工制造一个“特务军队(大量的小分子化合物)”，要将他武装起来，送到人体内的靶点处。
人们总结了过去多年来的药物合成和筛选经验，总结若干个规则，最为流行的应属Lipinski Rules(Lipinski, C. A., etal.,Advanced Drug Delivery Reviews, 23, 3–25)。她
在Pfizer内部应用几年后才公之于众，如今也称为“5规则”，因为这些可参考的指
标统一并简化了人们评价化合物的方法，简易、有效、意义非凡。
主要描述了吸收和渗透能力较差的化合物所具有的通性：>5个氢键供体(OHs，NHs)，MW>500，Log P>5(或者MLogP>4.15)，>10个氢键受体(Ns，Os)，生物学中的
转运蛋白的底物例外。
我对化学不敏感，不太了解如何快速的通过这几个指标衡量一个有结构的化合物，既
然是广泛的经验，暂且先学会接受并使用吧，毕竟超过这些规则的化合物要么不容易
被吸收，要么水溶性不好，要么太大不利于渗透等等。其实这只是几个最基本条件，
满足此类条件的化合物如星星般是数不清的。
另一个较为流行的规则是Veber Rules(Veber, D. F., et al.,Journal of Medicinal Chemistry,45, 2615–2623.)，主要通过结构分析了大鼠中口服药与生物利用度相关的特性，比如可转动的键≤10、极性表面积(polar surface area, PSA)≤140 平方?或氢键总数≤12等。
此外还有很多其他规则，针对不同的特殊情结有了个别的经验，比如怎样应对血脑屏
障(BBB)、还有“Lead-like Rules”、如何设计更potent的化合物等等，很有趣。如何应用我想多半是Chemists的事情，我就不多献丑了。
Lipophilicity
这里才是Lilly最开始想问我的Log P和Log D应该出现的地方，亲脂性对药物的ADMET特征比较关键，直接影响药物在体内的生物利用度。评价的方法就是分析一
个化合物在极性溶剂和非极性溶剂间的分布，通俗些讲有点像看看化合物是喜欢在“油”里还是喜欢在“水”里，进入身体后是喜欢待在“脂肪（酸）”还是更喜欢进
入“血液”，是否能穿过细胞膜等。Hansh和Leo阐述了一个简单的方法，可以计算药物的亲脂能力。(Hansch, C., et al., (1995).Exploring QSAR. Fundamentalsand applications in chemistry and biology)
选用辛醇(Octanol)作为非极性相，水溶液(aqueous buffer)作为极性相，化合物进入这两相的混合之后会趋于一个平衡，通过测量各相中化合物的浓度，用如下方式分析：
?Log P=log[Cpd(o)]/[Cpd(aq)],pH保证化合物呈中性(未发生电离，估计和pKa 有关).P=partition coefficient
?Log D=log[Cpd(o)]/[Cpd(aq)],pHx. D=distribution coefficient
二者在已知pH的情况下是可以转换的，Log P对于一个化合物而言是常数，在0~3
之间的化合物为好。现在知道他们是做什么的了，也知道如何计算了，也能猜出他们
的值随着pH的变化，也就知道口服的药物在GI tract内的梯度pH的环境下可能会
如何分布和溶解了。进入体内后若是知道各个器官、组织、障碍的结构，多半也能预
测到化合物倾向于分布在什么地方，是否能通过特殊的障碍等(瞬间觉得人们是真聪明！)。一般而言，Log P主要与有化合物的分子体积、偶极性、氢键的酸碱性等有关。
pKa
最近才意识到，K相关的量对于一个化合物而言都是一定的，怎么从前没有意识到呢？pKa用来表示电离能力，是评价溶解性和渗透性的主要参数。当pH=pKa时，化合物的中性状态和电离态的浓度相等(如果能理解水的电离和pH的计算就很好理解了)。
一般情况下，处于电离态的化合物更容易溶解于水相，在衡量化合物的溶解性时也会
考虑到中性情况下的溶解能力(主要的溶解方式还是电离后的化合物)；与此对应，电离后的化合物渗透能力不高，因为需要透过细胞膜，这和亲脂性成正相关。这个时候就
要结合靶点和给药方式折中选择一个化合物的pKa了，任何一面达到至善，另一方面就不会过关(是不是有点像量子力学中的不确定性原理？是否有中庸的影子？)
Solubility
每次溶解和稀释新的化合物时，我们都会先看看是否好溶，与易溶的化合物相比，溶
解度低或粘度高的化合物很容易被发现，不仅在体内这样的化合物不是首选，在做体
外实验时也经常让人头疼。
溶解性是指一个化合物在指定溶剂中的最大溶解浓度，一般决定化合物在小肠的吸收
和生物活度，会随着离子化的程度而升高，与Log P和MW成反相关，一般盐的形式会提高溶解性。可想而知，溶解性低的化合物不仅不利于吸收，静脉注射的效率也会
很低，在体外的实验中活性不高且数据不稳定，这样的化合物一般不适合推向临床试验。Lipinski等人认为一个化合物的溶解性要比渗透能力更为重要。
和溶解性相关的因素比较多，一方面来自化合物本身的化学特性，一方面和溶液条件(体内环境)有关。如今许多化合物可以依据其结构信息(如亲脂性、大小、pKa、晶格
能等)分析预测其溶解能力[Log S=0.8-LogP-0.01(MP-25)]，MP=meltingpoint，根据此公式可算出当Log P增加1个单位，MP提升100oC，溶解性S会下降10倍(在Chemist手里有很多办法可以提升化合物的溶解性)。
关于溶解性还有两个概念我感觉很有意思：热力学溶解(thermo dynamic solubility)
和动力学溶解(kinetic solubility)。
前者就是我们通常认为的化合物的溶解达到平衡后的溶解能力，后者一般是将溶解在
有机溶剂中的化合物加入到水溶液中再检测溶解性，一般可用HPLC-UV 或LC-
MS/MS技术直接测量化合物的溶解度。
一个化合物的不同晶体结构的热力学溶解度是不同的(比如非晶形的、晶状的、多晶型、水合物、溶剂型等)，高能晶体化合物(较不稳定)的溶解性一般比低能的高，这也就暗
示在不同的合成批次和方法中，一个化合物的热溶解性各异；另一种情况说明的是化
合物从有机溶剂中加入到水溶液时，有很多情况下并不能快速达到平衡，比如我们常
常用DMSO溶解化合物，加入到Assay中的水溶液时，时而发生析出的现象，这些化合物处于一种亚稳定(metastable)晶体形式(通常有不同的晶格结构)，了解此过程利于顺利的进行biological和property assays。(可参考Thermodynamicvs. KineticSolubility: Knowing Which is Which, Harry G. Brittain, Ph.D. April29, 2014)
Solubility,permeability, andmetabolic stability affect oral absorption and bioavailability
药物的最大吸收剂量(maximumabsorbance dose, MAD)指的是药物在一定浓度的情况下被机体吸收的最大剂量，其中与药物的溶解性、渗透能力、在小肠内停留的时间等因素相关。一般说来，10–60 μg/mL的溶解性适宜，两边则偏低或过高。对于不同的给药方式和剂量，对溶解性的要求也会随之而变。
Permeability
指化合物穿过膜结构时的速度，与小肠吸收和生物利用度有关，一般通过优化化合物主动运输特性、提高Log P、降低分子大小和极性来获得更高的渗透能力。化合物在体内有多重步骤需要透过细胞膜才能达到靶点，比如GI的表皮细胞、毛细血管壁、肝细胞膜、肾小球、进入一些有限制性障碍的器官、靶点细胞膜等，这些突显出此特性在药物研发中的重要性，在体外的生物筛选试验中也需要优先考虑。
Major permeability mechanisms.
（From Di, L., 2003, Kerns, EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,38, 223–232.）
化合物透过细胞的方式有多种，其中最为主要的应属被动扩散(也是自由扩散，就是化学中的布朗运动，在病毒学中曾经以为病毒颗粒的亚组分是自由扩散的，其实不然，人家是由专门的运输机制)，这主要与膜内外的浓度差有关，所以在小肠的表皮附近浓度较高的药物会很容易的透过小肠进入血液循环，之后是一个不断被稀释直达整体平衡的过程，这个时候pH和pKa就是需要考虑的因素了。曾有文章显示有95%的药物主要在GI tract通过这种方式被吸收，有时药物也会结合转运蛋通过小肠壁，只是这种情况也有饱和的时候，效率不比被动运输。
在体外评价该过程有个常用的方法，就是PAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)；内吞和转运也影响药物的渗透能力，只是有限，适用于少部分药物的研发。去年在公司听过一个报告，好像是在药物的尾巴上加上一个多肽还是二肽，专门利用小肠细胞表面的一个转运受体，能够提升药物的吸收；对于较小的极性分子，也可直接穿越细胞间的空隙被吸收。
与此同时，也存在几种外排转运（effluxtransport）的蛋白，常见的有P-gp和BRCP （breastcancer resistance protein），他们主要是降低细胞内药物的浓度。这些蛋白也存在于细胞膜上，比如BBB处外排转运有利于保护脑部存有过量的化合物，在肝细胞中可以清除化合物和代谢产物，在神经元中也有P-gp的身影。于是在考虑药物渗透能力的时候，需要综合衡量进入和外排，在不同的组织、器官也会有所差异，着实为一件很复杂的事情。
有一个分类方法简单又好用，就是BCS (Biopharmaceutics Classification System)，根据溶解性和渗透性分成4类：
1.类化合物具有双“高”，这是最适合口服药的特性；
2.类是低溶解、高渗透，这类化合物就需要Formulation(不知是否可以译为“制
剂”？)来提高溶解性；
3.类是高溶解、低渗透，这类化合物一般是前药(Pro-drug)，需要继续优化；
4.类被放弃的居多，不太适合投入太多时间和精力。
对于药物研发过程来讲，除了以上两方面以外，还需要考虑药物在体内的代谢、清除率、稳定性、PBB、转运等等，需要一遍又一遍的优化，才能拿到几个活性较好的1
类化合物。
Biopharmaceutics Classification System (BCS) for in vitro/in vivo (IVIV) correlation （右上角的“High Solubility”应该是“Low Solubility”）
到了这里依旧是概况，太多的细节在后面，还有很多故事未曾提及，听着Big Pharma 的同事讲述一个药物的研发历程，可以在45min内搞定，只是这个药物或许已经走了十年的历程，风风雨雨，起起落落，直到最后依然屹立不倒的才能来到大众眼前。我
现在还想了解一些关于转运、受体、靶点、机制的信息，一些常见的参数、熟悉的缩写，还有一些现在工作涉及的方法、原理等等。路漫漫，趁着近期还有些时间，再钻
进去看看。
三，转运, 代谢及安全性
有人问我：工作之余你喜欢做什么？
要是细细数来，工作之余我会做很多事情，如果说喜欢，就是多花一些时间在某个问
题上，而不是professional，眼下我喜欢接触新知识(多半与Science相关)和回味历
史(人物和故事)，也喜欢和懂得讨论和分享的人们交流。
与其说中午zizz一会，还不如利用这会安静的时间，接着搜索一些自己感兴趣的话题。曾经看过一个无聊的电影，但片尾的一句话让我难以忘记：“拳打千遍，其意自现。”很多时候只有真的投入其中，你才会发现自己是否喜欢一件事，否则喜欢也只能称其
为一时的感觉。
下面还是接着看看Drug Discovery的相关概念吧…
Transporters
既然有Trans，就感觉这里的转运有着两面性：一个是进入(influx)，一个是外排(efflux)，她们与药物的吸收密切相关，在许多体内组织中都有足迹。之前提过药物被吸收主要是自由扩散的作用，对于一些特别的、稍大的营养物质还是需要转运蛋白的
辅助，比如向内转运寡肽的PEPT1和PEPT2、转运有机离子的、胆酸的(NTCP)、核
苷酸的、葡萄糖的(GLU1)的转运蛋白等，外排的如之前提到的P-gp和BCRP。
一般说来，转运蛋白的工作需要消耗机体的能量(ATP)，不过这些都是值得的(虽说少
部分反应目前看来是累赘，不过我的直觉告诉我机体内的生化反应绝大多数都是值得的，人们需要认识这其中的规律与意义)。
考虑到发生转运的位置不同，比如小肠、肝细胞、肾、BBB等，药物的主动转运一般
会影响体外ADME/Tox和体内PK的性征，通常有与天然底物具有相似结构的化合物更容易被转运、与转运蛋白亲和力高的机会也更大。若两种化合物需要利用同一个转
运蛋白，还需要考虑DDI (Drug-drug interaction)。
此外，细胞表面的转运蛋白的数量也是有限的，这也就会出现转运饱和的现象，一个
好的化合物会充分利用influx transporter，避开efflux(市面上许多药物是转运蛋白
的底物)。目前已经发现了许多转运蛋白，新的成员也在逐渐增加，这里面最为重要的应属“P-gp”。
顾名思义，外排作用的转运蛋白主要是将化合物运到细胞外面，他们属于ATP结合蛋白(ATP-binding cassette family, ABC)。P-gp，170 KD，1280 aa，12跨膜结构域。化合物结合到它的结合区域时，细胞内结合并水解2个ATP分子，蛋白发生构象变化，化合物即被转运到细胞外侧。
早期人们用化疗治疗癌症时，发现许多癌细胞接触药物后开始死亡，只是少部分细胞
得以存活并扩增。后来人们发现P-gp在这些癌细胞中过表达，当时人们认为它是癌
细胞对多种不同结构的药物产生抗性的主要原因。经过肿瘤学家的数十年的研究，揭
开了该蛋白在药物研发中的作用，并发现它在体内多处表达，如BBB、大小肠、肝、肾、肾上腺和子宫等地方，主要起到保护机体的作用，这也是人们在设计此类靶点的
药物时不得不考虑P-gp的作用。
Schematic diagram of P-gp
可能底物：N+O≥8, MW>400, Acid with pKa>4
非底物：N+O≤4, MW<400, Base with pKa<8
关于向内转运的蛋白人们关注力明显不如P-gp，哦想起来了，之前一次的报告讲述的就是二肽或三肽的转运蛋白(Di/TriPeptide Transporters)，PEPT1和PEPT2，加入结构较小的肽会提升化合物转运的机会，增加生物利用度。曾经Ganciclovir口服后生物利用度仅有6%，连入一个二肽便提升到61%，实验证明这样的改变是由于PEPT 的作用。
BBB（Blood-Brain Barrier）
只要涉及到大脑，神秘的地方太多，很多无法理解，可是事实确实存在。“中枢”二字，同意重合有强调之意，“中”和“枢”都有居中、重要、秘密之意，放在一起形容CNS确实很恰当(神经系统和行政部门、军队建制等地的功能非常相似)，多少能理解在此处用药的难处。
CNS disorders疾病不在少数，可能仅次于心血管疾病和癌症，在医药市场和科研领
域都是炙手可热的方向，此处的BBB就是影响化合物吸收的主要因素，约有2%的药
物可以顺利的通过此屏障，进入到脑部靶点，这也是脑部疾病恢复缓慢的原因之一吧。
Schematicdiagram of a cross-section of a brain capillary microvesselthat constitutes theBBB
看着上面的结构，内皮细胞构成的毛细血管主要给脑部输送氧气和养分，细胞间的链
接是更为紧密的Tight Junction，血管外紧紧的围绕着大脑细胞。脑部的血管交叉相连，有人估计脑部所有的毛细血管长度总和有400 miles，紧紧的包裹在12平方厘米的颅腔(神奇！)。若是提到脑部细胞的功能，单单涉及“记忆”的能力就足以迷倒一片科学家，许多现象无法用科学解释清楚，曾有人提到用量子生物学的方法研究大脑，
就知道这片领域有多么的深奥了！可是人们还是不能放弃，因为老年人群有太多、太
多的患者是中枢神经混乱，比如AD、比如Parkinson。
药物制剂专业就业前景与发展方向 一、药物制剂专业发展方向： 1、药物化学对药剂学的挑战构效关系、组合化学、生物学及细胞生物学的发展使化学药物设计更合理、目的性更明确、成功率更高。过去存在的、大量的需要药剂学家解决的问题，如吸收、溶解度、靶向等在药物形成阶段即已完成。 2、制剂处方及工艺设计程序化、标准化随着辅料的标准化和制药设备的计算机化，制剂处方及工艺实现人工智能系统控制，大部分剂型和制剂实现程序设计，计算机操作员即可完成原来需由药剂学家解决的问题。 3、药物传输系统设计理论和技术新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统的靶点寻找和定位、无损伤性的其它途径给药系统的设计及方法学研究。 4、生物技术的发展对药剂学的挑战随着生物技术的迅速发展；生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究是发展的重要方向。 5、基因治疗载体系统基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。灭活病毒、脂质体和其它微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利发达的重要一环。 6、生物芯片成为药物制剂的重要组件生物芯片（biologicalchip）是生物医学领域的革命性突破，生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。 7、中药剂型现代化的问题中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。 二：药物制剂专业就业前景 药物制剂作为一门学科,越来越为人们所重视,因为人们生病的时候都离不开它. 业务培养目标：本专业培养具备药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论知识和基本实验技能，能在药物制剂和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作的高级科学技术人才。 业务培养要求：本专业学生主要学习药学、生物药剂学、工业药剂学、药物制剂工程等方面的基础理论和基本知识，受到药物制剂研究和生产技术的基本训练，具有药物制剂研究、开发、生产技术改造及质量控制的基本能力。 毕业生应获得以下几方面的知识和能力：
药物制剂专业就业前景 与发展方向 文件管理序列号：[K8UY-K9IO69-O6M243-OL889-F88688]
药物制剂专业就业前景与发展方向 一、药物制剂专业发展方向： 1、药物化学对药剂学的挑战构效关系、组合化学、生物学及细胞生物学的发展使化学药物设计更合理、目的性更明确、成功率更高。过去存在的、大量的需要药剂学家解决的问题，如吸收、溶解度、靶向等在药物形成阶段即已完成。 2、制剂处方及工艺设计程序化、标准化随着辅料的标准化和制药设备的计算机化，制剂处方及工艺实现人工智能系统控制，大部分剂型和制剂实现程序设计，计算机操作员即可完成原来需由药剂学家解决的问题。 3、药物传输系统设计理论和技术新型口服缓释及控释系统的设计、靶向给药系统的靶点寻找和定位、无损伤性的其它途径给药系统的设计及方法学研究。 4、生物技术的发展对药剂学的挑战随着生物技术的迅速发展；生物大分子药物品种迅速增加，对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究是发展的重要方向。 5、基因治疗载体系统基因治疗利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常。灭活病毒、脂
质体和其它微粒是常用载体系统，该传输系统的设计是实现基因有效转移并顺利发达的重要一环。 6、生物芯片成为药物制剂的重要组件生物芯片（biologicalchip）是生物医学领域的革命性突破，生物芯片的规范化、精确化和实用化已成现实并将广泛应用于生命科学、医药研究、环境保护和农业等领域。生物芯片的出现将加速基因疗法的发展，大大提高人类基因的破译速度。生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完美结合，将实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。 7、中药剂型现代化的问题中药剂型现代化取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础与中药理论的有机结合。 二：药物制剂专业就业前景 药物制剂作为一门学科,越来越为人们所重视,因为人们生病的时候都离不开它. 业务培养目标：本专业培养具备药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论知识和基本实验技能，能在药物制剂和与制剂技术相关联的领域从事研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面工作的高级科学技术人才。 业务培养要求：本专业学生主要学习药学、生物药剂学、工业药剂学、药物制剂工程等方面的基础理论和基本知识，受到药物制剂研究和
（内部资料，不得外传） ***项目 可行性研究报告 项目名称： 注册类别： 立项人： 江苏南星药业有限责任公司 新药研究中心 年月日
目录 第一章、项目概况 （一）项目来源 （二）功能主治及适应症 （三）注册类别 （四）开发阶段 （五）项目特点 （六）知识产权 （七）现有基础条件 （八）国家相关政策法规 第二章、**疾病及治疗药物概述 （一）**疾病概述 （二）世界**疾病的发病状况及中国区域**疾病发病状况（三）**疾病治疗方法的发展 （四）**疾病治疗药物的分类及发展 第三章、中国抗**疾病药物生产现状 （一）中国抗**疾病药物总体生产状况 （二）中国抗**疾病原、辅材料供应状况 （三）近两年中国抗**疾病新药上市状况 （四）抗**疾病药生产优势企业分析 （五）研究中心需要关注点
第四章、**项目的可行性及成熟性分析 （一）产品和技术开发论述 （二）技术的成熟性论述和产品可靠性论述 （三）原辅料来源分析 （四）产品注册及在研情况分析（同品种、类同品种、竞争品种注册及在研分析）（五）环境保护和安全分析 （六）技术风险分析（本项目的技术难点，注册风险分析及对策） 第五章、**疾病药物市场可行性分析 （一）市场规模与容量（产品所针对的适应症的临床用药现状及趋势，产品预测的市场容量等） （二）市场竞争状况（主要竞争产品的厂家、价格、市场份额，主要区域市场）（三）产品优劣势分析（SWOT分析） （四）市场定位 （五）产品方案和销售收入预测 （六）风险性分析（专利风险；数据来源的可靠性；市场、销售预测的准确性。）第六章、**项目实施计划 （一）技术方案论述（技术开发或者合作方案） （二）项目实施进度计划 （三）研发经费（RandD）预算 （四）需要解决的其他问题 第七章、项目产业化效益分析 （一）产品研发成本分析
中国创新药咨询与服务先锋CRO 新药审批流程及审批时间
一. 原型药 原型药物：随着对生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性药物，这些药物不仅在医疗效果方面，而且在医药市场上也取得了较大的成功，这些药物通常被称为原型药物（prototype drug）。随之出现了大量的"me-too"药物。 二. 原研药 原研药：即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。 三. Me - too”药物 "me-too"药物：特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。研究的要点是找到不受专利保护的相似的化学结构，这种研究有时可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物。 【例】最早治疗胃溃疡，是用胃舒平中和胃酸，此疗法治标不治本。后来科学家发现：人体中的胃组胺H2受体一旦激动，就会分泌胃酸。科学家因此发明了西米替丁药，阻断胃组胺H2受体，减少胃酸分泌，使溃疡逐渐愈合。此药一上市，就受到广泛追捧，科学家稍稍改变了西米替丁的化学结构，开发出了雷尼替丁、法莫替丁等胃药。这些后来的派生药，就被人称为Me－too药。 四. 新药（NewDrugs） 新药（New Drugs）：系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报，但改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新
浅谈对药物制剂的认识 姓名：魏艾学号：1124310027 所谓药物制剂，从狭义上来讲，选择某种剂型制成的具体药品成为药物制剂，简称制剂，如阿托品散、板蓝根颗粒、硝苯地平片、胰岛素注射液、去甲肾上腺素气雾剂等，药物制剂解决了药品的用法和用量的问题；从广义上来讲，是药物制剂学，是一门学科，现在越来越为人们所重视。 药最先是从人类社会初期开始的。人类在与大自然作斗争中创造了原始的医药，医药学同其它科学一样，来源于人类的社会实践和物质生活的需要。药学是历代人民大众智慧的结晶，它对全人类的健康发展，有着巨大贡献。 药物是指具有生物活性、有可能制备成医药品的物质，但不能直接用于患者，必须要制成适当剂型才能应用于临床。根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和论断药品等。药物剂型（dosage form）是把药品以不同给药方式和不同给药部位等目的制成的不同“形态”，简称剂型，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂等。 一、培养目标 培养符合经济社会需要，具备药学、药剂学和药物制剂工程等方面的基本理论知识和基本实验技能，能从事药品研究、开发、工艺设计、生产技术改进和质量控制等方面的高素质复合型专业人才。 二、培养要求 （一）思想道德与修养 1、热爱祖国和人民，热爱医药卫生事业。 2、具有较强的社会责任感、正确的价值观。伦理观、较强的法律意识。 3、具有积极创新、用于批判的科学精神。 4、具有吃苦耐劳的品质、勤奋工作的精神和全心全意为人民服务的意识。 5、坚决抵制行业不正之风，廉洁执业。 （二）专业知识与技能 1、掌握药物制剂相关的数学、医用物理学、电工学、化工原理、无机化学、 有机化学、分析化学、物理化学、药政管理和药事法规等学科的基础知 识。 2、掌握制剂工程、药学辅料、工业制剂、生物制剂学与药物动力学等学科 的基本理论、方法与操作技能；具有药物制剂设备、车间工艺设计、生产 管理和质量监测的基本知识；药物制剂分析，体内药物分析和药物评价的 基本能力。 3、.掌握文献检索、资料查询的基本方法，具有初步的科学研究和实际工作 能力。 4、了解现代药物制剂的发展动态 （三）职业素养与能力
仿制药与原研药疗效上-存差异 到今年年底前，国家食药监总局将完成75个仿制药的一致性评价，拟全面提升药品的质量和安全标准。随着仿制药质量一致性评价、鼓励首仿药等政策的出台，一批质量低下，重复率高的仿制药将被市场淘汰。 目前中国医药市场有97%的份额被仿制药占据，药品研发和创新能力不足成为整个行业的短板，国内药企在仿制药领域的发展也面临诸多挑战。目前仿制药都没有临床数据来证明其安全性和有效性。 仿制药安全性和有效性尚无临床数据 目前国内仿制药一般是针对化合物专利过期的外资或合资“原研药”而言，企业通过开展相同化合物的仿制生产，力图制造出安全性、有效性相同的药品。但实际上，被仿制的原研药与仿制药之间的疗效差异是不能回避的。 产生这一问题的原因是多样的，对于部分国内制药企业来说，其参照的仿制药标准就不完整、规范，有些甚至是依照其他仿制药的标准来生产的，不可避免的与原研药在安全性、有效性差距巨大。而原研药通常要经过十多年的发展。疗效性和安全性已经被临床医生认可，但仿制药由于没有临床实验证明其安全性和有效性，一般不会被医生推荐。 我国仿制药生产一直被“只仿药，不仿工艺、流程及晶型”难题困扰，虽然掌握原研药的化学成分、原料药、辅料等信息，但是对于原研药通过长时间积累起来的特殊工艺、质量控制流程，以及化合物晶型等关键技术节点重视程度不够。以原研药甲磺酸伊马替尼为例，这一针对慢性髓性白血病（CML)所研制的分子靶向治疗药物的出现，使这一致命血液肿瘤转变成为可控的慢性疾病。 随着此药的仿制品在中东、印度等地区的上市推广，关于仿制药疗效一致性的讨论日趋激烈。甲磺酸伊马替尼原研药化合物采用β晶型，在140℃以下热稳定性好，同时不易吸潮、变质且流动性好，易于运输存储，从而保证了临床疗效和安全性，在其十多年的临床应用中也证实了β晶型的明显优势。 但由于工艺、晶型专利，尤其是成本的限制，在中东地区上市的甲磺酸伊马替尼仿制药只能退而求其次地选用低稳定性、吸水性很强的α晶型，这就可能导致遗传毒性物质的产生，其人体药代动力学和生物等效性研究也严重缺乏。 相关数据显示，90%以上的甲磺酸伊马替尼仿制药无法满足药品制造国际标准，安全性尚且不能保证，等效性就更需要进一步完善，仿制药的上市反而降低了患者的治疗获益。
关于创新药物的研发和 上市流程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使
RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列
医药行业现状存在问题及发展趋势的分 析 医药行业概要 一、我国医药产业的发展现状 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，一、二、三产业为一体的产业。其主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药机械、药用包装材料及医药商业。医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。 新中国成立以来，特别是改革开放20多年，我国已经形成了比较完备的医药工业体系和医药流通网络，发展成为世界制药大国。据统计口径：我国现有医药工业企业3613家，可以生产化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第二。 改革开放以来，随着人民生活水平的提高和对医疗保健需求的不断增长，医药工业一直保持着较快的发展速度，1978年至XX年，医药工业产值年均递增16.6％，成为国民经济中发展最快的行业之一。
二、我国医药产业在国民经济中的地位 自1997年以来，医药工业在国民经济中的地位稳步提高，主要经济指标占全部工业总额的比重，呈现稳步增长态势。医药行业在国民经济中所占比重不大，以资产为主的规模比重仅为2%－3%，效益指标相对高一些也仅为3%－4%，是我国实现经济效益的稳定产业之一，但并未进入支柱产业之列。医药行业与人民群众的日常生活息息相关，是为人民防病治病、康复保健、提高民族素质的特殊产业。在保证国民经济健康、持续发展中，起到了积极的、不可替代的“保驾护航”作用。 三、药品质量管理的三个重要标准 质量是药品的生命，质量无法保证的药品在某种意义上可以说是毒品，不但不能治疗人体疾病，反而贻误治病时机，危及患者生命。要想做好药店里的质量管理工作需要不断地查遗补缺，必须掌握三个标准。这三个标准是其他工作的基础，基础性工作如果做不好，就很难保证药品质量，也就难以达到方便顾客，保证人民用药安全有效的根本目的。 1.购进验收标准。连锁药店的门店没有购进环节，只是接受总部的配送，按照来货跟踪单和零售拨货单验收即可。而单体药店在购进药品时，应注意对供货单位和从业人员的资质进行审核，索取相关资料，包括供货单位的药品经营许可证复印件、营业执照复印件、gsp或gmp证书复印件，以
谈原研药与仿制药的不同 黄浪伍巧吉（海南通用三洋药业有限公司海口５７０３０２） 摘要：本文主要从新药法规、药价、质量和疗效等方面介绍原研药与仿制药的区别，并使公众对两者有更深入的了解。 关键词：原研药仿制药 中图分类号：Ｒ２５２．８文献标识码：Ｂ文章编号：１６７２－８３５１（２０１１）０８－００８３－０２ A review of difference between Reference listed drug and Generic drug Abstract：This article mainly introduces the differences between Reference listed drug and Generic drug with the aspects of drug reg－ulations,price,quality and efficacy,and help the public have a further understandings of them. Key words：Reference listed drug Generic drug 原研药RLD（Reference listed drug），是指原创性的新药，亦可指全球首家上市的新药（ND，New Drug）。首家上市的新药几乎必定申请专利保护，亦即成为了众所周知的专利药（Patented drug）。所以，原研药和专利药基本上是同一意思。并且，一般专利药可享受20年的专利保护期。 而仿制药（Generic drug）是指以原研药为参考对比，在剂量、安全性、效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制药品。 它们的区别主要在以下三个方面：1在药品的定义上 FDA只有2种，即原研药（RLD）和仿制药（ANDA）。其中，FDA对于仿制药的定义很严格，要求必须和被仿制产品的剂型、规格、给药途径一致。如不一致，则按新药申报（NDA）。而中国的药品分类定义则比较广泛，划分为6大类（此文指化学药品）。其中，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，亦属于新药范畴，而且在审批、临床研究等方面却不同程度的简化。这样虽然能给国内的仿制药厂家节约一笔数额不菲的费用，也促进了仿制药的发展，但是同时也相 参考文献 [1]周月芬.补阳还五汤加味治疗乳腺癌术后上肢肿胀疗效观察[J].河北中医，2000，22（2）:129. [2]吴玉华，万冬桂，张晓春.当归芍药散加味治疗乳腺癌术后同侧上肢肿胀38例[J].中医药学报，2003，31（1）:45. [3]付烊.黄芪桂枝五物汤加减治疗乳腺癌术后同侧上肢水肿疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2010，12（5）:180. [4]严善福，王树霞，周亚兵.桃红四物汤加味治疗乳腺癌术后上肢肿胀91例[J].上海中医药杂志，2009，43（6）:39-40. [5]陈鹊汀，胡庚坤，王振东，等.桃红四物汤治疗乳腺癌术后皮瓣血运障碍40例[J].河北职工医学院学报，2003，20（1）:29. [6]姬广伟，丁伟英，王颂歌.逐瘀利湿煎治疗乳腺癌术后上肢肿胀43例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2010，13（2）:277. [7]郑武，邹荣生.血府逐瘀汤加减结合功能锻炼治疗乳腺癌术后上肢水肿30例[J].福建中医药，2004，35（3）:30. [8]陈海滨，应声闻.血府逐瘀汤预防乳腺癌术后皮瓣坏死体会[J].现代中西医结合杂志，2008，17（5）:731. [9]许正国，刘加升，孟昭旭.血府逐瘀汤治疗乳腺癌根治术后并发症[J].辽宁中医杂志，2005，32（9）:947. [10]余江利，吴军.补中益气汤协同新辅助化疗治疗乳腺癌48例[J].湖南中医杂志，2005，21（1）:33-34. [11]张正习.加减逍遥散治疗中晚期乳腺癌32例临床观察[J].南中医药导报，2002，8（6）:347-349. [12]文玲波，杨兰平，黄汉生.加味逍遥散改善乳腺癌术后化疗毒副反应的临床观察[J].湖南中医学院学报，2006，26（3）:38-40. [13]罗雪冰.益气养阴化浊汤改善乳腺癌患者化疗恶心呕吐证的临床观察[J].第四军医大学学报，2007，28（18）: 1725. [14]周斌，单泽松.旋覆代赭汤在乳腺癌化疗中的应用[J].江西中医药，2008，39（309）:25-26. [15]陈彦.加味四君子汤对乳腺癌化疗毒副作用的影响[J].中医药导报，2009，15（1）:38-40. [16]李茂林，孙显峰.益气升白汤治疗乳腺癌化疗后白细胞减少症109例[J].陕西中医，2010，31（2）:182. [17]徐咏梅，杨国旺，王笑民，等.丹栀逍遥散加减治疗乳腺癌内分泌综合征65例临床观察[J].河北中医，2005，27（9）:676. [18]刘展华，陆嵩，赵燕.柴胡疏肝散干预乳腺癌术后伴发抑郁症临床观察[J].新中医，2010，42（7）:63-64. [19]王祥.六味地黄合甘麦大枣汤加味治疗乳腺癌内分泌治疗不良反应[J].黑龙江中医药，2008，1:29-30. [20]高绍荣，夏海平，张华，等.六味地黄汤加味治疗乳腺癌TAM疗后综合征68例[J].国医论坛，2005，20（2）:24-25. [21]朱迪盈，李真喜，罗海英，等.小柴胡汤合六味地黄汤加减治疗乳腺癌术后更年期综合征[J].广东医学杂志，2000，21（8）: 706. [22]张瑶，沈伟生.加味二仙汤治疗乳腺癌综合治疗后类更年期综合征32例[J].山东中医药大学学报，2007，31（2）:137-138. [23]王兴春，李敏婕，李青兰，等.小柴胡汤配合化疗治疗晚期乳腺癌临床研究[J].山东中医杂志，2004，23（5）:270-272. [24]苑艳娟，张芬梅，路标，等.柔肝健脾饮结合化疗治疗乳腺癌130例临床疗效观察[J].辽宁中医杂志，2008，35（3）:395-396. [25]张莉，张仲海，杨赶梅，等.扶正消瘤汤对乳腺癌患者生活质量的影响[J].现代中西医结合杂志，2007，16（18）:2494-2495. [26]陈彦.补气活血汤对乳腺癌新辅助化疗患者免疫功能的影响[J].中国实用医药，2009，4（10）:159-160. [27]陈鹊汀，朱惠学，刘智勤，等.当归补血汤对乳腺癌术后化疗患者增效减毒作用的临床观察[J].河北职工医学院学报，2008，25（6）:50-51. *指导老师
关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制
特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有
泉州医学高等专科学校 毕业实习报告 谈我国医院药剂科的现状与发展 所在系：_药学系 _______ 班级：11级药学班 学号： 学生: _许俊杰 ________ 2014年6月14日
【摘要】本文主要研究我国医院药剂科的地位、任务、性质等现状，说明了药剂科在医院管理中的重要作用。从而要求加强药剂科的工作方向，从推行医与药职能分离、加强临床药学工作等体现出了重要性。 【关键词】药物管理；医院管理；作用；医院药事管理是将药学与管理学相结合，对医院药学工作的运行规律和管理内容与方法进行探讨，从而使医院药学工作向管理科学化、规范化发展。随着激烈的市场竞争、医药卫生工作的重大改革以及现代科技的发展，强化医院药事管理，提高医院药事管理水平势在必行。药剂科是医院的重要技术科室之一，除承担着传统的药品供应、门诊调剂、医院制剂工作外，还要适应学科的发展，积极开展临床药学、药学服务工作、医疗活动中的药事工作。医院药剂科的业务反映出医院药事工作的水平，其工作在我国药事管理中占有重要的地位，也发挥着巨大的作用。 文中笔者认为，正确的认识药剂科在医院管理和药学发展中的职能作用，它能完善药学管理体制，促进医院健康发展的必经之路。 1 药剂科的地位、任务、性质 药品是防病治病、康复保健、计划生育和科研建学的特殊商品，在医院的管理体制中临床科室同药剂科是使药物发挥中药作用的关键环节。药品在临床上的供应、研究、质量、合理的使用都关系到患者的生命安全。因此要加强药剂科对药物的管理与监督，从而保证用药的安全性，促进医药的发展。 医院的药剂科的综合性发展 随着医学的发展，医院内药剂科的工作已经由单向性的供应药品发展为综合性，尤其是在《药品管理法》、《医院分级管理办法》、《综合医院分级管理标准》实施之后，医院内药剂科已经由生产、供应、调配、管理逐渐扩展为医学研究、教学训练、药品制剂、药品监控、监督、情况汇报、合理用药等多方位的管理职能。使药物的管理逐渐走向科学化、规范化、标准化的管理模式。 药剂科在管理中的任务药剂科是发展医院药学，开展药学的专门科室。因此根据《药品管理法》需要做到以下几点：第一，认真的贯彻药品法规，购销合格药品，严把质量关；第二，创制新药制剂，按照法定的制度，加强医院药物制剂室的建设；第三，开发新药的研究，并参加药品的评价；第四，不定时的考察所用药的质量、疗效、不良反应，定期的向卫监部门汇报；第五，严格特殊药的管理与供应，以及指导临床用药；第六，根据医院的特点，在医院开展相关的药学研究，例如：药敏实验、血药浓度监测、药物的相互作用、配伍作用、推广用药个体化、临床给药方案的设计等。
现代药剂学的发展及我国药剂学的发展状况 【摘要】药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。本文综述了近年来国内外在现代药剂学研究领域中取得的新进展。药剂学从50年代以前的调剂学进入到药剂科学的新时代，使制剂产品从传统经验工艺阶段上升到科学制药水平，又在有关学科的相互渗透下逐步形成为医学系统工程的重要组成部分。我国药剂学已从单纯的技术型学科向理论和应用相结合的综合性学科发展，与发达国家的差距正在缩小，但是，我们同时应清醒地认识到，我国的药剂学基础理论研究有待加强，应结合我国实际情况，从基础研究入手。 【关键词】药剂学；现代药剂学；新技术；基础研究 1药剂学概念 药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。其基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的制剂满足医疗卫生工作的需要。由于方剂调配和制剂制备的原理和技术操作大致相同，将两部分合在一起论述的学科，称药剂学。现代药剂学有很大发展，还包括生物药剂学、物理药剂学等。 药剂学是研究药物剂型及制剂的一门综合性学科，其研究内容主要包括：剂型的基础理论、制剂的生产技术、产品的质量控制以及临床的合理应用，研究、设计和开发药物新剂型及新制剂是其核心内容。20世纪90年代以来，随着高分子材料学、分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等学科的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入药物传递系统（drug delivery system,DDS）时代，缓控释、透皮、靶向、大分子药物给药系统及基因转导系统已逐渐成为其发展主流。 2现代药剂学的发展 在现代药剂学的发展中，首先对药剂学的基础理论方面的研究，有较大提高，回溯到50年代中，药剂学原来分为调剂学与制剂学，自从60年代以来，由于对药物制剂在体内的生物效应有了新的认识，改变了过去的“化学结构唯一决定药效论”的片面看法。而进一步认识到药物的剂型在一定条件下能较大程度地改变经效，这就是生物药剂学的观点。随着生物利用度理论的深入研究，进一步明确如何通过剂型选择、处方设计及工艺改革来影响药物从剂型中释放出来的速率，即改善药物的溶出和吸收，以提高药物制剂的生物利用度，使药物在体内发挥充分疗效。 其次在新剂型的研究方面，近年来着重研控制释放的种种剂型以达到缓释、恒释的目的，或探索靶向输送的各种剂型以及使药物引向病变部位达到较高的浓度，避免或减少药物对正常器官和组织的毒副作用。前者如缓释性眼用膜剂、经
全球创新药物研发未来发展趋势分析 发表时间：2016-12-09T15:52:19.637Z 来源：《健康世界》2016年第22期作者：范祚舟张澄洪宋国梁 [导读] 医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。江苏省高新技术创业服务中心江苏南京 210008 摘要：近年来，全球的药物研发投入随着医药市场的不断扩大也迅速飙升，在高投入，高风险，高回报的医药行业，创新药逐渐成为企业核心竞争力。现阶段，全球创新药物的研发面临严峻挑战，为了进一步推动创新药物研发工作的开展，文章将重点阐述未来全球创新药物的发展趋势，以供参考。 关键词：全球创新药物；研发；未来发展；趋势；分析 作为与人类健康息息相关的产业，医药产业是全世界公认的朝阳产业，医药产业的创新对于满足人民群众日益增长的医疗需求发挥着极其重要的作用，毫无疑问，创新药是医药企业的核心竞争力。 近年来，我国的医药市场迅速扩容，目前已超越日本成为全球第二大医药市场。同时，我国制药行业正处于由“仿制为主” 向“自主创新为主” 转变的重大转型期，了解全球新药研发的趋势有利于审时度势，及时转变研发模式和策略，在激烈的市场竞争中立于不败之地。所以，对全球创新药物研发未来发展趋势的研究势在必行。 一、药物由治疗功能转向预防功能 在临床治疗过程中，许多疾病都会存在特定的生物标志物，这些生物标志物能够在患者出现症状之前提示人们疾病发生的风险，所以，及时进行预防并开展早期干预能有效降低疾病发生率。而在研发预防性药物的时候，临床试验一般选择潜在患病风险的受试主体。但是，试验启动一定要具备相应的证据，保证整体效益高于可预见的风险，同时，也很容易存在因试验结果获取时间较长而缺乏可行性特征，若使用生物标志物当作有效替代重点，也同样会出现长期用药安全问题[1]。为此，应当对全新诊断性的生物标志物进行合理地利用，进而划分患者潜在患病的风险，及时发现高风险的患病群体，这对于干预机制十分重要。同时，大部分情况之下，高风险组能够在短时间内实现预期的结果，有效地节省了试验时间。一旦干预有效，那么高风险组也能够形成最优效益与风险分析的结果，对于低风险组的试验奠定了坚实的基础。由此可见，通过诊断性生物标志物来划分患病风险等级，可以减少预防性药物的临床试验时间，使药物审批上市速度不断加快。 二、个体化用药规避反复改变的疗法 通常情况下，患者首次接受治疗药物以后因体内的编码药物代谢的酶、药物靶标基因和转运蛋白存在差异，导致同一治疗干预措施可能仅对某些病人有效，即个体化差异[2-3]。而全新的靶向药物与基因诊断试剂相互配合使用，使得今天的临床个体化用药意义更加深远[4]。通过对基因测试试剂的使用，可以将变异检测出来。而可快速评价早期治疗应答效果的诊断性工具的运用，对于药品临床的产出进行了有效改善，对于新药物研发成功几率的提升具有积极的推动作用。而将这些工具应用在有效性试验当中，可以对药物无应答的患者进行识别，同样能够实现无应答患者药物暴露的最小化，所以，使得药品效益与风险分析的结果有所改善。 三、有效规避药物的不良反应 根据研究结果可以发现，大概有5%的住院治疗患者都是受药物不良反应影响。其中，绝大部分都是因为编码细胞色素P450酶或者是其他药物代谢酶基因的变异所引发的药物代谢速度转变，最终导致中毒或者是药物难以发挥自身效用而排出体外[5]。为此，要想保证患者用药的产出效果更加理想，就需要在药品研发及使用当中纳入药品安全。在使用基因检测手段或者是生物标志物等多种安全性工具的过程中，应当与主动监测药品不良事件的工具进行有机结合，继而确保药品的安全实现监测向预测及预防方向转变。 四、实现患者用药依从性的有效提升 如果患者对于治疗的依从性比较差，那么就会导致医疗效果不理想，甚至会提高医疗的总成本。同时，个体化的药物效果会增强，而副作用降低，所以，使得患者用药的依从性有所提升。特别是针对哮喘或者是糖尿病等患者来说，其服药依从性较差或者是病情严重的慢性疾病具有积极的作用。 五、全面改善患者的生活质量 对于心脏移植患者来说，有四分之一比例的患者会出现致命排异反应。所以，要想实现监测的目的，需要保证患者在手术以后的特定时间内，每一星期进行一次心内膜心肌活组织的检查。与此同时，需要在手术以后的几年内每个几个月都展开这一类型的检查[6]。其中，分子诊断测试只对患者的血样进行抽取即可，而不需要展开侵入性的组织活检。 六、有效控制医疗成本 通过对个体化药物疗法的使用，针对剂量反复调整或者是不良反应所引发的住院治疗等问题能够进行有效地解决，最终使得医疗成本不断增加。而在美国，通过模型评估发现，在基因测试的作用下，可以确定患者所服用的抗血栓药华法林剂量，有效地降低了急诊的访问数量，减少了死亡几率，同样，使得医疗成本大幅度降低。 结束语： 综上所述，现阶段，新药研发的投入力度不断增加，但是，新药产率却出现了严重危机。在此形势之下，特别是大规模制药企业，对于传统制药思维的改变仍然存在极大的问题，所以，对个体化药物概念进行了掩盖。当前，个体化药物在开发与使用方面也同样存在诸多缺陷，所以，分子诊断技术在未来发展中将发挥重要性的作用，实现与新药研发的有机结合。文章以全球创新药物的研发作为研究重点，阐述了其未来发展的具体方向，希望为全球创新药物研发工作提供有价值的理论依据。 参考文献： [1] 程永浩.创新药物技术转移模式探索[J].医药导报，2014（8）：1113-1117. [2] Becla L，Lunshof J E，Gurwitz D，et al. Health technology assessment in the era of personalized medicine [J]. Int J Technol Assess Health Care，2011，27（2）：118-126 [3]Meyer U A. Personalised medicine：a personal view [J]. Clin Pharmacol Ther，2012，91（3）：373-375 Chena L S，Bieruta L J. Genomics and personalized [4]medicine：CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 and smoking cessation treatment [J]. J Food Drug Anal，2013，21（4）：S87-S90.
一、我国医药产业的发展现状 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，一、二、三产业为一体的产业。其主要门类包括：沪上医药人化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药机械、药用包装材料及医药商业。医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。 新中国成立以来，特别是改革开放20多年，我国已经形成了比较完备的医药工业体系和医药流通网络，发展成为世界制药大国。据统计口径：我国现有医药工业企业3613家，可以生产化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第二。 改革开放以来，随着人民生活水平的提高和对医疗保健需求的不断增长，医药工业一直保持着较快的发展速度，1978年至2000年，医药工业产值年均递增16.6％，成为国民经济中发展最快的行业之一。 二、我国医药产业在国民经济中的地位 自1997年以来，医药工业在国民经济中的地位稳步提高，主要经济指标占全部工业总额的比重，呈现稳步增长态势。医药行业在国民经济中所占比重不大，以资产为主的规模比重仅为2%－3%，效益指标相对高一些也仅为3%－4%，是我国实现经济效益的稳定来源产业之一，但并未进入支柱产业之列。医药行业与人民群众的日常生活息息相关，是为人民防病治病、康复保健、提高民族素质的特殊产业。在保证国民经济健康、持续发展中，起到了积极的、不可替代的“保驾护航”作用。 三、药品质量管理的三个重要标准 质量是药品的生命，质量无法保证的药品在某种意义上可以说是毒品，不但不能治疗人体疾病，反而贻误治病时机，危及患者生命。要想做好药店里的质量管理工作需要不断地查遗补缺，必须掌握三个标准。这三个标准是其他工作的基础，基础性工作如果做不好，就很难保证药品质量，也就难以达到方便顾客，保证人民用药安全有效的根本目的。 1.购进验收标准。连锁药店的门店没有购进环节，只是接受总部的配送，按照来货跟踪单和零售拨货单验收即可。而单体药店在购进药品时，应注意对供货单位和从业人员的资质进行审核，索取相关资料，包括供货单位的药品经营许可证复印件、营业执照复印件、gsp 或gmp证书复印件，以上均须盖有供货单位的公章；对供货单位销售人员应索取身份证复印件、毕业证复印件、授权委托书原件；另外还有双方签订的质量保证协议。以上资料齐全，才可签订合同，实施采购行为。从资质审查上把好关，不能完全提供以上资料的单位一般资信较差，门店不应与这样的单位发生业务。 验收药品时，须逐批对照实货进行外观性状检查，对品名、规格、批号、数量、生产日期、有效期、生产厂家、批准文号等内容进行检查，发现外观异常者，不能验收入店。 2.在店养护标准。出厂的药品经检测合格后即可进入流通领域，在流通环节最重要的工作就是养护，若不注意养护，合格的药品可能就会变成不合格药品。如部分药品需储存在4～6℃，若温度过高或过低都会造成药物物理或化学成分的改变，造成药品失去治疗作用，成为不合格品；部分药品需要遮光密闭保存；有些需要常温状态下保存，温度过高就会发生危险，高浓度的双氧水溶液在强光照射下，会发生快速分解，造成爆炸。因此，做好药品养护，不只是能够避免不合格药品出现，也是保证营业安全的实际需要。 要做好定期养护工作，质管人员应对每一种药品的储存条件心中有数，严格按照储存要求将药品放在相应区域储存或陈列，店内相对湿度应保持在45%～75％之间，过高过低都要采取措施。若温度过高，一些栓剂就容易溶化，温度过低，一些液体就可能冻结或破裂；湿度过大，易吸湿药品就会吸水分解；湿度过低，过于干燥，药品包装如铝塑包装就容易干裂起边，铝塑与pvc板之间就会出现分离，片剂和胶囊就会直接暴露在空气中，容易受污